SK16232002A3 - Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov - Google Patents
Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov Download PDFInfo
- Publication number
- SK16232002A3 SK16232002A3 SK1623-2002A SK16232002A SK16232002A3 SK 16232002 A3 SK16232002 A3 SK 16232002A3 SK 16232002 A SK16232002 A SK 16232002A SK 16232002 A3 SK16232002 A3 SK 16232002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- protected
- compounds
- methyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy derivátov piperidinyl butylfenyloctových kyselín. Zlúčeniny sú histaminicky účinné.
Doterajší stav techniky
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I,
I, kde R’= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, hydroxymetyl, chránený karboxyl, karboxyl a R2= vodík, OH chrániace skupiny a ich farmaceutický akceptovateľných solí. Zlúčeniny vzorca I sa používajú ako antihistaminiká.
Terfenadin je nesedatívne antihistaminikum napr. Carr et. Al. US 4254129. Primárny aktívny metabolit je zlúčenina známa ako terfenadin karboxylát alebo fexofenadin, ktorý je opísaný napr. US 4254129.
V patentovej literatúre sa nachádzajú tri základné postupy zlúčenín všeobecného vzorca I. Jeden spôsob reprezentujú napr. patentové spisy: US 3,941,795, US 3,806,526, US 3,878,217, US 3,941,759, US 3,965,257, US 4,254,130, US 4,285,957, US 4,285,958, WO 9321156 Al, US 5, 618,940, US 5,631,375, US 5,644,061, US 5,650,516, US 5,652,370, US 5,654,433. Podstatou tejto patentovej ochrany je alkylácia piperidínového derivátu s „rnhalogénbutyrofenónmi“ a následná redukcia reťazcovej ketonickej skupiny.
Druhou používanou metódou je metóda prípravy podľa patentov: US 5,578,610, US 5,581,011, US 5,589,487, US 5,633,412, US 5,750,703, US 5,994,549, US 6,153,754, EP 0723958A1.
Pri tejto metóde sa využíva na alkyláciu piperidínového derivátu intermediát typu cyklopropyl fenónu, resp. tento sa následne vhodným spôsobom prevedie na príslušný ,,τσhalogénbutyrofenón“, ktorý sa použije na alkyláciu.
Existuje niekoľko možností prípravy čistého regioizoméru typu cyklopropylfenónu. Možno ho pripraviť regioselektívnou reakciou, alebo separovaním z reakčnej zmesi (delenie p- a mizoméru). Je vypracovaná metóda separácie p-izoméru „butyrofenónu“ kryštalizáciou od nepotrebných, avšak pri príprave intermediátu vznikajúcich metá a orto derivátov vo FriedelCraftsovej acylácii. Táto metóda sa využíva napr. v patente US 6,147,216 alebo v patente WO 0001671A2.
- /
Metóda prípravy fexofenadínových derivátov s využitím Grignardových solí je založená na príprave intermediátu (I),
intermediát (I) ktorý kondenzuje s piperidínovým derivátom, za vzniku nenasýtených zlúčenín, ktoré sa katalytickou redukciou prevedú na žiadané zlúčeniny. Tento postup je chránený v patente 5,925,761. Tento postup sa chráni aj v patente US 6,147,217.
Otvorenie dioxolánového kruhu s H2SO4 poskytne žiadaný aldehyd, ktorý je v rovnováhe s odpovedajúcim laktónom.
Ďalšie metódy prípravy, ktoré sú použiteľné pre vybraný okruh cielených derivátov, sú uvedené v patente US 3,806,526 a US 3,931,197.
Východzie 2-aryl-2-alkylpropiónové kyseliny a ich deriváty sú dostatočne známe a v mnohých prípadoch komerčne dostupné, alebo spôsob ich prípravy je široko dokumentovaný. Podobne, ak tieto zlúčeniny sú derivátmi fenetylalkoholov, tieto môžu byť pripravené Friedel - Craftsovou reakciou substituovaných derivátov benzénu s chránenými 2metylprop-2-enyl alkoholmi. Výber chrániacej skupiny pre zlúčeniny s chráneným hydroxymetyl, chránený karboxyl, je dostatočne známe a je opísané napr. „Protective groups in organic syntheses“, T. W. Greene, Wiley (1981). Obdobne je v literatúre dokumentované aj odštepovanie protektívnych skupín napr. minerálnymi kyselinami, silnými anorganickými hydroxidmi a pod. Príprava Grignardových zlúčenín je taktiež dostatočne známa napr. reakciou príslušného halogénpropanolu v inertnom rozpúšťadle.
Nevýhodou uvádzaných postupov je neregioselektivita reakcií, vedúcich k spotrebe východzích materiálov na nežiadúce metá- a orto- deriváty. Z toho plynúcou nevýhodou je nutnosť separovať z reakčnej zmesi požadovaný para substituovaný m-halogénbutyrofenón. Ďalšou nevýhodou je, že pre prípravu požadovaných derivátov je v uvádzaných postupoch v niektorom reakčnom stupni nutný stupeň redukcie butyrofenónových derivátov na príslušný alkohol.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že postupom podľa vynálezu je možné uvedené nevýhody doterajších postupov eliminovať, vylúčiť separáciu izomérov a stupeň redukcie.
Podľa vynálezu postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I,
I, kde R’= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, hydroxymetyl, chránený karboxyl, karboxyl a R2= vodík, OH chrániace skupiny, a ich solí je založený na reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II
kde R’= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl. chránený karboxyl, s Grignardovými zlúčeninami vzorca III, kde X a X1 predstavujú nezávisle atóm brómu alebo chlóru
X M gO
MgXl
III, a následne vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca IV,
IV, kde R'= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, chránený karboxyl sa nechá v prítomnosti chloridu kyseliny metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej, benzénsulfónovej a organických báz reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca V,
kde R3 a R4 = nezávisle predstavuje vodík, metyl, hydroxy, metoxy, dvojnú väzbu.
V prvom kroku sa pripravia reakciou Grignardového činidla III a zlúčenín II v bezvodých organických rozpúšťadlách nové zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle s 1 až 2,5 mól ekvivalentom Grignardového činidla III. Rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny éterických rozpúšťadiel ako dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo ich zmesí. Je zrejmé, že reakcia Grignardového činidla III so zlúčeninami II môže prebiehať alternatívnou cestou, preferovaný však je produkt adície na reaktívnu aldehydickú skupinu za vzniku diolu IV. Tieto reakcie sú uskutočňované pri teplotách od -10 °C do teploty varu rozpúšťadla, s výhodou pri 0 °C, a reakčný čas sa pohybuje od 2 do 8 hodín.
Preferované sú teploty umožňujúce kontrolu vzniku nežiadúceho produktu. Purifikácia produktu sa môže uskutočniť destiláciou za zníženého tlaku alebo kryštalizáciou. Výhodná je stĺpcová „flash“-chromatografia.
V nasledujúcom kroku sa vzniknuté zlúčeniny IV najprv podrobia reakcii s chloridom kyseliny metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej, alebo benzénsulfónovej za prítomnosti organických báz. Príprava takýchto intermediátnych mesylátov alebo tosylátov pre substitučnú reakciu je všeobecne známa.
Ako organické dusíkaté bázy pre účely podľa vynálezu sa používajú alifatické terc. amíny ako napr. trietylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín. Pri reakcii sa používajú ekvivalentné molárne pomery príslušnej bázy a chloridu kyseliny, alebo s výhodou sa použije nadbytok organickej bázy. Vhodnými rozpúšťadlami pre substitučnú reakciu sú chlórované rozpúšťadlá ako napr. dichlórmetán, dichlóretán, metylchloroform alebo DMF. Tieto reakcie sú uskutočňované pri teplotách od -5 °C do teploty varu rozpúšťadla, s výhodou s postupným zvyšovaním teploty a reakčný čas sa pohybuje od 2 do 8 hodín. Alternatívne je možné reakciu uskutočniť priamo s izoláciou vylúčeného príslušného hydrochloridu organickej bázy v rozpúšťadlách ako napr. dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén. Je zrejmé, že pripravený reaktívny intermediát zlúčeniny IV nie je nutné izolovať pre následnú substitučnú reakciu s derivátmi vzorca V, ale postačí oddestilovanie použitého rozpúšťadla. Purifikácia produktu sa však môže uskutočniť napr. destiláciou za zníženého tlaku alebo kryštalizáciou. Výhodná je stĺpcová „flash“-chromatografia reakčného roztoku a jeho okamžité použitie pre následnú reakciu. V druhom kroku substitúcie sa na takto pripravený reaktívny intermediát zlúčenín IV pôsobí piperidínovými derivátmi všeobecného vzorca V. Pri reakcii sa používajú ekvivalentné molárne pomery piperidínových derivátov vzorca V, alebo s výhodou sa použije 10 až 20%ný nadbytok.
Pre piperidinové deriváty V, kde R3 je hydroxy, je uvádzané použitie vhodných chrániacich skupín. Výber chrániacej skupiny pre zlúčeniny vzorca je dostatočne známe a je opísané napr. „Protective groups in organic syntheses“, T. W. Greene, Wiley (1981). Obdobne je v literatúre dokumentované aj odštepovanie protektívnych skupín napr. minerálnymi kyselinami, silnými anorganickými hydroxidmi apod. Piperidinové deriváty všeobecného vzorca V, sú dostatočne známe a v mnohých prípadoch komerčne dostupné, alebo spôsob ich prípravy je široko dokumentovaný. Použitie látok všeobecného vzorca V, kde R3 je hydroxyl a R4 je vodík je pre účely vynálezu preferované. Pri reakcii sa používajú ekvimoláme pomery piperidínových derivátov a zlúčeniny IV, alebo za účelom zvýšenia konverzie sa použije nadbytok piperidínových derivátov. Vhodnými rozpúšťadlami pre substitučnú reakciu sú inertné rozpúšťadlá ako napr. tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, toluén, xylén. Tieto reakcie sú uskutočňované pri teplotách od laboratórnej teploty do teploty varu rozpúšťadla a reakčný čas sa pohybuje od 2 do 8 hodín.
Výhodou patentu oproti doterajšiemu stavu techniky je jednoduchosť prevedenia bez nutnosti redukčného reakčného stupňa, vysoká čistota medziproduktov a produktu (regiošpecificita postupu) s vysokým obsahom požadovaného izoméru. Výhodou je možnosť uskutočnenia viacstupňovej reakcie bez izolácie medziproduktov z jednotlivých reakčných stupňov s ľahkou priemyselnou uskutočniteľnosťou (možnosť kontroly procesu, automatizácia a pod.).
V ďalšom je patent popísaný v príkladoch uskutočnenia bez toho, aby sa na tieto výlučne obmedzoval.
'5Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Krok A
Metyl 2-(4-formylfenyl)-2-metylpropionát
Do 250 ml trojhrdlej banky sa vložilo 2,5 g metyl esteru kyseliny 2-fenyl-2-metyl propionovej a 2,4 g kyanidu zinočnatého a 100 ml tetrachloretánu. Do banky sa privádzal za intenzívneho miešania silný prúd chlorovodíka počas 4 hodín. Banka sa ochladila ľadovým kúpeľom a pridalo sa v jednej dávke 4,8 g jemne rozotretého chloridu hlinitého za pokračujúceho intenzívneho miešania. Miešalo sa ešte 30 minút a banka sa umiestnila na olejový kúpeľ, kde sa postupne vyhrievala na teplotu 70 °C. Následne sa zmes udržovala pri uvedenej teplote 3 hodiny. Obsah banky po ochladení tečúcou vodou sa vylial na rozdrvený ľad/15ml kone. HCI. Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc. Následne sa preniesla do banky kde sa refluxovala 3 hod. a po ochladení rozdelila v deliacom lieviku. Organická vrstva sa separovala, vodná extrahovala 15 ml tetrachloretánu. Spojené organické extrakty sa premyli vodou, 10% uhličitanom sodným a vysušili nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo na 1/3 objemu a produkt sa prefiltroval cez krátky stĺpec silikagélu. Získalo sa 2,1 g produktu s čistotou 92,6 % GC.
Krok B
Metyl 2-(4-(1,4-dihydroxybutyl)fenyl)-2-metylpropionát
Pod atmosférou dusíka sa z 0,36g horčíka a l,6g etylbromidu sa v 20ml THF pripravilo Grignardovo činidlo. Reakčná zmes sa ochladila na 0 až -5 °C a do kašovitej zmesi sa pridá za intenzíveho miešania roztok 1,3 g 3-chlór-l-propanolu v 15 ml THF a miešalo ešte 30 minút pri laboratórnej teplote. Následne sa pridalo 0,36g horčíka a miešalo sa pri teplote 55 °C takmer do jeho rozpustenia cca 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 až -5 °C a za chladenia sa naraz pridal roztok 2,lg metyl 2-(4-formylfenyl)-2-metylpropionátu v 20 ml THF. Po krátkom rozmiešaní sa vylúčila horečnatá soľ a reakčná zmes zhustla. Reakčná zmes sa miešala pri uvedenej teplote 1 hodinu, následne sa zohriala a miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Po opätovnom ochladení na 5 až 10 °C sa vylúčená horečnatá soľ odfiltrovala premyla 15 ml THF a po dôkladnom odsatí rozložila v cca 50 ml 15 % chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval do etylacetátu 4 x 50 ml. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestilovalo za zníženého tlaku a pridalo sa cca 35 ml cyklohexánu. Po nočnom státí v chladničke sa vylúčený produkt odfiltroval, premyl vychladeným cyklohexánom 2 x 10ml a vysušil. Získalo sa 2,1 g svetložltého tuhnúceho oleja
Zahustením tetrahydrofuránových filtrátov, analogickým rozložením a spracovaním extraktov sa získalo 0,1 g druhého podielu.
Produkt bol čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu elúciou cyklohexán-etyl acetát 4:1 pričom ako druhá frakcia sa získalo sa 1,1 g produktu.
-ť
Krok C
Hydrochlorid 2-[4-(l-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-piperidyl)butyl) phenyl]-2-metyl propionovej kyseliny
Do banky s miešadlom sa vložilo 0,57g metán sulfonylchloridu, 30 ml dichlórmetánu a 0,97g pyridínu suš. Následne sa za intenzívneho miešania pridalo 1,1 g produktu z kroku B v 25ml dichlórmetánu a teplota sa udržovala pri 30 až 35 °C počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rýchlo premyla 20ml ľadovej vody, 2x 20ml 10% HCI a 20ml vody. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo za zníženého tlaku asi 13 kPa a teplote vodného kúpeľa do 40 °C. K olejnatému zvyšku sa pridalo 25 ml toluénu a 1 ,lg azacyclonolu a reakčná zmes sa postupne vyhriala k refluxu pri ktorom sa zahrievala 3 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes premyla vodou 2 x 20ml a vysušila nad síranom sodným s prídavkom aktívneho uhlia. Zahustilo sa asi na 1/3 objemu pri 13 kPa a teplote vodného kúpeľa do 60 °C. Roztok sa prečistil filtráciou cez krátky stĺpec silikagélu a následne zahustil do sucha asi pri 13 kPa a teplote vodného kúpeľa do 60 °C. Získalo sa 1,4 g metyl esteru 2-[4-(l-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethylpiperidyl)butyl)phenyl]-2-metyl propionovej kyseliny s t.t. 140 až 144 °C.
Metyl ester sa rozpustil v 20 ml metanolu a pridalo 4,5 ml 20 % roztoku KOH. Reakčná zmes sa refluxovala počas 5 hodín pod atmosférou dusíka a následne sa organické rozpúšťadlo oddestilovalo. Kalná vodná vrstva sa prevrstvila 45 ml etylacetátu, okyslila 15 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,6 až 4,5 a oddelená organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným. Zahustila sa asi na 1/4 objemu pri 13 kPa a teplote vodného kúpeľa do 60 °C a následne sa pridalo za intenzívneho miešania 10 ml dietyléteru nasýteného chlorovodíkom. Kalná zmes sa nechala stáť cez noc v chladničke. Vylúčený slabo žltý produkt med časom kryštalizoval, odfiltroval sa cez fritu S 2, premyl éterom a sušil pri 40 °C vo vákuovej sušiarni za vákua 3 kPa počas 6 hodín. Získalo sa 0,9 g surového produktu. Kryštalizáciou zo zmesi 2propanol-dietyleter sa získal produkt s teplotou topenia 196 až 198 °C, čistota produktu sa kontroluje HPLC obsah 98 % plošných.
Príklad 2
Krok A a -(p-terc-butylfenyl)-l,4-butandiol
Pod atmosférou dusíka sa z 0,36 g horčíka a 1,6 g etylbromidu sa v 20 ml THF pripravilo Grignardovo činidlo. Reakčná zmes sa ochladila na 0 až -5 °C a do kašovitej zmesi sa pridá za intenzíveho miešania roztok 1,3 g 3-chlór-l-propanolu (0,014 mol) v 15 ml THF a miešalo ešte 30 minút pri laboratórnej teplote. Následne sa pridalo 0,36 g horčíka a miešalo pri teplote 55 °C do jeho rozpustenia cca 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a za chladenia sa naraz pridal roztok 2,4g 4-terc-butyl-benzaldehydu v 30 ml THF. Po krátkom rozmiešaní sa vylúčila horečnatá soľ a reakčná zmes zhustla. Reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri 0 °C a 1 hod. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa spracovala analogicky ako v príklade 1. Získalo sa 2,7 g svetložltého tuhnúceho oleja .
-ϊKrokB α -(p-terc-butylfenyl)-4-(difenylmetylén)-1 -piperidinobutanol
Do banky s miešadlom sa postupne 30ml THF, 2,6 g chloridu kyseliny p-toluénsulfópnovej a 1,4 g pyridínu suš. Následne sa za intenzívneho miešania pridalo 2,7 g produktu z kroku A v 25ml THF a teplota sa udržovala pri 30 až 35 °C počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustila, rozpustila v 25 ml toluénu, premyla 20ml ľadovej vody, 2x 20ml 10% HCI a 20ml vody. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo za zníženého tlaku asi 13 kPa a teplote vodného kúpeľa do 40 °C. K olejnatému zvyšku sa pridalo 25 ml DMF a3,3g dehydratovaného azacyclonolu a reakčná zmes sa zahrievala pri 110 °C 3 hodiny. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa analogickým spracovaním ako v príklade 1 získalo 1,9 g a -(p-terc-butylfenyl)-4-(difenylmetylén)-l-piperidinobutanolu. Kryštalizáciou z etanolu sa získa 3,5 g produktu t.t. 122 až 124 °C.
Príklad 3
Krok A
4-(l,4-dihydroxybutyl) -2,2-dimetylfenetyl benzyléter
Pod atmosférou dusíka sa z 0,26g horčíka a l,2g etylbromidu sa v 20ml THF pripravilo Grignardovo činidlo. Reakčná zmes sa ochladila na 0 až -5 °C a do kašovitej zmesi sa pridá za intenzíveho miešania roztok l,39g 3-bróm-l-propanolu v 15 ml THF a miešalo ešte 30 minút pri laboratórnej teplote. Následne sa pridalo 0,26g horčíka a miešalo pri teplote 55 °C do jeho rozpustenia cca 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu -10 °C a za chladenia sa naraz pridal roztok 2,6 g 4-formyl-2,2-dimetylfenetyl benzyléteru. Po krátkom rozmiešaní sa vylúčila horečnatá soľ a reakčná zmes zhustla. Reakčná zmes sa spracovala analogicky ako v príklade 1. Získalo sa 2,8 g tuhnúceho oleja.
Krok B
4-[4-[4-(Hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-2,2-dimetylfenetyl alkohol
Postupom analogickým príkladu 1 vychádzajúcim z produktu v kroku A sa získa 3,8g 4-[4[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-2,2-dimetylfenetyl benzyléteru. Produkt sa rozpustil v 25 ml kyseliny octovej a pridá sa 5ml kyseliny bromovodíkovej a zmes sa refluxuje počas 8 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a prevrstvila sa 45 ml etylacetátu, upravilo sa pH na hodnotu 6,5 až 7 a oddelená organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným. Oddestilovaním rozpúšťadla a následnou kryštalizáciou z toluénu sa získalo sa 2,9 g produktu. Kryštalizáciou zo zmesi toluén-cyklohexán sa získal produkt s teplotou topenia 135 až 137 °C, čistota produktu sa kontroluje HPLC, obsah 97,5 % plošných.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri príprave derivátov butylfenyloctových kyselín ako účinných látok pri výrobe nesedatívnych antihistaminík
Claims (3)
- PATENTOVÉNÁROKYSpôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I,I, kde R’= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, hydroxymetyl, chránený karboxyl, karboxyl a R2= vodík, OH chrániace skupiny a ich farmaceutický akceptovateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 0,9 až 1,1 molu zlúčeniny všeobecného vzorca IIII, kde R!= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, chránený karboxyl, pri teplote-10 až 80 °C s 0,9 až 1,5 molu Grignardovej zlúčeniny vzorca III , kde X a X1 predstavujú nezávisle atóm brómu alebo chlóruXMgO^/\^MgXl m, a na následne vzniknutú zlúčeninu všeobecného vzorca IV,OHIV,-τ' kde R1= metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, chránený karboxyl sa pôsobí v prítomnosti 0,9 až 1,5 molu chloridu kyseliny metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej alebo benzénsulfónovej a 0,9 až 1,5 molu organických dusíkatých báz pri teplote -5 až 110 °C so zlúčeninami všeobecného vzorca V,V, kde R3 a R4 = nezávisle predstavuje vodík, metyl, hydroxy, metoxy, dvojnú väzbu v prostredí organického rozpúšťadla vybraného zo skupiny dichlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén, dimetylformamid.
- 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, podľa nároku 1,IV, kde R1 = metyl, etyl, chránený hydroxymetyl, chránený karboxyl, a R2= vodík, OH chrániace skupiny.
- 3. Spôsob prípravy podľa nároku 1, kde R1 je chránený hydroxymetyl alebo karboxyl vyznačujúci sa tým, že následne dochádza k deprotekcii R1 a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je karboxyl alebo hydroxymetyl.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1623-2002A SK285548B6 (sk) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov |
| PCT/SK2003/000021 WO2004043922A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-07 | Method of preparation of terfenadine and its derivatives |
| AU2003301983A AU2003301983A1 (en) | 2002-11-13 | 2003-11-07 | Method of preparation of terfenadine and its derivatives |
| CZ20041196A CZ20041196A3 (cs) | 2002-11-13 | 2003-11-07 | Způsob přípravy terfenadinu a jeho derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1623-2002A SK285548B6 (sk) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16232002A3 true SK16232002A3 (sk) | 2004-06-08 |
| SK285548B6 SK285548B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=32311006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1623-2002A SK285548B6 (sk) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003301983A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20041196A3 (sk) |
| SK (1) | SK285548B6 (sk) |
| WO (1) | WO2004043922A1 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5613509B2 (ja) * | 2010-09-21 | 2014-10-22 | 住友化学株式会社 | フェキソフェナジン一塩酸塩の取得方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993009112A1 (en) * | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Ciba-Geigy Ag | A process for the production of cyclic sulfonium salts |
| US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
-
2002
- 2002-11-13 SK SK1623-2002A patent/SK285548B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-07 AU AU2003301983A patent/AU2003301983A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-07 WO PCT/SK2003/000021 patent/WO2004043922A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-11-07 CZ CZ20041196A patent/CZ20041196A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK285548B6 (sk) | 2007-03-01 |
| CZ20041196A3 (cs) | 2005-02-16 |
| WO2004043922A8 (en) | 2004-09-10 |
| AU2003301983A1 (en) | 2004-06-03 |
| WO2004043922A1 (en) | 2004-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3034047B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| KR100591212B1 (ko) | 피페리딘 유도체를 제조하기 위한 중간체 | |
| NO319873B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av antihistaminiske 4-difenylmetyl/difenylmetoksypiperidinderivater, nye mellomprodukter og anvendelse av disse | |
| CZ20002037A3 (cs) | Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití | |
| CA2138264C (en) | Preparation of compounds of lignan series | |
| JPH0518830B2 (sk) | ||
| US5644061A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| KR20000064387A (ko) | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 | |
| JP4344230B2 (ja) | ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法 | |
| US5654433A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| JP3992806B2 (ja) | ドネペジル中間体の製造法 | |
| AU2002320847A1 (en) | Process for the production of the piperidine derivative fexofenadine | |
| SK16232002A3 (sk) | Spôsob prípravy terfenadinu a jeho derivátov | |
| US6903232B2 (en) | Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-α, α-dimethylphenylacetic acid | |
| EP0412803B1 (en) | Chalcone derivatives | |
| JP4035166B2 (ja) | ４−メチレンピペリジンの製造方法 | |
| CA2216877A1 (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| JP2004521942A5 (sk) | ||
| WO2007135693A2 (en) | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivative | |
| JP2523026B2 (ja) | α，β―不飽和ケトン及びケトオキシム誘導体 | |
| US5416118A (en) | Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase | |
| WO2007049303A2 (en) | An improved process for the preparation of highly pure fexofenadine | |
| WO2005005437A1 (en) | An improved process for the manufacture of isradipine. | |
| JP4501457B2 (ja) | ２−アルキル置換インダン誘導体の製造方法 | |
| EP2289867A2 (en) | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TE4A | Change of owner's address |
Owner name: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK Effective date: 20130930 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SANECA PHARMACEUTICALS A. S., HLOHOVEC, SK Free format text: FORMER OWNER: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK Effective date: 20131002 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20131113 |