KR20010021617A - 6-피롤리딘-2-일피린딘 유도체, 그의 제조와 이들의치료에의 응용 - Google Patents

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사미르 제그헴
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Abstract

화학식 (Ⅰ)에 해당하는 화합물.
(화학식 Ⅰ)
여기서 R1은 수소 원자, (C1- C4)알킬기 또는 선택적으로 치환되는 페닐(C1-C4)알킬 기를 나타내며,
R2는 수소 원자 또는 (C1- C4)알킬기를 나타내며,
R3, R4, R5각각은 수소나 할로겐 원자 혹은 트리플루오르메틸, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬이나 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
치료에의 응용.

Description

6-피롤리딘-2-일피린딘 유도체, 그의 제조와 이들의 치료에의 응용{6-PYRROLIDIN-2-YLPYRINDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION IN THERAPY}
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 관련된다.
여기서 R1은 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 선택적으로 치환된 페닐(C1-C4)기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R3, R4, R5각각은 서로 독립적으로, 수소나 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
R2가 수소원자일때, 화학식(Ⅰ)의 분자들은 2개의 비대칭 탄소원자들을 포함하게 되는데, 즉 6번 위치의 탄소원자와 그것이 붙어 있는 피롤리딘 링의 탄소원자 를 포함한다; 따라서 치환기 R1, R3, R4, R5의 동일한 조합에 대해, 본 발명 화합들은 4개의 다른 이성질체의 형태로 존재한다.
R2가 수소원자 외에 다른 것일때, 7번 위치의 탄소원자 역시 비대칭이 된다; 치환기 R1, R2, R3, R4, R5의 동일한 조합에 대해 발명 화합물들은 따라서 8개의 다른 광학이성질체의 형태로 존재한다.
본 발명 화합물들은 또한 염기형 또는 산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 있어 화학식(Ⅰ)의 화합물들은 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다.
X는 할로겐원자를 나타내며 R2, R3, R4, R5는 위에서 정의된 대로인 화학식(Ⅱ)의 유도체를, 염기성 매질하에서 디에틸 프로판디오에이트와 반응시켜 비스-알킬화를 거쳐 화학식(Ⅲ)의 고리화된 디에스테르를 얻은 다음, 이것을 산성 또는 선택적으로 염기성 조건에서 비누화하여 화학식(Ⅳ)의 산을 얻는다(여기서 Y는 히드록실기를 나타낸다); 이 산은 Y가 알콕시기를 나타내는 화학식(Ⅳ)의 에스테르로, 또는 다르게는 Y가 (N-알콕시)알킬아미노기를 나타내는 화학식(Ⅳ)의 아미드로 변환될 수 있다.
다음에 화학식(Ⅳ)의 유도체를 Tetraheron Lett., (1984) 25 (46) 5271에 기술된 방법에 따라, 또는 J. Med. Chem. (1997) 39 3235에 기술된 방법에 따라 처리한다. 첫번째 방법에 따르면 화학식(Ⅳ)의 유도체를 3-브로모프로판아민으로부터 유도된 오르가노마그네슘 시약과 반응시키며 이때 아민기는 실릴기로 보호되고, 그후 이 기는 산성매질에서 가수분해 된다; 두번째 방법에 따르면 화학식(Ⅳ)의 유도체를 염기성 조건하에서 N-비닐피롤리드-2-온과 반응시켜 산성 매질에서 가수분해되는 중간체를 형성한다.
화학식(Ⅴ)의 이민을 얻으며 이를 적절한 용매에서 수소화붕소나트륨이나 시아노붕수소화나트륨과 같은 시약으로 환원시켜 화학식(Ⅵ)의 유도체를 얻는다.
이 단계에서 형성된 시스와 트랜스 입체이성질체들은 크로마토그래피에 의해 더 극성인 이성질체와 덜 극성인 이성질체들로 분리될 수 있다.
만약 원한다면 이 단계에서 거울상 이성질체를 분리하는 것 또한 가능한데, 예를 들면 화학식(Ⅳ)의 시스 또는 트랜스 입체이성질체를 예를 들어서 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서와 같은 펩티드 커플링 조건하에서, S-프롤린 유도체와 같은 키랄성 기질로 처리함으로써, 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합형태로 존재하고 R1이 프롤리닐기를 나타내는 화학식(Ⅰ)의 유도체를 얻는다. 그리고 각각의 부분입체이성질체를 산성매질에서 처리함으로써 거울상 이성질체를 얻는다. 마지막으로 수소원자외의 R1기를 도입하기를 원한다면 피롤리딘 링에서 질소의 알킬화가 어떤 알려진 방법에 의해 수행될 수 있는데, 예를 들면 에스바일러-클락(Eschweiler-Clarck)법(포름알데히드와 포름산)에 따른 환원적 메틸화나, 알데히드와 시아노붕수소화나트륨의 존재하에 환원적 아민화, 또는 대안적으로 아실화에 의하여, 아미드를 형성하고 이것을 수소화 알루미늄 리튬 같은 시약을 사용하여 아민으로 환원시킨다.
어떤 화합물에 대해서는 모든 치환기들 R2,R3,R4,R5이 화학식(Ⅱ)의 출발 물질에 존재할 수 없다; 이들의 성질에 따라 이들 치환기들이 R2, R3, R4및/또는 R5는 수소원자를 나타내는 화학식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 그리고 (Ⅰ)의 화합물 중의 하나 및/또는 다른 것에 도입될 수 있는데, J. Het. Chem. (1996) 33 1051-1056에 기술된 것과 같이 어떤 알려진 방법에 의해, 선택적으로 대응하는 N-옥시드의 형성에 의해 피리딘 링에서 질소의 활성화 후에 수행할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 여러 화합물들의 제조를 설명한다. 원소미량분석과 IR과 NMR 스펙트럼으로 얻어진 화합물들의 구조를 확인하였다.
실시예 제목에서 괄호 속에 표시된 숫자들은 뒤에 나오는 표 1의 첫번째 열의 숫자에 해당한다.
실시예 1(화합물 1, 2번)
(±)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 이성질체의 염산염(2:1)
1.1 디에틸 6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6,6-디카르복실레이트
나트륨 3.25 g (0.140 mol)을 500 ml 3구 플라스크에서 에탄올 200 ml에 녹인다. 디에틸 말로네이트 7.53 g (0.047 mol) 을 가하고 용액을 5분간 교반하였다. 그리고 에탄올 150ml 에 현탁된 2,3-비스(클로로메틸)피리딘 (J. Het. Chem. 1972) 9 (4) 843-848 에 기재) 10g (0.047 mol)을 가하고 반응액을 6시간동안 환류시켰다.
혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 흡수시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이에 의해 11.9 g의 생성물을 오일형태로 얻었다.
1.2 6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복실산 염산염
디에틸 6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6,6-디카르복실레이트 9.25 g (0.035 mol)과 진한 염산 200 ml의 혼합물을 500 ml 둥근바닥 플라스크에 넣고 3시간 동안 환류시켰다.
반응액을 감압하에 농축시키고 잔여물을 오산화인의 존재하에 건조시켰다. 이에 의해 5.1g 의 생성물을 비정질 고체의 형태로 얻었다.
1.3 N-메톡시-N-메틸-6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복사미드
120ml 디메틸포름아미드에 용해된 6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복실산 염산염 9.9 g (49.6 mmol)을 250 ml 3구 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 9.65 g (59.5 mmol) 의 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 일부씩 가하고 반응액을 기체의 분출이 멈출때까지 교반시켰다. N-메톡시메틸아민 5.8 g (59.5 mmol)을 가하고 3시간 동안 계속 교반하였다.
용매를 갑압하에 증발시키고 잔여물을 물에 흡수시킨뒤 클로로포름으로 추출하였다. 생성물을 헵탄과 에틸 아세테이트의 10/90 혼합물로 용리하면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 7.3 g 의 생성물을 오일형태로 얻었다.
1.4 (±)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 이성질체의 염산염
에테르 100 ml 에 용해된 N-메톡시-N-메틸-6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복사미드를 250 ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 10ml 에테르에 용해된 브로모[3-(2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라시클로펜트-1-일)프로필]마그네슘 용액[라쿠나](30 mmol) 을 실온에서 30분에 걸쳐 가한 다음 15분간 교반하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 에탄올 중의 3.55 M 염산용액 20 ml를 천천히 가했다. 형성되는 침전물을 모아서 에탄올에 흡수시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 시아노붕수소화 나트륨 6.28 g (100 mmol) 을 4℃에서 일부씩 가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다.
용매는 감압하에 증발시키고 잔여물을 물에 흡수시킨 뒤 진한 수산화나트륨을 가하여 염기성화 시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 조생성물을 얻었다. 이성질체들을 클로로포름, 메탄올, 암모니아수가 95/5/0.5 인 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 이에 의해 0.65g 의 덜 극성인 이성질체(이하 "이성질체 A" 라 함)를 비정질 고체형태로 얻었으며 통상의 방법으로 염산염(2:1)으로 변환시켰다.
녹는점: 228-229℃,
그리고 더 극성인 이성질체(이하 "이성질체 B" 라 함)를 비정질 고체형태로 얻었으며 동일한 방법으로 염산염(2:1)으로 변환시켰다.
녹는점: 176-177℃.
실시예 2 (화합물 7번)
(±)-6-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1) (이성질체 A 로부터 유도)
포름산 3.5 ml 에 용해된 (±)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘 이성질체 A 0.38g (1.45 mmol)과 37% 포름알데히드 수용액 3.5 ml 혼합물을 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서 2.5 시간 동안 100℃에서 가열하였다.
혼합물을 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 건조, 증발시킨 후 생성물을 염기의 형태로 얻었다. 에탄올 중의 염산 용액을 가하여 염산염 (2:1)으로 변환시켰다. 0.25g 의 생성물을 얻었다.
녹는점: 87-89℃
실시예 3 (화합물 8번)
(±)-6-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피린딘의 퓨마르산염(2:1) (이성질체 B 로부터 유도)
단계 1.4 에서 얻은 더 극성인 이성질체를 가지고 실시예2 에 기술된 방법에 따라 작업하여 최종 화합물을 얻었으며 이를 퓨마르산염(2:1) 으로 변환시켰다.
녹는점: 116-118℃
실시예 4 (화합물 3,4번)
6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 거울상 이성질체의 염산염(2:1) (이성질체 A 로부터 유도)
4.1 에틸 6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복실레이트
에탄올 500 ml 에 용해된 6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복실산 염산염 38 g(0.193 mol) 을 1l 둥근바닥 플라스크에 넣고 용액을 24시간 동안 환류시켰다.
반응물을 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시킨후, 잔여물을 물에 흡수시키고 수용액에 탄산칼륨을 가하여 염기성화 시켰다. 이 혼합액을 클로로포름으로 추출하고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름과 메탄올의 97/3 혼합액에 흡수시키고 감압하에 증발시켰다. 이에 의해 15g 의 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
4.2 (±)-6-(4,5-디히드로-3H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1)
헥산 중의 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 65.5 ml(130 mmol)을 아르곤 하에 500 ml 3구 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 -78℃ 까지 냉각하고 테트라히드로퓨란 100ml 에 용해된 N-비닐피롤리딘-2-온 14.56 g (130 mmol)을 가하고 실온에서 20 시간동안 계속 교반하였다.
용매를 갑압하에 증발시키고 잔여물을 수성 6M 염산 500 ml 에 흡수시켰다.얻은 용액을 4시간 환류시키고 4℃ 까지 냉각시켰다. 그것을 진한 수산화나트륨을 가하여 염기성화 시키고 클로로포름으로 추출하였다. 이에 의해 18g의 생성물을 오일형태로 얻었다.
에탄올 중의 염산으로 그 염기를 통상의 방법으로 처리하여 염산염(2:1)을 얻었다.
녹는점: 204-205℃
4.3 (±)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 이성질체
아세트산 11ml (193 mmol) 의 존재하에 100ml 메탄올에 용해된 (±)-6-(4,5-디히드로-3H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘 18g (97mmol) 을 250ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 4℃ 까지 식히고 수소화붕소나트륨 4g (106 mmol) 을 나누어 가하였다. 이 혼합물을 4℃ 에서 1시간 동안 젓고 물 100ml 를 가하여 가수분해시켰다.
생성되는 혼합물을 진한 수산화나트륨을 가하여 염기성화시켰다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 용매는 증발시켰다. 얻은 이성질체들(A와 B)을 클로로포름, 메탄올, 수용성 암모니아의 90/10/1 혼합액으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다. 이에 의해 6.6g 의 덜 극성인 이성질체(이성질체 A)와 3.45g 의 더 극성인 이성질체(이성질체 B)를 얻었다.
4.4 (S)-2-(6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-일)-1-(피롤리딘-2-일카르보닐)피롤리딘의 부분입체 이성질체 (이성질체 A로부터 유도)
디클로로메탄 50ml 에 용해된 (±)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 A 이성질체 6.18 g (32.8 mmol)을 실온에서 100ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 디시클로헥실카르보디이미드 6.77g (32.8 mmol)과 N-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-(S)-프롤린 7.06 g (32.8 mmol)을 가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
침전물을 여과하여 제거하고 용액을 30분간 교반하면서 여액을 50ml 트리프루오로아세트산으로 처리하였다.
반응액을 감암하에 농축시키고 잔여물을 200ml 빙냉수에 흡수시킨뒤 진한 수용성 수산화나트륨을 가해 염기성화시켰다. 이 혼합액을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 건조, 증발시켰다. 생성물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었으며 이를 클로로포름과 메탄올, 수용성 암모니아의 90/10/1 혼합액으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다.
2.86g의 덜 극성인 부분입체 이성질체를 진한 오일형태로 얻었으며,
그리고 2.71g 의 더 극성인 부분입체 이성질체를 진한 오일형태로 얻었다.
4.5 (-)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1) (화합물 4번)
위 단계에서 얻은 (S)-2-(6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-일)-1-(피롤리딘-2-일카르보닐)피롤리딘의 덜 극성인 부분입체 이성질체 2.70g 을 녹이고 100ml 둥근 바닥 플라스크에서 48시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 용액을 실온까지 식히고 진한 수산화나트륨 용액을 가하여 염기성화시켰다. 잔여물을 클로로포름, 메탄올, 수용성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 2당량의 에탄올 중의 염산으로 처리하였다. 이에 의해 1.8g 의 생성물을 염산염 형태로 얻었다.
녹는점: 241-242 ℃
4.6 (+)-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1) (화합물 번호 3)
단계 4.4에서 얻은 더 극성인 부분입체 이성질체를 가지고 단계 4.5에 기술된 방법에 따라 작업하여 최종 화합물을 염산염 (2:1) 형태로 얻었다.
녹는점: 240-241℃
실시예 5 (화합물 5,6번)
6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘 거울상 이성질체의 염산염(2:1) (이성질체 B로부터 유도)
5.1 (S)-2-((6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-일)-1-(피롤리딘-2-일카르보닐)피롤리딘의 부분입체 이성질체 (이성질체 B로부터 유도)
단계 4.3에서 얻은 이성질체 B를 가지고 단계 4.4에서 기술된 방법에 따라 작업하여 원하는 화합물을 얻었다.
이에 의해, 덜 극성인 부분입체 이성질체를 진한 오일형태로 얻었고,
더 극성인 부분입체 이성질체를 진한 오일형태로 얻었다.
5.2 (-)-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1) (화합물 6번)
단계 5.1에서 얻은 덜 극성인 부분입체 이성질체를 가지고 단계 4.5에 기술된 방법에 따라 작업하여 최종 화합물을 염산염(2:1)의 형태로 얻었다.
녹는점: 223-224℃.
5.3 (+)-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘 염산염(2:1) (화합물 5번)
단계 5.1에서 얻은 더 극성인 부분입체 이성질체를 가지고 단계 4.5에 기술된 방법에 따라 작업하여 최종 화합물을 염산염(2:1)의 형태로 얻었다.
녹는점 : 219-220 ℃
실시예 6 (화합물 9번)
(+)-6-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 퓨마르산염(3:2)
단계 5.2에서 얻은 (-)-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1)을 가지고 실시예 2에 기술된 방법에 따라 작업하여 최종 화합물을 퓨마르산염(3:2)의 형태로 얻었다.
녹는점 : 91-93℃
실시예 7 (화합물 10번)
(-)-6-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 퓨마르산염(3:2)
단계 5.3에서 얻은 (+)-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘 염산염(2:1)을 가지고 실시예 2에 기술된 방법으로 작업하여 최종 화합물을 퓨마르산염(3:2)의 형태로 얻었다.
녹는점 : 110-112℃
실시예 8 (화합물 11번)
(±)-4-클로로-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염(2:1)
8.1 1,1-디메틸에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피린딘-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(±)-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 염산염(2:1) 1.3g (4.68mmol)을 염기를 방출하기 위해 수산화나트륨으로 처리하였다.그리고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조하고 감압하에 용매를 증발시켰다.
증발 잔여물을 디클로로메탄 20ml에 녹이고 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트를 가한 다음, 혼합물을 1시간동안 교반하고 용매를 감압하에 증발시켰다.
화합물 1.44g을 얻었으며 생성물은 다음 단계에서 더이상의 정제없이 사용되었다.
8.2 1,1-디메틸에틸 2-(N-옥시드-6,7-디히드로-5H-피린딘-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피린딘-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.43g (4.98mmol)을 디클로로메탄 20ml에 녹이고 3-클로로퍼벤조산 1.11g (6.47mmol)을 가한뒤 반응액을 1시간동안 교반시켰다.
용매를 감압하에 증발시킨후 잔여물을 탄산수소나트륨 용액으로 씻고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매는 감압하에 증발시켰다. 1.5g의 진한 오일을 얻었으며 생성물은 다음 단계에서 더이상의 정제없이 사용되었다.
8.3 (±)-4-클로로-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염 (2:1)
1,1-디메틸에틸 2-(N-옥시드-6,7-디히드로-5H-피린딘-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.50g (4.93mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3) 21.1ml에 녹이고 용액을 4시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고 잔여물을 물과 수성 암모니아에 흡수시켜 pH=10으로 한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 여과시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합액으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 브롬화수소산으로 염화하고 브롬화수소산염을 에탄올과 2-프로파놀의 혼합액으로 재결정하였다.
0.305g의 화합물을 얻었다.
녹는점 : 210℃ (분해)
실시예 9 (화합물 12번)
(±)-4-클로로-6-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염(2:1)
(±)-4-클로로-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염 (2:1) 0.262g (0.683mmol)을 에탄올 20ml에 녹이고 37% 포름알데히드 102μl(1.37 mmol)을 첨가하고 아세트산 78.2μl(1.37 mmol)을 가한 다음, 0℃ 아르곤 기체분위기에서 86mg (1.37 mmol) 시아노붕수소화나트륨을 가하고 2시간동안 교반하였다.
혼합물을 건조할 때까지 농축시키고 잔여물은 물과 수산화나트륨에 흡수시켜 pH=10 으로 한 다음에 디클로로메탄으로 추출하였다.
유기층을 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 0.167g 의 생성물을 얻었으며 얇은 층 크로마토그래피로 정제하였다.
0.133g의 염기를 얻었으며 이를 아세트산 존재하에 브롬화수소산으로 처리하여 최종적으로 0.224g 의 브롬화수소산염을 얻었다.
녹는점 : 220℃ (분해)
실시예 10 (화합물 13,14번)
(±)-2-클로로-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염(2:1)
10.1 6-클로로피리딘-2,3-디카르복실산
(cf. J. Org. Chem. (1990) 55 1928-1932).
과요오드산 1596g (7mol)을 1l 의 물과 1l 의 아세토니트릴에 녹인 후 1l 의 사염화탄소에 용해된 2-클로로퀴놀린 80.67g (0.493mol)을 첨가하였다.
균질한 두 상의 혼합물을 저어주고 루테늄 클로라이드 2.04g(9.86 mmol)을 가하였다. 반응시에 열이 발생하며 한 시간 이상 동안 사염화탄소의 환류가 일어났다.혼합물을 실온으로 돌려놓고 밤시간 동안 방치하였다.
혼합물을 종이로 여과하고 수층이 가라앉은 후에 수층을 분리해 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였고, 유기층을 합하였다. 물로 씻고 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시킨 후 59.85g 의 화합물을 얻었다.
녹는점 : 139.5℃
10.2 디에틸 6-클로로피리딘-2,3-디카르복실레이트
6-클로로피리딘-2,3-디카르복실산 11g(54.6 mmol)을 70ml 에탄올에 용해하고 용액을 4℃까지 냉각시킨 뒤 염화 티오닐 8ml (109 mmol)를 방울씩 가했다. 그리고 혼합물을 실온으로 하고 5시간 동안 환류, 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 100ml 물에 흡수시킨 뒤, 탄산 칼륨을 가하여 pH=8 이 되도록 하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 씻고, 건조하고, 용매를 증발시킨 뒤에 13.7g 의 화합물을 얻었으며 이를 다음 단계에서 더이상의 정제없이 사용하였다.
10.3 6-클로로피리딘-2,3-디메탄올
디에틸 6-클로로피리딘-2,3-디카르복실레이트 13.56g (52.6 mmol)을 100ml 에탄올에 녹이고 용액을 3℃까지 냉각한 뒤, 수소화붕소나트륨 4g (105 mmol)을 가하고, 온도를 모니터링하면서 염화칼슘 5.84g (52.6 mmol)을 나누어 첨가했다. 반응액을 실온에 되도록 하고 24시간동안 계속 교반하였다.
반응액을 3℃까지 냉각시키고 물 36ml중의 진한 황산 4ml를 첨가한 뒤 30분간 교반하였다. 침전물을 에탄올로 씻으면서 반응액을 여과하고, 진한 수산화나트륨을 여액에 가하여 pH=10 으로 한 뒤 감압하에 반응액을 농축시켰다. 잔여물을 에탄올에 흡수시키고 반응액을 여과한뒤 여액을 감압하에 농축시켰다.
6.11g 의 화합물을 얻었다.
녹는점 : 368-369℃
10.4 6-클로로-2,3-디(클로로메틸)피리딘
6-클로로피리딘-2,3-디메탄올 5.45g (31.4 mmol)을 염화 티오닐 35ml 에 가하고 반응액을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 3시간동안 환류하였다.
반응액을 냉각시키고 얼음에 부은 뒤, 진한 수산화나트륨으로 중화시켰다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 씻고, 황산나트륨 위에서 건조시킨 뒤 용매는 감압하에 증발시켰다.
4.79g의 화합물을 오일형태로 얻었다.
10.5 디에틸 2-클로로-6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6,6-디카르복실레이트
나트륨 1.03g (44.6mmol)을 60ml 에탄올에 녹이고, 디에틸 말로네이트 3.58g (22.3 mmol) 을 가하고, 반응액을 5분간 교반한 다음, + 2℃까지 냉각시키고 45ml 에탄올에 용해된 4.7g 의 6-클로로-2,3-디(클로로메틸)피리딘을 천천히 가했다. 반응액을 실온에 되도록 하고 4시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물에 흡수시킨 뒤, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 씻고 황산나트륨 위에서 건조하고 용매를 감압하에 증발시켰다.
6.4g의 화합물을 오일형태로 얻었다.
10.6 (±)-2-클로로-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염 (2:1)
2-클로로-6,7-디히드로-5H-1-피린딘-6-카르복실산을 단계 1.2에 기술된 것과 유사한 조건 하에서 제조한 다음, 단계 4.1에서 4.3에 기술된 것과 유사한 조건 하에서 반응을 수행하였다.
녹는점 : 200-203℃ (이성질체 A)
224-225℃ (이성질체 B)
실시예 11 (화합물 17,18번)
(±)-2-메톡시-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬산염(2:1)
11.1 디메틸 6-클로로피리딘-2,3-디카르복실레이트
6-클로로피리딘-2,3-디카르복실산 59.3g (0.294 mol)과 500ml 메탄올, 염화 티오닐 47ml를 가지고, 단계 10.2에 기술된 것과 유사한 조건 하에서 작업하여 64.8g 의 디에스테르를 얻었다.
11.2 디메틸 6-메톡시피리딘-2,3-디카르복실레이트
나트륨 6.1g (0.265 mol)을 메탄올 300ml 에 녹이고, 100ml 메탄올에 용해된 메틸 6-클로로피리딘-2,3-디카르복실레이트 47g(0.205 mol)을 가한 뒤, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하여 염화나트륨을 분리해 내고 몇 조각의 카디스(cardice)를 주의하여 가하여 반응액을 이산화탄소로 포화시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 물 100ml 에서 분쇄한 다음, 고체를 여과하여 모으고 물로 씻고 건조시켰다.
39.3g의 화합물을 얻었다.
녹는점 : 56-59℃.
11.3 6-메톡시피리딘-2,3-디(메탄올)
디메틸 6-메톡시피리딘-2,3-디카르복실레이트 39g (0.173 mol)을 1l 의 디에틸 에테르에 녹이고 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 수소화 알루미늄 리튬 13.14g (0.346 mol)을 천천히 가한 뒤 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 4℃까지 냉각시키면서 기체의 분출이 그칠 때까지 포화 황산나트륨 수용액을 가하고 냉조건 하에서 1시간 30분 동안 계속 교반하였다.
고체를 메탄올로 씻으면서 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
11.4 (±)-2-메톡시-6-피롤리딘-2-일-6,7-디히드로-5H-1-피린딘의 브롬화수소산염 (2:1)
6-메톡시피리딘-2,3-디(메탄올)을 가지고 실시예 10.4에서 10.6에 기술된 것과 유사한 조건 하에서 작업하였다.
녹는점 : 208-209℃ (이성질체 A)
172-174℃ (이성질체 B)
다음의 표는 본 발명에 따른 여러 화합물들의 화학구조와 물리적 성질을 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 그들의 치료용도의 성질을 밝히는 시험을 거쳤다.
따라서, Anderson 과 Arneric 에 의한 Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261 과, Hall et al. 에 의한 Brain Res. (1993) 600 127 에 기술된 방법에 따라 니코틴 수용체에 대한 그들의 친화도에 관한 연구를 하였다.
체중이 150에서 200g 정도인 Sprague Dawley 수컷래트를 목을 베고 신속히 전체 뇌를 제거한 다음 4℃ 0.32M 슈크로오즈 용액 15부피에 넣고 균질화하였다. 그리고 10분간 1000 × g 에서 원심분리하였다. 펠릿은 버리고 상징액을 4℃ 에서 20분간 20,000 × g 에서 원심분리하였다. 펠릿을 모으고 15부피의 두번 증류된 물에서 Polytron™ 분쇄기를 사용해 4℃ 에서 균질화하였다. 그리고나서 그것을 20분간 8000 × g 에서 원심분리하였다. 펠릿을 버리고 상징액과 피부층("buffy coat") 을 20분간 4000 × g 에서 원심분리하고, 펠릿을 모으고 2번 증류한 물로 4℃에서 씻고 한 번 더 원심분리한 다음 -80℃에 저장하였다.
실험한 그 날에, 조직을 서서히 녹이고 3부피의 완충액에 현탁시켰다. 이 막 현탁액 150μl를 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서, 최종 부피 500μl 완충액 중의 1nM [3H] 시티진 (cytisine) 100μl를 넣고 4℃ 에서 120 분간 배양하였다. 반응물을 폴리에틸린이민으로 미리 처리된 Whatman GF/B™ 필터로 여과하여 반응을 끝내고, 필터를 4℃ 에서 5ml 완충액으로 2번씩 씻은 뒤 필터에 보유된 방사능을 액체 신티그래피(scintigraphy)로 측정하였다. 10μm (-)-니코틴 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다; 비특이적 결합은 필터 위에 회수된 전체 결합 중 75-85% 를 나타내었다. 시험 화합물의 각 농도에 대해, [3H] 시티진의 특이적 결합의 저해 퍼센트를 측정하였고, 그 다음 IC50즉, 특이적 결합을 50% 저해하는 화합물의 농도를 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50의 값은 0.001과 1μM 사이에 있다.
본 발명의 화합물에 대해 실시된 생물학적 시험의 결과는 이들이 니코틴 수용체에 대해 강력하고 선택적인 콜린작용 리간드임을 보여준다.
이들 결과는 이 화합물들이 특히 중추신경계 또는 위장계에서 니코틴 수용체의 기능장애와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 암시한다.
중추신경계에서, 이들 질환들은 알츠하이머 병, 병적 노화(나이와 관련된 기억력 장애, Age-Associated Memory Impairment, AAMI), 파킨슨 병, 21번 삼염색체 증후군(다운증후군), 코르사코프 알콜증후군, 혈관 치매(다경색 치매, Multi-infarct dementia, MID)와 관련된 인지부족, 더 상세히는 주의력 부족뿐만 아니라 기억력 부족을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨 병이나 다른 신경계 질환, 예를 들면 헌팅턴 무도병, 투렛 증후군, 지발성 운동장애, 운동과잉증에서 보여지는 운동 장애의 치료에 유용하게 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 뇌혈관 사고나 뇌저산소증의 치료에도 사용될 수 있다. 이들은 정신병에도 사용될 수 있는데 정신분열증, 우울증, 불안, 공황발작, 강박행위 등이다. 이들은 담배, 알코올 또는 코카인, LSD, 대마초 또는 벤조 다이아제핀류 같이 의존성을 유발하는 여러 물질들의 금단으로 인한 증상들을 예방할 수 있다. 마지막으로 통증의 치료에도 유용할 수 있다.
위장계에서, 본 발명의 화합물들은 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 내장증후군과 비만증의 치료에 유용할 수 있다.
이 목적을 위해, 본 발명의 화합물들은 적합한 부형제와 결합하여, 정제(알약), 피정, 젤라틴 캡슐,웨이퍼 캡슐, 시럽이나 앰플 같이 마실수 있거나 주사할 수 있는 현탁액 혹은 용액, 경피적 패치제 등과 같이 소화관 내, 비경구적 또는 경피적 투여에 적합한 어느 조성형으로도 있을 수 있으며, 매일 0.01 에서 20 mg/kg 까지 투약할 수 있다.

Claims (4)

  1. 순수한 광학 이성질체 혹은 그러한 이성질체들의 혼합물의 형태이고, 염기형태 또는 산과의 부가염의 형태인 화학식 (Ⅰ)에 해당하는 화합물.
    (화학식Ⅰ)
    여기서 R1은 수소 원자, (C1- C4)알킬기 또는 선택적으로 치환되는 페닐(C1-C4)알킬기를 나타내며,
    R2는 수소 원자 또는 (C1- C4)알킬기를 나타내며,
    R3, R4, R5각각은 서로 독립적으로 수소나 할로겐 원자 혹은 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, (C1-C6)알킬이나 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
  2. 화학식(Ⅴ)의 이민을 화학식(Ⅵ)의 유도체로 환원시키고, 그다음 원한다면 이 유도체의 입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 분리하고, 마지막으로 수소원자외의 치환기 R1를 도입하기를 원한다면 피롤리딘 링의 질소에 알킬화를 수행하는 것을 특징으로 하는 청구항 1에 따른 화합물의 제조 방법.
    상기식들에서 R2, R3, R4, 및 R5는 제 1 항에 정의된 것과 같다.
  3. 청구항 1에 따른 화합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 부형제와 결합된, 청구항 1에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약 조성물.
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