SK171697A3 - Novel use for pyrrole derivatives - Google Patents

Description

Použitie pyrolových derivátov

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového terapeutického použitia pyrolových derivátov všeobecného vzorca I

R (I)

v ktorom

Het znamená kruh kondenzovaný s pyrolom tak, že tvorí pyrolotiazolový, 5,6,7,8-tetrahydroindolizínový, dihydropyrolotiazínový alebo dihydropyrolizínový kruh,

R¹ znamená karboxamidovú skupinu, kyano-skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu, alebo imidazolylkarbonylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo kyano-skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu a

Heť znamená pyridylovú skupinu, pyridyl-N-oxidovú skupinu alebo tiazolylovú skupinu, pričom platí, že alkylové a acylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a alkenylová skupina má priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ako aj použitie ich solí v prípade, že existujú.

V prípade, že vo významových súboroch všeobecných substituentov R^a alebo/a R³ tieto substituenty znamenajú atóm halola génu, môže byť taký atóm halogénu zvolený z množiny zahrňujúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru a atóm jódu.

Doterajší stav techniky

V európskych patentových prihláškach EP 118 321, EP 147 317 a EP 124 384 a vo francúzskej patentovej prihláške sú opísané pyrolové deriváty, ktoré majú antitrombotickú účinnosť alebo slúžia ako medziprodukty na prípravu antitromboticky účinných derivátov.

Podstata vynálezu

Najnovšie sa zistilo, že uvedené deriváty všeobecného vzorca I inhibujú účinky nádorového nekrózového faktora (TNF Tumour Necrosis Factor) a môžu v dôsledku toho nájsť použitie vo všetkých oblastiach, v ktorých sa tento mediátor uplatňuje. Vynález sa preto týka použitia pyrolových derivátov všeobecného vzorca I na prípravu liečiva určeného na liečenie ochorení, pri ktorých sa uplatňuje účinok faktora TNF.

Uvedený faktor TNF je zodpovedný najmä za aktiváciu vírusu HIV, najmä v chronicky infikovaných bunkách.

Vzhľadom na to môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I užitočné pri získaní liečiva určeného na profylaxiu alebo/a terapeutické ošetrenie retrovirálnych infekcií a najmä AIDS (syndróm získanej nedostatočnosti imunitného systému), ako aj pridružených syndrómov /ARC (AIDS related complex)/.

Pod pojmom profylaxia tu rozumieme ošetrenie pacientov, ktorí boli exponovaní vírusmi HIV (vírus ľudskej nedostatočnosti imunitného systému) , najmä séropozitívnych asymptomatických osôb, u ktorých je riziko, že sa choroba naplno rozvinie v priebehu mesiacov alebo rokov uplynulých od primárnej infekcie.

Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I sa preukázala nasledujúcim spôsobom.

Účinky derivátov všeobecného vzorca I na indukciu vírusu HIV-1 sa študovali na chronicky infikovaných bunkových radoch.

Použijú sa bunkové rady Ul získané po infekcii promonocytného radu U937 vírusom HIV-1 a vytriedené podľa schopnosti zvýšiť produkciu vírusov v ohlase na Phorbol Myristate Acetát (PMA), na faktor TNF a na ďalšie mediátory (Fols a kol., Science, 238, 800(1987)/. Ako indikátor virálnej produkcie sa použije aktivita reverznej transkriptázy. Takto sa analyzuje účinok rastúcich koncentrácií študovanej zlúčeniny nastimulovaného bunkového radu.

Experimentálna metodika

Študovaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylformamide. Tieto materské roztoky sa pripravia v deň testu a uchovávajú sa pri teplote 4 °C. Zriedenie sa uskutočňuje takým spôsobom, aby koncentrácia dimetylformamidu zostala konštantná (0,1 %) .

Bunkové kultúry sa odoberú v štádiu exponenciálneho rastu a prevedú sa do kultivačného prostredia na dosiahnutie finálnej koncentrácie 2 x 10⁵, kde sa kultivujú za prítomnosti rôznych koncentrácií študovanej zlúčeniny. Po 30 minútach sa ku súboru kultúr pridá TNFalfa alebo PMA.

Každý test sa uskutočňuje trikrát, vrátane kontrolných pokusov. Po troch dňoch sa odoberie frakcia supernatantu nad kultúrou a táto frakcia sa zmrazí za účelom stanovenia reverznej transkriptázy.

Meranie aktivity reverznej transkriptázy ako také, sa uskutočňuje známymi postupmi a to dvakrát /Strebel a kol., Náture, 328, 728(1987)/.

Deriváty všeobecného vzorca I sa študujú v koncentračnom rozmedzí od 0,1 nM do μΜ.

Produkt TNFalfa sa pridá v množstve 10 jednotiek/ml, zatiaľ čo produkt PMA sa pridá v množstve 10⁸ (finálnej koncentrácie).

Pri niektorých slepých pokusoch sa nepridal aktivátor. Pri iných kontrolných pokusoch sa nepridal študovaný produkt všeobecného vzorca I. Napokon pri niektorých ďalších slepých pokusoch nebol pridaný ani testovaný produkt všeobecného vzorca I, ani aktivátor.

Výsledky

Zníženie produkcie vírusov pôsobením derivátov všeobecného vzorca I je významné a dávkovo dependentné v prípade buniek Ul ošetrených produktami TNFalfa alebo PMA. V deň 3 možno pozorovať zníženie aspoň o 50 % produkcie reverznej transkriptázy pre bunky Ul ošetrené 10 jednotkami/ml TNFalfa, ku ktorým sa pridali študované produkty s koncentráciou 10 μΜ.

Okrem toho sa zistilo, že deriváty všeobecného vzorca nemajú žiadny účinok na životnosť buniek v koncentráciách, pri ktorých sú antivirálne účinné.

Na demonštráciu sú v nasledujúcej tabulke uvedené výsledky vyššie uvedeného stanovenia pre niektoré konkrétne zlúčeniny spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca I.

Tabuľka I

Príklad č.	-	R1	R2	Heť-R3	50 % inhibičná koncentrácia (nM)
PMA	TNF
a	QO	conh2	H	Pyridyl-3	1000	3000
b	S\^N—J	conh2	H	Pyridyl-3	300	700
c	CC	conh2	ch3	Pyridyl-3	100	240
d	U0	conh2	H	Pyridyl-3	1000	3000
e	CC	conh2	ch3	Pyridyl-3	230	110
f	rn	CN	H	Pyridyl-3	1000	10000
g	OO	CN	H	Pyridyl-3	1000	1000
h	CO	coch3	H	Pyridyl-3	300	1000
i		conh2	H	Pyridyl-3	390	1720
j	oo	COOH	H	Pyridyl-3	3000	1000

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I sa uskutočňuje spôsobmi opísanými vo vyššie citovaných patentových prihláškach, najmä spôsobmi opísanými v európskej patentovej prihláške EP 147 317, alebo spôsobmi, ktoré sú ďalej uvedené v príkladovéj časti alebo spôsobmi, ktoré sú analogické z týmito postupmi.

V prípade, že R¹ znamená karboxamidovú skupinu, . kyano-skúpinu, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu, alkyloxy^r karbonylovú skupinu alebo imiaazolylkarbonylovú skupinu, po< tom sa akrylový derivát všeobecného vzorca II

Hal

R²-CH=C (II) v ktorom R² má vyššie uvedený význam a R'¹ znamená kyano-skupinu alebo acylovú skupinu a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, uvedie do reakcie s kyselinou všeobecného vzorca III

Gŕ

COOH (III) ‘co—íQu v ktorom Het a Het-R² majú vyššie uvedené významy, a potom sa získaná zlúčenina prípadne hydrolyzuje buď na amid alebo na kyselinu ako takú známymi spôsobmi, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, potom prípadne získaná kyselina sa prevedie na ester za vzniku derivátu, v ktorom R¹ znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, alebo sa prípadne získaná kyselina prevedie na imidazolový derivát pôsobením karbonyIdiimidazolu za vzniku derivatu, v ktorom R¹ znamená imidazolylkarbonylovú skupinu, a potom sa prípadne oxiduje pyridylová skupina vo význame všeobecného symbolu Het' v prípade, že sa má získať derivát, v ktorom Het' znamená pyridyl-N-oxidovú skupinu.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s kyselinou všeobecného vzorca III sa všeobecne uskutočňuje v anhydride kyseliny octovej pri teplote medzi 80 a 130 °C.

Hydrolýza na amid sa uskutočňuje známymi spôsobmi, najmä zohrievaním v alkalickom prostredí v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad terc.butanol, pri teplote medzi 30 a 85 °C alebo v prostredí koncentrovanej kyseliny pri teplote medzi 20 a 100 °C.

Hydrolýza na kyselinu sa uskutočňuje známymi spôsobmi, najmä v zásaditom prostredí v alkohole s vysokou teplotou varu, napríklad za prítomnosti hydroxidu draselného v etylénglykole, pri teplote medzi teplotou 100 °C a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Prevedenie kyselinovej funkcie na alkyloxykarbonylovú skupinu sa uskutočňuje obvyklými esterifikačnými spôsobmi, ktoré neatakujú zvyšok molekuly.

Prevedenie kyselinovej funkcie uskutočňuje v rozpúšťadle, akým teplote medzi 20 a 40 °C.

na imidazolovú skupinu sa je tetrahydrofurán, pri

Oxidácia pyridylovej skupiny sa uskutočňuje ľubovoľnou vhodnou oxidačnou metódou, ktorá neatakuje zvyšok molekuly. Táto oxidácia sa uskutočňuje najmä pomocou peroxykyseliny, ako je kyselina m-chlórperoxybenzoová, v alkoholickom prostredí (napríklad v etanole).

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú novými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:

a) Het, Het, R² a R³ majú vyššie uvedené významy a R¹ znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu obsahujúcu 1, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo imidazolylkarbonylovú skupinu,

b) Het, Het, R¹ a R³ majú vyššie uvedené významy a R² znamená alkenylovú skupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo kyano-skupinu,

Ί O *3

c) Het, R, R a R majú vyššie uvedené významy a Het 4-pyridylovú skupinu alebo 2-pyridylovú skupinu alebo tiež Het, R¹ a R² majú vyššie uvedené významy, R³ znamená atóm halogénu alebo hydroxy-skúpinu a Het znamená 3-pyridylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu,

d) Het, R² a R³ majú vyššie uvedené významy, R¹ znamená karboxy-skupinu alebo acetylovú skupinu a Het kondenzovaný s pyrolovým jadrom znamená 2,3-dihydro-lHpyrolizrnovú skupinu, ako aj ich soli v prípade, že existujú.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeninami, ktoré sú už známe, ale pre ktoré sa ešte nenašlo žiadne farmakologické použitie vzhľadom na to, že u nich doposiaľ nebola zistená žiadna farmaceutická účinností, zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

a) Het, má vyššie uvedený význam, Het' znamená

3-pyridylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, R¹

O znamená kyano-skupinu, R znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu a R³ znamená atóm vodíka alebo

b) Het, R² a R³ majú vyššie uvedené významy v a), R¹ znamená karboxylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a Het kondenzovaný s pyrolovým jadrom znamená 1H,3Hpyrolo/1,2-c/tiazólovoú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroindolizínovú skupinu, 1,2-dihydro-4H-pyrolo/l,2-c/-tiazínovú skupinu, ako aj ich soli v prípade, že tieto soli existujú.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeninami, ktoré sa doposiaľ nikde neopisovali, nasledujúce zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená karboxamidovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu alebo acetylovú skupinu a R³ znamená atóm vodíka:

3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid, 2-bróm-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

6-bróm-5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitril,

6- metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxamid,

2-bróm-3-(pyrid£n-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril,

2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

2-jód-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karboxamid,

2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril,

2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

2-etyl-3-(pyrid£n-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-karbonitril,

2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid, kyselina 6-metyl-5-(pyrid£n-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol7- karboxylová

-(tiazol- 5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-7-karbonitril, kyselina 2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindoliz ín-1-karboxylová, kyselina 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín- 1 -karboxylová, kyselina 2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín1-karboxylová,

6-chlór-5-(pyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolizín-7-karboxamid, l-acetyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín, l-acetyl-2-bróm-3-(pyrid£n-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín.

Vynález sa samozrejme týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I a prípravy týchto kompozícií. V týchto kompozíciách je zlúčenina všeobecného vzorca I, prípadne vo forme soli, v čistom stave alebo vo forme kombinácie s jedným alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými prísadami.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú najmä schopné inhibovať replikáciu retrovirusov a redukovať tak rozvoj choroby alebo znížiť vážnosť choroby u infikovaných pacientov.

V prípade infekcií vírusom HIV tým, že inhibujú replikáciu tohto vírusu, sú tieto kompozície schopné redukovať rozvoj AIDS alebo znížiť vážnosť tohto ochorenia u infikovaných pacientov.

Kompozície podľa vynálezu sú schopné zabrániť u pacientov infikovaných retrovírusom rozvinutie choroby do jej veľmi vážneho štádia alebo sú aspoň schopné takýto rozvoj ochorenia spomaliť.

Tieto kompozície môžu byť použité v rámci preventívneho alebo kuratívneho ošetrenia. Pod výrazom preventívne ošetrenie sa rozumie znemožnenie rozvoja ochorenia u pacientov vykazujúcich nedostatočnosť imunitného systému alebo/a infikovaných retrovírusmi.

Je samozrejmé, že zloženie uvedených farmaceutických kompozícií by malo byť upravené v závislosti od konkrétneho stavu tráviaceho ústrojenstva každého uvažovaného pacienta.

Uvedené farmaceutické kompozície môžu byť použité perorálne, parenterálne alebo rektálne.

Sterilnými kompozíciami pre parenterálne podanie môžu byť výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo nosná fáza môžu byť použité voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát, alebo ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať prísady, najmä zmáčadlá izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizačné prísady. Sterilizácia sa môže uskutočniť viacerými spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním do kompozície sterilizačných prísad, ožiarením alebo zohrievaním. Tieto kompozície môžu byť takisto pripravené vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré môžu byť bezprostredne pred použitím rozpustené v sterilnom injikovateľnom médiu.

Ako pevné kompozície pre perorálne podanie môžu byť použité tablety, pilulky, prášky alebo granuly. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu (prípadne združená s ďalším farmaceutický kompatibilným produktom) zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými inertnými prísadami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky než riedidlá, a to napríklad mazivo, akým je napríklad stearát horečnatý.

Ako kvapalné kompozície pre perorálne podanie môžu byť použité farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu okrem riedidiel obsahovať aj iné látky, a to napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatizujúce látky.

Kompozíciami pre rektálne použitie sú čipky alebo rektálne kapsuly, ktoré okrem účinnej látky obsahujú pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Všeobecne to bude ošetrujúci lekár, ktorý stanoví dávkovanie účinných látok podľa vynálezu a to v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a ostatných faktorov vlastných

2-chlór-3-(pyridxn-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindoli z ín-1-karboxamid stearát horečnatý: 1 %

Acdisol: 1 % koloidná silika: 0,5 % laktóza liečenému pacientovi. Všeobecne sa u dospelého pacienta tieto dávky pohybujú medzi 25 a 1000 mg/deň.

Ďalej je uvedený neobmedzujúci príklad kompozície podl'a vynálezu.

Príklad mg 2 mg 2 mg 1 mg 170 mg.

Vynález sa taktiež týka kombinácií tvorených jedným alebo niekoľkými derivátmi všeobecného vzorca I alebo/a prípadne ich solí a ďalšej účinnej látky, o ktorej je známe, že má antiretrovirálnu účinnosť, prípadne v prítomnosti farmaceutický prijateľných účinných látok.

Pridruženými antiretrovirálnymi činidlami môžu byú činidlá zvolené z množiny kompatibilných a voči derivátu všeobecného vzorca I inertných antivirálnych činidiel. Neobmedzujúcim spôsobom môžu byú tieto činidlá zvolené z množiny inhibítorov reverznej transkriptázy /zidovudín (AZT), didanozín (DDI), dideoxycytidín (DDC), lamivudín (3TC), TIBO, nevirapín, PMEA atd./, z množiny inhibítorov proteázy /napríklad Saquinavir, ABT.538, MK 639.../ alebo z množiny inhibítorov proteínov tat a rev.

Inak je účinnosť’ anti-TNF obzvlášť zaujímavá vzhľadom na skutočnosť, že umožňuje aplikáciu pri liečení ochorení, v mechanizme ktorých sa takisto uplatňuje tento faktor. Ako príklad môžu byť uvedené najmä: poruchy centrálneho a periférneho nervového systému, cerebrálnej a spinálnej traumy, cerebrálnej ischémie, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, roztrúsená skleróza, neskorá dys12 kineza, septický šok, syndróm respiračnej tiesne, astma a ďalšie chronické respiračné ochorenia, vrátane mykobakteriálnych infekcií, choroby kostnej resorpcie, reakcia aloštepov voči hostiteľovi, odmietnutie aloštepov, horúčka a myalgia spojená s infekciami, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, malária a mozgové formy malárie, ako aj kachexia.

V nasledujúcich príkladoch budú ilustrované prípravy zlúčenín podľa vynálezu alebo zlúčenín použitých podľa vynálezu.

Príklady uskutočňenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 5,16 g para-toulénsulfonylchloridiu v 120 cm³ 1,2-dichlóretánu sa pridá 3,75 g 2-chlórkrotononitrilu. Získaný roztok je číry. Počas miešania sa pridajú 4 g sodnej soli kyseliny N- (2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej. Tento prídavok vyvolá zvýšenie teploty z 20 na 28 θθ, a potom sa reakčná zmes udržuje miešaním jednu hodinu pri teplote okolia. Potom sa po kvapkách pridá 3,8 cm³ trietylamínu a teplota sa zvýši až na 35 θϋ. Roztok sa potom zohrieva na teplotu 40 °C počas jednej hodiny a 30 minút. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60θ0.

Takto sa získa zmes produktov, ktorá sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,04-0,0063), s priemerom 1,8 cm a obsahujúcom 90 g silikagélu. Ako elučné činidlo sa použije chloroform pod tlakom 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 20 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 ®C.

Takto sa získa 2,81 g 2-metyl-3-(2-chlórpyridín-3-yl)5,6,7,8 tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme krémovo sfarbených kryštálov topiacich sa pri teplote blízkej 134 °C.

Sodná soľ kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 27,6 g etyl-N-(2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylátu v zmesi 276 cm^J acetonitrilu a 27 cm etanolu sa mieša pri teplote blízkej 20 °C. Pripraví sa vodný roztok hydroxidu sodného z 3,72 g kôstočkovitého hydroxidu sodného a 27 cm³ vody, a potom sa tento roztok prileje k predchádzajúcemu roztoku. Získaná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 48 hodín. Zrazenina, ktorá sa vylúči, sa odfiltruje použitím sklenenej frity č.4 a premyje trikrát vždy 20 cm³ acetonitrilu a potom vysuší na vzduchu počas 24 hodín.

Takto sa získa 14,5 g sodnej soli kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl) piperidín-2-karboxylovej topiacej sa pri teplote vyššej ako 260 °C.

2-Chlórkrotononitril sa J.C.Pommelet-a, C.Nyns-a, H.G.Viehe-ho, opísanej v Angew môže pripraviť; metódou podľa

F.F.Lahousse, R.Merenyl-a a Chem.Int.Ed.21,585(1981) .

Etyl-N-(2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylát sa môže pripraviť spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 124384, pričom sa však vychádza zo 44,7 g etylpiperidín-2-karboxylátu a 50 g 2-chlórnikotinoylchloridu. Takto sa získa 86,4 g etyl-N-(2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylátu vo forme oranžového oleja.

Rf=l,59 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu, pri ktorej sa ako elučné činidlo použije etylacetát).

Príklad 2

Roztok 2,81 g 2-metyl-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínkarbonitrilu v 56,2 cm³ 12N kyseliny chlorovodíkovej (d=l,19) sa počas miešania zohrieva na teplotu asi 90 °C v priebehu jednej hodiny a 30 minút. Získaný roztok ze14 lenej farby sa potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C. Zvyškový olej sa rozpustí v 150 cm³ chloroformu a získaný roztok sa intenzívne mieša so 100 cm³ 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaný roztok je bezfarebný. Organická fáza sa premyje trikrát vždy 40 cm³ vody. Organické extrakty sa zlúčia a vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 °C.

Takto sa získa priesvitný olej, ktorý sa vyberie 20 cm³ izopropanolu. Roztok sa ochladí na teplotu asi 0 θθ. Kryštály, ktoré sa vylúčia sa oddelia filtráciou a trikrát premyjú vždy o n cm izopropanolu pri teplote 0 C. Takto sa izoluje 1,71 g 2-metyl-3- (2-chlórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizínu, ktorý nezreagoval. Filtrát a premývacie podiely sa zlúčia a vysušia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 °C.

Takto sa získa 1,1 produktu, ktorý sa chromatografuje na stĺpci (priemer 1,4 cm) 60 g silikagélu (0,04-0,0063). Ako elučné činidlo sa použije etylacetát pod celkovým tlakom 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 20 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 θ<3.

Takto sa získa 0,32 g 2-metyl-3-(2-chlórpyridín-3-yl)5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 202 °C.

Príklad 3

3-(2-Chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z 10 g sodnej soli kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej a 5,94 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 6,6 g 3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 164 °C.

Sodná soľ kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 1.

Príklad

3-(2-Chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 3 g 3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu. Takto sa získa 2,29 g 3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 199 °C.

Príklad 5

3-(2-Fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 1,7 g 3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu. Takto sa získa 1,2 g 3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-1-karboxamidu vo forme béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 190 °C.

3-(2-Fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 4 g sodnej soli kyseliny N- (2-fluórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej a 1,31 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 3,2 g 3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme oranžového oleja, ktorý kryštalizuje.

Rf=0,72 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu, pri ktorej sa akó elučné činidlo použije etylacetát).

Sodná sol kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 1 z 11,48 g etyl-N-(2-fluórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylátu. Takto sa získa 9 g sodnej soli kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl) piperidín-2-karboxylovej vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote vyššej ako 260 θθ.

Etyl -N-(2-Fluórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylát sa môže pripravil nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 21,15 g kyseliny 2-fluórnikotínovej v 500 cm³ tetrahydrofuránu sa počas miešania pridá 23 cm³ trietylamínu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli s obsahom acetónu na teplotu -8 °C. Potom sa po kvapkách pridá v priebehu 15 minút 20,48 g izobutylchloroformiátu, pričom sa udržuje teplota -5 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -5 a potom sa teplota nechá vystúpiť na 5 °C. Po kvapkách a v priebehu 15 minút sa pridá roztok 23,58 g etyl-piperidín-2-karboxylátu v 100 cm³ tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 5 θθ a potom ešte počas 12 hodín pri teplote okolia. Nerozpustený podiel sa odfiltruje na sklenenej frite č.3 a filtračný koláč sa premyje trikrát vždy 25 cm³ chloroformu. Filtrát a premývacie podiely sa zlúčia a odparia sa do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 °C. Zvyšok sa vyberie 250 cm³ etylacetátu a trikrát premyje vždy 200 cm³ vody. Organické extrakty sa zlúčia a vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 °C.

Takto sa získa 35 g zmesi produktov, ktorá sa chromatografuje na stĺpci (priemer 8,5 cm) 1 kg silikagélu (0,04-0,0063). Ako elučné činidlo sa použije etylacetát pod celkovým tlakom 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie 4 až 16 sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C.

Takto sa získa 12,8 g etyl-N-(2-fluórnikotinoyl)piperidín- 2- karboxylátu vo forme žltého oleja.

Rf=0,42 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu pri ktorej sa ako elučné činidlo použije etylacetát).

Príklad 6

2-Metyl-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindo1izín-1-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 2,77 g 2-metyl-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu. Takto sa získa 1,7 g 2-metyl-3(2-fluórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 197 °C.

2-Metyl-3-(2-fluórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 zo 4,13 g sodnej soli kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)-piperidín-2-karboxylovej a 1,47 g 2-chlórkrotonitrilu. Takto sa získa 3,35 g 2-metyl-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínkarbonitrilu vo forme oranžového oleja, ktorý kryštalizuje.

Rf=0,47 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom).

Sodná soľ kyseliny N- (2-fluórnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 5.

Príklad 7

3- (pyridín-4-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 3,35 g 3- (pyridín-4-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu. Takto sa získa 1,65 g 3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 205 °C.

3- (Pyridín-4-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 5,5 g sodnej soli kyseliny' N- (karbonyl-4-pyridýl)piperidín-2-karboxylovej a 1,97 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 4,1 g 3- (pyridín-4-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme hnedého oleja, ktorý sa kryštalizuje.

Rf=0,20 (chromatografia na tenkej vrstve s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom).

Sodná soľ kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylovej sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 40,1 g etyl-N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylátu. Takto sa získa 10,6 g sodnej soli kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylovej vo forme oranžového oleja.

Rf=l,54 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 12:6:1).

Etyl-N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylát sa môže pripraviť spôsobom opísaným v príklade 5 z 29,5 g etyl-piperidín2-karboxylátu a 18,5 g kyseliny pyridyl-4-karboxylovej. Takto sa získa 12,8 g etyl-N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylátu vo forme žltého oleja.

Rf=0,42 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom).

Príklad 8

2-Metyl-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 3,5 g 2-metyl-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu. Takto sa získa 1,57 g 2-metyl-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7, 8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme krémovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 268 °C.

2-Metyl-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 5,4 g sodnej soli kyseliny N-(karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylovej a 2,13 g 2-chlóracetonitrilu. Takto sa získa 3,5 g 2-metyl-3- (pyridín-4-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme gaštanovo hnedého oleja.

Rf=0,17 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom).

Sodná soľ kyseliny N- (karbonyl-4-pyridyl)piperidín-2-karboxylovej sa pripraví postupom opísaným v príklade 7.

Príklad 9

K roztoku 3,5 g 3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu v 50 cm^ 1,2-dichlóretánu sa počas miešania pridá 2,42 g N-brómsukcínimidu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C. Zvyšok sa vyberie 100 cm³ etylacetátu a trikrát premyje 70 cm³ 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organické extrakty sa zlúčia a vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 °C. Takto sa získa zmes produktov, ktorá sa chromatografuje na stĺpci 90 g silikagélu (0,04-0,0063), s priemerom 1,8 cm. Ako elučné činidlo sa použije chlórmetán pod celkovým tlakom 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 20 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C. Takto sa získa 2,79 g 2-bróm-3(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 188 ®C.

3-(2-Chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3.

Príklad 10

Roztok 1,8 g 2-bróm-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu v 8 cm³ 60 % kyseliny sírovej sa zohrieva počas miešania na teplotu asi 80 °C v priebehu 5 hodín. Získaný roztok sa naleje do 100 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 100 cm³ dichlórmetánu. Organické extrakty sa zlúčia a vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 θθ. Takto sa získa produkt, ktorý sa chromatografuje na stĺpci 90 g silikagélu (0,04-0,0063), s priemerom 1,8 cm. Ako elučné činidlo sa použije etylacetát pod celkovým tlakom 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie 17 až 32 sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C. Takto sa získa 0,88 g 2-bróm-3(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 202 °C.

2- Bróm-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindoliz£n-l-karbonitril sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 z 1,6 g 3 -(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitrilu a 1,3 g N-brómsukcínimidu. Takto sa získa 1,6 g 2-bróm-3-(2-flórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínkarbonitrilu vo forme béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 172 θ<2.

3- (2-Fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 5.

Príklad

K roztoku 3 g 2-bróm-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroQ indolizín-l-karbonitnlu v 30 cnr izopropanolu sa pridá 2,3 g 85 % vodného roztoku hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 dní. Získaný roztok sa naleje do 50 cm³ vody. Zmes sa prefiltruje cez sklenenú frítu č.3 a filtračný koláč sa

Q trikrát premyje vždy 15 cm vody, a potom sa vysuší pri teplote 100 θ<3. Takto sa získa 1,1 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi 80 cm³ metanolu a 3 cm³ dimetylformamidu. Takto sa získa 0,63 g 2-bróm-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme svetložltých kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 260 °C.

Rf=0,25 (chromatografía na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 9:1).

2-Bróm-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l21 karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 9 z 2,2 g 3- (pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 2,26 g N-brómsukcínimidu. Takto sa získa 2,5 g 2-bróm-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme béžovo-oranžového sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 120 °C.

3-(Pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 7.

Príklad 12

5-(2-Chlórpyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolo/2,1-b/tiazol7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 147317, ale z 32,3 g kyseliny N-(2chlórnikotinoyl)tiazolidín-2-karboxylovej. Takto sa získa 11,6 g 5- (2-chlórpyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolo/2,l-b/tiazol-7karbonitrilu vo forme ružového prášku topiaceho sa pri teplote 172 °C.

Kyselina N-(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-2-karboxylová sa pripraví spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 147317, ale z 21,31 g kyseliny tiazolidín-2-karboxylovej a 28,8 g hydrochloridu 2-chlórnikotinoylchloridu. Takto sa získa 40,1 g kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-2-karboxylovej vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 13

5-(2-Chlórpyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolo/2,1-b/tiazol7-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 3 g

5-(2-chlórpyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolo/2,l-b/tiazol-7-karbonitrilu. Takto sa získa 2,75 g 5-(2-chlórpyridín-3-yl)-2,3dihydropyrolo/2,1-b/tiazol-l-karboxamidu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 244 °C.

Príklad 14

6-Bróm-5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 9 z 5 g 5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu a 4,1 g N-brómsukcínimidu. Takto sa získa 2,7 6-bróm-5-(pyridín3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 190 °C.

5-(Pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitril je opísaný v európskej patentovej prihláške EP 147317.

Príklad 15

K suspenzii 22,7 g 5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-6-karbonitrilu v 1500 cm³ acetonitrilu, ochladenej v ľadovom kúpeli a acetóne na teplotu -10 °C, sa pod argónovou atmosférou pridá roztok 42,4 g sulfonylizokyanátchloridu v 150 cm³ acetonitrilu. Prídavok sa uskutoční počas 40 minút, pričom sa teplota udržuje na 5 θθ. Reakčná zmes sa stane homogénna a v miešaní sa pokračuje ešte počas 12 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje v Erlenmeyerovej banke s obsahom 3 litrov obsahujúcich rozdrtený ľad. pH roztoku sa nastaví na hodnotu 9 30 % roztokom hydroxidu sodného. Vodná fáza sa potom extrahuje trikrát vždy 500 cm³ etylacetátu. Organické extrakty sa zlúčia a vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 θθ. Takto sa získa 12,8 g produktu, ktorý sa chromatografuje na stĺpci 800 g silikagélu (0,04-0,0063), s priemerom 5 cm. Ako elučné činidlo sa použije etylacetát pri celkovom tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie 70 až 90 sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C. Takto sa získa 0,24 g produktu, ktorý sa vyberie 35 cm³ dichlórmetánu s použitím rastlinného aktívneho uhlia. Roztok sa potom prefiltruje cez sklenenú fritu č.4 a potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 50 °C. Takto sa získa 0,21 g 6-kyano-5-(pyridín-3-yl)-IH,3Hpyrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamidu vo forme béžového prášku topiaceho sa pri teplote 217 θθ.

5- (Pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-6-karbonitril sa získa zo zmesi 5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol7-karbonitrilu a 5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-6karbonitrilu v pomere 85:15, ktorých príprava je opísaná v európskej patentovej prihláške EP 147317. Zmes 28,47 g 5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu a 6-karbonitrilu sa chromatografuje na stĺpci 800 g silikagélu (0,04-0,0063) s priemerom 5 cm. Ako elučné činidlo sa použije etylacetát pod celkovým tlakom 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie 70 až 90 sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 60 °C. Takto sa získa 2,65 g 5-(Pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l, 2-c/tiazol-6-karbonitrilu,

Rf=0,38 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom,

19,5 g zmesi 7-karbonitrilu a 6-karbonitrilu v pomere 93:7.

Príklad 16

6- Metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 4,5 g zmesi 6-metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu a 7-metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH, 3H-pyrolo/l, 2-c/tiazol6-karbonitrilu v pomere 65:35. Takto sa získa 0,35 g 6-metyl5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 247 ®C.

Zmes 6-metyl-5- (tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7karbonitrilu a 7-metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-6-karbonitrilu sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 48,8 g kyseliny N-(karbonyltiazol-5-yl)tiazolidín-4-kar24 boxylovej a 40,6 g 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa zmes

6-metyl-5- (tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu a 7-metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-6karbonitrilu (podľa spektra RNM).

Rf=0,72 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom.

Kyselina N- (karbonyltiazol-5-yl) tiazolidín-4-karboxylová je opísaná v európskej patentovej prihláške EP 147317.

Príklad 17

6-Metyl-5-(2-chlórpyridín-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrolizín7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 118321, avšak zo 4,36 g kyseliny N-(2chlórnikotinoyl)prolín-4-karboxylovej a 17,25 g 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa 40 mg 6-metyl-5-(2-chlórpyridín-3yl)-1H-2,3-dihydropyrolizín-7-karbonitrilu vo forme žltkastého pevného produktu topiaceho sa pri teplote 136 °C.

Kyselina N- (chlórnikotinoyl) -L-prolín-4-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v príklade 5 z 3,65 g kyseliny L-prolín-4-karboxylovej a 5 g kyseliny 2-chlórnikotínovej. Takto sa získa 5,36 g kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)prolín4-karboxylovej vo forme žltého oleja.

Rf=0,25 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a kyseliny octovej v objemovom pomere 80:20) .

Príklad 18

6-Metyl-5- (2-hydroxypyridín-3-yl) -lH-2,3-dihydropyroliζίη-7-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z

1,5 g 6-metyl-5-(2-fluórpyridín-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrolizín7-karbonitrilu. Takto sa získa 0,22 g 6-metyl-5-(2-hydroxypyridín-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrolizín-7-karboxamidu vo forme bieleho produktu topiaceho sa pri teplote 315 °C.

6-Metyl-5-(2-fluórpyridín-3-yl)-1H-2,3-dihydropyrolizín7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 7,63 g kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)prolín-4-karboxylovej a

6,5 g 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa 1,4 g 6-metyl-5(2 -fluórpyridín-3-yl)-IH-2,3-dihydropyrolizín-7-karbonitrilu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 100 θθ.

Kyselina N- (2-fluórnikotinoyl)-L-prolín-4-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v príklade 5 z 5 g kyseliny 2-fluórnikotínovej a 4,07 g L-prolínu. Takto sa získa 5,15 g kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)-L-prolín-4-karboxylovej, ktorá sa ako taká použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

Príklad 19

6-Metyl-5-(2-fluórpyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 4 g kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)tiazol-4-karboxylovej a 2,95 g 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa 1,56 g 6-metyl5-(2-fluórpyridín-3-yl)-IH, 3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu vo forme žltých kryštálov topiacich sa pri teplote 132 °C.

Kyselina N- (2-fluórnikotinoyl)tiazol-4-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v príklade 5 z 11,03 g kyseliny tiazol-4-karboxylovej a 11,7 g kyseliny 2-fluórnikotínovej. Takto sa získa 8,7 g kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)tazol-4karboxylovej vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu. Rf=0,33 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a kyseliny octovej v objemovom pomere 90:10).

7-Metyl-6-(2 - fluórpyridín-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo/Príklad 20

1.2- c/-l,3-tiazín-8-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 10 z 3,85 g 7-metyl-6-(2-fluórpyridín-3-yl)-4H-1,2dihydropyrolo/1,2-c/-l,3-tiazín-8-karbonitrilu. Takto sa získa

1,5 g 7-metyl-6-(2-fluórpyridín-3-yl)-4H-1,2-dihydropyrolo/1.2- c/-l,3-tiazín-8-karboxamidu vo forme svetložltých kryštálov topiacich sa pri teplote 213 ®C.

7-Metyl-6-(2-fluórpyridín-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo/1.2- c/-l,3-tiazín-8-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 avšak zo 6,6 g kyseliny N-(2-flórnikotinoyl)-2H3.4.5.6- tetrahydro-l,3-tiazín-4-karboxylovej a 4,95 g 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa 3,4 g 7-metyl-6-(2-fluórpyridín-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo/l, 2-c/tiazín-8-karbonitrilu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 122 °C.

Kyselina N- (2-fluórnikotinoyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydro-l,3tiazín-4-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 118321, avšak z 8,2 g N-(2-fluórnikotinoyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiažin-4-etyl-karboxylátu. Takto sa získa 6,6 g kyseliny N-(2-fluórnikotinoyl)3.4.5.6- tetrahydro-2H-l,3-tiazín-4-karboxylovej vo forme žltých kryštálov topiacich sa pri teplote 179 °C.

Etyl- N-(2-fluórnikotinoyl) -2H-3,4,5,6-tetrahydro-l,3tiazín-4-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 118321, avšak z 12,5 g hydrochloridu etyl-2H-3,4,5,6-tetrahydro-l, 3-tiazín-4-karboxylátu a 13,5 g kyseliny 2-fluórnikotínovej. Takto sa získa 8,2 g etyl-N-(2f luórnikotinoyl) -2H-3,4,5,6-tetrahydro-l, 3-tiažin-4-karboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

Hydrochlorid etyl-2H-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-tiažín-4-karboxylátu sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 118321.

Príklad 21

7-Metyl-6-(2-chlórpyridín-3-yl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo/1.2- c/-l,3-tiazín-8-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 10 z 3,2 g 7-metyl-6-(2-chlópyridín-3-yl) -4H-1,2-dihydropyrolo/1,2-c/-l,3-tiazín-8-karbonitrilu. Takto sa získa 0,7 g 7-metyl-6-(2-chlórpyridín-3-yl)-4H-1,2-dihydropyrolo/1.2- c/-l, 3-tiazín-8-karboxamidu vo forme svetlobéžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 215 °C.

7-Metyl-6-(2-chlórpyridín-3-yl)-4H-1,2-dihydropyrolo/

1.2- c/-l,3-tiazín-8-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 14,3 g kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)-3,4,5,6tetrahydro-2H-l,3-tiazínkarboxylovej a 10 g 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa 3,8 g 7-metyl-6-(2-chlórpyridín-3-yl)4H-1,2-dihydropyrolo/l,2-c/-l,3-tiazín-8-karbonitrilu vo forme krémovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 168 °C.

Kyselina N-(2-chlórnikotinoyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3tiazín-4-karboxylová sa pripraví postupom, opísaným v európskej patentovej prihláške EP 118321, avšak z 16 g N-(2-chlórnikotinoyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiazín-4-etyl-karboxylátu. Takto sa získa 12,7 g kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiazín-4-karboxylovej vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 200 θϋ.

Etyl-N-(2-chlórnikotinoyl) 2H-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-tiazín-4-karboxylát sa pripraví spôsobom opísaným v patentovej prihláške EP 118321, avšak z 16,5 g hydrochloridu etyl-2H3,4,5,6-tetrahydro-l,3-tiazín-4-karboxylátu a 18,8 g kyseliny 2-chlórnikotínovej. Takto sa získa 8,2 g etyl-N-(2-fluórnikotinoyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-tiazín-4-karboxylátu vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

Hydrochlorid etyl-2H-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-tiazín-4-karboxylátu je opísaný v európskej patentovej prihláške EP 118321.

Príklad 22

5-(2-Chlórpyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 11 zo 4,7 g 5-(2-chlórpyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitrilu. Takto sa získajú 3 g 5-(2-chlórpyridín-3-yl)-IH,3Hpyrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamidu vo forme krémovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 264 °C.

5-(2-Chlórpyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 147317, avšak z 19 g kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl) tiazolidi-4-karboxylovej a 61 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 4,7 g 5-(2-chlórpyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/1,2-c/tiazol-7-karbonitril vo forme okrovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 167 ®C.

Kyselina N-(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-4-karboxylová sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 5 z 27 g etyl-N(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-4-karboxylátu. Takto sa získa 19,3 g kyseliny N-(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-4-karboxylovej vo forme oranžovej živice, ktorá sa použije v surovom stave.

Etyl-N-(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-4-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v príklade 5 z 23 g etyl-L-tiazolidín-4-karboxylát-hydrochloridu a 20,4 g 2-chlórnikotinoylchloridu. Takto sa získa 27 g etyl-N-(2-chlórnikotinoyl)tiazolidín-4-karboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v surovom stave.

Príklad 23

Zmes 18,5 g 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín1-karbonitrilu a 14,8 g N-brómsukcínimidu v 400 cm^ etylacetátu sa mieša pri teplote okolia (20 °C) počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 a 40,95 g zvyšku sa chromatografuje na stĺpci 1 kg silikagélu (0,04-0, 0063) s priemerom 8 cm. Ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 za celkového tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 100 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 28,3 g bieleho pevného produktu, ktorý sa rozmieša v 200 cm³ dietyléteru. Po filtrácii, premytí pevného podielu dietyléterom a potom pentánom sa získa 21,5 g 2-bróm3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 167 °C.

-(Pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 124383.

Príklad 24

Suspenzia 3,0 g 2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, pripravená zo 4,2 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 60 cm³ terc.butylalkoholu, sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 20 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 120 cm³ vody a 120 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje 100 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa premyjú 100 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa pevný zvyšok (1,7 g). Tento zvyšok sa rozotrie v zmesi 10 cm³ dietyléteru a 10 cm³ pentánu. Po filtrácii, premytí pentánom nerozpustného podielu sa získa 1,35 g 2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sä pri teplote 220 °C.

Zmes 1,1 g 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínPríklad 25

1-karbonitrilu a 1,1 g N-jódsukcínimidu v 20 cm³ 1,2-dichlóretánu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridá 1,1 g N-jódsukcínimidu a rezultujúca zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 24 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 20 cm³ vody. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje 20 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa pevný zvyšok (1,5 g). Tento pevný

Q zvyšok sa rozotrie s 50 cm éteru. Po filtrácii, premytí nerozpusteného podielu pentánom sa získa 1,19 g pevného podielu. Tento zvyšný pevný podiel sa chromatografuje na stĺpci 140 g silikagélu (0,04-0,0063) s priemerom 4 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu pri celkovom tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 50 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 ®C. Takto sa získa 0,77 g žltého pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 25 °C etylacetátu, pričom sa získa po filtrácii a premytí kryštálov etylacetátom (5 cm³) a potom ešte dvakrát 10 cm³ pentánu 0,39 g 2-jód3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme žltého prášku topiaceho sa pri teplote 208 θθ.

3-(Pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 124383.

Príklad 26

Množstvo 2,45 g- 2-jód-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karbonitrilu sa hydrolyzuje postupom opísaným v príklade 24 s použitím 3 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 50 cm³ terc .butylalkoholu. Takto sa získa po prečistení chromatografiou na stĺpci 125 g silikagélu s priemerom 4 cm, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie s objemom 50 cm³, 0,91 g 2-jód-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme prášku topiaceho sa pri teplote 243 °C.

Príklad 27

2-Metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 11,7 g kyseliny N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylovej (pripravenej podľa európskej patentovej prihlášky EP 118321), 10 g p-too q luénsulfonylchloridu, 24,6 cm^J trietylamínu a 4,8 cnr 2-chlórkrotononitrilu. Takto sa získa 4,3 g 2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 125 θ<2. Takisto sa získa 1,7 g zmesi tejto zlúčeniny s jej regioizomérom, ktorým je l-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-2-karbonitril, v pomere 70:30.

Príklad 28

Množstvo 1,7 g zmesi regioizomérov sa hydrolyzuje postupom podľa príkladu 24 s použitím 3 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 34 cm³ terc.butylalkoholu. Nakoniec sa získa po prečistení chromatografiou na stĺpci 150 g silikagélu s priemerom 4 cm, pri ktorej sa ako elučná sústava použije etylacetát a zachytávajú sa frakcie s objemom 50 cm³, 0,88 g 2-metyl-3- (pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 209 °C.

Príklad 29

Zmes 21,1 g 2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, 45,9 cm³ alylbutylcínu, 1,2 g tetrakistrifenylfosfínpaládia v 70 cm³ dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 100 počas 18 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 350 cm³ vody a 280 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje 150 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú 150 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa pevný zvyšok (45 g). Tento pevný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 250 g silikagélu (0,04-0,0063) s priemerom 6 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu pri celkovom tlaku 0,15 MPa a zachytávajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 θ<3. Takto sa získa 11 g 2-alyl-3-(pyridín3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 106 °C.

2-Bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 23.

Príklad 30

Množstvo 8,7 g 2-alyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu sa hydrolyzuje postupom opísaným v príklade 24 s použitím 13,9 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 174 cm³ terc.butylalkoholu. Takto sa získa po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu (350 g) s priemerom 6 cm, pri ktorej sa zachytávajú frakcie s objemom 50 cm³, a ako elučné činidlo sa použije etylacetát, s následnou rekryštalizáciou z etanolu 2,6 g 2-(1-propenyl)-3-(pyridín-3yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 195 °C.

Príklad 31

Zmes 0,3 g 2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, 1,58 cm³ vinyltributylcínu, 1,2 g tetrakistrifenylfosfínpaládia v 1 cm³ dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 18 hodín. Potom sa pridá k reakčnej zmesi 6 cm³ vody a 3 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa odstráni a vodná fáza sa extrahuje 5 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú 5 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa pevný zvyšok. Tento pevný zvyšok sa potom rozotrie v zmesi dietyléteru a pentánu (5 cm³ / 5 cm³). Po filtrácii, premytí pentánom nerozpustenej frakcie sa získa 0,165 g 2-vinyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 157 °C.

2-Bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 23.

Príklad 32

9,7 g 2-vinyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu sa hydrolyzuje postupom opísaným v príklade 24 s použitím 16,35 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 200 cm³ terc.butylalkoholu. Takto sa získa po prečistení chromatografiou na stĺpci 400 g silikagélu s priemerom 6 cm, pri ktorej sa zachytávajú frakcie s objemom 50 cm³ a ako elučné činidlo sa použije etylacetát, 5,6 g 2-vinyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 184 °C.

Príklad 33

Množstvo 2 g 2-vinyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu sa hydrogénuje pri tlaku 0,1 MPa a pri teplote blízkej 20 °C v 80 cm³ absolútneho etanolu za prítomnosti 0,2 g 10 % paládia na uhlí. Po piatich hodinách reakcie sa reakčná zmes prepláchne dusíkom a prefiltruje cez celit. Nerozpustný filtračný koláč sa trikrát premyje vždy 20 o

cm^J dichlórmetánu a zlúčené filtráty sa zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa

2,45 g pevného zvyšku. Tento pevný zvyšok sa rozmieša v 50 cm³ éteru. Po filtrácii, premytí pentánom nerozpustenej frakcie sa získa 1,8 g 2-etyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 200 θϋ.

Príklad 34

Množstvo 2,3 g zmesi obsahujúcej asi 85 mol.% 2-chlór-3(pyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu, 10 mol. % 3 -(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu a 5 mol.% 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín1- karboxamidu sa hydrogénuje postupom opísaným v príklade 33 v 70 cm³ absolútneho etanolu za prítomnosti 0,23 g 10 % paládia na uhlí počas troch hodín. Takto sa získa po troch následných rozmiešaniach finálneho zvyšku v 20 cm³ acetonitrilu pri zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom 1,4 g

2- chlór-3- (pyridín-3-yl) -5,6,7, 8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme béžového prášku topiaceho sa pri teplote 240 °C.

Množstvo 3,45 g zmesi obsahujúcej asi 80 mol.% 2-chlór-3(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, 15 mol. % 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 5 mol.% 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín1-karbonitrilu sa hydrolyzuje postupom opísaným v príklade 24 s použitím 3,75 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 70 cm³ terc.butanolu. Takto sa získa 2,4 g zmesi obsahujúcej asi 85 mol. % 2-chlór-3- (pyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydrochinolizín-lkarboxamidu, 10 mol.% 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu a 5 mol.% 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 235 ®C.

Zmes 11 g 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitrilu, pripraveného postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 124383, a 6,6 g N-chlórsukcínimidu v

220 cm³ 1,2-dichlóretánu sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas asi piatich dní. K reakčnej zmesi sa pridá 100 cm³ vody. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje 50 cm³ 1,2-dichlóretánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa pevný zvyšok (11,95 g). Tento zvyšok sa potom chromatografuje na stĺpci 250 g silikagélu (0,04-0,0063) s priemerom 6 cm. Ako elučné činidlo sa použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50 pri celkovom tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 50 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 3,5 g zmesi obsahujúcej asi 80 mol.% 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu 15 mol.% 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 5 mol.% 2-chlór-3-(pyridín-3yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 145 θθ.

Príklad 35

Množstvo 0,45 g 2-trifluórmetyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu sa hydrolyzuje postupom opísaným v príklade 24 s použitím 0,43 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 9 cm³ terc.butylalkoholu. Získaný zvyšok (0,25 g) sa zlúči s 1,75 g produktu pripraveného rovnakým spôsobom v predchádzajúcej operácii, a potom sa zlúčený podiel prečistí chromatografiou na stĺpci 150 g silikagélu s priemerom 4 cm, pri ktorej sa zachytávajú frakcie s objemom 50 cm³ a ako elučné činidlo sa použije etylacetát. Takto sa získa 0,95 g bieleho pevného produktu, ktorý sa rozotrie v 50 cm³ éteru. Po filtrácií, premytí dietyléterom a potom pentánom nerozpustného podielu sa získa 0,85 g 2-trifluórmetyl-3 -(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 216 °C.

2-Trifluórmetyl-3- (pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindo36 lizín-1-karbonitril sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Zmes 6 g 2-jód-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, 14 g trifluóracetamidu sodného a 6,9 g jodidu meďného v 150 cm³ N-metylpyrolidónu sa zohrieva pod argónovou atmosférou pri teplote blízkej 160 °C počas 6,5 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a nerozpustná frakcia sa premyje 50 cm³ dichlórmetánu. Filtrát sa zriedi 500 cm³ vody a 200 cm³ dichlórmetánu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa dekantuje. Organická fáza sa oddelí od vodnej fázy a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (100 cm³) . Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou (100 cm³), vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa 24 g čierneho oleja. Tento zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 500 g silikagélu (0,04-0,0063) s priemerom 6 cm. Ako elučné činidlo sa použije etylacetát pri celkovom tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 100 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 5,5 g pevného podielu, ktorý sa rozotrie v 150 cm³ dietyléteru. Po filtrácii a premytí dietyléterom a potom pentánom sa získa 3,8 g 2-trifluórmetyl3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 180 ⁸C.

2-Jód-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 25.

Príklad 36

Do suspenzie 1,0 g kyseliny 6-metyl-5-(pyridín-3-yl)1H,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxylovej v 40 cm³ metanolu sa pri teplote okolia zavádza plynný chlorovodík až do nasýtenia, a potom sa zmes zohrieva do varu počas 3 hodín. Získa sa gaštanovo hnedý roztok. Tento roztok sa potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pritom sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie v dietylétere, pričom sa získa 1,06 g gaštanovo hnedého prášku. Tento prášok sa vyberie 20 cm³ vo37 dy a extrahuje šesťkrát vždy 50 cm³ dietyléteru, pričom sa udržuje pH vodnej fázy na hodnote 3 a 4 prípadným podaním vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (8 %) . Organické fázy sa zlúčia a roztok sa postupne premyje vodou 25 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 30 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 30 °C, pričom sa získa biely zvyšok (0,65 g). Tento pevný zvyšok sa premyje na sklenenej frite trikrát 2 cm³ dietyléteru, pričom sa získa 0,407 g 6-metyl5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxylátu vo forme bieleho prášku, ktorý sa topí pri teplote 91 °C.

Príklad 37

Suspenzia 5,2 g kyseliny 6-metyl-5-(pyridín-3-yl)-IH,3Hpyrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylovej a 4,9 g 1,l'-karbonyldiimidazolu v 100 cm³ tetrahydrofuránu sa mieša počas 20 hodín pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C a zvyšok sa vyberie 100 cm³ vody. Vytvorený pevný podiel sa odstredí cez sklenenú fritu a premyje vodou, a potom sa rekryštalizuje z 60 cm³ acetonitrilu. Získa sa 4,38 g 7-/(imidazoyl)karbonyl-6-metyl-5 - (pyridín-3-yl) - IH, 3H-pyrolo/l, 2-c/tiazolu vo forme béžovo sfarbených kryštálov, ktoré sa topia pri teplote 172 °C.

Príklad 38

Suspenzia 5,0 g 6-metyl-5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/

1,2-c/tiazol-7-karbonitrilu a 4,1 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 40 cm³ etylénglykolu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku (14 kPa) pri teplote blízkej 80 °C, pričom sa získa pevný zvyšok. Pevný podiel sa vyberie 40 cm³ vody a okyslí na pH 4 12N kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší (4,3 g). Časť (1,24 g) takto získaného pevného podielu sa rekryštalizuje zo 125 cm³ acetonitrilu, pričom sa získa 0,49 g kyseliny 6-metyl-5- (pyridín-3-yl) -IH, 3H-pyrolo/l, 2-c/tiazol-7-karboxylové j vo forme krémovo sfarbených kryštálov, ktoré sa topia pri teplote 235 °C. (pri rozklade).

6-Metyl-5- (pyridín-3-yl) -IH, 3H-pyrolo/l, 2-c/tiazol-7-karbonitril je opísaný v európskej patentovej prihláške EP 0147317.

Príklad 39

K roztoku 2,8 g 2,7-dichlór-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6dihydroindolizín-l-karboxamidu v 300 cm³ etanolu sa pridá 500 mg 10 % paládia na uhlí v 10 cm³ etanolu. Zmes sa prepláchne aegónom, a potom sa prebubláva plynným vodíkom počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom preplachuje argónom počas 2 hodín, a následne sa prefiltruje cez sklenenú fritu č.4. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 300 cm³ vody (pH=2), a potom sa zmes zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (pH=8). Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje cez sklenenú fritu č.4 a premyje 2 x 20 cm³ vody. Získa sa 2,19 g bieleho pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 20 cm³ izopropanolu. Takto sa získa 1,91 g 2-chlór-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín1-karboxamidu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 179 °C.

2,7-Dichlór-3- (2-chlórpyridín-3-yl) -5,6-dihydroindolizín-l-karboxamid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Zmes 4,1 g 3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu a 6,3 g N-chlórsukcínimidu v 1 litre acetonitrilu sa mieša pri zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Pridá sa 200 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zrazenina sa odfil39 truje, na sklenenej fríte č.4, premyje 2 x 50 cm³ vody a vysuší. Získaný pevný produkt sa chromatografuje na stĺpci 1,7 kg silikagélu (0,02-0,04) s priemerom 8,5 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 pri celkovom tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú sa frakcie s objemom 80 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa 1,4 g pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 80 cm³ acetonitrilu. Takto sa získa 0,84 g 2,7-dichlór-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-lkarboxamidu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 262 °C.

3-(2-Chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid je opísaný v príklade 4.

Príklad 40

2-Chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 10 z 1,8 g 2-chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 30 cm³ 60 % kyseliny sírovej. Takto sa získa 1,3 g 2-chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 191 °C.

2-Chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu sa pripraví postupom opísaným v príklade 39 z 3 g zmesi produktov obsahujúcej asi 60 mol.% 2-chlór-3-(2fluórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, 20 mol.% 2,7-dichlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karbonitrilu a 10 mol.% 2-chlór-3-(2-fluórpyridín-3yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karbonitrilu a 0,6 g 10 % paládia na uhlí. Takto sa získa 1,86 g 2-chlór-3-(2-fluórpyridín-3yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku topiaceho sa pri teplote 134 °C.

Zmes produktov obsahujúca 60 mol.% 2-chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, 20 mol.% 2,7-dichlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karbonitrilu a 10 mol.% 2-chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)5,6-dihydroindolizín-l-karbonitrilu sa pripraví postupom opísaným v príklade 39 z 3 g 3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 2,48 g N-chlórsukcínimidu. Takto sa získajú 3 g zmesi obsahujúcej 60 mol.% 2chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitrilu, 20 mol.% 2,7-dichlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 10 mol.% 2chlór-3-(2-fluórpyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karbonitrilu.

3-(2-Fluórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 5.

Príklad 41

2-Bróm-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z 2,29 g 2-bróm-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindoO lizin-l-karbonitrilu a 45 cm 12N kyseliny chlorovodíkovej (d=l,19). Získa sa 0,55 g zmesi obsahujúcej 50 mol.% 2-chlór3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu a 50 mol.% 2-bróm-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxamidu. Zmes sa rozdelí chromatograf iou s podkritickou fázou na stĺpci produktu Kromasil (5 gm) pri použití C0₂ pod tlakom 15 MPa pri teplote 35 θϋ. Takto sa získa 158 mg 2-bróm-3-(2-chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho pevného produktu.

Rf=0,2l (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom).

2-Bróm-3-(chlórpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín1-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 9.

Príklad 42

3-(Tiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-7-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 0,05 g 3-(tiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-7-karbonitrilu a 10 cm³ kyseliny chlorovodíkovej. Takto sa získa 0,216 g béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 174 °C.

3-(Tiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 5,1 g kyseliny N-(karbonyltiazol-5-yl)-2-pipekolínovej a 3,67 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 0,6 g 3-(tiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetra hydroindolizín-7-karbonitrilu vo forme oleja.

Rf=0,76 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5).

Kyselina N-(karbonyltiazol-5-yl)-2-pipekolínová sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,15 g kôstočkovitého hydroxidu sodného v 150 cm³ acetonitrilu, 2 cm³ vody, 2 cm³ etanolu sa pridá 7,7 g etyl-N-(karbonyltiazol-5-yl)pipekolinátu. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa potom odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa vyberie 50 cm³ etylacetátu a 40 cm³ vody. Vodná fáza sa potom okyslí 27 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje 2 x 200 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Takto sa získa 5,31 g kyseliny N-(karbonyltiazol-5-yl)piperidín-2-karboxylovej vo forme oleja.

Rf=0,9 (chromatografia .na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 12:6:1.

Etyl-N-(karbonyltiazol-5-yl)pipekolinát sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 zo 4,4 g etylpipekolinátu a 5,25 g 5-chlórformyltiazolu. Takto sa získa 7,7 g etyl-N-(karbonyl42 tiazol-5-yl)pipekolinátu vo forme hnedého oleja.

Rf=0,51 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 55:45).

5-Chlórformyltiazol sa pripraví z 5 g kyseliny 5-tiazolkarboxylovej v 80 cm³ 1,2-dichlórmetánu. Táto zmes sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom, a potom sa do nej po kvapkách pridá 34,2 g tionylchloridu. V zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas dvoch hodín a 30 minút po prídavku a potom ešte v priebehu 10 hodín pri teplote okolia. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto sa získa 5,25 g surového 5-chlórformyltiazolu.

Kyselina 5-tiazolkarboxylová sa pripraví postupom opísaným Erlenmeyer-om a von Meyenburg-om v Helvetica Acta, 29, 204 (1937).

Príklad 43

K roztoku 0,1 g 3-(5-tiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínkarboxamidu v 10 cm³ acetonitrilu sa pri teplote 65 °C po častiach pridá 0,05 g N-chlórsukcínimidu. Po dvoch hodinách možno pozorovať tvorbu zrazeniny. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu asi 20 °C a pevný podiel sa odfil□ truje a dvakrát premyje 0,5 cm acetonitrilu. Operácia sa opakuje ešte dvakrát s 0,1 g 3-(4-tiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu. Pevné produkty z týchto troch operácií sa zlúčia a chromatografujú na stĺpci 40 g silikagélu (0,063-0,220) s priemerom 1,8 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu á metanolu v objemovom pomere 95:5, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 2 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 θ(Σ, pričom sa získa biely pevný produkt, ktorý sa vyberie dietyléterom a potom prefiltruje a vysuší na vzduchu. Takto sa získa 0,12 g 2-chlór-3-(5-tiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho pevného produk43 tu, ktorý sa topí pri teplote 227 ®C.

3-(5-tiazolyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 42.

Príklad 44

Kyselina 2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylová sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,2 g metyl-2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxylátu v 20 cm³ etanolu sa pridá 1,46 g kôstočkovitého hydroxidu draselného v 20 cm³ vody. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Olejovitý zvyšok sa vyberie 100 cm³ vody a premyje 4 x 20 cm³ dichlórmetánu. Vodná fáza sa prefiltruje a potom ochladí a okyslí IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až na dosiahnutie hodnoty pH 3 až 4. Pevný podiel sa odfiltruje s použitím sklenenej frity č.4 a potom premyje 4 x 30 cm³ vody. Získaný pevný produkt sa rekryštalizuje z 95 cm³ zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 60:40. Takto sa získa 0,71 g kyseliny 2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylovej vo forme bieleho prášku, ktorý sa topí pri teplote 250 °C.

Metyl-2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 2,56 g sodnej soli kyseliny N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylovej a 7,16 g 2-bróm-2-metylbutenoátu. Takto sa získa 1,2 g metyl-2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylátu vo forme oranžového oleja.

Rf=0,25 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2).

Sodná soľ kyseliny N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylovej sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 89 g etyl-N-niko44 tinoylpiperidín-2-karboxylátu a 45 g hydroxidu sodného. Takto sa získa 16,2 g sodnej soli kyseliny N-nikotinoylpiperidín2-karboxylovej vo forme krémovo sfarbeného prášku.

Rf=0,49 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 12:6:1) .

Etyl-N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške 118321.

Príklad 45

K suspenzii 0,51 g

2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8 3 tetrahydroindolizín-l-karboxylátu v 10 cm etylacetátu sa Zmes sa nechá zmes sa potom prefiltruje a tlaku (2,7 kPa) pri teplote 10 cm³ vody. Takto vylúčená počas miešania pridá 0,36 g N-brómsukcínimidu. za miešania päť dní. Reakčná roztok sa zahustí za zníženého blízkej 40 °C. Zvyšok sa vyberie zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší na vzduchu. Takto sa získa 0,58 g požadovaného produktu vo forme béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 140 °C.

Metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,01 g paratoluénsulfonylchloridu v 17 cm³ dichlórmetánu sa pridá 1,33 g metylpropionátu. Pri miešaní sa potom pomaly pridá roztok trietylamínovej soli kyseliny N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylovej v 17 cm³ dichlórmetánu, pričom uvedená soľ bola pripravená z 3,38 g kyseliny N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylovej a 2 cm³ trietylamínu. Potom sa pozvoľne pridá 2,3 cm³ trietylamínu. Zmes sa udržuje pri miešaní cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 θϋ. Takto sa získa zvyšok, ktorý sa vyberie 25 cm³ etylacetátu a prefiltruje. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Zvyšok sa znovu vyberie 25 cm³ etylacetátu a prefiltruje, a potom sa filtrát zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa rekryštalizuje z 15 cm³ dietyléteru. Pevný podiel sa odfiltruje a vysuší na vzduchu. Takto sa získa 1,1 g metyl3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylátu vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu topiaceho sa pri teplote 122 °C a obsahujúceho asi 5 % metyl-3-(pyridín-3-yl)5,6,7,8-tetrahydroindolizín-2-karboxylátu.

* Kyselina N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške 118321.

*

Príklad 46

Kyselina 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v príklade 44 z 0,9 g metyl-2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylátu. Takto sa získa 0,72 g kyseliny 2chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylovej vo forme bieleho prášku.

Rf=0,43 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1.

Metyl-2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindoli_t zín-l-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v príklade 39 z

1,4 g metyl-2,7-dichlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín• karboxylátu a 0,28 10 % paládia na uhlí. Takto sa získa 0,9 g metyl-2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxylátu vo forme béžovo sfarbeného prášku topiaceho sa pri teplote 111 °C.

Metyl-2,7-dichlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín1-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v príklade 39 z 1 g metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karboxylátu a 1,56 g N-chlórsukcínimidu. Takto sa získa 0,7 g metyl-2,7-dichlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-l-karboxylátu vo forme oranžového oleja.

Rf=0,33 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2.

Metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylát sa pripraví postupom opísaným v príklade 45.

Príklad 47

K roztoku 0,34 g metyl-2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxylátu v metanole sa pri teplote 20 °C pridá počas miešania 1 cm³ 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Oranžový roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v priebehu 15 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Zvyšok sa vyberie 10 cm³ vody okyslenej na hodnotu pH 3 0,2 cm³ 12N kyseliny chlorovodíkovej a 0,5 cm³ IN kyseliny octovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a potom vysuší na vzduchu. Takto sa získa 0,29 g kyseliny

2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karboxylové j vo forme krémovo sfarbeného prášku, ktorí sa topí pri teplote vyššej ako 260 °C.

Príklad 48

2-Chlór-3-(N-oxidpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,5 g 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu v 300 cm³ etanolu sa pridá 3,8 g kyseliny metachlórperoxybenzoovej. Zmes sa udržuje za miešania pri teplote okolia počas 5 hodín, a potom sa premyje 2 x 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci 450 g silikagélu (0,04-0,02) s priemerom 4 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 25 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto sa získa 1,07 g pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje raz z 20 cnr izopropyléteru a druhý raz z 80 cm³ etanolu. Takto sa získa 0,74 g 2-chlór-3-(N-oxidpyridín3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho prášku.

Rf=0,24 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90:10.

Príklad 49

6-Chlór-5-(pyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolizín-7-karboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 45 z 0,45 g 5(pyridín-3-yl) -2,3-dihydropyrolizín-7-karboxamidu a 0,29 g N-chlórsukcínimidu. Takto sa získa 0,27 g požadovaného produktu vo forme béžovo sfarbeného produktu, ktorí sa topí pri teplote 215 °C.

Kyselina 5- (pyridín-3-yl) -2,3-dihydropyrolizín-7-karboxylová sa môže pripraví t; nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 2,5 g 5-(pyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolizín-7karbonitrilu a 3,4 kôstočkovitého hydroxidu draselného v 25 cm³ terc.butanolu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu asi °C a zriedi 50 cnr vody, pričom možno pozorovaú pozvoľnú kryštalizáciu. Po 15 hodinách vodou a vysušia na vzduchu.

sa kryštály odfiltrujú, premyjú Takto sa získa 1,14 g kyseliny

5-(pyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolizín-7-karboxylovej vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote pri teplote 210 °C.

5-(Pyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolizín-7-karbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 45 z 5,0 g N-nikotinoyl48 propínu a 2,19 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 2,6 g požadovaného produktu vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote 136 ®C.

Príklad 50 l-Acetyl-3- (pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 8,1 g metyl-2-(metoxykarbonyl)-3-oxo-3-/3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinyl)propionátu v 20 cm³ destilovanej vody sa po kvapkách pridá 9,3 cm³ kyseliny octovej a potom ešte 1,2 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín, potom sa ochladí na teplotu okolia, zriedi 60 cm³ destilovanej vody a prefiltruje cez papierový filter. Filtrát sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa k nemu po kvapkách pridá 27,5 cm³ 10N vodného roztoku hydroxidu sodného až na dosiahnutie hodnoty pH 11. Rezultujúca dvojfázová zmes sa

Q potom štyrikrát extrahuje 100 cm^J etylacetátu. Organické exQ trakty sa zlúčia a premyjú 70 cm^J destilovanej vody, následne sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt sa chromatografuje na stĺpci 200 g silikagélu (0,02-0,05). Ako elučná sústava sa použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50, pričom sa elúcia uskutočňuje pri celkovom tlaku 0,14 MPa a zachytávajú sa frakcie s objemom 40 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za. zníženého tlaku (2,7 kPa), pričom sa získa 3,3 g bieleho produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 20 cm³ izopropyléteru a 3 cm³ etanolu. Takto sa získa 2,1 g l-acetyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 109 °C.

Metyl-2-(metoxykarbonyl)-3-oxo-3-/3-(pyridín-3-yl)5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinyl/propionát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,4 g chloridu horečnatého v 16 cm³ acetonitrilu sa pod argónovou atmosférou pridá po kvapkách 6,8 cm³ trietylamínu a po 5 minútach ešte 2,9 cm³ dimetylmalonátu. Rezultujúca biela suspenzia sa potom mieša pri teplote okolia pod argónovou atmosférou počas jednej hodiny. K tejto suspenzii sa kanylou pridá predbežne pripravená suspenzia 6,3 g chloridu kyseliny 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karboxylovej v 36 cm³ acetonitrilu, ku ktorej sa pridá 2,8 cm³ trietylamínu. Rezultujúca tehlovo červená suspenzia sa potom mieša pri teplote okolia pod argónovou atmosférou počas 18 hodín, následne sa ochladí na teplotu O °C a potom sa k nej po kvapkách pridá 7 cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Rezultujúca zmes sa zriedi 15 cm³ destilovanej vody a dekantuje, pričom sa vodná fáza šesťkrát extrahuje 50 cm³ dichlórmetánu. Organické extrakty sa zlúčia a vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa).Takto sa získa 8,1 g metyl-2-(metoxykarbonyl)-3-oxo-3-/3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-lindolizinyl/propionátu vo forme béžovo sfarbeného kryštalického produktu, topiaceho sa pri teplote 146 °C.

Rf=0,65 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 10:90.

Chlorid kyseliny 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindo1 izín-1-karboxylovéj sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 4,8 g kyseliny 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylovej v 120 cm³ chloroformu sa po kvapkách pridá 4,3 tionylchloridu a potom ešte niekoľko kvapiek dimetylformamidu. Rezultujúca suspenzia sa potom mieša pri teplote okolia počas 16 hodín (pozvoľné uvoľňovanie plynu), a potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (75 °C) počas jednej hodiny, po ktorej už k uvoľňovaniu plynu nedochádza. Suspenzia sa potom ochladí na teplotu okolia a potom zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa), pričom sa dvakrát vyberie dichlórmetánom bez etanolu a potom zahustí rovnakým spôsobom. Takto sa získa 5,4 g chloridu kyseliny

3-(pyridyl-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxylovej vo forme nazelenavého pevného produktu.

Rf=0,44 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 10:90.

Kyselina 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxylová je opísaná v európskej patentovej prihláške EP 147317 .

Príklad 51 l-Acetyl-2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín sa pripraví postupom opísaným v príklade 23 z 1,2 g l-acetyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínu a 1,1 g N-brómsukcínimidu. Takto sa získa 0,6 g l-acetyl-2-bróm-3(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 163 °C.

Príklad 52 l-Acetyl-2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín sa pripraví postupom opísaným v príklade 3 9 z 1,7 g l-acetyl-2,7-dichlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizínu a 0,09 g 10 % paládia na uhlí. Takto sa získa 0,05 g 1-acetyl-2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínu vo forme belavého kryštalického produktu topiaceho sa pri teplote 115 °C.

l-Acetyl-2,7-dichlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín sa pripraví postupom opísaným v príklade 39 z 1,2 g l-acetyl-3- (pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínu a 2,2 g Nchlórsukcínimidu. Takto sa získa 1,7 g l-acetyl-2,7-dichlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizínu vo forme žltého kryštalického produktu.

Rf=0,25 (chromatografia na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5:95.

Príklad 53

2-Metoxy-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 24 z 1,4 g

2-metoxy-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu a 1,6 g hydroxidu draselného. Takto sa získa 1,1 g

2- metoxy-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karboxamidu vo forme nažltlých kryštálov topiacich sa pri teplote 186 °C.

2-Metoxy-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 8,0 g kyseliny N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylovej a 31,6 g 2-bróm3- metoxyakrylonitrilu. Takto sa získa 1,4 g 2-metoxy-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizínu vo forme belavého kryštalického produktu, ktorí sa topí pri teplote 159 °C.

Kyselina N-nikotinoylpiperidín-2-karboxylová sa pripraví postupom opísaným v európskej patentovej prihláške EP 118321.

2-Bróm-3-metoxyakrylonitril je opísaný v japonskej patentovej prihláške 116650.

Príklad 54

2-Kyano-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid sa pripraví' spôsobom opísaným v príklade 11 z 2,12 g 2-kyano-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-acetonitrilu a 1,69 g vodného roztoku hydroxidu draselného. Takto sa získa 0,72 g 2-kyano-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote 244 ⁸C.

2-Kyano-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 15 z 19,3 g zmesi obsahujúcej asi 35 mol.% 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 65 mol.% 3-(pyridín-33-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-2-karbonitrilu a 36,6 g sulfonylizokyanátchloridu. Takto sa získa 2,8 g 2-kyano3- (pyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu vo forme pevného bieleho produktu topiaceho sa pri teplote 178

Zmes asi 35 mol.% 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 65 mol.% 3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8tetrahydroindolizín-2-karbnitrilu je opísaná v európskej patentovej prihláške 124384.

Príklad 55

K roztoku 3 g 2,7-dichlór-3-(2-metylpyridín-3-yl)-5,6dihydroindolizín-l-karboxamidu v 250 cm³ etanolu sa pridá 25 cm³ kyseliny octovej. Potom sa pridá 500 mg 10 % paládia na uhlí v 10 cm³ etanolu. Zmes sa prepláchne argónom a potom sa prebubláva vodíkom počas jednej hodiny a 30 minút. Hydrogenačná zmes sa potom preplachuje argónom počas dvoch hodín, a potom sa prefiltruje cez sklenenú fritu č.4. Filtrát sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 300 cm³ vody (pH 4), a potom sa zmes zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (pH 8). Získaná biela zrazenina sa odfiltruje s použitím sklenenej frity č.4 a potom premyje 2 x 20 cm³ vody. Získa sa 2,69 g bieleho pevného produktu, ktorý sa chromatografuje na stĺpci 45 g silikagélu (0,02-0,04) s priemerom 3,6 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90:10, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie 7 až 16 sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Takto sa získa 2,37 g svetložltého pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo 40 cm³ izopropanolu. Takto sa získa 0,945 g 2-chlór-3- (2-metylpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l53 karboxamidu vo forme bieleho pevného produktu ktorý sa topí pri teplote 195 °C.

2,7-Dichlór-3- (2-metylpyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín1-karboxamid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Zmes 21,85 g 3-(2-metylpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1 -karboxamidu a 34,24 g N-chlórsukcínimidu v 1,5 litre acetonitrilu sa mieša pri zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) . Pridá sa 200 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje s použitím sklenenej frity č.4, premyje 2 x 50 cm³ vody a vysuší. Získaný pevný podiel sa chromatografuje na stĺpci 1,7 kg silikagélu (0,02-0,04) s priemerom 8,5 cm. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 pri celkovom tlaku 0,15 MPa, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 100 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, pričom sa získa 5,6 g hnedého pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 250 cm³ acetonitrilu. Takto sa získa 5,42 g 2,7-dichlór-3-(2-metylpyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-1-karboxamidu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 223 °C.

3-(2-Metylpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarboxamid sa pripraví postupom opísaným v príklade 11 z 23,3 g 3-(2-metylpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu a 33 g hydroxidu draselného. Takto sa získa 21,85 g 3-(2-metylpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamidu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 244 °C.

3-(2-Metylpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-lkarbonitril sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 39,66 g sodnej soli kyseliny N-(2-metylnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej a 14,1 g 2-chlórakrylonitrilu. Takto sa získa 19,38 g 3-(2-metylpyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbo54 nitrilu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 154 °C.

Sodná soľ kyseliny N- (2-metylnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 z 56,24 g etyl-N-(2-metylnikotinoyl)piperidín-2-karboxylátu a 8 g hydroxidu sodného. Takto sa získa 39,66 g sodnej soli kyseliny N-(2-metylnikotinoyl)piperidín-2-karboxylovej vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 150 θθ.

Etyl-N-(2-metylnikotinoyl)piperidín-2-karboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 82,4 g etyl-piperidín-2-karboxylátu v 500 cm³ dichlórmetánu sa pridá 150,8 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid-hydrochloridu a 60,3 g 1-hydroxybenzotriazolhydrátu. Roztok zostane mliečny, a potom sa k nemu pridá 45 g kyseliny 2-metylnikotínovej. Roztok sa stane čírim a pridá sa k nemu 161 cm³ trietylamínu. Zmes sa udržuje miešaním pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje jedným litrom vody a organická fáza sa premyje 2 x 1 litrom vody. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa chromátografuje na stĺpci 900 g silikagélu (0,04-0,02) s priemerom 8 cm. Ako elučné činidlo sa použije etylacetát, pričom sa zachytávajú frakcie s objemom 70 cm³. Homogénne frakcie sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa). Takto sa získa 81,86 g etyl-N- (2-metylnikotinoyl)piperidín-2-karboxylátu vo forme bezfarebného oleja.

Rf=0,21 (chromatografía na tenkej vrstve silikagélu s použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom.

Príklad 56

Použitím postupov opisných vo vyššie uvedených príkladoch sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:

2-fluór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbox amid,

2-fluór-3-(2-chlórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l karboxamid,

2-fluór-3-(2-fluórpyridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l karboxamid,

2-fluór-3-(tiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

6-fluór-5-(pyridín-3-yl)-2,3-dihydroindolizín-7-karboxamid, 2-fluór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-acetyl

Ί>ν ΊΊ-IC - 11

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Použitie pyrolcvých derivátov všeobecného vzorca I v ktorom

   Het znamená kruh kondenzovaný s pyrolom tak, že tvorí pyrolotiazolový kruh, 5,5,7,8-tetrahydroindolizínový kruh, dihydropyrolotiazínový kruh alebo dihydropyrolizínový kruh,

   R* znamená karboxamidovú skupinu, kyano-skúpinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu, alebo imidazolylkarbonylovú skupinu,

   R znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo kyano-s kup inu,

   R³ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu alebo alkylovú skupinu a

   Het' znamená pyridylovú skupinu, pyridyl-N-oxidovú skupinu alebo tiazolylovú skupinu, pričom alkylové alebo acylové skupiny sú priame alebo rozvetvené a obsahujú 1 až 4' atómy uhlíka a alkenylové skupiny sú priame alebo rozvetvené a obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka, ako aj ich solí, ak tieto soli existujú, na prípravu liečiva určeného na liečenie ochorení, pri ktorých pôsobí nádorový nekrózový faktor TNF.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pyrolovým derivátom je 2-bróm-3-(pyridín-3-yl) 5,6, 7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
3. 3. Použicie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pyrolovým derivátom je 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pyrolovým derivátom je 2-chlór-3-(2-chlórpyridín3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
5. 5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pyrolovým derivátom je 2-chlór-3-(2-fluórpyridín3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
6. 6. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pyrolovým derivátom je 2-kyano-3-(pyridín-3-yl)5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
7. 7. Pyrolový derivát všeobecného vzorca I v ktorom

   a) Het, Het', R² a R³ majú významy uvedené v nároku 1 a R¹ znamená alkoxykarbonylovú skupinu alebo acylovú skupinu obsahujúcu 1, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo imidazolylkarbonylovú skupinu,

   b) Het, Het', R¹ a R³ majú významy uvedené v nároku 1 a R² znamená alkenylovú skupinu, trihalogénmetylovú skupinu alebo kyano-skupinu,

   c) Het, R¹, R² a R³ majú významy uvedené v nároku 1 a Het' znamená 4-pyridylovú skupinu alebo 2-pyridylovú skupinu alebo tiež Het, R¹ a R² majú významy uvedené v nároku 1,

   R³ znamená atóm halogénu alebo hydroxy-skupinu a Het' znamená 3-pyridylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu,

   d) Het', R² a R³ majú významy uvedené v nároku 1, R¹ znamená karboxy-skupinu alebo acetylovú skupinu a Het kondenzovaný s pyrolovým jadrom znamená 2,3-dihydro-lHpyrolizínový kruh, ako aj jeho soli, ak tieto soli existujú.
8. 8. Pyrolový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R^3, znamená karboxamidovú skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu alebo acetylovú skupinu a R³ znamená atóm vodíka a ktorým je 3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid, 2-bróm-3-(pyridín-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

   6-bróm-5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karbonitril,

   6-metyl-5-(tiazol-5-yl)-IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazol-7-karboxamid,

   2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril,

   2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

   2-jód-3-(pyridín-3-yl)- 5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

   2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril,

   2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid,

   2-etyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitril,

   2- chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid, kyselina 6-metyl-5-(pyridín-3-yl)-IH,3H-pyrolo/-l,2-c/tiazol-7karboxylová,

   3- (tiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-7-karbonitril, kyselina 2-metyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín1-karboxylová, kyselina 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín59

   1-karboxylová, kyselina 2-bróm-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín1-karboxylová,

   6-chlór-5-(pyridín-3-yl)-2,3-dihydropyrolizín-7-karboxamid, l-acetyl-3-(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín alebo l-acetyl-2-bróm-3-(pvridín-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín.
9. 9. Pyrolový derivát podľa nároku 8, ktorým je 2-bróm-3(pyridín-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
10. 10. Pyrolový derivác podľa nároku 8, ktorým je 2-chlór-3(pyridín-3-yl)-5,6,7,3 -tetrahydroindolizín-l-karboxamid.
11. 11. Spôsob prípravy pyrolového derivátu podľa nároku 2, v y-

    značuj úc obecného vzorca i sa II t ý m, že sa akrylový derivát vše- Hal 2 / R -CK=C \ 1 R·' (II)

    O v ktorom R má vyššie uvedený význam a R¹ znamená kyano-s kup inu alebo acylovú skupinu a Hal znamená atóm halogé- nu, výhodne atóm chlóru, uvedie do reakcie s kyselinou všeobecného vzorca III,

    v ktorom Het a Het-R³ majú vyššie uvedené významy, a potom sa získaný produkt prípadne hydrolyzuje buď na amid alebo kyseli60 nu všeobecne známymi postupmi, ktoré neatakujú zvyšok molekuly, a potom sa získaná kyselina prípadne prevedie na ester za vzniku derivátu, v ktorom R¹ znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, alebo sa získaná kyselina prípadne prevedie na imidazolový derivát pôsobením karbonyldiimidazolu za vzniku derivátu, v ktorom R¹ znamená imidazolylkarbonylovú skupinu, a potom sa prípadne oxiduje pyridylová skupina vo význame Het' v _a prípade, že sa má získať produkt, v ktorom Het' znamená pyridyl-N-oxidovú skupinu, a získaný produkt sa prípadne prevedie * na soľ.
12. 12. Spôsob prípravy pyrolového derivátu podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví 3 -(pyridín-3yl) -5,6,7,8-tetrahydroindolizín-1-karbonitril, ktorý sa uvedie do reakcie s N-chlórsukcínimidom za vzniku 2-chlór-3-(pyridín3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizín-l-karbonitrilu, ktorý sa hydrolyzuje na karboxamid a potom sa získaná zmes obsahujúca vedľajší produkt 2-chlór-3-(pyridín-3-yl)-5,6-dihydroindolizín-1-karboxamid podrobí redukcii hydrogenáciou.
13. 13 Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden pyrolový derivát všeobecného vzorca I

    T O “3 v ktorom R^x, R , R^J, Het a Heť majú významy uvedené v nároku 2 alebo tiež

    a) Het, má vyššie uvedený význam, Heť znamená 3-pyridylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu, R¹ znamená kyanoskupinu, R² znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo al61 kýlovú skupinu a R³ znamená atóm vodíka alebo b) Het', R² a R³ majú vyššie uvedené významy v a), R¹ znamená karboxy-skupinu alebo acetylovú skupinu a Het kondenzovaný s pyrolovým jadrom znamená IH,3H-pyrolo/l,2-c/tiazolový kruh, 5,6,7,8-tetrahydroindolizínový kruh, 1,2dihydro-4H-pyrolo/l,2-c/tiazínový kruh, ako aj ich soli, ak tieto soli existujú, prípadne v kombinácii s kompatibilným a farmaceutický prijateľným riedidlom alebo kompatibilnou farmaceutický prijateľnou prísadou.
14. 14. Kombinácia obsahujúca pyrolový derivát podľa nároku l a činidlo, o ktorom je známe, že má antiretrovirálnu účinností.