SK156199A3 - Hemisulfate salt of (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)- 9h-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and its use - Google Patents
Hemisulfate salt of (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)- 9h-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and its use Download PDFInfo
- Publication number
- SK156199A3 SK156199A3 SK1561-99A SK156199A SK156199A3 SK 156199 A3 SK156199 A3 SK 156199A3 SK 156199 A SK156199 A SK 156199A SK 156199 A3 SK156199 A3 SK 156199A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salt
- cyclopentene
- cyclopropylamino
- amino
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
Tento vynález sa týka novej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jej solvátu, farmaceutických prostriedkov s obsahom tejto zlúčeniny a ich použitie v lekárstve, najmä pri liečbe infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a vírusom hepatitídy B (HBV).
Doterajší stav techniky (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1metanol (zlúčenina) a jej antivírusové použitie, najmä proti infekciám HIV, sa opisuje v európskej patentovej prihláške č. 0434450, ktorá sa tiež týka farmaceutický prijateľných derivátov, konkrétne solí, esterov a solí týchto esterov zlúčeniny a opisuje najmä hydrochloridové soli zlúčeniny. Naviac patentová prihláška PCT č. GB 95/02014 opisuje sukcinátovú soľ vyššie uvedenej zlúčeniny.
Zlúčenina (1S,4R)-czs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol je teraz v štádiu klinického výskumu ako farmaceutický prostriedok proti HIV. Existuje potreba pripraviť túto zlúčeninu v takej forme, ktorá je vhodná z hľadiska ľahkej izolácie pri výrobe vo veľkom meradle a z hľadiska ľahkej formulácie do prijateľného výrobku na podávanie človeku. Zistilo sa, že výroba voľnej bázy zlúčeniny poskytuje amorfnú tuhú látku, ktorá zachytáva rozpúšťadlá a je preto nevhodná na purifikáciu vo veľkom meradle, alebo na formuláciu bez ďalších postupov čistenie.
Zatiaľ čo sukcinátová soľ opisovaná v patentovej prihláške PCT/GB95/02014 má výhodu z hľadiska prípravy, napríklad ľahko tvorí soľ zo stechiometrických pomerov kyseliny a bázy a veľmi ľahko kryštalizuje z roztoku, nie je ideálna pre farmaceutický prostriedok, najmä výrobu tabliet. Sukcinátová soľ zlúčeniny konkrétne aglomeruje za vytvorenia hrudkovitej hmoty, ktorá sa ťažko sype a je
-2teda nevhodná na použitie v komerčných tabletovacích strojoch, takže na získanie rovnakej veľkosti častíc je nutné použiť ďalší krok spracovania - mletie s použitím vysokej energie. Ďalšie komplikácie pri výrobe sukcinátovej soli zlúčeniny spočívajú v tom, že táto soľ môže existovať v niekoľkých kryštalických formách, pričom každá forma má mierne odlišné fyzikálne vlastnosti. Výroba sukcinátovej soli zlúčeniny vyžaduje veľkú pozornosť, aby sa zabránilo tvorbe nežiadúcich foriem, pretože ak dôjde k vytvorení týchto foriem, je nutná ich premena do formy požadovanej.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že výhody hemisulfátovej soli zlúčeniny oproti opisovaným hydrochloridovým soliam a sukcinátovej soli spočívajú vo vhodnosti jej výroby vo veľkom meradle a najmä na použitie pri výrobe farmaceutických prostriedkov. Hemisulfátová soľ tvorí voľne sypký prášok, ktorý nemá nežiadúci sklon k aglomerácii a ktorý je možné ľahko sypať a lisovať a je teda vhodný na požitie v komerčných tabletovacích strojoch bez nutnosti mletia. Predpokladá sa, že táto soľ existuje ako jediná morfologická a kryštalická forma. Soľ sa ťažko hydratuje alebo solvatuje (napríklad pri skladovaní). Soľ sa ťažko filtruje a suší, čo napomáha ľahkosti pri výrobe. Ďalšou výhodou je vyššia rozpustnosť hemisulfátu vo vode v porovnaní so sukcinátom, takže hemisulfát je obzvlášť vhodný na výrobu kvapalných prostriedkov.
Zistilo sa, že ak sa pripravuje hemisulfátová soľ spôsobom výmeny soli, tzn. konverziou prekurzorovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu, najmä glutárovej alebo sukcinátovej soli, je ( t , í možné dosiahnuť zvýšenie optickej čistoty oproti prekurzorovej soli. Je teda možné obmedziť alebo odstrániť ďalšie kroky prípravy alebo čistenia na zvýšenie optickej čistoty vyrobenej hemisulfátovej soli.
Podľa prvého uskutočnenia vynálezu sa vyrába hemisulfátová soľ (1S,4R)c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jej solvát vrátane hydrátu, ktorá sa bude ďalej označovať ako zlúčenina podľa vynálezu.
-3Na vylúčenie nejasností znamená v predkladanom vynáleze hemisulfátová soľ (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu soľ vytvorenú z (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-ylj2-cyklopentén-1-metanolu a kyseliny sírovej v stechiometrickom pomere 2:1.
Vynález ďalej zahrnuje:
a) Zlúčeninu podľa vynálezu na použitie ako liečivo, najmä pri liečení vírusových infekcií, konkrétne infekcie HiV alebo HBV.
b) Použitie zlúčeniny podľa vynálezu pri výrobe farmaceutického prostriedku na liečenie vírusovej infekcie, obzvlášť infekcie HIV alebo HBV.
Zlúčenina podľa vynálezu je obzvlášť použiteľná na liečenie infekcií HIV.
Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že odkazy na liečenie sa týkajú tiež prevencie ako aj liečby vyvinutých infekcií alebo príznakov.
Príklady klinických stavov spôsobených infekciami HiV, ktoré je možné liečiť podľa vynálezu, zahrnujú syndróm získanej imunodeficiencie (Acquired Immune Deficiency Syndróme, AIDS) alebo príznaky, ktoré často AIDS predchádzajú, alebo príbuzné klinické stavy ako je komplex spojený s AIDS (AIDS-related complex, ARC), progresívna generalizovaná lymfadenopatia (PGL), Kaposiho sarkóm, trombocytopenická purpura, neurologické stavy spojené s AIDS ako je roztrúsená skleróza alebo tropická paraparéza ako aj pozitivitu na protilátky proti HIV a HIVpozitívne stavy vrátane AIDS-asymptomatických pacientov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané samostatne alebo v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami na liečenie infekcií HIV, ako sú nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (Nucleoside Reverse Transciptase Inhibitors, NRTI), napríklad zidovudín, zalcitabín, lamivudín, didanozin, stavudín, 5-chlór-2‘,3‘dideoxy-3‘-fluóruridín, adefovir a (2R,5S)-fluór-1-[2-(hydroxymetyl)-1,3-oxatiolán-5yljcytozín, lovarid, látky, ktoré nepatria medzi NRTI, napríklad nevirapín, delavuridín, α-ΑΡΑ, HBY-1293 a efavirenzové inhibítory HIV, napríklad saquinavír, indinavír, nelfinavír, ritonavír a VX-478, iné prostriedky proti HIV ako napríklad rozpustné CD4, imunomodulátory, napríklad α-interferón. Naviac môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami vhodnými pri liečení infekcií HIV, ako sú napríklad lamivudín, (2R,5S)-5-fluór-1-[2-(hydroxymetyl)1,3-oxatiolán-5-yl]cytozín, imunomodulátory, a interferóny ako bolo uvedené vyššie.
-4Tieto kombinácie môžu byť podávané spolu alebo postupne za predpokladu, že doba medzi podaním každého terapeutického prostriedku nezmenší ich aktívny účinok.
I keď je možné, aby zlúčenina podľa vynálezu bola podávaná ako surová chemikália, je výhodné podávanie zlúčeniny podľa vynálezu vo forme farmaceutického prostriedku, ktorí tvorí ďalšie uskutočnenie vynálezu. Farmaceutický prostriedok obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu spolu s jedným alebo viacerými prijateľnými nosičmi a prípadne ďalšími liečebnými látkami. Nosič (nosiče) musí byť prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s inými zložkami prostriedku a nemá škodlivé účinky na príjemcu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom pre liečený stav, vhodnými cestami vrátane orálnej, rektálnej, nazálnej, topickej (vrátane transdermálnej, bukálnej a sublinguálnej), vaginálnej a parenterálnej (vrátane subkutánnej, intramuskulárnej, intravenóznej, intradermálnej, intratekálnej a epidurálnej). Bude zrejmé, že výhodný spôsob podávania sa môže líšiť napríklad podľa stavu príjemcu.
Pre každé z vyššie uvedených použití a indikácií bude požadované množstvo individuálnej účinnej zložky závisieť na celom rade faktorov vrátane vážnosti liečeného stavu a príjemcu a konečné rozhodnutie bude závisieť na ošetrujúcom lekárovi. Všeobecne však bude pre všetky tieto použitia a indikácie vhodná účinná dávka v rozmedzí 1 až 120 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu za deň, s výhodou v rozmedzí 3 až 90 mg/kg telesnej hmotnosti za deň a najvýhodnejšie v rozmedzí od 5 do 60 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, napríklad 5 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Dávka môže byť v prípade potreby rozdelená na dve, tri, štyri • I 1 alebo viac subdávok podávaných vo vhodných intervaloch počas dňa.
Medzi farmaceutické prostriedky patria formy vhodné na orálne, rektálne, nazálne, topické (vrátane transdermálneho, bukálneho a sublinguálneho), vaginálne a parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, intravenózneho, intradermálneho, intratekálneho a epidurálneho) podávanie. Farmaceutické prostriedky môžu byť vhodne prítomné v jednotkovej dávkovacej forme a môžu byť vyrobené akýmkoľvek spôsobom známym z oblasti farmácie. Medzi tieto spôsoby patrí krok zmiešania aktívnej zložky s nosičom, ktorý sa skladá z jednej alebo viac prídavných
-5zložiek. Všeobecne sa prostriedky pripravujú rovnomerným a dokonalým zmiešaním aktívnej zložky s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozptýlenými tuhými nosičmi alebo oboma, a potom v prípade potreby tvarovaním výrobku.
Farmaceutické prostriedky podľa prekladaného vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť vo forme diskrétnych jednotiek, ako sú kapsuly, tobolky alebo tablety, ktoré vždy obsahujú vopred určené množstvo aktívnej zložky; ako prášok alebo granuly; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej kvapaline alebo nevodnej kvapaline; alebo ako kvapalná emulzia typu olej vo vode alebo voda v oleji. Aktívna zložka môže byť tiež prítomná ako bolus alebo pasta alebo môže byť obsiahnutá vo vnútri lipozómov.
Tableta môže byť vyrobená lisovaním alebo odlievaním, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Lisované tablety môžu byť vyrábané lisovaním aktívnej zložky vo voľnej sypkej forme, ako je prášok alebo granuly, prípadne v zmesi so spojivom (napríklad povidón, želatína, hydľoxypropylmetylcelulóza), klznou látkou, inertným riedidlom, rozvolňovadlom (napríklad glykolát škrobu vo forme sodnej soli, zasietený povidón, zasietená sodná soľ karboxymetylcelulózy), povrchovoaktívnym alebo dispergačným prostriedkom vo vhodnom tabletovacom stroji. Odlievané tablety môžu byť vyrábané odlievaním zmesi práškových zložiek navlhčených vhodným inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom stroji. Tablety môžu byť prípadne poťahované alebo drážkované a môžu byť vytvorené tak, aby bolo dosiahnuté pomalé alebo riadené uvoľňovanie aktívnej zložky, napríklad pridaním hydroxypropylmetylcelulózy v rôznych množstvách na získanie požadovaného profilu uvoľňovania.
Kapsula môže byť vyrobená plnením voľného alebo lisovaného prášku na vhodnom plniacom stroji, prípadne spolu s jednou alebo viacerými prídavnými látkami. Medzi príklady vhodných aditív patria spojivá ako je povidón, želatína, klzné látky, inertné riedidlá a rozvolňovadlá, ako je to v prípade tabliet. Kapsuly môžu byť tiež formulované tak, aby obsahovali pelety alebo diskrétne podjednotky na dosiahnutie pomalého alebo riadeného uvoľňovanie uvedenej zložky. Tie môžu byť získané extrudovaním a zaguľatením mokrej zmesi liečiva spolu s látkou napomáhajúcou extrúzii (napríklad mikrokryštalická celulóza) a riedidlom ako je laktóza. Takto vytvorené zaguľatené častice môžu byť poťahované semi-6permeabilnou membránou (napríklad etylcelulóza, Eudragit WE30D) za vytvorenia vlastností oneskoreného uvoľňovania.
Na liečenie infekcií oka alebo iných vonkajších tkanív, napríklad úst a kože, sa prostriedky s výhodou používajú ako masť alebo krém na miestne použitie obsahujúce aktívnu zložku v množstve napríklad 0,075 až 20 % hmotnostných, výhodne 0,2 až 15% hmotnostných a najvýhodnejšie 0,5 až 10% hmotnostných. Pokiaľ sú účinné látky vo forme masti, aktívne zložky môžu byť použité spolu buď s parafínovým alebo s vodou miešateľným masťovým základom. Alternatívne môžu byť účinné zložky vo forme krému so základom typu krému olej vo vode alebo so základom typu voda v oleji.
V prípade potreby môže obsahovať vodná fáza krémového základu napríklad aspoň 40 až 45 % hmotnostných polyhydroxyalkoholu, t. j. alkoholu s dvoma alebo viacerými hydroxylovými skupinami ako je propylénglykol, bután-1,3-diol, manitol, sorbitol, glycerol a polyetylénglykol a ich zmesi. Prostriedky na miestne podávanie môžu v prípade potreby obsahovať zlúčeninu, ktorá zvyšuje absorpciu alebo penetráciu účinnej látky cez kožu alebo postihnuté oblasti. Príklady týchto látok zvyšujúcich penetráciu kože sú napríklad dimetylsulfoxid a príbuzné analógy.
Olejová fáza emulzie podľa vynálezu môže byť zložená zo známych zložiek známym spôsobom. Aj keď táto fáza môže obsahovať iba emulgátor (emulgačné činidlo), v prípade potreby obsahuje zmes aspoň jeden emulgátor s tukom alebo olejom alebo tak s tukom, tak aj s olejom. S výhodou sa pridáva hydrofilný emulgátor spolu s lipofilným emulgátorom, ktorý pôsobí ako stabilizátor. Je tiež výhodné pridávať ako olej, tak i tuk. Emulgátor (emulgátory) s alebo bez stabilizátora (stabilizátorov) tvoria spolu tzv. emulgačný vosk a tento vosk spolu s olejom a/alebo tukom tvoria spolu tzv. základ emulgačnej masti, ktorý vytvára olejovo dispergovanú fázu prostriedku vo forme krému.
Emulgátory a stabilizátory emulzie vhodné na použitie v prostriedku podľa predkladaného vynálezu zahrnujú Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a laurysulfát sodný.
Podľa prvého spôsobu (A), môže byť zlúčenina podľa vynálezu vyrobená zmiešaním kyseliny sírovej a (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu v stechiometrickom pomere približne 1:2 výhodne v
-7roztoku, najvýhodnejšie vo vodnom organickom rozpúšťadle, výhodne pri zvýšenej teplote, výhodnejšie pri teplote varu zvoleného systému rozpúšťadiel pod spätným chladičom. Po ochladení sa vytvoria kryštály zlúčeniny podľa vynálezu. Kryštalizácia sa výhodne vykonáva zaočkovaním roztoku malým množstvom zlúčeniny podľa vynálezu. Na zlepšenie čistoty produktu je možné prípadne použiť premývanie a rekryštalizáciu.
Podľa alternatívneho spôsobu (B) je možné vytvoriť zlúčeninu podľa vynálezu zmiešaním monosulfátu (1 S,4R)-c/'s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu (soľ 1:1) a (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu pri zachovaní molového pomeru roztoku v podstate 1:1.
Obzvlášť výhodný spôsob (C) výroby zlúčeniny podľa vynálezu zahrnuje premenu soli (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu na zlúčeninu podľa vynálezu. Medzi solí vhodné na túto konverziu patria soli s dikarboxylovými kyselinami ako je kyselina jantárová, glutárová, hemisuberová (t. j. soľ vytvorená v pomere 2:1, báza:kyselina suberová (korková)), adipová, fumarová, hemisebaková (t. j. soľ vytvorená v pomere 2:1, báza:kyselina sebaková), a soli kyseliny pimelovej. Môžu byť použité zmesi solí dikarboxylových kyselín. Výhodné je použitie sukcinátových a glutarátových solí. Príprava sukcinátovej soli sa opisuje v prihláške PCT/GB95/02014. Medzi ďalšie soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu použiteľné na premenu na hemisulfát patria benzoátové a salicylátové soli a ich zmesi. Tieto soli tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu sa premena môže • I uskutočniť zmiešaním kyseliny sírovej a soli (1S,4R)-č/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Z7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu inej ako je hemisulfát vo vhodnom stechiometrickom pomere. Na vylúčenie pochybností bude vhodný stechiometrický pomer (t. j. pomer soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu:kyselina sírová) bude 2:1, ak je soľ typu 1:1 (t. j. pomer (1S,4R)-c/'s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu ku kyseline je 1:1) a 1:1, ak je soľ typu 2:1 (t. j. pomer (1S.4R)c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu ku
-8kyseline je 2:1). Miešanie sa výhodne vykonáva v roztoku, výhodnejšie vo vodnom organickom rozpúšťadle, výhodne pri zvýšenej teplote, výhodnejšie pri teplote varu zvoleného systému rozpúšťadiel pod spätným chladičom. Kryštály hemisulfátu sa tvoria po ochladení reakčnej zmesi, prípadne so zaočkovaním, ako bolo opísané vyššie. Tento spôsob interkonverze soli poskytuje výhody z hľadiska čistoty takto získanej zlúčeniny podľa vynálezu.
Obzvlášť výhodnou vlastnosťou spôsobu premeny vyššie uvedených solí na hemisulfát je to, že konverzia vedie k zvýšeniu optickej čistoty, t. j. v takto vytvorenej zlúčenine podľa vynálezu je obsiahnuté menšie množstvo nežiadúceho izoméru (1R, 4S) ako bolo pôvodne vo východiskovej soli.
Medzi vhodné rozpúšťadlá použiteľné pri spôsobe podľa vynálezu patria alkoholy ako je napríklad etanol alebo propán-2-ol. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo v zmesi, prípadne v prítomnosti ďalšieho organického rozpúšťadla ako je acetón, alebo v prítomnosti vody za vytvorenia vodnej zmesi organického rozpúšťadla.
Zlúčenina (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol môže byť syntetizovaná v súlade s európskou patentovou prihláškou č. 0434450 alebo alternatívne PCT prihláškou č. PCT/GB95/00225, ktoré sa tu zaraďujú odkazom.
Sukcinátová soľ zlúčeniny (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu môže byť syntetizovaná podľa patentovej prihlášky PCT/GB95/02014, ktorá sa tu rovnako zaraďuje odkazom.
Vynález sa ďalej opisuje v nasledujúcich príkladoch, ktoré sú ilustratívne a nemajú vynález nijak obmedzovať.
, I ·
V nasledujúcich príkladoch znamená IMS priemyselné metylované alkoholy (denaturovaný etanol) a IPA znamená propán-2-ol.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
Výroba (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén1-metanolu
-9Hydrochloridová soľ (1 S,4R)-c/'s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (EP0434450, 80g) bola zahrievaná pod spätným chladičom v priemyselnom denaturovanom alkohole (800 ml) s cyklopropylaminom (110 ml) 5 hod. Zmes bola ochladená na 70 až 75 °C a po kvapkách bol pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (10 M, 55 ml, 2 molové ekvivalenty). Získaná suspenzia bola ochladená na 20 až 25 °C a prefiltrovaná, oddelená tuhá látka bola premytá IMS (2 x 60 ml). Spojené filtráty a premývacie roztoky boli zmiešané s aktívnym uhlím (8 g) a látkou napomáhajúcou filtrácii Harborlite J2 (4 g) a zahriate na 40 až 50 °C. Po približne 0,5 hodine bola zmes ochladená na 15 až 20 °C a tuhé podiely boli odstránené filtráciou, premyté IMS (2 x 160 ml a 1 x 80 ml) a spojené filtráty a premývacie roztoky boli skoncentrované destiláciou za zníženého tlaku na zvyškový objem približne 240 ml. Bol pridaný IMS (560 ml) a zmes bola skoncentrovaná pod zníženým tlakom na zvyškový objem približne 240 ml. Riedenie a skoncentrovanie bolo opakované a získaný koncentrát bol zriedený IMS (240 ml) a zahriaty za získania úplne rozpusteného roztoku, ktorý bol rozdelený na štyri rovnaké časti.
Jedna časť bola skoncentrovaná destiláciou za zníženého tlaku na zvyškový objem približne 60 ml. Bol pridaný acetón (140 ml) a zmes bola znovu skoncentrovaná na približne 60 ml. Toto riedenie a opakované skoncentrovanie bolo uskutočnené ešte dvakrát za získania objemu kvapaliny približne 80 ml. Získaná suspenzia bola ochladená na 0 až 5 °C a produkt bol prefiltrovaný, premytý chladným (9 až 5 °C) acetónom (2 x 40 ml) a sušený vo vákuu za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako oranžovej tuhej látky (16,8 g, 90 %).
1H-NMR (D2O) δ: 7,71 (s, 1, CH purínu), 6,62 (m, 1, = CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37, (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80 - 2,70 (m, 1, CH), 1,58 - 1,50 (m, 1, CH), 0,90 - 0,060 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Príklad A
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
-10Miešaná zmes vody (25 ml) a IPA (100 ml) bola zahrievaná na 45 až 55 °C a bola pridaná sukcinátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu (WO 96/06844, 50 g), a zmes bola premytá IPA (12,5 ml). Zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom 0,5 hodiny za získania číreho roztoku a potom ochladená na 65 až 75 °C a bol pridaný roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (6,07 g) vo vode (12,5 ml). Bola pridaná zmes IPA (37,5 ml) a vody (12,5 ml) a roztok bol ochladený na 45 až 55 °C a potom bolo uskutočnené zaočkovanie hemisulfátovou soľou (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu. Po miešaní v tomto rozmedzí teplôt približne 1 hodinu na umožnenie kryštalizácie bol pridaný ďalší IPA (300 ml), pri udržovaní teploty zmesi v rozmedzí 45 až 55 °C. Suspenzia bola ochladená na 0 až 5 °C v priebehu 2 hodín a produkt bol prefiltrovaný, premytý IPA (2 x 75 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako svetlého žltohnedého prášku (34,3 g, 90%); teplota topenia 224 až 225 °C (rozklad).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (br m, 1, NH purínu), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, CH purínu), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 Hz, 2, OCH2), 2,96 (br m, 1, CH cyklopropyl), 2,87 (m, 1, CH), 2,67 - 2,57 (m, 1, CH), 1,65 - 1,55 (m, 1, CH), 0,84 - 0,64 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Príklad B
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu ' r
Miešaná suspenzia sukcinátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (WO 96/06844, 1000 g) v priemyselnom denaturovanom alkohole (IMS) (7000 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom približne 0,5 hodiny na získanie číreho roztoku. Roztok bol ochladený na približne 70 °C a bola pridaná koncentrovaná kyselina sírová (121 g) v IMS (1000 ml). Po zaočkovaní hemisulfátovou soľou (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu bola zmes miešaná pri
-11 približne 70 °C na umožnenie kryštalizácie produktu. Po približne 0,5 hodine bola zmes ochladená na 20 až 30 °C v priebehu približne 2 hodín. Zmes bola prefiltrovaná, koláč bol premytý IMS (2 x 2000 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako svetlého žltohnedého prášku (764 g, 92%), spektrá boli identické s produktom príkladu A.
Príklad C
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Suspenzia sukcinátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (10 g) v priemyselnom denaturovanom alkohole (IMS) (30 ml) a vode (5 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom približne 0,5 hodiny na získanie číreho roztoku. Roztok bol ochladený na 55 až 65 °C a bola pridaná koncentrovaná kyselina sírová (1,21 g) rozpustená vo vode (2,5 ml), a potom zmes IMS (7,5 ml) a vody (2,5 ml). Roztok bol ďalej ochladený na 45 až 55 °C a bol pridaný k zmesi v priebehu približne 0,25 hodiny v uvedenom teplotnom rozmedzí acetón (80 ml). Získaná suspenzia bola ochladená na 0 až 5 °C počas približne 1 hodinu. Produkt bol prefiltrovaný, premytý acetónom (2 x 10 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako svetlého žltohnedého prášku (6,28 g, 82%), ktorý bol spektroskopicky identický s produktom podľa príkladu A.
Príklad D .
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1metanol (medziprodukt 1) (5,98 g) bol suspendovaný v IMS (40 ml) a suspenzia bola zahrievaná pod spätným chladičom približne 0,5 hodiny. Zmes bola ochladená na 70 až 75 °C a po kvapkách bola pridaná zmes roztoku koncentrovanej kyseliny sírovej v IMS (10 M, 1,03 ml, 0,5 molového ekvivalentu) a IMS (10 ml). Kyselina
-12bola premytá ďalším IMS (10 ml) a získaná suspenzia bola ochladená na 0 až 5 °C. Produkt bol izolovaný filtráciou, premytý IMS (2 x 12 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bledožltej tuhej látky (6,15 g, 88%), spektrá boli identické s produktom podľa príkladu A.
Príklad E
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Ďalšia časť IMS roztoku medziproduktu 1 bola zahrievaná na 75 až 80 °C na zaistenie úplného rozpustenia. Roztok bol ochladený na 70 až 75 °C a po kvapkách bol pridaný roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (3,90 g) v IMS (30 ml), za získania oranžovo sfarbenej suspenzie. Zmes bola ochladená na 0 až 5 °C počas približne 2 hodín a produkt bol prefiltrovaný, premytý IMS (2 x 40 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako žltooranžovej tuhej látky (17,7 g, 76%), spektrá boli identické so spektrami produktu z príkladu A. 5,0 g tohto produktu bolo suspendovaných v zmesi izopropanolu (IPA) (40 ml) a vody (10 ml) a zahrievaných pod spätným chladičom približne 0,5 hodiny a ponechaných ochladiť na 55 až 60 °C, a potom bolo uskutočnené zaočkovanie hemisulfátovou soľou (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanolu.
Suspenzia bola ďalej ochladená na 0 až 5 °C a teplota bola udržovaná približne 1 hodinu. Tuhá látka bola prefiltrovaná, premytá IPA (2x5 ml) a sušená vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej, zlúčeniny ako žltohnedého prášku (4,4 g, 88%), spektrá boli identické so spektrami produktu z príkladu A.
Príklad F
Benzoátová soľ (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
Hydrochloridová soľ (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu EP 043450 (70 g) bola zahrievaná pod spätným chladičom v
-13IMS (700 ml) s cyklopropylamínom (94,5 ml) približne 4 hodiny. Roztok bol ochladený na 45 až 50 °C a bola pridaná látka napomáhajúca filtrácii Harborlite J2 (3,5 g) a drevené uhlie (7 g). Po približne 0,5 hodine bola zmes ochladená na 20 až 25 °C a prefiltrovaná. Tuhá látka bola prerpytá IMS (2 x 140 ml) a spojené filtráty a premývacie roztoky boli skoncentrované destiláciou za zníženého tlaku na objem približne 210 ml. Po zriedení IMS (490 ml) bol roztok znovu skoncentrovaný na približne 210 ml. Riedenie a koncentrácia boli ešte raz opakované a konečný koncentrát bol rozdelený na sedem rovnakých častí.
Jedna časť bola zriedená IMS (80 ml) a zahrievaná až do úplného rozpustenia. Naraz bola pridaná kyselina benzoová (4,85 g) a zmes bola zahrievaná pri 70 až 75 ’C do úplného rozpustenia a potom bola ponechaná pomaly chladnúť. Pri teplote 40 až 45 °C bola zmes zaočkovaná benzoátovou soľou (1S,4R)-c/'s-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu a zmes bola ďalej ochladená na 0 až 5 °C. Tuhá látka bola prefiltrovaná, premytá IMS (2 x 20 ml) a sušená vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (8,7 g, 64%), teplota topenia 156 až 157 ’C.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 7,95 (m, 2, CH benzoátu), 7,63 (m, 1, CH benzoátu), 7,61 (s, 1, CH purínu), 7,50 (m, 2, CH benzoátu), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 6,0 Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65 - 2,55 (m, 1, CH), 1,63 1,53 (m, 1, CH), 0,70 - 0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Príklad G
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9yl]-2-cyklopentén-1-metanolu
Suspenzia benzoátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (5 g) v IPA (25 ml) bola zahriata na 60 až 65 °C. Bol pridaný roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (0,64 g) vo vode (1,25 ml) a získaná kalná suspenzia bola zahriata na 70 až 75 ’C. Zmes bola ochladená na 20 až 25 ’C a prefiltrovaná. Tuhá látka bola premytá IPA (2 x 10 ml) a sušená vo vákuu
-14pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (3,57g, 87%), spektrá boli identické so spektrami produktu z príkladu A.
Príklad H
Výroba glutarátovej soli (1S,4R)-czs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]2-cyklopentén-1 -metanolu
Hydrochloridová soľ (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu EP 043450 (25 g) bola zahrievaná pod spätným chladičom v IMS (250 ml) s cyklopropylamínom (30 ml) približne 4 hodiny. Roztok bol ochladený na 45 až 50 °C, zriedený IMS (75 ml) a zmiešaný s aktívnym uhlím (1 g) a látkou napomáhajúcou filtrácii Harborlite J2 (0,5 g). Po približne 1 hodine bola zmes ochladená na 20 až 25 °C a prefiltrovaná. Tuhá látka bola premytá IMS (50 ml) a spojené filtráty a premývacie roztoky boli zriedené IMS (150 ml) a potom skoncentrované destiláciou za zníženého tlaku na približne 75 ml. Zmes bola zriedená IMS (90 ml) a znovu koncentrovaná na približne 75 ml. Riedenie a skoncentrovanie bolo opakované ešte dvakrát. Konečný koncentrát bol zriedený IMS (75 ml) a zahriaty na 70 až 75 °C za získania roztoku. K tomuto roztoku bol pridaný roztok kyseliny glutárovej (13 g) v IMS (75 ml), ktorý bol dopredu zahriaty na 70 až 75 °C. Zmes bola ďalej zriedená IMS (25 ml) a ochladená na približne 25 °C v priebehu približne 2 hodín. Zmes bola ďalej ochladená na 0 až 5 °C, miešaná približne 2 hod a prefiltrovaná. Produkt bol premytý IMS (2 x 50 ml) a sušený vo vákuu pri 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako svetlohnedej tuhej látky (27,1 g, 78%); teplota topenia 184 až 188 °C. , 1H-NMR (DMSO-de) δ: 7,60 (s, 1, CH purínu), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J = 5,9 Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65 - 2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 4, 2 x CH2 glutarátu), 1,70 (m, J = 7,2 Hz, 2, CH2 glutarátu) 1,62 1,54 (m, 1, CH), 0,68 - 0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
-15Príklad I
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Suspenzia glutarátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (20 g) v zmesi IPA (80 ml) a vody (20 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom za získania roztoku. Roztok bo ochladený na približne 75 °C a bola pridaná koncentrovaná kyselina sírová (2,4 g) rozpustená vo vode (5 ml). Získaný roztok bol zriedený zmesou IPA (16 ml) a vody (4 ml) a potom IPA (20 ml). Roztok bol ochladený na 50 až 55 °C, zaočkovaný hemisulfátovou soľou (1 S,4R)-c/'s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 metanolu a miešaný približne 30 minút. K získanej suspenzii bol pridaný IPA (160 ml) v priebehu 15 minút, potom bola suspenzia ochladená na približne 25 °C počas 2 hodín a potom na 0 až 5 °C. Po miešaní ďalšie 2 hodiny bol produkt prefiltrovaný, premytý IPA (2 x 40 ml) a sušený vo vákuu pri 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako svetlohnedej tuhej látky (14,98 g, 93%), spektrá boli identické so spektrami produktu z príkladu A.
Príklad J
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9yl]-2-cyklopentén-1-metanolu zo sukcinátovej soli v prítomnosti jeho enantioméru
Zmes sukcinátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu a jeho enantioméru (134 g) v enantiomérnom pomere 97,5:2,5 zistenom chirálnou HPLC (eluent 1,0 obj./obj. roztok acetonitrilu vo' vodnom 0,05M pufri s fosforečnanom draselným, pH 6,5; kolóna ChromTech ChiralAGP, 100 x 4,0 mm; prietok 1,0 ml/min; detekcia pri 220 nm) bola suspendovaná v izopropanole (IPA) (302 ml) a vode (67 ml) a zahrievaná pod spätným chladičom za získania číreho roztoku. Roztok bol ochladený na 75 až 80 °C a bol pridaný roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (16,26 g) vo vode (33,5 ml) a roztok bol vyčírený filtráciou za horúca s následným premytím filtru zmesou IPA a vody (3:1, 134 ml). Filtráty a premývacie roztoky boli ochladené na 45 až 50 °C a zaočkované
-16hemisulfátovou soľou (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1-metanolu. Potom bol pridaný IPA (804 ml) v uvedenom rozmedzí teplôt a výsledná suspenzia bola ochladená na 0 až 5 °C. Suspenzia bola prefitrovaná a produkt bol premytý IPA (2 x 200 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 ’C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako kryštalickej tuhej látky (75 g, 68%).
Analýza produktu chirálna HPLC (podmienky uvedené vyššie) ukázala pomer enantiomérov 99,2:0,8.
Bol vykonaný celý rad podobných experimentov v meradle 8 g s použitím rôznych pomerov enantiomérov vo vstupnej sukcinátovej soli a rovnakého experimentálneho protokolu. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:
Pomer enantiomérov vstupnej sukcinátovej solí | Pomer enantiomérov vyrobenej hemisulfátovej soli |
99,5: 0,5 | 99,9:0,1 |
99,0:1,0 | 99,7: 0,3 |
'98,0:2,0 | 99,5: 0,5 |
96,0 :4,0 | 99,0:1,0 |
Príklad K
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1-metanolu z glutarátovej soli v prítomnosti jeho enantioméru
Zmes glutarátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-aminp-6-(cyklopropylamino)-9H-purin< I
9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu a jeho ehantióméru (100 g) v enantiomérnom pomere 98,6:1,4 zistenom chirálnou HPLC (za rovnakých podmienok ako v príklade J vyššie) bola suspendovaná v izopropanole (IPA) (400 ml) a vode (100 ml) a zahrievaná pod spätným chladičom za získania číreho roztoku. Roztok bol ochladený na 70 až 75 °C a bol pridaný roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (12,01 g) vo vode (25 ml), potom bola pridaná zmes IPA a vody (4:1, 100 ml) a potom IPA (100 ml). Roztok bol ochladený na 50 až 55 ’C a zaočkovaný hemisulfátovou soľou (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9W-purín-9-yl]-2-17cyklopentén-1-metanolu. Potom bol pridaný ďalší IPA (800 ml) v rovnakom rozmedzí teplôt a získaná suspenzia a produkt bo premytý IPA (2 x 200 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej kryštalickej látky (72 g, 90%).
Analýza produktu chirálna HPLC (rovnaké podmienky ako vyššie v príklade J) ukázala pomer enantiomérov 99,6:0,4.
Príklad L
Výroba salicylátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1metanol (medziprodukt 1) (1,0 g) a kyselina salicylová (0,428 g) boli zahrievané v IMS (približne 25 ml) do vytvorenia číreho roztoku. Ten bol ponechaný, aby vychladol na približne 20 °C a získaná suspenzia bola prefiltrovaná a tuhá látka bola sušená vo vákuu pri približne 40 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (1,163 g, 78%); teplota topenia 195 až 198 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,78 (d of d, J = 7,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, aromatická CH), 7,66 (s, 1H, CH purínu), 7,66 (br m, 1H, NH), 7,43 - 7,48 (m, 1H, aromatická CH), 6,85 6,92 (m, 2H, 2 x aromatická CH), 6,11 (m, 1H, =CH), 6,11 (br m, 1H, OH), 5,87 (m, 1H, =CH), 5,40 (m, 1H, NCH), 3,45 (m, 2H, OCH2), 3,03 (br m, 1H, CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1H, CH), 2,55 - 2,65 (m, 1H, CH) 1,63 - 1,55 (m, 1, CH), 0,73 - 0,58 (m, 4,2 x CH2 cyklopropylu).
Takto vytvorená salicylátová soľ môže byť premenená na požadovanú hemisulfátovú soľ analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade G na konverziu soli na hemisulfátovú soť
Príklad M
Výroba monosulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
-18Miešaná suspenzia (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (10,00 g) v priemyselnom denaturovanom alkohole (IMS) (40 ml) bola zahrievaná na 60 °C za získania číreho roztoku. Po kvapkách bol pridaný roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (6,99 g) v IMS (15 ml) a zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom približne 0,25 hodiny, aby bol znovu získaný číry roztok. Táto zmes bola ochladená na 20 až 30 °C v priebehu 1 hodiny, pričom pri ochladzovaní prišlo ku kryštalizácii. Táto suspenzia bola ďalej ochladená na 0 až 5 °C v priebehu 0,25 hodiny a v tomto rozmedzí teplôt miešaná približne 1 hodinu. Produkt bol prefiltrovaný, premytý IMS (2 x 15 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako jemne bieleho prášku ( 9,07 g, 67%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,78 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1, 10 (3H, t, J 7,1 Hz) (etanol), 1,63 (1H, dt, J 13,8, 5,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J 13,8, 8,8 Hz), 2,8 - 3,0 (3H široký m), 3,46 (2H, m), 3,74 (2H, q, J 7,1 Hz) (etanol), 5,42 (1H, m), 5,88 (1H, m), 6,17 (1H, m), 5,4 - 7,8 (široký, zameniteľný), 8,0 (1H, s).
Príklad N
Výroba hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9W-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu
Miešaná suspenzia monosulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (5,00 g) a (1S,4R)-c/s-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (3,725 g) v izopropanole (IPA) (30 ml) a vode (10 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom približne 0,25 hodiny za získania číreho roztoku. Roztok bol ochladený na 50 až 55 °C a bol pridaný IPA (40 ml) v priebehu približne 0,25 hodiny pri udržovaní teploty a rozmedzí 50 až 55 °C. V priebehu pridávania prišlo ku kryštalizácii. Zmes bola v priebehu 1 hodiny ochladená na 20 až 30 °C, potom ďalej ochladená na 0 až 5 °C v priebehu približne 0,25 hodiny a miešaná v tomto rozmedzí teplôt približne 1 hodinu. Produkt bol prefiltrovaný, premytý IPA (2 x 10 ml) a sušený vo vákuu pri 40 až 45 °C za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako jemného bieleho prášku (5,17 g, 59,1%), spektrá identické so spektrami produktu v príklade A.
-19Príklad 1
Zloženie tabliet
Granuláciou zložiek za mokra s roztokom povidónu a následným pridaním stearanu horečnatého a lisovaním boli pripravené nasledujúce zloženia A, B a C.
Zloženie tablety A
mg/tableta | mg/tableta | ||
a) | účinná látka | 250 | 250 |
b) | laktóza B. P. | 210 | 26 |
c) | povidón B. P. | 15 | 9 |
d) | sodná soľ glykolátu škrobu | 20 | 12 |
e) | stearan horečnatý | 5 | 3 |
500 | 300 |
Zloženie tablety B
mg/tableta | mg/tableta | ||
a) | účinná látka | 250 | 250 |
b) | laktóza | 110 | - |
c) . | Avicel PH 101 | 60 | 26 |
d) | povidón B. P. | 15 | 9 |
e) | sodná soľ glykolátu škrobu | 20 | 12 |
f) | stearan horečnatý | 5 | 3 |
500 | 300 |
-20Zloženie tablety C1 (tableta s riadeným uvoľňovaním)
Táto tableta sa pripravuje granuláciou nižšie uvedených zložiek za mokra s roztokom povidónu a s následným pridaním stearanu horečnatého a zlisovaním.
mg/tableta | ||
a) | účinná látka | 500 |
b) | hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel K4M Premium) | 112 |
c) | laktóza B. P. | 53 |
d) | povidón B, P. C. | 28 |
e) | stearan horečnatý | 7 |
700 |
Kapsuly sa pripravujú dispergáciou účinnej zložky v lecitíne a arašidovom oleji a plnením disperzie do mäkkých elastických želatínových kapsúl.
I I
Zloženie kapsuly C (kapsuly s riadeným uvoľňovaním)
Nasledujúce kapsuly s riadeným uvoľňovaním sa pripravia extrúziou zložiek A, B a C s použitím extrudéra a s následným zaguľatením extrudátu a sušením. Vysušené pelety sa potom potiahnú membránou riadiacou uvoľňovanie (d) a plnia sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
1 1 | mg/kapsule | |
a) | účinná látka | 250 |
b) | mikrokryštalická celulóza | 125 |
c) | laktóza BP | 125 |
d) | etylcelulóza | 13 |
513 |
-21 Zloženie tablety D (tableta potiahnutá filmom)
Nasledujúca tableta potiahnutá filmom sa pripraví použitím priameho lisovania. Hemisulfátová soľ (1S,4R)-c/'s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu sa preoseje a zmieša s mikrokryštalickou celulózou a sodnou soľou glykolátu škrobu. Potom sa preoseje stearan horečnatý a koloidný oxid kremičitý a zmieša sa s ostatnými zložkami. Zmes sa lisuje do tabliet, ktoré sa potom potiahnú štandardným spôsobom na poťahovanie filmom.
Jadro tablety | mg/tableta | |
a) | hemisulfátová soľ | 351,0 |
b) | mikrokryštalická celulóza | 414,6 |
c) | sodná soľ glykolátu škrobu | 24,0 |
d) | stearan kremičitý | 8,0 |
e) | koloidný oxid kremičitý | 2,4 |
Celková hmotnosť jadra tablety | 800,0 | |
Povlak tablety | ||
f) | Opadry ™ Yellow | 24,0 (g) |
g) | čistená voda USP | podľa potreby |
Celková hmotnosť tablety | 824,0 |
Množstvo prítomného koloidného oxidu kremičitého v jadre tablety je možné zmeniť na napríklad 0,8 mg.
Príklad 2
Prostriedok vo forme injekcie
Účinná látka | 0,200 g |
Sterilný apyrogénny fosfátový pufor (pH 7,00) | do 10 ml |
-22Účinná zložka sa rozpustí vo väčšine fosfátového pufru (35 až 40 °C), potom sa doplní na konečný objem a filtruje sterilným mikroporéznym filtrom do sterilnej 10 ml fľaštičky z hnedého skla (typ 1), ktorá sa uzavrie sterilným uzáverom a kryt kou.
Príklad E
Intramuskulárna injekcia
účinná látka | 0,20 g |
benzylalkohol | 0,10 g |
Glycofurol 75 | 1.45 g |
voda pre injekcie | podľa potreby do 3,00 ml |
Účinná látka sa rozpustí v glykofurole. Potom sa pridá benzylalkohol a rozpustí sa a pridá sa voda na doplnenie do 3 ml. Zmes sa potom filtruje sterilným mikroporéznym filtrom a zataví do sterilných 3 ml sklenených ampúl (typ 1).
Príklad 4 Suspenzný sirup
účinná látka | 0,2500 g |
roztok sorbitolu | 1,5000 g |
glycerol | 2,0000 g |
dispergovateľná celulóza | 0,0750 g |
benzoan sodný | 0,0050 g |
príchuť broskyne 17.42.3169 | 0,0125 ml |
čistená voda podľa potreby | do 5,0000 ml |
Benzoan sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Pridá sa účinná zložka a disperguje sa. V glycerole je dispergované zahusťovadlo (dispergovaná celulóza). Tieto dve disperzie sa zmiešajú a doplnia na požadovaný objem vyčistenou vodou.
-23Príklad 5 Čapíky
mg/čípok | |
účinná látka | 250 |
tuhý tuk BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) | 770 |
1020 |
Aktívna zložka sa použije vo forme prášku, ktorý má aspoň 90% častíc v priemere 63 pm alebo menej.
Jedna pätina tuku Witepsol H15 sa roztaví v panvici vyhrievanej parou pri maximálne 45 °C. Účinná látka sa preoseje sitom 200 pm a za miešania sa pridá do roztavenej bázy s použitím Silverstonovho miešadla opatreného rezacou hlavicou sa mieša až do získania hladkej disperzie. Pri udržovaní zmesi pri teplote 45 °C sa do suspenzie pridá zvyšný Witepsol H15 a zmes sa mieša až do homogenity. Celá
I suspenzia sa pretlačí cez 250 pm nerezové sito a za trvalého miešania sa ponechá ochladiť na 45 °C. Pri teplote 38 °C až 40 °C sa plní 2,02 g zmesi do vhodných plastových foriem. Čipky sa ponechajú ochladiť na teplotu miestnosti.
Príklad 6 Pesary
mg/pesar | |
účinná látka 1 | 250 |
bezvodná dextróza | 380 |
zemiakový škrob | 363 |
stearan horečnatý | 7 |
1000 |
Účinná látka sa použije vo forme prášku, v ktorom aspoň 90 % častíc má priemer 63 pm alebo menej.
-24Uvedené zložky sa priamo zmiešajú a pesary sa pripravia priamym lisovaním získanej zmesi.
Príklad 7
Prostriedok na miestne použitie
Krém | |
účinná látka | 50,00 g |
glycerol | 2,00 g |
cetostearylalkohol | 6,75 g |
laurylsíran sodný | 0,75 g |
biely mäkký parafín | 2,50 g |
tekutý parafín | 5,00 |
chlórkrezol | 0,10 g |
čistená voda | do 100,00 g |
Účinná látka sa rozpustí v zmesi čistenej vody a glycerolu a zahrieva sa na 70 °C. Zvyšné zložky sa zahrievajú na 70 °C. Tieto dve časti sa miešajú a emulgujú. Zmes sa ochladí a plní do nádobiek.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hemisulfátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu alebo jej solvát.
- 2. Hemisulfátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu podľa nároku 1 vo forme hydrátu.
- 3. Spôsob výroby hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci s a t ý m, že sa uskutoční zmiešanie kyseliny sírovej a (1S,4R)-c/s-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu v stechiometrickom pomere približne 1:2.
- 4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční zmiešanie sulfátu (1S, 4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9A/-purín9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu ako soli 1:1 a (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu v roztoku v molovom pomere v podstate 1:1.
- 5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční zmiešanie kyseliny sírovej a soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu inej ako je hemisulfátová soľ.I t
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že kyselina sírová a soľ sú prítomné približne v stechiometrickom pomere potrebnom na vytvorenie zlúčeniny.
- 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m, že ako soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1-metanolu sa použije soľ s dikarboxylovou kyselinou.-268. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa použije soľ s dikarboxylovou kyselinou zvolená zo skupiny sukcinátových, glutarátových, hemisuberátových, adipátových, fumarátových, hemisebakátových a pimelátových solí a akýchkoľvek ich zmesí.
- 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m, že ako soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1-metanolu sa použije soľ zvolená zo skupiny benzoátových a salicylátových solí a akýchkoľvek ich zmesí.
- 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 5 až 9, vyznačujúci sa tým, že optická čistota hemisulfátu je vyššia ako optická čistota východiskovej soli.
- 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hemisulfátovú soľ (1 S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu podľa nároku 1 alebo 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme tablety, kapsuly alebo kvapalného prostriedku.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že je upravený na parentálne podávanie.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 11 až 13, vyz n a č u j ú c i s a t ý m, že obsahuje jeden alebo viac terapeutických prostriedkov zo skupiny nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, inhibítorov proteázy, imunomodulátorov a interferónov.
- 15. Hemisulfátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo.-2716. Hemisulfátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/7-purín9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie vírusovej infekcie človeka.
- 17. Použitie hemisulfátovej soli (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9/7-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie vírusovej infekcie.
- 18. Použitie podľa nároku 17, kde vírusovou infekciou je infekcia HIV aleboHBV.
- 19. Dikarboxylátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu, kde dikarboxylová kyselina je zvolená zo skupiny glutarátu, hemisuberátu, adipátu, fumarátu, hemisebakátu a pimelátu.
- 20. Glutarátová soľ (1S,4R)-c/'s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9yl]-2-cyklopentén-1 -metanolu.
- 21. Monosulfátová, benzoátová alebo salicylátová soľ (1S,4R)-c/'s-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9709945.1A GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-05-17 | A novel salt |
PCT/EP1998/002835 WO1998052949A1 (en) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK156199A3 true SK156199A3 (en) | 2000-07-11 |
SK285159B6 SK285159B6 (sk) | 2006-07-07 |
Family
ID=10812407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1561-99A SK285159B6 (sk) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Hemisulfátová soľ (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H- purin-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu, spôsob jej výroby, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (51)
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9802472D0 (en) * | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
EP1905772A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
WO2008037760A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
EP2218721A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
EP2305680A3 (en) | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
SI3127542T1 (sl) | 2010-01-27 | 2018-11-30 | Viiv Healthcare Company | Antivirusna terapija |
WO2012137227A2 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014133085A1 (ja) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
EP0910386B1 (en) * | 1996-06-25 | 2003-01-02 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising vx478, zidovudine and 1592u89 for use in the treatment of hiv |
-
1997
- 1997-05-17 GB GBGB9709945.1A patent/GB9709945D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-15 TN TNTNSN98065A patent/TNSN98065A1/fr unknown
- 1998-05-14 MY MYPI98002147A patent/MY120151A/en unknown
- 1998-05-14 DE DE1998621758 patent/DE69821758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PT PT98925601T patent/PT983271E/pt unknown
- 1998-05-14 GB GB0010222A patent/GB2348202B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PE PE1998000374A patent/PE78799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 NZ NZ500865A patent/NZ500865A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ID IDW991393A patent/ID24910A/id unknown
- 1998-05-14 KR KR10-1999-7010584A patent/KR100521292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ES ES98925601T patent/ES2214712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PA PA19988451301A patent/PA8451301A1/es unknown
- 1998-05-14 AT AT98925601T patent/ATE259811T1/de active
- 1998-05-14 RS YUP-595/99A patent/RS49655B/sr unknown
- 1998-05-14 SK SK1561-99A patent/SK285159B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 SI SI9830615T patent/SI0983271T1/xx unknown
- 1998-05-14 CN CNB988070731A patent/CN1150194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BRPI9809126A patent/BRPI9809126B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 WO PCT/EP1998/002835 patent/WO1998052949A1/en active Search and Examination
- 1998-05-14 CN CNB031029213A patent/CN100408580C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 UA UA99116246A patent/UA56231C2/uk unknown
- 1998-05-14 GB GB9926839A patent/GB2340491B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 IL IL13279398A patent/IL132793A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-14 PL PL98336888A patent/PL189527B1/pl unknown
- 1998-05-14 DK DK98925601T patent/DK0983271T3/da active
- 1998-05-14 EG EG52698A patent/EG23836A/xx active
- 1998-05-14 HU HU0002754A patent/HU226563B1/hu unknown
- 1998-05-14 GE GEAP19985087A patent/GEP20022680B/en unknown
- 1998-05-14 US US09/423,982 patent/US6294540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CO CO98027044A patent/CO4940435A1/es unknown
- 1998-05-14 CA CA002289753A patent/CA2289753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AP APAP/P/1999/001688A patent/AP2009A/en active
- 1998-05-14 EA EA199900944A patent/EA001809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ZA ZA9804085A patent/ZA984085B/xx unknown
- 1998-05-14 JP JP54991098A patent/JP3150711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AR ARP980102251A patent/AR015668A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-14 NZ NZ510622A patent/NZ510622A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 TR TR1999/02810T patent/TR199902810T2/xx unknown
- 1998-05-14 EE EEP199900537A patent/EE03924B1/xx unknown
- 1998-05-14 HN HN1998000071A patent/HN1998000071A/es unknown
- 1998-05-14 AU AU77655/98A patent/AU739953B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 ZA ZA9804083A patent/ZA984083B/xx unknown
- 1998-05-14 EP EP98925601A patent/EP0983271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 TW TW087107544A patent/TW480259B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 HR HR980265A patent/HRP980265B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 SV SV1998000057A patent/SV1998000057A/es active IP Right Grant
- 1998-05-15 UY UY25004A patent/UY25004A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-16 JO JO19982032A patent/JO2032B1/en active
- 1998-05-17 DZ DZ980103A patent/DZ2493A1/xx active
- 1998-06-21 SA SA98190179A patent/SA98190179B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-08 IL IL132793A patent/IL132793A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 IS IS5246A patent/IS2207B/is unknown
- 1999-11-16 OA OA9900249A patent/OA11304A/en unknown
- 1999-11-16 NO NO19995622A patent/NO324731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BG BG103959A patent/BG64390B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 MA MA25078A patent/MA26498A1/fr unknown
- 2000-05-11 JP JP2000138178A patent/JP2000327679A/ja active Pending
- 2000-06-07 HK HK00103423A patent/HK1024236A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-02 AR ARP070100006A patent/AR059120A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK156199A3 (en) | Hemisulfate salt of (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)- 9h-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and its use | |
BG65837B1 (bg) | Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин | |
RU2145324C1 (ru) | Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в качестве противовирусного агента | |
JPH04253914A (ja) | 抗hbvピリミジンヌクレオシド | |
KR102275045B1 (ko) | 모사프리드시트르산염수화물의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 | |
AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
CZ406899A3 (cs) | Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu | |
EP0979082A1 (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
EP2610239A1 (en) | Preparation Of Rasagiline Hemitartrate | |
WO2022234602A1 (en) | A process for the preparation of solid state forms of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl) pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180514 |