CZ297571B6

CZ297571B6 - Zpusob prípravy derivátu 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfinanu

Info

Publication number: CZ297571B6
Application number: CZ20050210A
Authority: CZ
Inventors: Vandák@Dusan; Berkes@Dusan; Kolarovic@Andrej; Marko@Milan
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-04-05
Publication date: 2007-02-07
Also published as: SK1762004A3; CZ2005210A3; SK286047B6; WO2005100361A1

Abstract

Je popsán zpusob prípravy derivátu 4,5.alfa.-epoxy-6-oxomorfinanu vzorce I, kde R.sup.1.n. je vodík, methyl nebo ethyl a R.sup.2.n. je vodík, methyl,cyklobutylmethyl nebo benzyl, pricemz se slouceniny vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají stejný význam jako ve slouceninách I, pusobením smesného katalyzátoru obsahujícího nejméne dva prvky zeskupiny platinových kovu izomerizují na látky vzorce I. Uvedený proces poskytuje produkt s vysokým výtezkem a nízkým obsahem necistot.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů 4,5a-epoxy-6-oxomorfinanu vzorce I, kde R¹ je vodík, methyl nebo ethyl a R² je vodík, methyl, cyklobutylmethyl nebo benzyl, z derivátů 7,8-dehydro-4,5-epoxymorfinanu vzorce II, kde R¹ a R² mají stejný význam jako u sloučenin vzorce I

<R²

Dosavadní stav techniky

Z derivátů 4,5a-epoxy-6-oxomorfinanu jsou v lékařské praxi nejčastěji používány hydrokodon (1, R¹, R² = methyl) a hydromorfon (I, R¹ = H, R² = methyl). Hydrokodon působí především jako antitusivní, méně jako analgetický prostředek; účinkuje přímo na centrum kašlového reflexu, a je 2 až 8krát účinnější než kodein (AMA Drug Evaluations, 6th ed. Američan Medical Association, Chicago, 1986). Jako analgetikum je 6 až 8krát účinnější než kodein (Arch. Intem. Med. 77, 1984, 38; Curr. Ther. Res. 24, 1978, 503). Hydromorfon je silný analgetický prostředek, 7 až 8krát účinnější než morfin (AMA Drug Evaluations, 5th ed. Američan Medical Association, Chicago, 1983).

Dosud bylo popsáno několik způsobů přípravy hydrokodonu a hydromorfonu. Jeden z nich využívá katalytickou hydrogenaci kodeinu/morfinu a následnou oxidaci dihydrokodeinu/ dihydromorfinu na žádaný produkt. Oxidace dihydrokodeinu na hydrokodon solemi chrómu (VI) je předmětem DE 415 097; známa je Oppenauerova oxidace dihydrokodeinu/dihydromorfonu na příslušné oxosloučeniny za přítomnosti např. alkylarylketonů za katalýzy terc-butanolátu hlinitého s výtěžkem maximálně 40 % (US 2 628 962, US 2 654 756), fenolátu hlinitého s výtěžkem 60% (US 2 715 626) a v přítomnosti /erc-butanolátu draselného v benzenu s výtěžkem 71 až 83% (US 2 649 454). Hydrokodon byl připraven i oxidací dihydrokodeinu uhličitanem stříbrným (výtěžek 75 %; J. Heterocyclic Chem. 13, 1976, 525). Postup se změněnou sekvencí reakčních stupňů je popsán v US 2 654 756. V prvém kroku se získá kodeinon Oppenauerovou oxidací kodeinu, v druhém stupni se kodeinon hydrogenuje na hydrokodon. Kodeinon je možné připravit z kodeinu i Swemovou oxidací za přítomnosti dimethylsulfoxidu a oxalylchloridu při teplotě -78 °C (US 6 008 355), nebo oxidací uhličitanem stříbrným (J. Am. Chem. Soc. 77, 1955, 490).

Ve všech dosud používaných postupech se hydrokodon/hydromorfon připravují z kodeinu/morfinu dvoustupňovou syntézou s nízkou selektivitou a v relativně nízkých výtěžcích.

Jiným způsobem je katalytický přesmyk kodeinu/morfinu na hydrokodon/hydromorfon. Německé patenty DE 365 683 a DE 380 919 uvádějí způsob přípravy hydrokodonu/hydromorfonu

- 1 CZ 297571 B6 katalytickým působením volného palladia nebo platiny v kyselém vodném prostředí za přítomnosti vodíku. Spisy DE 607 931 a DE 617 238 popisují podobný proces, ale bez přítomnosti vodíku, s výtěžky 40 až 95 %. Izomerizace pomocí palladiové, resp. platinové černi v prostředí ethanolu je předmětem patentu DE 623 821, při výtěžcích alkaloidových ketonů 60 až 70 %. Nevýhodou těchto postupů je nízká selektivita, např. u hydromorfonu vzniká i 30 až 35 % O-demethyl-dihydrothebainonu (J. Am. Phann. Soc. 40, 1951, 580; Pharmazie 10, 1955, 180).

Patent US 2 544 291 popisuje způsob přípravy hydrokodonu z kodeinu ve vodné kyselině sírové izomerizací na palladiu zakotveném na uhlí. Po skončení reakce se reakční směs alkalizuje, produkt se extrahuje benzenem, z něhož se přečistí reextrakcí do vodného 10 % roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Úpravou pH tohoto roztoku se vysráží surový hydrokodon. Surová báze se dále čistí chromatograficky na oxidu hlinitém. Podobný princip využívá i US 2 577 947, kde se z benzenového extraktu reakční směsi obsahující hydrokodon vysráží bisulfít hydrokodonu působením siřičitanu sodného. Separovaná sodná sůl hydrokodon bisulfitu se rekrystalizuje z vody a následnou alkalizací se uvolní báze hydrokodonu. Výtěžek postupuje 40 %.

US 6 512 117 uvádí proces přípravy hydrokodonu/hydromorfonu, který je opět založen na principu předešlých postupů. Kodein/morfin se míchá v kyselém vodném prostředí v přítomnosti kovového palladia a vzniklý produkt se čistí přes bisulfitový adukt. Výtěžky hydromorfon hydrochloridu v uváděných příkladech se pohybují od 23 do 30 %. Patent US 6 589 960 popisuje obdobný postup, přičemž nárokuje definovaný profil nečistot v takto získaném hydromorfonu.

Ve všech uvedených patentech je izomerizace opiových alkaloidů katalyzována kovovým volným nebo zakotveným palladiem nebo platinou. Novější způsob popisuje EP 0 915 884, ve kterém je hydrokodon/hydromorfon připraven izomerizací za přítomnosti organokovových komplexů v jedno fázovém homogenním systému. Reakce probíhá v bezvodém prostředí za přítomnosti fosfanových komplexů Rh(I). Surový hydrokodon se získal ve výtěžku 83 %, hydromorfon pouze 35 %.

Izomerizace allylových alkoholů na ketony byly studovány na různých typech sloučenin, přičemž jako katalyzátory byly použity komplexy rhodia (C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C 282, 1976, 65; J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1984, 219; Tetrahedron Letí. 25, 1984,769), ruthenia (C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C 278, 1974, 9; Tetrahedron Lett. 34, 1993, 5 459; J. Org. Chem. 10, 2001, 3 141; Chem. Commun., 2004, 232), molybdenu (J. Organomet. Chem. 251, 1983, 321), nebo karbonyly železa (Synth. Commun. 19, 1989, 2 955; Tetrahedron 57, 2001, 2379).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátu 4,5a-epoxy-6-oxomorfinanu vzorce I

kde R¹ je vodík, methyl nebo ethyl a R² je vodík, methyl, cyklobutylmethyl nebo benzyl, při kterém se sloučenina vzorce II

-2CZ 297571 Β6

R¹O

HO'

Q

(Π), kde R^l a R^? mají stejný význam jako u sloučeniny vzorce l, izomerizuje v přítomnosti směsného katalyzátoru obsahujícího nejméně dva prvky ze skupiny platinových kovů.

Sloučeniny vzorce 1 vstupují do reakce ve formě báze nebo ve formě solí s minerálními nebo organickými kyselinami. Proces probíhá ve vodném prostředí nebo v prostředí směsi vody se s vodou mísitelným rozpouštědlem, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril, a za přítomnosti kyselin jako kyseliny sírová, chlorovodíková, fosforečná, mravenčí, octová a podobně, za teplotního rozmezí od teploty místnosti po teplotu varu rozpouštědla, přednostně při teplotě varu rozpouštědla, během 0,25 h až 10 h, s výhodou od 0,5 h do 3 h, s výhodou v inertní atmosféře.

Může být použita hydroxyl chránící skupina, tj. skupina běžně používaná k chránění hydroxylové skupiny fenolů, jako například řerc-butyl, benzyl, methoxymethyl, methoxythiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, benzoyl, mesitoyl, methyloxykarbonyl.

Katalyzátor používaný v procesu obsahuje směs nejméně dvou prvků ze skupiny platinových kovů (palladium, platina, ruthenium, rhodium, iridium), výhodně palladia a ruthenia. Uvedené prvky jsou přítomny ve formě kovu (oxidační číslo 0), který je volný nebo vázaný na nosič, ve formě solí, s výhodou ve formě halogenidů, nebo v kombinaci těchto forem. Zvlášť výhodné je použít jako soli chloridy, například chlorid palladnatý nebo ruthenitý, nebo uvedené prvky vázané na uhlí.

Po skončení izomerizace se rozpustné formy katalyzátoru odstraní z reakční směsi vyredukováním vodíkem nebo jiným redukčním činidlem, nebo vysrážením kovů ve formě nerozpustné soli, například sulfidu, sulfitu nebo jodidu.

Po separaci katalyzátoru se reakční směs zpracuje na produkt metodami známými ve stavu techniky.

Výhodou uvedeného postupu je, že používá nízké koncentrace katalyzátoru, přičemž reakce probíhá s vysokou selektivitou. Tato metoda umožňuje nenáročnými izolačními postupy získat produkt s nízkým obsahem nečistot ve výtěžku vysoce převyšujícím výtěžky popsané ve stavu techniky.

Následující příklady podrobněji popisují způsob provedení vynálezu, v žádném případě však neznamenají omezení jeho rozsahu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V baňce se rozpustí báze kodeinu (20 g, 66,8 mmol ve vodné kyselině sírové (4,51 %, 130 ml), po rozpuštění kodeinu za zvýšené teploty se do baňky dále přidá 10 % Pd/C (1,42 g) a 5 % Ru/C (2,21 g). Směs se zahřívá v atmosféře dusíku 3 hodiny. Po skončení izomerizace se baňka pro

-3 CZ 297571 Β6 pláchne vodíkem a reakční směs se následně míchá v atmosféře vodíku při 50 °C po dobu 1 h. Ochlazená reakční směs se přefiltruje, pH filtrátu se upraví na hodnotu 10 až 10,5, vysrážená látka se oddělí a vysuší. Získá se surová báze hydrokodonu (16,1 g; výtěžek 74%) ve formě světle hnědého prášku.

Báze hydrokodonu se za horka rozpustí v etanolu, roztok se odbarví aktivním uhlím a postupným ochlazením na 10 °C se nechá vykrystalizovat Čistá báze hydrokodonu, která se oddělí filtrací, následně se rozpustí v ethanolu a za horka se k ní přidá 50 % vodný roztok kyseliny vinné. Po ochlazení se směs přefiltruje a získaný krystal se vysuší. Získá se hydrokodon bitartrát hemipentahydrát (18,9 g; výtěžek 58 %) ve formě bílé krystalické látky (obsah HPLC 99,82 % ploš.).

Příklad 2

V baňce se rozpustí báze kodeinu (20 g, 66,8 mmol) ve zředěné kyselině sírové (5,5 %, 100 ml) při teplotě 30 až 40 °C, k roztoku se přidá roztok PdCl₂ (0,1 M, 3,35 ml) a roztok RuCI₃ (0,1 M, 2,5 ml). Směs se zahřívá do refluxu v dusíkové atmosféře po dobu 3 h, po skončení reakce se baňka propláchne vodíkem a reakční směs se následné míchá v dusíkové atmosféře při 50 °C po dobu 1 h. Směs se ochladí, přefiltruje, k filtrátu se přidá pyrosiřičitan sodný (1,6 g) a pH roztoku se upraví na hodnotu 6,0, přidá se roztok disulfidu sodného (0,25 M, 9,4 ml) a směs se zahřívá do refluxu po dobu lh. Suspenze se přefiltruje a pH filtrátu se upraví na hodnotu 10,0 až 10,5. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se surová báze hydrokodonu (18,8 g; výtěžek 92 %). Surová báze hydrokodonu se za horka rozpustí v ethanolu, roztok se odbarví aktivní uhlím a postupným ochlazením na 10 °C vykrystalizuje čistá báze hydrokodonu, která se odfiltruje. Čistá báze hydrokodonu se za horka rozpustí v ethanolu, přidá se horký 50 % roztok kyseliny vinné ve vodě, směs se ochladí, vyloučený krystal se odfiltruje a vysuší. Získá se hydrokodon bitartrát hemipentahydrát (23,0 g; výtěžek 70 %) ve formě bílé krystalické látky (obsah HPLC 99,91 % ploš.).

Příklad 3

Morfin sulfát pentahydrát (10 g, 26,36 mmol) se rozpustí ve zředěné kyselině sírové (2%, 50 ml), za zvýšené teploty se přidá roztok PdCl₂ (0,1 M, 2,6 ml) a 5 % Ru/C (0,49 g). Směs se zahřívá do refluxu v dusíkové atmosféře po dobu 3 h. Baňka se propláchne vodíkem a reakční směs se následně míchá ve vodíkové atmosféře po dobu 3 h. Ochlazená reakční směs se přefiltruje, k filtrátu se přidá ethanol (10 ml) a pH filtrátu se upraví na hodnotu 10 až 10,5. Vysrážená látka se odfiltruje a vysuší. Získá se báze hydromorfonu (6,65 g; výtěžek 84 %), která se za horka rozpustí v 90 % ethanolu, roztok se odbarví aktivním uhlím, přefiltruje a k filtrátu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,3 ml). Směs se ochladí na 10 °C, vyloučený krystal se odfiltruje a produkt se vysuší. Získá se hydromorfon hydrochlorid (5,6 g; výtěžek 75 %, obsah HPLC 99,75 % ploš.).

Příklad 4

Do 250 ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se předloží voda (200 ml) a kyselina sírová (4,5 ml 96 % H₂SO₄). Postupně se za míchání přidá kodein (25 g; 83,6 mmol) a míchá se pod N₂ atmosférou 15 min. Do takto připraveného roztoku se přidá roztok Ruda v methanolu (9 ml; 0,046 M) a 10 % Pd/C (0,8 g). Baňka se uzavře a ponoří se do olejové lázně vyhřáté na 100 až 105 °C. Reakční směs se pomalu míchá 3 h. Po skončení reakce (HPLC) se obsah baňky ochladí, baňka se propláchne vodíkem a míchá se ještě 30 min ve vodíkové atmosféře. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se ochladí na 6 až 10 °C a pH se upraví koncentrovaným vodným roztokem amoniaku na hodnotu 9,0 až 9,1. Surový produkt se odfiltruje a promyje se 2 x 50 ml ledové vody, suší při teplotě 30 až 40 °C za sníženého tlaku.

-4I

Surová báze se rozpustí za horka v 300 ml octanu ethylnatého, čistí se aktivním uhlím (2 g), suspenze se filtruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku na objem cca 100 ml a nechá se krystalizovat. Oddělením a vysušením krystalu se získá 18,5 až 19 g (74 až 76 %) bílého krystalického dihydrokodeinonu s t.t. 198-199 °C.

Průmyslová využitelnost

Výroba sloučenin se vzorcem 1 podle vynálezu představuje podstatnou výhodu co do ekonomické náročnosti a zátěže životního prostředí oproti známým postupům. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků s analgetickými a antitusivními účinky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy derivátu 4,5a-epoxy-6-oxomorfinanu vzorce I

R² (I), kde R¹ je vodík, methyl nebo ethyl a R² je vodík, methyl, cyklobutylmethyl nebo benzyl, vyznačující se t í m , že se sloučenina vzorce II (Π), kde R¹ a R² mají stejný význam jako u sloučeniny vzorce I, izomerizuje v přítomnosti směsného katalyzátoru obsahujícího nejméně dva prvky ze skupiny platinových kovů.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se izomerizace provádí ve vodném prostředí nebo v prostředí směsi vody se s vodou mísitelným rozpouštědlem, v přítomnosti kyseliny za teplot v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, po dobu 0,25 h až 10 h.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že použitý směsný katalyzátor obsahuje alespoň dva prvky ze skupiny zahrnující palladium, platinu, ruthenium, rhodium a iridium.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jednotlivé složky směsného katalyzátoru jsou přítomny ve volné formě, zakotvené na nosiči, ve formě soli nebo v kombinaci těchto forem.

-5CZ 297571 B6
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující huje palladium a ruthenium.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující halogenidu nebo vázáno na uhlí.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující halogenidu nebo vázáno na uhlí.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující chloridu palladnatého nebo vázáno na uhlí.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující chloridu ruthenitého nebo vázáno na uhlí.

se t í m , že použitý směsný katalyzátor obsas e t í m , že palladium je přítomno ve formě se t í m , že ruthenium je přítomno ve formě se tí m , že palladium je přítomno ve formě se tí m , že ruthenium je přítomno ve formě