SK20995A3 - Ophthalmological preparation, a preparation method and use thereof - Google Patents

Description

Predmetom vynálezu je preparát očných kvapiek, ktorý zahrnuje v kombinácii pilokarpín, nejakú čalšiu látku používanú na liečbu očnej bypertenzie (npar. s |S-olokátorovým účinkom ako je tomolol), nosič vhodný z hľadiska použitia v očnom lekárstve, a výhodne aj číalšie adjuvans prijateľné z oftalmologického hľadiska. Vynález se äalej týka procesu prípravy vyššie uvedeného preparátu a jeho použitia ne liečbu očnej hypertenzie a glukómu.

Ľoterajší stav techniky

Patentová prihláška EP 253 717 uvádza simultánnu aplikáciu p>4)lokátora a pilokarpínu v podobe kombinovaného preparátu očných kvapiek, ktorý je pufrovaný v rozsahu pH 6,0 až 6,8. Na rozdiel od oddelenej aplikácie obidvoch látok má použitie kombinovaného preparátu okrem priaznivých liečebných účinkov tiež kladný vplyv na spokojnosť paciente.

Avšak preparát uvedený v patentovej prihláške EP 253 717 má tu nevýhodu, že pripravený roztok je len krátkodobo použiteľný a preto musí byť pripravovaný čerstvo pred použitím, a to buä kombináciou pevnej substancie a roztoku alebo dvoch rrznvch roztokov. V dôsledku toho nemôže byť preparát pripravený podľa patentovej prihlášky EP 253 717 dodávaný užívateľovi v obvyklom balení vo fľaštičkách alebo ako jednotkové balenie podľa podávanej dávky. Obidva typy balenia totiž vyžadujú, aby roztok v nich dodávaný bol ihneč pripravený pre aplikáciu do oka, a tiež aby bol dostatočne stabilný.

Ne preparát uvedený v patentovej prihláške EP 253 717 sú kladené prísne požiadavky na použitú obalovú technológiu aj na prijatie pacientom. Navyše sú vysoko zloží

- 2 té spôsoby balenia výrazne drahšie než spôsobv bežne používané, pretože musia byť konštruované tak, aby umožnili prípravu preparátu krátko pred jeho aplikáciou. Hôzne zložky preparátu sú takto zmiešané inou osobou než výrobcom, čo predstavuje zrejmé riziko chýb v dávkovaní komponentov. Aby bolo možné zaistiť sterilitu tiež po zmiešaní jednotlivých zložiek, obsahuje preparát látky s antibakteriálnym účinkom.

Už dlhý čas je známe, že látky s antibakteriálnym účinkom m8jú množstvo vedľajších účinkov na očnú rohovku. Preto sú v očnej terapii stále viac používané preparáty, ktoré neobsahujú tieto látky, a ktoré sú dodávané v jednotkovom balení podľa dávok. Ďalším dôvodom pre to, aby sa prestali používať balenia obsahujúce niekoľko dávok je to, že jedno balenie je najmä v nemocničnej praxi používané pri podaní lieku viacerým pacientom, čo zvyšuje riziko kontaminácie lieku a šírenia nákazlivých chorôb prostredníctvom roztoku očných kvapiek.

Podstata vynálezu

Prekvapujúci fakt pre nás znamenalo zistenie uvedené vo vynáleze, že kombinovaný preparát očných kvapiek obsahujúci pilokarpín a nejakú ďalšiu látku používanú na liečbu očnej hypertenzie (najmä ) je dostatočne stály, čo dovoľuje jeho dodávanie v príslušnom balení v tradičných fľaštičkách pre očné kvapky alebo v jednotkovom belení podľa dávok, kedy je pripravený okamžite pre použitie.

Tento stav je podľa vynálezu dosiahnutý tým, že preparát má hodnotu pH medzi 3,5 a 5,B a viskozitu 10 až 25 000 mPas. Z hľadiska preparátu je najlepšie, ak pH je

4,5 až 5,5 a hodnota viskozity neprevýši 150 mPas, najlepšie 15 až 50 mPas.

Viskozita je meraná Brookfieldovým viskozimetrom

- 3 (typ LVĽV-III) pri teplote 22 °C a strižnej rýchlosti (Ľ) 1 s’¹ pre viskozity v rozsahu 100 až 25 000 mPas, alebo strižnej rýchlosti 8 sl pre viskozity v rozsahu 10 až 100.

Je známe, že stabilita pilokarpínu klesá, ak sa pH priblíži neutrálnej hodnote. Pri hodnote pH 6 alebo vyššej je pilokarpín stály len počas niekoľkých týždňov alebo dokonca len niekoľkých dní. Znížením pH pod hodnotu 6 však je degradácia pilokarpínu podstatne znížená e táto látka je dostatočne stála z hľadiska komerčného použitia.

Ak je hodnota pH znížená, je biologická dostupnosť aktívnych zložiek preparátu znížená v porovnaní s prakticky neutrálnymi roztokmi. Podľa tohto vynálezu je zníženie biologickej dostupnosti kompenzované zvýšením viskozity preparátu čo prakticky umožňuje dlhší kontakt lieku s povrchom oka.

Látky, ktoré sú podľa vynálezu používané v kombinácii s pilokarpínom na liečbu očnej hypertenzie, sú všeobecne inhibítory karbonickej anhydrázy, prostaglandíny alebo akékoľvek iné látkv známe schopnosťou blokovať alebo aktivovať adrenergné receptory, napríklad [V-blokátory. Typickými príkladmi takýchto látok sú carteolol, befunolol, metipronalol, pindolol, betaxolol, levobutanol a najmä timolol, a ich soli a prekurzory použiteľné v oftalmologickej praxi.

Výhodným nosičom, ktorý je použiteľný v očnom lekárstve, je voda alebo zmes vody e organického rozpúšťadla vhodného z hľadiska použitia v očnom lekárstve, ktoré sú známe v súčasnej oftalmologickej pryxi. Vynález dovoľuje, aby preparát obsahoval aj čalšie adjuvans použiteľné z hľadiska očného lekárstva.

Na reguláciu a stebilizáciu pH sú používané bežné agens regulujúce pH roztokov, ako kyseliny alebo zásady, prípedne vhodné pufre ako sú fosfátový pufor, borátový pufor, acetátový pufor alebo citrátový pufor. Na reguláciu toxicity sú používané látky bežne používané na tento účel ako napríklad chlorid sodný, chlorid draselný, gly

- 4 černi, manitol, sorbitol, boriten sodný, octan sodný a podobne.

Viskozita preparátu je upravovaná vhodným agens zvyšujúcim viskozitu v množstve primeranom ne dosiahnutie požadovanej úrovne viskozity. Typickými príkladmi takýchto agens sú deriváty celulózy ako hydroxypropylmetylcelulóza (FPCM; napr. Methocel dodávaný firmou Colorcon, Veľká Británia), Na kerboxy- metylcelulóza (napr. Blanosa dodávaná firmou Aqualon, Veľká Británia), metylcelulóza (napr. Methocel A dodávaný firmou Colorcon, Veľká Británia), polyvinylpyrolidón (napr, Plasdon dodávaný firmou GAF, Veľká Británia), polyvinylalkoholy (napr. Polyviol dodávaný firmou Wacker Chemicals, Veľká Británia), dextrány (napr. Ľextran dodávaný firmou Sigma, USA), polyakrylové kyseliny (napr. Carbopol dodávaný firmou Goodrich, Veľká Británia), a pod. Množstvo pridávaného polyméru závisí od požadovanej úrovne viskozity ale aj od použitého polyméru a môže bvť odborníkom ľahko určené. Okrem vlastného zvýšenia viskozity preparátu má použitie uvedených polymérov óaläie výhody ako sú mazací účinok na samotné oko a stabilizačný účinok na slzný film. Tieto účinky sú prospešné pre pacientov, ktorí trpia suchými očami.

V prípade, že je nutné pridať látku s antimikrobiálnym účinkom, napríklad ak je preparát dodávaný v balení obsahujúcom niekoľkonásobok používanej dávky, sú používané známe látky ako kvartérne amóniové zlúčenixiv (napr. benzalkónium chlorid), benzylalkobol, soli ortuti, tiomerzsl, chlórhexidín, chlórbutanón a pod., buó samotné alebo v kombinácii. Tieto látky nie je nutné pridávať v prípade ak je preparát dodávaný v balení obsahujúcom len jednu dávku.

Preparát očných kvapiek s výhodnými vlastnosťami pripravený podľa vynálezu obsahuje ako nsoič sterilnú vodu a má toto zloženie (% hmotnostných / objem): pilokarpín HC1 1 až 5% (najlepšie 2 ež 4% ), v kombinácii s

- 5 β-blokátorom (najmä timolol) v množstve 0,1 až 1% (najlepšie 0,25 až 0,5%), HPMC na zvýšenie viskozity v množstve 0,3 až 1%) končená viskozita 10 až 150 mPas, najlepšie 15 až 50 mPas), a citrátový pufer (konečná hodnota pH 4,5 až 5,5). V prípade potreby sa pridáva určité množstvo látky s antimikrobiálnym účinkom, ktorá je vhodná z hľadiska lekárskej praxe, napríklad benzalkónium chlorid typicky používaný v koncentrácii 0,04 až 0,2 mg/ml.

Vynález sa tiež týka procesu prípravy uvedeného preparátu očných kvapiek tak, ako je definovaný vo vynáleze, ktorý zahrnuje kombináciu pilokarpínu a čelšieho agens na liečbu očnej hypertenzie s oftalmologicky vhodným nosičom, úpravu pH ne hodnotu 3,5 až 5,8 a viskozity na hodnotu 10 ?.ž 25 000 mPas, a prípadné pridanie óalších adjuvans vhodných z hľadiska použitia v oftalmologickej praxi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Preperát pre balenie obsahujúce niekoľkonásobnú dávku.

Zloženie (mg)

pilokarpín HC1	20,0	40,0
timolol maleát	6,84	6,84
kyseline citrónová
(monohydrát)	1,12	0,88
citrát sodný (dihydrát)	5,79	6,13
benzalkónium chlorid	0,1	0,1
HPMC	5,0	5,0
sterilná voda, doplniť do	1,0 ml	1,0 ml

Roztok očných kvapiek podľa tohto príkladu je pri- 6 pravovaný v troch etapách. V prvom kroku je hvdroxypropylmetylcelulóza vmiešaná do sterilnej vody. Roztok je vysterilizovaný v autokláve a sterilný roztok je ochladený na teplotu miestnosti pri stálom miešaní.

V druhom kroku sú benzalkónium chlorid, kyselina citrónová, citrát sodný, pilokarpín bydrochlorid a timolol maleét rozpustené v sterilnej vode pri izbovej teplote. Roztok je sterilizovaný filtráciou, filtrom s veľkosťou pórovou 0,2 ýjm.

V poslednom treťom kroku sú obidva roztoky pripravené v prvom a druhom kroku aspeticky zmiešané tak, aby vytvorili homogénny roztok. Hodnota pH takto získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas. Roztok je rozplnený do obyčajných fľaštičiek používaných pre očné kvapky.

Príklad 2

Preparát pre balenie obsahujúce jednotlivé dávky.

Zloženie	A	B
	(mg)
	pilokarpín HC1	20,0	40,0
	timolol maleát	6,84	6,84
	kyselina citrónová
	(monohydrát)	1,12	0,88
•	citrát sodný (dihydrát)	5,79	6,13
	HPMC	5,0	5,0
*	sterilná voda, doplniť do	1,0 ml	1,0 ml

Roztoky sú pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas. Roztok je rozplnený do balení po jed notlivých dávkach.

Príklad 3

- 7 Preparát pre balenie obsahujúce jednotlivé dávky

Zloženie (mg)

pilokarpín HC1 timolol hemibydrát kyselina citrónová (monobydrát) citrát sodný (dihydrát) HPMC sterilná voda, doplniť do

20,0 5,12 2,40 4,00 5,0 1,0 ml

Roztok je pripravený podľa postupu uvedeného v Príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozite 25 mPas. Roztok je rozplnený do balení po jednotlivých dávkach. Pridaním 0,10 mg/ml benzalkónium chloridu k uvedenému roztoku získame príslušný preparát pre balenie obsahujúce niekoľkonásobnú dávku.

Príklad 4

Zloženie (mg)

pilokarpín HC1 timolol maleát kyseline citrónová (monohydrát) citrát sodný (dihydrát) benzalkónium chlorid Polyvinvlelkobol 115000 sterilná voda, doplniť do

20,0 6,84 1,12 5,79 0,10 40,00 1,0 ml

Roztok je pripravený podľa postupu uvedeného v Príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozite 25 mPas.

- 8 Príklad 5

Zloženie (mg) pilokarpín HC120,0 betaxolol PC15,6

HPMC5,0

NaOH/HCl, podľa potreby na dosiahnutie pH 5,3 sterilná voda, doplniť do 1,0 ml

Roztok je pripravený podľa postupu uvedeného v Príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas.

Príklad 6

Nasledujúci text popisuje prípravu dvoch produktov s vysokou viskozitou

Zloženie (mg) pilokarpín HC1 timolol maleát kyselina citrónová (monohydrát) citrát sodný (dihydrát) benzalkónium chlorid Carbopol 941 hydroxid sodný, potrebné dosiahnutie pH 5,0-5 sterilná voda, doplniť d

20,0

6,84

1,12

5,79

0,10

9,0 množstvo na

1,0 g

Roztok je pripravený podľa Príkladu 1. Hodnota pH takto získaného roztoku je 5,2 a jeho viskozita 24 000 mPas.

- 9 pilokarpín HC120,0 timolol (hemihydrát)5,12 kyselina citrónová (monohydrát)1,12 citrát sodný (dihydrát)5,79 benzalkónium chlorid0,10

Carbopol 9417,5 hydroxid so iný, potrebné množstvo na dosiahnutie pH 5,0-5,5 sterilná voda, doplniť do1,0 g

Roztok ne pripravený podľa Príkladu 1. Hodnota pH takto získaného roztoku je 5,5 a jeho viskozite 13 700 mPas.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález se tiež týka použitia preparátu očných kvapiek na liečenie očnej h.ypertenzie a glukómu.

Vynález je dokumentovaný na predchádzajúcich prípadoch, bez toho aby bol nimi obmedzený.

Claims (11)

1. . 1. Preparát očných kvapiek, ktorý obsahuje pilokarpín, prbl okátor, nosič vyhovujúci použitiu v očnom lekárstve, a v prípade, ak to je výhodné, aj iné, oftalmologicky vhodné adjuvans, vyznačujúci sa tým, že jeho pH je 3,5 až 5,8 a viskozita 10 až 25 000 mPas.
2. 2. Preparát podľa nároku 1, vyznačujúc i sa t ý m, že jeho pH je 4,5 až 5,5.
3. 3. Preparát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že jeho viskozita je 10 až 150 mPas, najlepšie 15 až 50 mPas.
4. 4. Preparát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že jeho pH bolo upravené vhodným pufrom, najma citrátovým pufrom.
5. 5. Preparát podľa nároku 3, vyznačujúc i sa t ý m, že na zvýšenie viskozity je použitá hydroxypropylmetylcelulóza.
6. 6. Preparát podľa nároku 1, vyznačujúci • sa t ý m, že koncentrácia látky s fV-blokátorovým účinkom je 0,1 až 1% (hmotnostné/objem) a pilokarpínu 1 až • · 5% (hmotnostných/objem), s výhodou 0,25 až 0,5% (hmotnos- tného/objem) látky s β-blokátorovým účinkom a 2 až 4% (hmo- • tnostné/objem) pilokarpínu.
7. 7. Preparát podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že látkou s {S-blokátorovým účinkom je zlúčenina timololu, ako napríklad timolol base, timolol hemihydrát alebo z farmaceutického hľadiska vhodná soľ timololu, ako je timolol maleát.
8. 8. Preparát, podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že je v takej forme, kedy je rozdelený.na jednotlivé dávky,
9. 9. Spôsob prípravy očných kvapiek podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kombináciu pilokarpínu a /5 - bloka/vkaS s oftclmologicky vhodným nosičom, zahrnuje úpravu pH na hodnotu 3,5 až 5,8 a viskozitv na hodnotu 10 až 25 000 mPas, a zahrnuje aj prípadné pridanie adjuvans vhodných z oftalmologického hľadiska.
10. 10. Spôsob prípravy kvapiek podľa nároku 9, v zmysle ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 2 až 8.
11. 11. Použitie preparátu očných kvapiek podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10 na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu.