SK1762004A3

SK1762004A3 - Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu

Info

Publication number: SK1762004A3
Application number: SK176-2004A
Authority: SK
Inventors: Du�An Vand�K; Du�An Berke�; Andrej Kolarovi�; Milan Marko
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2004-04-13
Publication date: 2005-11-03
Also published as: WO2005100361A1; SK286047B6; CZ2005210A3; CZ297571B6

Description

Vynález s týka nového spôsobu prípravy derivátov 4,5a-epoxy-6-oxomorfínanu vzorca I, kde R¹ je vodík, metyl, alebo hydroxyl chrániaca skupina, R² je vodík, metyl, cyklobutylmetyl, benzyl, alebo alyl a R³ je vodík alebo hydroxyl z derivátov 7,8dehydro-4,5-epoxymorfmanu vzorca II, kde R¹, R² a R³ majú rovnaký význam, ako pri zlúčeninách I,

O

I

II

Doterajší stav techniky

Z derivátov 4,5a-epoxy-6-oxomorfínanu sú v lekárskej praxi najčastejšie používané hydrokodón (I, R¹ R² = metyl, R³ = H) a hydromorfón (I, R¹, R³ = H, R² = metyl). Hydrokodón pôsobí predovšetkým ako antitusívny, menej ako analgetický prostriedok; účinkuje priamo na centrum kašľového reflexu, a je 2 - 8 krát účinnejší ako kodeín (AMA Drug Evaluations, 6th ed. American Medical Association, Chicago, 1986). Ako analgetikum je 6 - 8 krát účinnejší ako kodeín (Árch. Intem. Med. 77, 1984, 38; Curr. Ther. Res. 24, 1978, 503). Hydromorfón je silný analgetický prostriedok, 7-8 krát účinnejší ako morfín (AMA Drug Evaluations, 5th ed. American Medical Association, Chicago, 1983).

Dosiaľ bolo opísaných niekoľko spôsobov prípravy hydrokodónu ahydromorfónu. Jeden z nich využíva katalytickú hydrogenáciu kodeínu/morfínu a následnú oxidáciu dihydrokodeínu/ dihydromorfínu na žiadaný produkt. Oxidácia dihydrokodeínu na hydrokodón soľami chrómu (VI) je predmetom DE 415097; známa je Oppenauerova oxidácia dihydrokodeínu/dihydromorfónu na príslušné oxozlúčeniny v prítomnosti napr. alkylarylketónov za katalýzy t-butanolátu hlinitého s výťažkom maximálne 40 % (US 2 628 962, US 2 654 756), fenolátu hlinitého s výťažkom 60 % (US 2 715 626) a v prítomnosti t-butanolátu draselného v benzéne s výťažkom 71 až 83 % (US 2 649 454). Hydrokodón bol pripravený aj oxidáciou dihydrokodeínu uhličitanom strieborným (výťažok75 %; J. Heteroeyclic Chem. 13, 1976, 525). Postup so zmenenou sekvenciou reakčných stupňov je opísaný v US 2 654 756. V prvom kroku sa získa kodeinón Oppenauerovou oxidáciou kodeínu, v druhom stupni sa kodeinón hydrogenuje na hydrokodón. Kodeinón možno pripraviť z kodeínu aj Swemovou oxidáciou v prítomnosti dimetylsulfoxidu a oxalylchloridu pri teplote -78 °C (US 6 008 355), alebo oxidáciou uhličitanom strieborným (J. Am. Chem. Soc. 77, 1955, 490).

Vo všetkých dosiaľ používaných postupoch sa hydrokodón/hydromorfón pripravujú z kodeínu/morfínu dvojstupňovou syntézou s nízkou selektivitou a v relatívne nízkych výťažkoch.

Iným spôsobom je katalytický prešmyk kodeínu/morfínu na hydrokodón/ hydromorfón. Nemecké patenty DE 365 683 a DE 380 919 uvádzajú spôsob prípravy hydrokodónu/ hydromorfónu katalytickým pôsobením voľného paládia alebo platiny v kyslom vodnom prostredí za prítomnosti vodíka. Spisy DE 607 931 a DE 617 238 opisujú podobný proces, ale bez prítomnosti vodíka, s výťažkami 40 až 95 %. Izomerizácia pomocou paládiovej resp. platinovej černe v prostredí etanolu je predmetom patentu DE 623 821, pri výťažkoch alkaloidových ketónov 60 až 70 %. Nevýhodou týchto postupov je nízka selektivita, napr. popri hydromorfóne vzniká aj 30-35 % O-demetyldihydrotebainónu (J. Am. Pharm. Soc. 40, 1951, 580; Pharmazie 10, 1955, 180).

Patent US 2 544 291 opisuje spôsob prípravy hydrokodónu z kodeínu vo vodnej kyseline sírovej izomerizáciou na paládiu zakotvenom na uhlí. Po skončení reakcie, sa reakčná zmes alkalizuje, produkt sa extrahuje benzénom, z ktorého sa prečistí reextrakciou do vodného 10 % roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Úpravou pH tohto roztoku sa vyzráža surový hydrokodón. Surová báza sa ďalej čistí chromatografícky na oxide hlinitom. Podobný princíp využíva aj US 2 577 947, kde sa z benzénového extrakt reakčnej zmesi obsahujúcej hydrokodón vyzráža bisulfít hydrokodónu pôsobením siričitanu sodného. Separovaná sodná soľ hydrokodón bisulfítu sa rekryštalizuje zvody a nasledujúcou alkalizáciou sa uvoľní báza hydrokodónu. Výťažok postupuje 40 %.

US 6 512 117 podáva proces prípravy hydrokodónu/hydromorfónu ktorý je opäť založený na princípe predošlých postupov. Kodeín/morfín sa mieša v kyslom vodnom prostredí v prítomnosti kovového paládia a vzniknutý produkt sa čistí cez bisulfítový adukt. Výťažky hydromorfón hydrochloridu v uvádzaných príkladoch sa pohybujú od 23 do 30 %. Patent US 6 589 960 opisuje obdobný postup, pričom si nárokuje definovaný profil nečistôt v takto získanom hydromorfóne.

Vo všetkých uvedených patentoch je izomerizácia ópiových alkaloidov katalyzovaná kovovým voľným alebo zakotveným paládiom, alebo platinou. Novší spôsob opisuje EP 0 915 884, v ktorom je hydrokodón/hydromorfón pripravený izomerizáciou v prítomnosti organokovových komplexov v jednofázovom homogénnom systéme. Reakcia prebieha v bezvodom prostredí v prítomnosti fosfánových komplexov Rh(I). Surový hydrokodón sa získal vo výťažku 83 %, hydromorfón iba 35 %.

Izomerizácie alylových alkoholov na ketóny boli študované na rôznych typoch zlúčenín, pričom ako katalyzátory boli použité komplexy rodia (C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C 282, 1976, 65; J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1984, 219; Tetrahedron Lett. 25, 1984,769), ruténia (C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C 278, 1974, 9; Tetrahedron Lett. 34, 1993, 5459; J. Org. Chem. 10, 2001, 3141; Chem.Commun., 2004, 232.), molybdénu (J. Organomet. Chem. 251, 1983, 321), alebo karbonyly železa (Synth. Commun. 19, 1989, 2955; Tetrahedron 57, 2001, 2379).

Podstata vynálezu

Predmetom patentu je spôsob prípravy derivátov 4,5a-epoxy-6-oxomorfmanu vzorca I, kde R¹ je vodík, metyl, alebo hydroxyl chrániaca skupina, R² je vodík, metyl, cyklobutylmetyl, benzyl, alebo alyl a R³ je vodík alebo hydroxyl z derivátov 7,8dehydro-4,5-epoxymorfínanu vzorca II, kde R¹, R² a R³ majú rovnaký význam, ako pri zlúčeninách I v prítomnosti zmesného katalyzátora zo skupiny platinových kovov.

Pod hydroxyl chrániacou skupinou sa rozumie skupina bežne používaná na chránenie hydroxylovej skupiny fenolov, ako napríklad /-butyl, benzyl, metoxymetyl, metoxytiometyl, benzyloxymetyl, 2-metoxyetoxymetyl, benzoyl, mezitoyl, metyloxykarbonyl.

Zlúčeniny vzorca I vstupujú do reakcie vo forme bázy, alebo vo forme solí s minerálnymi alebo organickými kyselinami. Proces prebieha vo vodnom prostredí, alebo v prostredí zmesi vody a s vodou miešateľným rozpúšťadlom ako je metanol, etanol, tetrahydrofurán, acetonitril a v prítomnosti kyselín ako kyseliny sírová, chlorovodíková, fosforečná, mravčia, octová a podobne, pri teplotnom rozmedzí od teploty prostredia po teplotu varu rozpúšťadla, prednostne pri teplote varu rozpúšťadla, počas 0,25 h až 10 h, výhodne počas 0,5 h až 3 h, výhodne v inertnej atmosfére.

Katalyzátor používaný v procese obsahuje zmes najmenej dvoch prvkov zo skupiny platinových kovov (paládium, platina ruténium, ródium, irídium), výhodne paládium a ruténium. Uvedené prvky sú prítomné vo forme kovov (oxidačné číslo 0), ktorý je voľný alebo viazaný na nosič, vo forme solí, výhodne vo forme halogenidov, alebo v kombinácii týchto foriem.

Po skončení izomerizácie sú rozpustné formy katalyzátora odstránené z reakčnej zmesi vyredukovaním vodíkom, alebo iným redukčným činidlom, alebo vyzrážaním kovov vo forme nerozpustnej soli, napríklad sulfidu, sulfitu, alebo jodidu.

Po separácii katalyzátora je reakčná zmes spracovaná na produkt metódami známymi v stave techniky.

Výhodou uvedeného postupu je, že používa nízke koncentrácie katalyzátora, pričom reakcia prebieha s vysokou selektivitou. Táto metóda umožňuje nenáročnými izolačnými postupmi získať produkt s nízkym obsahom nečistôt vo výťažkoch vysoko prevyšujúcich výťažky popísané v stave techniky.

Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú spôsob uskutočnenia vynálezu, v žiadnom prípade však neznamenajú vymedzenie jeho rozsahu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

V banke sa rozpustí báza kodeínu (20 g, 66,8 mmol), vo vodnej kyseline sírovej (4.5 %, 130 ml), po rozpustení kodeínu za zvýšenej teploty sa do banky ďalej pridá 10 % Pd/C (1,42 g) a 5 % Ru/C (2,21 g). Zmes sa zahrieva do refluxu v atmosfére dusíka počas 3 h. Po skončemí izomerizácie sa banka prepláchne vodíkom a reakčná zmes sa následne mieša v atmosfére vodíka pri 50 °C počas 1 h. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje, pH fíltrátu sa upraví na hodnotu 10 - 10,5, vyzrážaná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa surová báza hydrokodónu (16,1 g; výťažok 74 %) vo forme svetlohnedého prášku.

Báza hydrokodónu sa za horúca rozpustí v etanole, roztok sa odfarbí aktívnym uhlím a postupným ochladením na 10 °C sa nechá vykryštalizovať čistá báza hydrokodónu, ktorá sa oddelí filtráciou, následne sa rozpustí v etanole a za horúca sa k nej pridá 50 %-ný vodný roztok kyseliny vínnej. Po ochladení sa zmes prefiltruje a získaný kryštál sa vysuší. Získa sa hydrokodón bitartrát hemipentahydrát (18,9 g; výťažok 58 %) vo forme bielej kryštalickej látky (obsah HPLC 99,82 % ploš.).

Príklad 2

V banke sa rozpustí báza kodeínu (20 g, 66,8 mmol) v zriedenej kyseline sírovej (5.5 %, 100 ml) pri teplote 30 - 40 °C, k roztoku sa pridá roztok PdCb (0,1 M, 3,35 ml) a roztok R11CI3 (0,1 M, 2,5 ml). Zmes sa zahrieva do refluxu v atmosfére dusíka počas 3 h, po skončení reakcie sa banka prepláchne vodíkom a reakčná zmes sa následne mieša v atmosfére vodíka pri 50 °C počas 1 h, zmes sa ochladí, prefiltruje, k fíltrátu sa pridá pyrosiričitan sodný (1,6 g) a pH roztoku sa upraví na hodnotu 6,0, pridá sa roztok disulfidu sodného (0,25 M, 9,4 ml) a zmes sa zahrieva do refluxu počas 1 h. Suspenzia sa prefiltruje a pH fíltrátu sa upraví na hodnotu 10,0 - 10,5. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa surová báza hydrokodónu (18,8 g; výťažok 92 %). Surová báza hydrokodónu sa za horúca rozpustí v etanole, roztok sa odfarbí aktívnym uhlím a postupným ochladením na 10 °C vykryštalizuje čistá báza hydrokodónu, ktorá sa odfiltruje. Čistá báza hydrokodónu sa za horúca rozpustí v etanole, pridá sa horúci 50 %ný roztok kyseliny vínnej vo vode, zmes sa ochladí, vylúčený kryštál sa odfiltruje a vysuší. Získa sa hydrokodón bitartrát hemipentahydrát (23,0 g; výťažok 70 %) vo forme bielej kryštalickej látky (obsah HPLC 99,91 % ploš.).

Príklad 3

Morfín sulfát pentahydrát (10 g, 26,36 mmol) sa rozpustí v zriedenej kyseline sírovej (2 %, 50 ml), za zvýšenej teploty sa pridá roztok PdCb (0,1 M, 2,6 ml) a 5 % Ru/C (0,49 g). Zmes sa zahrieva do refluxu v atmosfére dusíka počas 3 h. Banka sa prepláchne vodíkom a reakčná zmes sa následne mieša v atmosfére vodíka pri 50 °C počas 3 h. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje, k fíltrátu sa pridá etanol (10 ml) a pH fíltrátu sa upraví na hodnotu 10 - 10,5. Vyzrážaná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa báza hydromorfónu (6,65 g; výťažok 84 %), ktorá sa za horúca rozpustí v 90 % etanole, roztok sa odfarbí aktívnym uhlím, prefiltruje ak fíltrátu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,3 ml). Zmes sa ochladí na 10 °C, vylúčený kryštál sa odfiltruje a produkt sa vysuší. Získa sa hydromorfón hydrochlorid (5,6 g; výťažok 75 %, obsah HPLC

99,75 % ploš.).

Príklad 4

Do 250 ml banky s okrúhlym dnom vybavenej magnetickým miešadlom a prívodom dusíka sa predloží voda (200 ml) a kyselina sírová (4,5 ml 96 % H2SO4). Postupne sa za miešania pridá kodeín (25 g; 83,6 mmol) a mieša sa pod N2 atmosférou 15 min. Do takto pripraveného roztoku sa pridá roztok RuCh v metanole (9 ml; 0,046 M) a 10 % Pd/C (0,8 g). Banka sa uzavrie a ponorí sa do olejového kúpeľa vyhriateho na 100-105 °C. Reakčná zmes sa pomaly mieša 3 h. Po skončení reakcie (HPLC) sa obsah banky ochladí, banka sa prepláchne vodíkom a mieša sa ešte 30 min pod atmosférou vodíka. Potom sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa ochladí na 6-10 °C a pH sa upraví koncentrovaným vodným roztokom amoniaku na hodnotu 9,0-9,1. Surový produkt sa odfiltruje a premyje sa 2 x 50 ml ľadovej vody, suší pri teplote 30 - 40 °C za zníženého tlaku. Surová báza sa rozpustí za horúca v 300 ml octanu etylového, čistí sa aktívnym uhlím (2 g), suspenzia sa filtruje, filtrát sa zahustí za zníženého tlaku na objem cca 100 ml a nechá sa kryštalizovať. Oddelením a vysušením kryštálu sa získa 18,5 až 19 g (74 až 76 %) bieleho kryštalického dihydrokodeinónu s t.t. 198-199 °C.

Priemyselná využiteľnosť vynálezu

Výroba zlúčenín so vzorcom I podľa uvedeného vynálezu predstavuje podstatnú výhodu, čo do ekonomickej náročnosti a záťaže na životné prostredie, oproti známym postupom. Zlúčeniny vzorca I sú vhodné na výrobu farmaceutických prípravkov s analgetickými a antitusívnymi účinkami.

Claims

1. Spôsob prípravy derivátov 4,5a-epoxy-6-oxomorfínanu vzorca I, kde R¹ je vodík, metyl, alebo hydroxyl chrániaca skupina, R² je vodík, metyl, cyklobutylmetyl, benzyl, alebo alyl a R³ je vodík alebo hydroxyl vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny vzorca II, kde R¹, R², R³ má rovnaký význam ako pri zlúčeninách I, izomerizujú v prítomnosti zmesného katalyzátora obsahujúceho najmenej dva prvky zo skupiny platinových kovov

I

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že použitý zmesný katalyzátor obsahuje minimálne dva prvky zo skupiny paládium, platina ruténium, ródium, irídium.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že jednotlivé zložky zmesného katalyzátora sú prítomné vo voľnej forme, zakotvené na nosiči, vo forme solí, alebo v kombinácii týchto foriem.

4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že použitý zmesný katalyzátor obsahuje paládium a ruténium.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že paládium je prítomné vo forme halogenidu, alebo viazané na uhlí.

6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ruténium je prítomné vo forme halogenidu, alebo viazané na uhlí.

7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že paládium je prítomné vo forme chloridu paládnatého, alebo viazané na uhlí.

8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ruténium je prítomné vo forme chloridu rutenitého, alebo viazané na uhlí.