SK141799A3

SK141799A3 - 5,7-disubstituted 4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors

Info

Publication number: SK141799A3
Application number: SK1417-99A
Authority: SK
Inventors: Shripad S Bhagwat; Chih-Hung Lee; Marlon D Cowart; Jeffrey Mckie; Anne Laure Grillot
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1997-04-16
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2000-08-14
Also published as: JP2001520655A; HUP0001434A2; NO995036D0; WO1998046605A1; CO4940446A1; BG103842A; ZA983177B; EP0989986A1; CA2286909A1; AU7108398A; TR199902455T2; CN1252070A; IL131618A0; AR012436A1; PL336304A1; BR9809055A; NO995036L; KR20010006509A; HUP0001434A3

Description

N 'N^R⁴ (I)

5,7-Disubstituované-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov adenozín kinázy

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu inhibície adenozín kinázy podávaním 5,7-disubstituovaných-4aminopyrido[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín, farmaceutických prípravkov takéto zlúčeniny obsahujúcich, rovnako ako určitých 5,7-disubstituovaných-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Adenozín kináza (ATP:adenozín S'-fosfotransferáza, EC 2,7.1.20) je všade prítomný enzým, ktorý katalyzuje fosforyláciu adenozínu na AMP, pričom ako zdroj fosfátu je výhodne využívaný ATP. Adenozín kináza má širokú tkanivovú a druhovú distribúciu a bola izolovaná z kvasníc, rôznych cicavčích zdrojov a určitých mikroorganizmov. Ich prítomnosť bola zistená prakticky vo všetkých testovaných ľudských tkanivách vrátane obličiek, pečene, mozgu, sleziny, placenty a pankreasu. Adenozín kináza je kľúčovým enzýmom v regulácii bunkových koncentrácií adenozínu.

Adenozín je purínový nukleozid, ktorý je sprostredkovateľom dráh degradácie a záchrany purínových nukleotidov. Adenozín má rovnako veľa významných fyziologických účinkov, z ktorých mnohé sú sprostredkované aktiváciou špecifických ektocelulámych receptorov, nazývaných Pi receptory (Bumstock, in Celí Membráne Receptors for Drugs a Hormones, 1978, (Bolis a Straub, eds.) Raven, New York, pp. 107-118; Fredholm, et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 143-156).

V centrálnej nervovej sústave inhibuje adenozín uvoľňovanie určitých neurotransmitérov (Corradetti, et al.. Eur. J. Pharmacol. 1984, 104: 19-26), stabilizuje membránový potenciál (Rudolphi, et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992, 4: 346-360), funguje ako endogénne antikonvulzívum (Dragunow, Trends Pharmacol. Sci. 1986, 7: 128-130) a môže zohrávať úlohu ako endogénne neuroprotektívne činidlo (Rudolphi, etal., Trends Pharmacol. Sci., 1992,13:

439-445) Adenozín môže zohrávať úlohu pri mnohých poruchách centrálneho nervového systému, ako je schizofrénia, úzkosť, depresia a Parkinsonova choroba. (Williams, M , in Psychopharmaco/ogy: The Fourth Generatton of Progress\ Bloom, Kupfer (eds), Raven Press, New

York, 1995, pp 643-655

Adenozín sa rovnako zúčastňuje modulácie prenosu v dráhach bolestí v mieche (Sawynok, et al.. Br. J. Pharmacol., 1986, 88: 923-930) a sprostredkovania analgetických účinkov morfínu (Sweeney, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 243: 657-665). V imunitnom systéme adenozín inhibuje určité funkcie neutrofilov a vykazuje protizápalové účinky (Cronstein, J. Appl. Physiol. 1994, 76’ 5-13) Bolo uvedené, že inhibítor AK znižuje opuch labky v modeli adjuvantnej artritídy u krýs (Firestein, et.aí, Arthrilis a Rheumatism, 1993, 36, S48

Adenozín vykazuje taktiež rôzne účinky na kardiovaskulárny systém, vrátane vazodilatácie, zhoršenia atrioventrikulámeho vedenia a endogénnej kardioprotekcie u myokardinálnej ischémie a reperfúzie (Mullane a Williams, in Adenosine and Adenosine Receptors, 1990 (Williams, ed.) Humana Press, New Jersey, pp. 289-334). Široké pôsobenie adenozínu zahrnuje ďalej účinky na renálny, respiračný, gastrointestinálny a reprodukčný systém, rovnako ako na krvinky a adipocyty. Prostredníctvom aktivácie svojho Al receptora na adipocytoch zohráva adenozín úlohu pri diabete inhibíciou lipolýzy [Londos, etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551.

Zdá sa, že endogénne uvoľňovanie adenozínu zohráva úlohu ako prirodzený obranný mechanizmus pri rôznych patofyziologických stavoch, vrátane cerebrálnej a myokardinálnej ischémie, záchvatov, bolestí, zápalov a sepsy. Zatiaľ čo v extracelulárnom priestore je adenozín normálne prítomný v nízkych hladinách, je jeho uvoľňovanie lokálne zosilňované v miestach nadmernej bunkovej aktivity, traumy alebo metabolického stresu. Akonáhle sa dostane do extracululárneho priestoru, adenozín aktivuje špecifické extracelulárne receptory, čo vyvoláva rôzne reakcie, ktoré smerujú k obnoveniu normálnej celulárnej funkcie (Bruns, Nudeosides Nucleohdes, 1991, 10: 931-943, Miller a Hsu, J. Neurotrauma, 1992, 9: S563-S577) Adenozín má v extracelulárnych tekutinách poločas meraný v sekundách (Moser, et al.. Am. J. Physiol. 1989, 25 C799-C806), a jeho endogénne pôsobenie je teda vysoko lokalizované

Inhibicia adenozín kinázy môže mať za následok zvýšenie miestnych koncentrácií adenozínu v ohniskách poranenia, čo ďalej zvyšuje cytoprotekciu. Tento účinok je pravdepodobne najvýraznejší v tých miestach tkaniva, kde trauma vedie ku zvýšenej produkcii adenozinu a taktiež k minimalizácii systémovej toxicity.

Farmakologické zlúčeniny, zamerané na inhibíciu adenozín kinázy, poskytujú potenciálne účinné nové metódy terapie porúch, ťažiace z miestnej a časovo špecifickej potenciácie adenozínu. Poruchy, pri ktorých môžu byť takéto zlúčeniny užitočné, zahrnujú ischemické stavy, ako je cerebrálna ischémia, myokardinálna ischémia, angína, transplantačná chirurgia bypasu koronárnej tepny (CABG), perkutánna transluminálna angioplastika (PTCA), mŕtvica, iné trombotické a embolické stavy a neurologické poruchy, ako je epilepsia, úzkosť, schizofrénia, nocipercepcia vrátane vnímania bolesti, neuropatická bolesť, viscerálna bolesť, rovnako ako zápaly, artritída, imunosupresia, sepsa, diabetes a gastrointestinálna dysfunkcia, ako je abnormálna gastrointestinálna motilita.

Schopnosť inhibovať adenozín kinázu bola zaznamenaná pri rade zlúčenín Medzi najúčinnejšie z nich patrí 5'-amino-5'-deoxyadenozín (Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254 23392345), 5-jódtubercidín (Wotring a Townsend, Cancer Res. 1979, 39: 3018-3023) a 5'-deoxy-5jódtubercidín (Davies, elal., Biochem. Pharmacol. 1984, 33: 347-355)

Adenozín kináza je zodpovedná rovnako za aktiváciu mnohých farmakologicky aktívnych nukleozidov (Miller, etal., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345), zahrnujúcich tubercidín, formycín, ribavirín, pyrazoftirín a 6-(metylmerkapto)purín ribozid. Tieto analógy purínových nukleozidov analógov predstavujú významnú skupinu antimetabolitov, ktoré majú cytotoxické, protirakovinové a antivírusové vlastnosti. Slúžia ako substráty pre adenozín kinázu a enzýmom sú fosforylované za vzniku aktívnej formy. Úbytok aktivity adenozín kinázy je implikovaný ako mechanizmus celulárnej rezistencie voči farmakologickým účinkom týchto nukleozidových analógov {e,g. Bennett, et al.. Mol. Pharmacol., 1966, 2: 432-443; Caldwell, et al., Can. J. Biochem., 1967, 45 735-744; Suttle, et al., Európ. J. Cancer, 1981, 17: 43-51). Znížená bunková hladina adenozín kinázy je spojovaná rovnako s rezistenciou voči toxickým účinkom 2'deoxyadenozínu (Hershfield a Kredich, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77 4292-4296). Akumulácia deoxyadenozín trifosfátu (dATP), vznikajúceho fosforyláciou 2-deoxyadenozinu, bola navŕšená ako toxický mechanizmus pri poruche imunity, spojovanej s dedičnou deficienciou adenozín deaminázy (Kredich a Hershfield, in The Metabohc Basis of Inhentcd Diseases, 1989 (Scriver, et al., eds ), McGraw-Hill, New York, pp. 1045-1075).

B.S Hurlbert e! al. (J. Med. Chem, II 711-717 (1968)) opisujú rôzne 2,4diaminopyrido[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny použiteľné ako antibakteriálne činidlá. R K Robins et al (./. Amer. Chem. Soc., 80.3449-3457 (1958)) opisujú spôsoby prípravy rôznych 2,4dihydroxy-, 2,4-diamino-, 2-amino-4-hydroxy- a 2-merkapto-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidínov s účinnosťou proti kyseline listovej R Sharma et al., (Indián J. Chem., 31B 719-720 (1992)) opisujú 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové a 4-amino5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny s antibakteriálnou aktivitou A. Gupta et al., (J. Indián Chem. Soc, T\_: 635-636 (1994)) opisujú 4-amino-5-(4fluórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové a 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny s antibakteriálnou aktivitou L Prakash el al., Pharmazie, 48 221-222 (1993)) opisujú 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové, 4amino-5-fenyl-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové, 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínové a 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3djpyrimidínové zlúčeniny s antifugálnou aktivitou. P. Victory et al., Tetrahedron, 51: 1025310258 (1995)) opisujú syntézu 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín z acyklických prekurzorov. Bridges et al. (PCT prihláška WO 95/19774, zverejnená 27. 7.1995) uvádzajú, že rôzne bicyklické heteroaromatické zlúčeniny majú schopnosť inhibície tyrozín kinázy epidermálnych rastových faktorov.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje 5,7-disubstituované-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny, použiteľné ako inhibítory adenozín kinázy.

Predmetom vynálezu je na jednej strane spôsob inhibície adenozín kinázy podávaním zlúčeniny vzorca (I)

kde

R* a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, C.]-C_fialkoxyC|C_ftalkyl, arylCi-Cóalkyl, -C(O)C]-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O) heterocyklus alebo môžu byť spojené s dusíkom, na ktorý sú viazané, na 5-7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1-2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

R³ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl, kde heteroarylové a heterocyklické skupiny sú napojené priamo alebo nepriamo kruhovým uhlíkom;

R^ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu; heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl a prerušovaná čiara — označuje, že je prípadne prítomná dvojitá vazba, pokiaľ sú zachované správne valencie.

Spôsob inhibície adenozín kinázy konkrétne zahrnuje vystavenie adenozín kinázy inhibične účinnému množstvu zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu. Pokiaľ je adenozín kináza umiestnená in vivo, aplikuje sa zlúčenina na organizmus.

V ďalšom aspekte je predmetom vynálezu spôsob liečenia ischémie, neurologických porúch, nocipercepcie, zápalov, imunosupresie, gastrointestinálnych dysfunkcií, diabetu a sepsy u cicavca, vyžadujúceho takéto liečenie, spočívajúce v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu cicavcovi.

Vo výhodnom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob liečenia cerebrálnej ischémie, myokardinálnej ischémie, angíny, transplantačnej chirurgie pri bypase koronárnej tepny, perkutánnej transluminálnej angioplastiky, mŕtvice, trombotických a embolických stavov, epilepsie, úzkosti, schizofrénie, vnímania bolesti, neuropatickej bolestí, viscerálnej bolesti, artritídy, sepsy, diabetu a abnormálnej gastrointestinálnej motility u cicavca, vyžadujúceho takéto liečenie, spočívajúci v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu cicavcovi

Vynález rovnako zahrnuje použitie farmaceutický prijateľných solí a amidov zlúčenín vzorca 1

V ďalšom aspekte je predmetom vynálezu zlúčenina (I)

kde

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, Ci-C_ftalkoxyCiC₆alkyl, arylC i -Côalkyl, -C(O)C]-Côalkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spojené s dusíkom, na ktorý sú viazané, na 5-7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1-2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

R^ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl, kde heteroarylové a heterocyklické skupiny sú napojené priamo alebo nepriamo kruhovým uhlíkom;

R⁴ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu; heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl a prerušovaná čiara — označuje, že je prípadne prítomná dvojitá väzba, pokiaľ sú zachované správne valencie, s podmienkou, že zlúčenina nemôže byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej (a) 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(b) 4-amino-5-(4-metoxyfenyI)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(c) 4-amino-5-(4-fluórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(d) 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, (e) 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(f) 4-amino- 5 -fenyl-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidin, (g) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-aminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín, (h) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, a (i) 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidín.

Ί

V ďalšom aspekte poskytuje vynález farmaceutický prípravok, zahrnujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

V ďalšom aspekte poskytuje vynález spôsob prípravy zlúčenín inhibujúcich adenozín kinázu vzorca

Rk..R²n3 ‘N R

j N N 7 R , kdg r1 _a r2 vodíky, spočívajúci v tom, že (a) ketón vzorca R⁴-CO-CH3, kde R⁴ má vyššie uvedený význam, sa uvedie za bezvodých podmienok do styku s aldehydom vzorca R³-CHO, kde R·* má vyššie uvedený význam, a malononitrilom v prítomnosti amónnej soli a izoluje sa prvý medziprodukt štruktúry

(b) prvý medziprodukt sa uvádza počas asi 1 až asi 8 h za refluxu do styku s formamidom a izoluje sa zlúčenina vzorca I s dvojitými väzbami medzi polohou 7 a 8 polohou 5 a 6 a prípadne sa redukuje na zlúčeninu vzorca I s čiastočne nasýtenou pravou stranou alebo plne nasýtenou pravou stranou.

Vynález sa týka 5,7-disubstituovaných-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín, ktoré sú použiteľné na inhibíciu adenozín kinázy, farmaceutických prípravkov tieto zlúčeniny obsahujúcich, spôsobu použitia týchto zlúčenín na inhibíciu adenozín kinázy a nových 5,7disubstituovaných-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidínových zlúčenín.

V jednom aspekte poskytuje vynález 5,7-disubstituované-4-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidínové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi adenozín kinázy. Inhibítorom adenozín kinázy podľa vynálezu je zlúčenina vyššie uvedeného vzorca I.

Ako je vyššie uvedené, týka sa vynález spôsobu inhibície adenozín kinázy spočívajúcom v podávaní zlúčeniny vzorca l

(1) kde

R.1 a R.2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, arylC i-Cóalkyl, C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spojené s dusíkom, na ktorý sú naviazané, na 5-7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1-2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

R³ a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

Cj-Cóalkyl,

C2-C6alkenyl,

C2-Côalkinyl,

C3-C8cykloalkyl, heteroarylCo-Côalkyl alebo substituovaný heteroarylCo-Cóalkyl, prípadne substituovaný cykloalkyl, arylCo-Côalkyl alebo substituovaný arylCo-Côalkyl, heteroarylC2-C6alkenyl alebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyI, arylC2-C6alkenyl alebo substituovaný arylC2-Côalkenyl, heteroarylC2-Côalkinyl alebo substituovaný heteroarylC2-Côalkinyl, arylC2-Cóalkinyl alebo substituovaný arylC2-CóalkinyI, kde 1-4 heteroarylové alebo arylové substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, oxo, CO₂R⁵, kyánoCi-Côalkyl, heteroarylCo-Cóalkyl, heterocyklusCo-Côalkyl,

C ]-Cóalkyloxy, Ci-CóalkyloxyCi-Cóalkyl, arylCo-Côalkyl, arylCl-Côalkyloxy, R⁵R⁶NC(O), kyáno, C2-Côalkenyl, C2-Cóalkinyl, Ci-Cóalkyl, C2-Côalkenyldialkylmalonyl, CF3, HO-, C]9

CóalkyloxyCi-Côalkyloxy, Ci-CóalkylSOn, kde n je 1-2, Ci-C^alkyltio, C i-Cóalkylakryl,

CF3O, CF3, C-i-Cjalkylendioxy, C1 -Cóalkylakryl, R^R^NCCOJNR^, N-formyl(heterocyklus),

NO2, NR⁵R⁶Co-C6alkyl, (R⁵O)(R⁶O)-P(O)-C_trC₆alkyl, kde R5 a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, C1-Cóalkyl, HC.(O), C-iCóalkyloxyCí-Cóalkyl, C l-Cóalkyloxy, Ci-CóalkylC(O), CF3C(O), NR⁷R⁸C1-Cóalkyl, ftalimidoCi-C6C(O), Ci-CóalkylSO_n, kde n je 1-2, CNCj-Cóalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸C j -C6alkyIC(O), C l -CóalkyloxykarbamidoC 1 -Cóalkyl, kde R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej premenné uvedené pre

R5 a R6 alebo

R5 a R⁶ alebo R⁷ a R⁸ sa môžu spojiť s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, na 5-7 členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, prípadne obsahujúci 1-3 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej C1 -Cóalkyl, a prerušovaná čiara — označuje, že je prípadne prítomná dvojitá väzba.

Výhodné zlúčeniny používané pri vyššie uvedenom spôsobe inhibície adenozín kinázy, sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny vzorca II

kde Rl-R⁸ a n majú vyššie uvedený význam Vynález sa rovnako týka zlúčenín vzorca II, kde

R*-R⁸ a n majú vyššie uvedený význam, s podmienkou, že sú vylúčené konkrétne vyššie uvedené zlúčeniny vzorca I.

Vo výhodnom uskutočnení je inhibítorom adenozín kinázy podľa vynálezu zlúčenina vyššie uvedeného vzorca (II), kde R^ je aryl alebo heteroaryl a ich substituované verzie

ΙΟ

V ešte výhodnejšom uskutočnení je inhibítorom adenozin kinázy podľa vynálezu zlúčenina vyššie uvedeného vzorca (II), kde R⁴ je aryl alebo heteroaryl a ich substituované verzie a R·’ je nižší alkyl, aryl, arylalkyl alebo heteroaryl a ich substituované verzie, kde substituenty majú vyššie uvedený význam.

V ďalšom výhodnom uskutočnení je inhibítorom adenozin kinázy podľa vynálezu zlúčenina vyššie uvedeného vzorca (I), kde R⁴ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, tiofen-2-yl,

3- metyi-2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-(dimetylamino)-5-pyrimidinyl, 2-(N-formyl-N-metylamino)5-pyrimidinyl, 2-(N-metoxyetyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-metylamino)-5-pyrimidinyl,

2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl, 2-(l -pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimetylamino-5-pyrimidinyl, 2furanyl; 2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-pyridyl, 3-(dimetylamino)fenyl; 3-amino-4-metoxyfenyl, 3bróm-4-(dimetylamino)fenyl; 3-metoxyfenyl, 3-metyl-4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl, 3-metyl4- (N-formyl-N-metylamino)fenyl; 3-metyl-4-(N-metyl-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl, 3-metyl-4(N-metylamino)fenyl; 3-metyl-4-pyrolidinylfenyI; 3-pyridyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4metyléndioxyfenyl, 3,4,5-trimetoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl; 4(dimetylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(metyltio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2(dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-metoxyety,)amino)fenyl; 4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl; 4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-etylamino)fenyl; 4-(N-formyl-N-(2metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-izopropylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-kyáno)etylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-acetylamino)fenyl, 4-(N-metyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-metyl-Ntrifluóracetylamino)fenyl, 4-(N-morfolinyl)fenyl, 4-(tiofen-2-yl)fenyl, 4-(ureido)fenyl, 4-(2(dimetylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-(2-metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(2-metoxy)etoxyfenyl; 4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl, 4-(4-metoxy-2-butyl)fenyl, 4-(4-metylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl, 4-aminofenyl; 4-brómfenyl; 4-butoxyfenyl, 4karboxamidofenyl; 4-chIórfenyl, 4-kyánofenyl; 4-dietylaminofenyl; 4-dietylmalonylalylfenyl); 4dimetylaminofenyl, 4-etoxyfenyl; 4-etyIfenyl; 4-fluórfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4jódfenyl, 4-izopropylfenyl, 4-metoxyfenyl; 4-metylaminofenyl; 4-metylsulfonylfenyl, 4morfolinylfenyl; 4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-metoxypropionyl)-Nizopropyl-amino)fenyl, 4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperazinylfenyl, 4nitrofenyl, 4-piperidinylfenyl, 4-(3-pyridyl)fenyl, 4-pyrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl, 5(dimetylamino)tiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5-dimetylamino-2-pyrazinyl, 3II dimetylaminopyridazin-6-yl; 5-dimetylamino-2-pyridyl; 5-pyrimidinylfenyl, 6-(N-metyl-Nformylamino)-3-pyridinyl, 6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl, 6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimetylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl,

6-pyrolidinyl-3-pyridinyl, 6-(2-propyl)-3-pyridinyl a (4-formylamino)fenyl

V ďalšom výhodnom uskutočnení je inhibítorom adenozín kinázy podľa vynálezu zlúčenina vyššie uvedeného vzorca (1), kde Rp je vybraný zo skupiny zahrnujúcej. (tiofen-2-yl)metyl, (tiofen-3-yl)metyl, butyl; cykloheptyl; pentyl; tiofen-2-yl; l-(3-brómfenyl)etyl; 2-(Nfenylmetoxykarbonyl)aminofenyl, 2-(3-brómfenyl)etyl; 2-(3-kyánofenyl)metyl, 2-(4brómfenyl)etyl; 2-(5-chlór-2-(tiofen-3-yl)fenyl, 2-brómfenyl; 2-furanyl; 2-metylpropyl; 2fenyletyl; fenylmetyl; 2,3-dimetoxyfenyl, 2,3-metyléndioxyfenyI; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3-(tiofen-2yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3-metoxybenzyl)fenyl; 2-(3-aminopropinyl)fenyImetyl; 3benzyloxyfenyl; 3-bróm-4-ťluórfenyl; 3-bróm-5-jódfenyl; 3-bróm-5-metoxyfenyl; 3-brómfenyl, 3brómfenylmetyl; 3-karboxamidofenyl, 3-chlórfenyl; 3-kyánofenyl; 3-dietylmalonylalylfenyl; 3dimetylaminofenyl; 3-etoxyfenyl; 3-fluór-5-trifluórmetylfenyl; 3-fluórfenyI; 3-hydroxyfenyl; 3jódfenyl; 3-metoxyetyoxyfenyl; 3-metoxyfenyl; 3-metylfenyl; 3-metylsulfonylfenyl; 3metyltiofenyl; 3-t-butylakrylfenyl; 3-trifluórmetyoxyfenyl; 3-trifluórmetylfenyl, 3vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4-dimetoxyfenyl; 3,4-metyléndioxyfenyl; 3,4,5trimetoxyfenyl; 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl; 3,5-dibrómfenyI; 3,5-dichlórfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl;

3,5-dimetylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl, 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-brómfenyl; 4brómtiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4-dimetylaminofenyl; 4-fluór-3-trifluórmetylfenyI; 4metoxyfenyl, 4-neopentylfenyl; 4-fenoxyfenyl; 5-brómtiofen-2-yl; 5-cyklohexyl; 5-cyklopropyl,

5-hexyl; 5-metyl; 5-fenyl, (2-bróm-5-chlórfenyl)metyl; (2-brómfenyl)metyl a (5-chlór-2-(3metoxyfenyl)fenyl)metyl.

Príkladné a výhodné inhibítory adenozín kinázy podľa vynálezu, používané spôsobom podľa vynálezu, zahrnujú ďalej uvedené zlúčeniny, kde R l a R^ v zlúčenine vzorca II sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, skupiny identifikované v polohe 5-sú zahrnuté v R^ a skupiny identifikované v polohe 7-sú zahrnuté v R^, R-^-R^ majú význam uvedený v konkrétnej zlúčenine

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-metoxyfenyI)pyrido[2,3-d]pynmidín,

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pynmidín,

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dietylmalonylalylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-ammo-5-(3,5-dimetoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-dietylmalonylalylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-vinylpyridinylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrído[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-bróinfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín·,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-fenylpyrido [2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-etylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-kyánofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-jódfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-etoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyriniidín;

4-aminO“5-(3-trifluórmetyoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-arnino-5-(3-brórnfenyl)-7-(4-chlórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-izopropylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-trifluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brórnfenyl)-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-(3-metoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyetyoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-etoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2^,-tiofén)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-fluórfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-ainino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(tiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyI)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)etoxyfenyl)pyndo[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido [2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-atninofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(4-metylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofén-)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-morfolinyl-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(5-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyriniidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylarninofenyl)pyrido[2,3-d]pyrirnidín₁

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyriinidín;

4-(4-fluórfenyl)amino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaniinofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(dimetylamino)tiofen-2-yI)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-5-jódfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pynmidín,

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-(4-metylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(metyltio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-dichlórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-amino-4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-bróm-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-trifluóracetylamino)fenyl)pyrido[2,3d] pyrimidín;

4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)-3 -fluórfenyl)pyrido[2,3 -d] pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-acetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyri do[2,3 d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-izopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(3-metoxypropionyl)-N-izopropyl-amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-kyáno)etylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-(4-metoxy-2-butyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metyl-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-kyánofenyI)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-formylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(dimetylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metoxyetyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-foimyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metylamino)5-pyrimidinyl)pyrido[2₁3-d]pyrimidín,

4-amtno-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-(tiofen-2-yl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pynmidín,

4-amino-5-(3-(3-metoxyfenyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(morfblinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyI)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-(3 -chlórfenyl)-7-(4-j ódfenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)metyl-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-fenyletyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-metylpropyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(4-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-ammo-5-(butyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-kyánofenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(N-fenylmetoxykarbonyl)aminoetyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(5-cWór-2-(tiofen-3-yl)fenylmetyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-hexyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(2-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dÍetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklopropyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bróm-5-chlórfenyl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-metyI-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2,3-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

IX

4-amino-5-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3,4-dichlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metyltiofenyl)-7-(4-dÍmetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2,3-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metylsulfonylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-acetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-formylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(metoxyacetyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-trifluóracetylamino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidín;

4-pentanoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-benzoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(_JV-BOC-glycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-(yV-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-(etoxykarbonyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(etylaminokarbonyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-alylamino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-(2-(N,N-dimetylamino)etylamino)-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl) pyrido[2,3

d]pyrimidín;

4-(4-(N,N-dimetylamino)butylamino)-5-(3-brómfenyI)-7-(4dimetylaininofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(N-alyl-N-formylamino)-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-diacetylamino-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2₁3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-((tiofen-2-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((tiofen-3-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyI-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-((4-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-fenylmetyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmetyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín

4-amino-5-(l-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin,

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-dimetylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(l-fenylmetyl-3-piperidinyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-metyl-5-izoxazolyl))-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-metoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-rnorfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrirnidín,

4-amino-5-(2-tiazolyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-formylamino- 5 -(3 -brómfenyl)-7-(3 -fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyrido[2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyI-N-metylsulfonylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyI-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pynmidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfblinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-morfoIinyl-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)-2-pyrazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-(morfolinylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-metoxyetyl)amino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazolylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-morfolinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-((dimetylamino)metyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(5-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(5-(N-formyl-N-metylamino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-(2-metoxyetyl)-2-oxo-6-benzoxazolyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-etyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-(metylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidínhydrochlorid;

4-(2-metoxyetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínhydrochlorid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-2-imidazolyI)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidíntrihydrochlorid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(aminometyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-bróm-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylaminoetyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(dimetylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-amino-3-metylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylfbsfonátofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)“7-(4-(3-(metoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2—(dimetylamino)etyl)-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-bJ-l,4 oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2,3-dihydro-3-(dimetylaminoetyl)-2-oxobenzoxazol-6yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3djpyrimidín.

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2,2,4-trimetyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimetylamino)etyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-metyletyl)-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-piperidin-l-ylpyrid-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(l-(4-brómfenyl)etyl)-7-(6-moifolinylpyrid-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-((N-formylamino)metyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-( 1 -metyl-1 -(N-metylamino)etyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-dimetylamino)-l-metyletyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-dietylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brórnfenyl)etyl)-7-(6-rnorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl-7-(4-(N-metyI-N-fbrmyl)amino)-fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolmyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d)pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-etylpropyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfblinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyI-7-(2-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetyIcyklohexyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)metyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-bróm-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyänofenyl)pyrido[2,3-d]pynmidín,

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-N-metyl-N-(l-metyletyl)amino)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)-7-(6-morfblinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín, 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)amino)-3-pyridyl)pyndo[2,3d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimetyIaminoetyl)-N-metylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-(N-metylacetamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-fbrmamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l-yl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metoxyetyl-N-propylamino)pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(2,2-dimetoxyetyI)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimetylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pynmidín;

4-amino-5-cyklohexy,-7-(6-(4-aminokarbonyl)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(3-(dietylamino)propyl)aminopyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(4-pyridyl)etylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(3-pyridylmetylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(l-metyl-5-indolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(I-(2-brómfenyl)etyl)-7-(l -metyl-2,3-dioxo-5-indoIyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(l-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-metylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-tiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-dioxotiomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-chlór-6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfoIinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)-N-formylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)-3-pyridyl-N-oxid)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín; disodná soľ 1 -(5-(4-amino-5-(3-brómfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín-7-yl)-2-pyridyl) piperidín-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymetyl)piperidinyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-N-(iminometyI)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

a ich farmaceutický prijateľné soli a amidy Do rozsahu spôsobu inhibície adenozin kinázy u pacienta, ktorý takéto liečenie potrebuje, sú naviac zahrnuté čiastočne nasýtené i plne nasýtené verzie vyššie uvedených zlúčenín. Na vyššie uvedené zlúčeniny je možné pôsobiť vodíkom a katalyzátorom za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde chýbajú dvojité väzby na pravej strane alebo je tam dvojitá vazba medzi uhlíkmi 5,6; uhlíkmi 6,7 alebo uhlíkom 7, dusíkom 8.

Príklady zlúčenín podľa vynálezu, opäť s ďalej špecifikovanými premennými R'-RA zahrnujú.

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-neopentyIfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dietylmalonylalylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-vinylpyridinylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-trifIuórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-metylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-etylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-kyánofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-jódfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-etoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-trifluórmetyoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-chlórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-izopropylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-trif]uórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(3-metoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-metoxyetyoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-etoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2^,-tiofén)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-metyléndioxyfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(tiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)etoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amíno-5-(3-brómfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyndo[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3,5“dimetoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofén-)-7-(4-dimetyIaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-morfolinyl-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(5-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-ainino-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(4-fluórfenyl)amino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(dimetylamino)tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-jódfenyl)-7-(4-(dimetyIamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyI)fenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyndo[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(3-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyriniidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-(metyltio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-dichlórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-forinylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyI)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-amino-4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-aminO“5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pynmidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-trifluóracetyIamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-acetylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyI)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-izopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(3-metoxypropionyl)-N-izopropyl-amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-(N-metyl-N-(2-kyáno)etylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyI-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(4-metoxy-2-butyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metyI-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-acetyl-N-metyIamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(6-dimetylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín₁

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-formylamíno)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, .10

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyl-3-pyndinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-rnetoxyetyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metylamino)5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyI)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)metyl-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-fenyletyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-metylpropyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(4-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(2-(3-kyánofenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(2-(N-fenylmetoxykarbonyl)aminoetyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(5-chlór-2-(tiofen-3-yl)fenylmetyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-hexyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklopropyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-bróm-5-chlórfenyl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-metyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dichlórfenyl)-7-(4-dimetylammofenyl)pyrido[2,3-d]pyritnidín;

4-amino-5 -(4-fluór-3 -trifluórmetylfeny l)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-morfblinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-piperidinyIfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metyltiofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2,3-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-acetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-formylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-trifluóracetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-benzoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(yV-BOC-glycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-(JV-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-(etoxykarbonyI)amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-(etylaminokarbonyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-alylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-(2-(N,N-dimetylamino)etylamino)-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl) pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-(4-(N,N-dimetylamino)butylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(N-alyl-N-formylamino)-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-diacetylamino-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín ;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyI-2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-((5-chlór-2-(3-metoxyfenyI)fenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-((tiofen-2-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((tiofen-3-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-fbrmyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-((4-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pynmidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-fenylmetyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyI)fenylmetyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(l-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-dimetylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-fenylmetyl-3-piperidinyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyriniidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-metyl-5-izoxazolyl))-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(6-chlór-3 -pyridinyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidín;

4-ammo-5-(3-brómfenyl)-7-(6-metoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-morfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(2-tiazolyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-d]pynmidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)-pyrido[2,3d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;

4-formylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyndo[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-metylsulfbnylamino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metylsulfbnylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)-2-pyrazinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(morfolinylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-metoxyetyl)amino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazolylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-morfolinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-((dimetylamino)metyl)-fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-metylamino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-(metylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidínhydrochlorid;

4-(2-metoxyetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidínhydrochlorid,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidintrihydrochlórid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(aminometyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-bróm-4-(dimetyIamino)fenyI)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylaminoetyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(dimetylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylfosfonátofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(metoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2—(dimetylamino)etyl)-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2,3-dihydro-3-(dimetylaminoetyl)-2-oxobenzoxazol-6yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-metyletyl)-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-piperidin-l-ylpyrid-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(l-(4-brómfenyl)etyl)-7-(6-morfolinylpyrid-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-((N-formylamino)metyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l -metyl-1 -(N-metylamino)etyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l -dimetylamino)- l-metyletyl)fenyl)pyrído[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl-7-(4-(N-metyl-N-formyl)amino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(l-etylpropyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chIór-3-pyridyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetylcyklohexyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)metyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-bróm-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyánofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-N-metyl-N-(l-metyIetyl)amino)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2_}3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyI-N-(2-(2-pyridyl)etyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimetylaminoetyl)-N-metylamino)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyI-7-(6-(3-(N-metylacetamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-fbrmamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-8-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-metoxymetyl)pyroIidin-l-yl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metoxyetyl-N-propyIamino)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(2,2-dimetoxyetyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimetylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-aminokarbonyl)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(3-(dietylamino)propyl)aminopyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidin,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(4-pyridyl)etylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidin,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(3-pyridylmetylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(l-metyl-5-indolyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(l-metyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-formyIpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4“metylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-tiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(6-morfblinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-chlór-6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin.

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyI)-N-formylamino)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín, disodná soľ 1 -(5-(4-amino-5-(3-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-yl)-2-pyridyl)piperidín-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyI)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-N-(iminometyl)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3d] pyrimidín;

a ich farmaceutický prijateľné soli a amidy. V rozsahu vynálezu sú naviac zahrnuté čiastočne hydrogenované alebo plne hydrogenované verzie vyššie uvedených zlúčenín, kde sú dvojité väzby 5,6 a/alebo 7,8 hydrogenované. Výhodná schéma substitúcie na skupine Rp, pokiaľ je vybraná zo skupiny zahrnujúcej napríklad substituovanú arylovú skupinu, je aspoň jeden substituent v polohe metá. Výhodná schéma substitúcie v polohe R⁴, pokiaľ je vybraná zo skupiny zahrnujúcej napríklad substituovanú heteroarylovú skupinu, je aspoň jeden substituent v polohe para. Vynález je teda zameraný na zlúčeniny vzorca I alebo II s vyššie uvedenými premennými, kde, v prípade že R^ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej substituovaný aryl alebo heteroaryl a R⁴ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej substituovaný aryl alebo heteroaryl, sú substituenty na skupine

R^ metá a substituenty na skupine R⁴ sú para. Ďalej vynález zahrnuje prekurzory vyššie uvedených zlúčenín, ktoré môžu byť účinné samy o sebe alebo sú metabolizované alebo premieňané na neprekurzorovú formu vyššie uvedených príkladov. Vynález nie je obmedzený na syntetické verzie nárokovaných zlúčenín a zahrnuje zlúčeniny ako takéto alebo ich prekurzory alebo metabolity bez ohľadu na spôsob ich výroby alebo získania.

Výraz acyl, ako sa tu používa, sa vzťahuje na skupinu pripojenú karbonylovou väzbou, ako je napríklad nižší alkyl-karbonyl alebo aryl-karbonyl, kde nižší alkyl a aryl majú tu uvedený význam. Ako príklady je možné uviesť napríklad acetyl, propionyl, hexanoyl, trifluóracetyl, benzoyl, 4-metylbenzoyl, metoxyacetyl, pentanoyl, N-Boc-glycylimidazoyl, N-ftalimidylglycyl a pod alebo ďalšie tu uvedené.

Výraz aryl alebo substituovaný aryl ako sa tu používa, sa vzťahuje na karbocyklický aromatický zvyšok, zahrnujúci napríklad fenyl a 1- alebo 2-naftyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný nezávislým nahradením jedného, dvoch resp. troch svojich vodíkových atómov atómami Cl, Br, F, I, kyáno, karboxamido, hydroxy, nižšou alkoxyskupinou, nižším alkylom, nižším alkenylom, nižším alkinylom, amino, nižšou alkylamino, di(nižšou alkylamino), Nnižší alkyl-N-nižšou alkoxyamino, trifluórmetylovou alebo metoxymetylovou skupinou. Ďalej sa výraz aryl vzťahuje na fenylovú skupinu substituovanú jednou skupinou ureido, metylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl alebo cykloalkyl-nižší alkyl. Príklady arylových zvyškov zahrnujú, ale bez obmedzenia 3-brómfenyl, 3chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 3-metoxyfenyl, 3-(2-propyl)fenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 3-trifluór-4-fluórfenyl, 4-(N-metyl-N-metoxyl)etylaminofenyl, 4-dimetylaminofenyl, 3fluór-4-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-kyánofenyl, 4-propylmetyl, 3,5-dichlórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, 3-kyánopropylfenyl, 4-ureidofenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 3-karboxamidopropylfenyl

Výraz arylalkyl sa vzťahuje na nižší alkylový zvyšok, na ktorý je napojená vyššie uvedená arylová skupina, ako napríklad benzyl a fenyletyl

Výraz aryloxy sa vzťahuje na arylový zvyšok, ktorý je na molekulu napojený éterovou väzbou (tj. cez kyslíkový atóm), ako napríklad fenoxy, naftyloxy, 4-chlórfenoxy, 4-metylfenoxy,

3,5-dimetoxyfenoxy, a pod.

Výraz cykloalkyl sa vzťahuje na cyklický nasýtený uhľovodíkový zvyšok s 3 až 7 kruhovými atómami. Príklady cykloalkylov sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkyl sa opisuje tiež ako C3-C8cykloalkyl.

Výraz cykloalkyl-nižší alkyl sa vzťahuje na ďalej definovaný nižší alkylový zvyšok, substituovaný vyššie definovanou cykloalkylovou skupinou náhradou jedného vodíkového atómu

Príklady skupín cykloalkyl-nižší alkyl zahrnujú cyklopropylmetyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl a cykloheptylbutyl a pod

Výraz heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl sa vzťahuje na monocyklický aromatický zvyšok s 5 až 7 atómami v kruhu, z ktorých jedným kruhovým atómom je dusík, kyslík alebo síra, žiadny, jeden alebo dva kruhové atómy sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej S, O a N; a zvyšné kruhové atómy sú uhlíky, pričom zvyšok je ku zvyšku molekuly pripojený cez ktorýkoľvek kruhový atóm. Heteroarylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch svojich vodíkových atómov atómom Cl, Br, F, I, kyáno, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, nižším alkylom, nižším alkenylom, nižším alkinylom, amino, nižším alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-N-nižší alkoxyamino, trifluórmetylovou alebo metoxymetylovou skupinou. Ďalej sa výraz heteroaryl vzťahuje na heteroarylovú skupinu substituovanú jednou skupinou ureido, metylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl alebo cykloalkyl-nižší alkyl. Okrem toho môže byť heteroarylová skupina substituovaná náhradou ktoréhokoľvek zo susedných vodíkových atómov zoskupením atómov za vzniku kondenzovaného benzénového kruhu, napríklad benz-derivátov ako indol, benzoxazol a pod. Príklady heteroarylov sú pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, furanyl, tiofenyl, 5-metyltiofen-2-yl, 5-nitrotiofen-2-yl, 5metylfúranyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, a pod. a ďalšie tu opísané.

Výraz heterocyklus sa vzťahuje na nasýtený alebo nenasýtený monocyklický zvyšok so 4 až 7 kruhovými atómami, z ktorých jedným je dusík alebo kyslík; žiadny, jeden alebo dva kruhové atómy sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej S, O a N; a zvyšok sú uhlíky, pričom zvyšok je pripojený ku zvyšku molekuly cez ktorýkoľvek z kruhových atómov a prípadne je substituovaný buď na atóme dusíka alebo uhlíka ďalším zvyškom vybraným zo skupiny zahrnujúcej aryl(nižší alkyl), alkoxykarbonyl, nižší alkyl, halo(nižší alkyl), amino(nižší alkyl), hydroxy-substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halogén, amino, nižší alkylamino a amino, (nižší alkyl)amino alebo alkanoylamino s 1 až 8 uhlíkovými atómami, kde aminoskupina môže byť ďalej substituovaná alkanoylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami, α-aminokyselinou alebo polypeptidom Príklady heterocyklov zahrnujú pyrolidín, tetrahydrofurán, dihydropyrol, izoxazolidín, oxazolidín, tetrahydropyridín, piperidín, piperazín, morfolín, tiomorfolín, aziridín a azetidín alebo ďalšie tu opísané.

Výraz heterocyklus-nižší alkyl sa vzťahuje na ďalej definovaný nižší alkylový zvyšok substituovaný vyššie definovanou heterocyklickou skupinou náhradou jedného vodíkového atómu. Príklady skupín cykloalkyl-nižší alkyl zahrnujú pyrolidinylmetyl, piperidinyletyl a pod

Výraz nižší alkyl, ako sa tu používa, sa vzťahuje na nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov vrátane, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch svojich vodíkových atómov atómom Cl, Br, F, I, skupinou kyáno, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, imino-nižší alkylamino, di(nižší alkylamino) alebo N-nižší alkylN-nižší alkoxyamino. Príklady nižších alkylov zahrnujú, ale bez obmedzenia, metyl, etyl, propyl, izopropyl, „-butyl, terc.butyl, neopentyl, n-hexyl, hydroxyetyl, metoxymetyl, trifluórmetyl, 3kyánopropyl, 3-karboxamidopropyl a pod. V niektorých prípadoch sa uvádza skupina CiCgalkyl, ktorá má podobný význam ako vyššie uvedený nižší alkyl, avšak je uvedená konkrétnejšie. Podobne výraz Co-C6alkyl označuje, koľko uhlíkových atómov môže byť prítomných v alkylovom reťazci vrátane nuly. Tieto výrazy sa uvádzajú tiež v susedstve arylových alebo heteroarylových alebo iných všeobecných skupín a predstavujú, resp. majú rovnaký význam ako napríklad arylalkyl alebo heteroarylalkyl.

Výraz nižší alkenyl, ako sa tu používa, sa vzťahuje na mono-nenasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 6 uhlíkovými atómami, zahrnujúce, ale bez obmedzenia, vinyl, propenyl, „-butenyl, z-butenyl, „-pentenyl a n-hexenyl. Tieto premenné sa uvádzajú tiež napríklad ako C2-C6alkenyl.

Výraz nižší alkoxy sa vzťahuje na nižší alkylový zvyšok, ktorý je napojený na molekulu éterovou väzbou (t.j. cez kyslíkový atóm), ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 2-propoxy, 2metyl-2-propoxy, terc.butoxy, pentyloxy, hexyloxy, ich izomérne formy a pod. Tento výraz sa opisuje tiež ako C i -Cóalkyloxy.

Výraz nižší alkinyl, ako sa tu používa, sa vzťahuje na uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom s jednou trojitou väzbou, obsahujúce dva až 6 uhlíkových atómov, zahrnujúce, ale bez obmedzenia, etinyl, propinyl, zz-butinyl, zz-pentinyl a n-hexinyl. Tento výraz sa opisuje tiež ako C2-Cóalkinyl.

Výraz cicavec má svoj obvyklý význam a zahrnuje rovnako ľudské bytosti

V ďalšom aspekte zahrnuje vynález farmaceutické prípravky, ktoré zahrnujú zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Vynález zahrnuje jednu alebo viac vyššie uvedených zlúčenín, formulovaných do prípravkov spolu s jedným alebo viac netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riedidlami, nosičmi, adjuvantami alebo vehikulami, ktoré sa tu súhrnne označujú ako riedidlá, pre parenterálne injekcie, orálnu aplikáciu v pevnej alebo kvapalnej forme, na rektálnu alebo topickú aplikáciu. Ako je v odbore známe, môže zlúčenina podľa vynálezu existovať v rôznych formách vrátane farmaceutický prijateľných solí, amidov a pod

Môžu byť pripravované prípravky, dodávajúce správne množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu. Usudzuje sa, že optimálnu terapiu poskytujú tieto dávky, iv infúzie: 0,1 až 250 nmol/kg/min, výhodne 1 až 50 nmol/kg/min; orálne: 0,01 až 250 gmol/kg/deň, výhodne asi 0,1 až 50 μιηοΐ/kg/deŕí; tieto molárne rozmedzia orálnych dávok zodpovedajú 0,005 až 125 mg/kg/deň, výhodne 0,05 až 25 mg/kg/deň. Na liečbu akútnych stavov je výhodnou cestou aplikácie cesta intravenózna; výhodným spôsobom liečby chronických stavov je orálna cesta s použitím tabliet alebo formulácií s trvalým uvoľňovaním.

“Farmaceutický prijateľný amid” sa vzťahuje na farmaceutický prijateľné, netoxické amidy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré zahrnujú amidy tvorené s vhodnými organickými kyselinami alebo s aminokyselinami, vrátane krátkých peptidov tvorených 1 až 6 aminokyselinami spojenými amidovými väzbami, ktoré môžu byť rozvetvené alebo lineárne, kde aminokyseliny sú nezávisle volené z prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín, ako je napríklad glycín, alanín, leucín, valín, fenylalanín, prolín, metionín, tryptofán, asparagín, kyselina asparágová, kyselina glutamová, glutamín, serín, treonín, lyzín, arginín, tyrozín, histidín, ornitín a pod.

“Farmaceutický prijateľné soli” sa vzťahujú na farmaceutický prijateľné, netoxické adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré sú podrobnejšie opísané ďalej.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť používané vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Tieto soli zahrnujú, ale bez obmedzenia. acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, flavianát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptonát, hexonoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tozylát a undekanoát

Príslušné katiónové soli sa tiež ľahko pripravujú bežnými postupmi, ako je reakcia kyseliny vzorca I s príslušným množstvom bázy, ako je hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad sodný, draselný, lítny, vápenatý alebo horečnatý, alebo organické bázy, ako je amín, napríklad dibenzyletyléndiamín, cyklohexylamín, dicyklohexylamin, trietylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín a pod., alebo kvartérneho amónneho hydroxídu, ako je tetrametylamóniumhydroxid a pod. Skupiny obsahujúce bázický dusík môžu byť ďalej kvarternizované činidlami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl, etyl, propyl a butyl chlorid, bromid a jodid; dialkylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom, ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chlorid, bromid a jodid; arylalkylhalogenidy ako benzyl a fenetyl bromid a iné. Získajú sa tak produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji

Soli podľa vynálezu môžu byť syntetizované zo zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú bázickú alebo kyslú skupinu, bežnými metódami, napríklad reakciou voľnej bázy alebo kyseliny so stechiometrickým množstvom alebo s prebytkom príslušnej anorganickej kyseliny alebo bázy vo vhodnom rozpúšťadle alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel.

Do rozsahu vynálezu ďalej patria farmaceutické prípravky zahrnujúce jednu alebo viac zlúčenín vzorca I, pripravených a formulovaných v kombinácii s jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosnými kompozíciami spôsobom ďalej opísaným.

Prípravky vhodné pre parenterálne injekcie môžu obsahovať farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky na rekonštituovanie do sterilných injekčných roztokov alebo disperzii. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod ), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako olivový olej) a injektovateľné organické estery, ako je etyloleát. Správna tekutosť môže byť udržovaná napríklad použitím povlaku, ako je lecitín, udržovaním potrebnej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok

Tieto prípravky môžu ďalej obsahovať adjuvanty, ako sú konzervačné, zmáčacie, emulgačné a dispergačné prostriedky. Prevencia pôsobenia mikroorganizmov môže byť zaistená rôz44 nymi antibakteriálnymi a antifugálnymi prostriedkami, ako sú napríklad parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a pod. Môže byť rovnako žiaduce pridávať izotonické činidlá, ako sú napríklad cukry, chlorid sodný a pod Predĺžená absorpcia injekčnej farmaceutickej formy môže byť zaistená použitím prostriedkov oneskorujúcich absorpciu, ako je napríklad alumíniummonostearát a želatína

Pokiaľ je žiaduce, môžu byť na účinnejšiu distribúciu zlúčeniny zabudovávané do systémov s pomalým uvoľňovaním alebo s cieleným dodávaním, ako sú polymérne matrice, lipozómy a mikrosféry Môžu byť sterilizované napríklad filtráciou cez filter zadržujúce baktérie alebo prídavkom sterilizačných prostriedkov vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť bezprostredne pred použitím rozpustené v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injekčnom médiu.

Pevné dávkové formy na orálnu aplikáciu môžu zahrnovať kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto pevných dávkových formách je účinná zlúčenina v zmesi s aspoň jedným obvyklým inertným excipientom (alebo nosičom), ako je citrát sodný alebo fosforečnan vápenatý, a ďalej s (a) plnivami alebo nastavovadlami, ako sú napríklad škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; (b) spojivami, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma; (c) zvlhčovadlami, ako je napríklad glycerol; (d) dezintegračnými činidlami, ako je napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité komplexné silikáty a uhličitan vápenatý; (e) spomaľovače rozpúšťania, ako je napríklad parafín; (f) urýchľovače absorpcie, ako sú napríklad kvartérne amónne zlúčeniny; (g) zmáčadlami, ako je napríklad cetylalkohol a glycerol monostearát; (h) adsorbentmi, ako je napríklad kaolín a bentonit; a (i) lubrikantami, ako je napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný alebo ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy ďalej obsahovať tlmiace prostriedky

Pevné kompozície podobného typu môžu byť používané tiež ako plnivá v mäkkých a tvrdých želatínových kapsulách s použitím excipientov, ako je laktóza či mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a pod

Pevné dávkové formy ako tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pripravované s povlakmi a obalmi, ako sú enterosolventné a iné povlaky známe v tomto odbore. Môžu obsahovať kalidlá a môžu mať tiež také zloženie, že uvoľňujú účinnú zlúčeninu alebo zlúčeniny oneskorene v určitej časti zažívacieho traktu Príklady vhodných nosných kompozícií sú polymérne látky a vosky

Účinné látky môžu byť tiež pripadne v mikroenkapsulovanej forme s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami.

Kvapalné dávkové formy na orálne podávanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem účinných látok môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá, bežne používané v odbore, ako je voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné prostriedky a emulgátory, ako je napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, klíčkový olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín a sorbitanu alebo zmesi týchto látok a pod.

Okrem týchto inertných riedidiel môžu tieto kvapalné dávkové formy obsahovať tiež adjuvanty, ako sú zmáčadlá, emulgačné a suspendačné prostriedky, sladiace, ochuťovacie a parfemačné prostriedky.

Suspenzie môžu okrem účinných zlúčenín obsahovať suspendačné prostriedky, ako sú napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénové estery sorbitolu a sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto látok a pod

Prípravky na rektálne alebo vaginálne aplikácie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravované miešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pri bežných teplotách tuhé, ale pri telesnej teplote kvapalné, a preto sa v rekte alebo vaginálnej dutine topia a uvoľňujú účinnú zložku.

Dávkové formy na topickú alebo transdermálnu aplikáciu zlúčeniny podľa vynálezu ďalej zahrnujú masti, pasty, krémy, emulzie, gély, púdre, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo transdermálne náplasti. Transdermálna aplikácia pomocou náplasti je zvlášť účinnou a výhodnou dávkovou formou podľa vynálezu Účinná zložka je za sterilných podmienok zmiešaná s farmaceutický prijateľným nosičom a príslušným konzervačným, tlmiacim alebo hnacím prostriedkom podľa potreby. Je známe, že niektoré prostriedky pri príprave formulácií pre transdermálne náplasti môžu vyžadovať zvláštne zaobchádzanie. Napríklad zlúčeniny, ktoré sú prchavého charakteru, môžu na zaistenie správnej dávky vyžadovať zmiešanie so špeciálnymi formulačnými prostriedkami alebo špeciálnym balením. Zlúčeniny, ktoré sú veľmi rýchlo absorbované pokožkou, môžu ďalej vyžadovať formuláciu s prostriedkami spomaľujúcimi absorpciu alebo bariérami. Do rozsahu vynálezu sú tiež zahrnované očné formulácie, očné masti, púdre a roztoky

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané taktiež vo forme lipozómov. Ako je v odbore známe, lipozómy sa obvykle odvodzujú od fosfolipidov alebo iných lipidických látok. Lipozómy sú tvorené mono- alebo multilamelámymi hydratovanými kvapalnými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť použitý akýkoľvek fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid, schopný tvoriť lipozómy. Prípravky podľa vynálezu vo forme lipozómov môžu okrem zlúčenín podľa vynálezu obsahovať stabilizátory, konzervačné prísady, excipienty a pod Výhodnými lipidmi sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), ako prírodné, tak syntetické. Spôsoby získavania lipidov sú známe; viď napríklad Proscott, Ed., Methods in Celí Biologv. Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 elseq.

Syntetické metódy

Zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu sú osvetlené na nasledujúcich schémach syntézy, ktoré ilustrujú metódy, ktorými je možné pripravovať zlúčeniny podľa vynálezu Skupiny R majú vyššie uvedený význam, pokiaľ nie je ďalej uvedené inak

Schéma 1

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť syntetizované spôsobmi znázornenými na schémach 1 a 2. Podľa schémy 1 je možné pripraviť 5,7-disubstituované zlúčeniny, kde R⁴ a R³ sú aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, modifikáciou metódy vKambe et al., Synthesis, 1980, 366-368. Príslušne substituovaný acetofenón (1, zložka R⁴), kde R⁴ je aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, príslušne substituovaný aldehyd (2, zložka R³), R³ je aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, a malononitril sa zahrievajú v aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti amóniumacetátu alebo inej vhodnej amónnej soli, ako je napríklad amóniumpropionát, amóniumjodid a pod., za vzniku zlúčeniny (3). Reakčná voda môže byť odstraňovaná s použitím Dean-Storkovej aparatúry alebo iným vhodným prostriedkom, ako sú molekulárne sitá 4 Ä Vhodné aprotické rozpúšťadlá zahrnujú benzén, toluén, metylénchlorid, DMF, THF, dioxán a pod. Reakcia sa môže uskutočňovať pri asi 40 °C až asi 200 °C, výhodne pri teplote refluxu rozpúšťadla, počas asi 1 h až asi 24 h, výhodne asi 4 h až 8 h. Produkt (3) sa po izolácii z reakčnej zmesi výhodne čistí chromatografiou Uvedená reakcia môže tiež prebiehať tak, že sa aldehyd (2) uvádza do styku s malononitrilom a izoluje sa vzniknutý dikyáno R³substituovaný alkén, ktorý potom reaguje s ketónom (1) a poskytuje, po prídavku amónia a cyklizácii, zlúčeninu (3). Tento spôsob nie je účinný v prípade alifatických aldehydov. Ketón (1) však môže ako alkylové skupiny zahrnovať R⁴.

Východiskové acetofenóny (1) môžu byť získané komerčne alebo ľahko pripravené Friedel-Craftsovou acyláciou napríklad vhodného aromatického substrátu. Príslušné východiskové aldehydy (2) môžu byť rovnako získané komerčne alebo sa ľahko pripravujú, napríklad redukciou esterov alebo kyselín pôsobením DIBAL alebo iného vhodného hydridového redukčného činidla alebo oxidáciou alkoholov napríklad za Swernových podmienok

Na zlúčeninu (3) sa potom za zahrievania k refluxu pôsobí prebytkom formamidu Tvorba produktu sa monitoruje pomocou TLC, a keď je reakcia dokončená (po asi 1 až asi 8 h), ochladí sa reakčná zmes na teplotu miestnosti. Produkt, 5,7-disubstituovaný pyrido[2,3-d]pyrimidín (I) sa potom odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromatografiou. Túto zlúčeninu je potom možné katalytickou hydrogenáciou čiastočne alebo úplne redukovať na čiastočne alebo plne nasýtenú verziu (verzie) (na pravej strane molekuly) zlúčenín, znázornených na schéme 1, alebo vzorca I. Stereoizoméry vznikajúce počas týchto redukčných stupňov sú zahrnuté v rozsahu vynálezu. Vynález taktiež zahrnuje redukcie, ktorými vznikajú dvojité väzby medzi polohami 5,6 a 7,8 a dvojitá väzba medzi uhlíkmi 6,7. Stereoizoméry môžu byť izolované a čistené obvyklým spôsobom.

Podľa schémy 2 sa pripravujú zlúčeniny vzorca (I), kde R** je výhodne aryl, heteroaryl alebo heterocyldická skupina a R^ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl alebo arylalkylová skupina. R^ môže byť ďalej vybraný zo skupiny zahrnujúcej ďalšie skupiny uvedené pre R λ

Zlúčenina (4, zložka R-* ) môže byť získaná komerčne alebo pripravená vhodnými reakciami z esterového alebo alkoholového prekurzora (5). Zlúčenina (5) môže byť redukovaná vhodným redukčným činidlom, ako je napríklad diizobutylalumíniumhydrid, alebo iný podobný alkylaluminiumhydrid, za podmienok v odbore známych. Zlúčenina (6) môže byť oxidovaná na aldehyd (4) za podmienok Swernovej oxidácie alebo inými reakciami známymi odborníkom. Požadovaná zlúčenina (4) sa pripravuje čerstvo pred použitím v ďalej opísaných reakciách.

Zlúčenina (9), zložka R^)) môže byť pripravovaná dvojstupňovým postupom z alfabróm ketónového prekurzora (7). Na zlúčeninu (7) sa v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, pôsobí trifenylfosfínom za vzniku zlúčeniny (8). Na zlúčeninu (8) sa potom pôsobí bázou alkalického kovu, ako je NaOH a pod , za vzniku zlúčeniny (9) Postup normálne prebieha za intenzívneho miešania roztoku zlúčeniny (8) v organickom rozpúšťadle s vodným roztokom bázy.

Zlúčeniny (4) a (9) sa zmiešajú a zmes sa udržuje na teplote okolia do dokončenia reakcie (monitoring pomocou TLC) a produkt (10) sa prečistí chromatografiou. Získa sa zmes cis a trans izoméru a použije sa v nasledujúcom stupni bez ďalšieho delenia. Zlúčenina (10) sa kondenzuje s malononitrilom zahrievaním v prítomnosti amóniumacetátu, ako je definované vyššie pre schému 1, za vzniku zlúčeniny (11).

Schéma 2 .O

O-R⁶ red.

-► R³— .0 oxid r³-ch₂-oH

(Ph)₃ ⁺ Br'

Na zlúčeninu (11) sa potom za zahrievania k refluxu pôsobí prebytkom formamidu. Tvorba produktu sa monitoruje pomocou TLC a po dokončení reakcie (rutinne po asi 1 až asi 8 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti Produkt, 5,7-disubstituovaný pyrido[2,3-d]pyrimidín (I), sa potom odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromatografiou V alternatívnom postupe sa na zlúčeninu (11) pôsobí za zahrievania formamidínacetátom v etoxyetanole, načo sa prečistí rýchlou chromatografiou. V inom alternatívnom postupe sa zlúčenina (11) a amóniumsulfát zahrievajú za refluxu počas asi 1 až asi 8 h, výhodne ale asi 2 h, v trietylortoformiáte. Reakčná zmes sa ochladí a pridá ku zmesi amoniaku v etanole. Zmes sa mieša asi 12 až 24 h pri 25 °C, potom 1 až 4 h za refluxu, načo sa odstráni vo vákuu rozpúšťadlo Zvyšok sa prečistí rozotrením so zmesou chloroform/etylacetát a produkt môže byť prevedený na hydrochlorid suspendovaním v 3M HC1 s následnou lyofllizáciou

Schéma 3

Schéma 3 znázorňuje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín (I) podľa vynálezu. Zlúčeniny (1), pripravené vyššie opísaných spôsobom, sa za zahrievania k refluxu v alkoholickom alebo aprotickom rozpúšťadle podrobia reakcii s dikyánoalkénom (12) za vzniku zlúčeniny (I) Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu odborník ľahko určí bez zbytočných pokusov a omylov a môžu zahrnovať napríklad etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, n-butanol, 1,2-dichlóretán, benzén, chloroform, chlorid uhličitý, toluén, dioxán, dimetoxyetán a pod. Výhodným rozpúšťadlom je 1,2-dichlóretán. Dikyánozlúčeniny (12) môžu byť pripravované z aldehydického prekurzora (4) pôsobením malononitrilu v 1:1 H2O:EtOH v prítomnosti katalytického množstva glycínu podľa metódy, ktorú opísal Bastus (Tetrahedron Letí. , 1963: 955), alebo alternatívne MgO v dichlórmetáne alebo podobnom aprotickom rozpúšťadle (viď Broekhuis et al., Recl J R. Neth. Chem. Soc . 99: 6-12 (1980); Moison et al., Tetrahedron (1987), 43.537-542).

Na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde R¹ a R² sú oba vodíkové atómy, je možné pripraviť požadovaný derivát zo zlúčeniny vzorca (1), kde R* i R² sú vodíkové atómy Keď je R* alebo R² nižší alkyl, je to možné uskutočniť reakciou voľnej aminoskupiny s príslušným alkylačným činidlom, ako je napríklad alkylhalogenid, alkylmezylát alebo alkyltozylát, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo THF. Keď je RJ alebo R^ arylalkyl, je to možné uskutočniť reakciou voľnej aminoskupiny napríklad s príslušným arylalkylhalogenidom, alkylmezylátom alebo alkyltozylátom, v prítomnosti bázy ako je trietylamín alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo THF. Keď je R * alebo R^ acyl, je to možné uskutočniť reakciou voľnej aminoskupiny s príslušným anhydridom kyseliny, acylchloridom alebo aktivovanou acylovou skupinou v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo THF. Ak tvoria R^ a R^ spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, 5-7 členný kruh, prípadne obsahujúci ďalší atóm kyslíka alebo dusíka, je možné túto zlúčeninu pripraviť reakciou prekurzora, ktorý má v polohe 4 miesto aminoskupiny atóm halogénu, so zlúčeninou s 5-7 členným kruhom, prípadne obsahujúcou ďalší atóm kyslíka alebo dusíka. Príklady takých zlúčenín zahrnujú, ale bez obmedzenia, morfolín, piperidín, pyrolidín, piperazín, tiomorfolín a pod. Tento alternatívny postup môže byť použitý tiež na prípravu alkylsubstituovaných aminozlúčenín, napríklad reakciou chlórovanej zlúčeniny s mono- alebo disubstituovaným amínom, ako je napríklad dietylamín, alylamín, dibutylamín. Táto reakcia prebieha ľahko v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid v prítomnosti terciámeho aminu. Prekurzor s atómom halogénu miesto aminoskupiny v polohe 4 môže byť pripravený náhradou formamidu trietylortoformiátom s následnou chloráciou kruhu pôsobením fosforoxychloridu alebo tionylchloridu v prítomnosti DMF v schéme 1, kde sa zlúčenina (3) prevádza na zlúčeninu (1).

Spôsob inhibície kinázy

V ďalšom aspekte zahrnuje vynález spôsob inhibície adenozín kinázy. Podľa tohto spôsobu sa enzým adenozín kináza vystaví pôsobeniu účinne inhibujúceho množstva zlúčeniny, inhibujúcej adenozín kinázu, podľa vynálezu. Výhodné zlúčeniny pre použitie v tomto spôsobe sú rovnaké, ako sú uvedené vyššie Spôsoby stanovenia účinne inhibujúceho množstva sú v odbore známe

Adenozín kináza, ktorá má byť inhibovaná, môže byť umiestnená m vitro, in situ alebo in vivo. Pokiaľ je adenozín kináza umiestnená in vitro, uvedie sa do styku s inhibujúcou zlúčeninou, typicky prídavkom zlúčeniny do vodného roztoku obsahujúceho enzým, rádioaktívne značený substrát adenozín, chlorid horečnatý a ATP. Enzým môže existovať v intaktných bunkách alebo aj izolovaných subcelulárnych frakciách, obsahujúcich enzým. Enzým sa potom udržuje počas určitej doby a za vhodných fyziologických podmienok v prítomnosti inhibítora Spôsoby stanovenia doby udržovania sú v odbore známe a závisia okrem iného od koncentrácie enzýmu a fyziologických podmienok. Vhodné fyziologické podmienky sú tie, ktoré sú nevyhnutné na zachovanie životaschopnosti adenozín kinázy a zahrnujú teplotu, aciditu, tónicitu a pod Inhibíciu adenozin kinázy je možné uskutočňovať napríklad známymi štandardnými postupmi (Yamada, etal., Comp. Biochem. Physiol. 1982, 71B: 367-372).

Pokiaľ je adenozín kináza umiestnená in situ alebo in vivo, typicky sa podáva do tekutiny pretekajúcej tkanivom obsahujúcim enzým Tekutinou môže byť prirodzene sa vyskytujúca tekutina ako krv alebo plazma alebo umelá tekutina ako fyziologický roztok, Ringerov roztok a pod. Spôsob inhibície adenozín kinázy in vivo je zvlášť vhodný u cicavcov, ako je človek. Podávanie inhibičnej zlúčeniny sa typicky uskutočňuje parenterálnou (napríklad intravenóznou injekčnou alebo orálnou) aplikáciou zlúčeniny. Podávané množstvo je účinné inhibičné alebo terapeutické množstvo.

„Terapeuticky účinným množstvom“ zlúčeniny podľa vynálezu sa rozumie dostatočné množstvo zlúčeniny na liečbu porúch spojených s adenozín kinázou alebo stavov alebo ochorení, ktoré sa zlepšujú alebo modifikujú lokálnou inhibíciou enzýmu, ktorá vedie ku zvýšeniu koncentrácie adenozínu. Je však samozrejmé, že celková denná aplikácia zlúčenín a prípravkov podľa vynálezu musí byť stanovená ošetrujúcim lekárom v rámci zdravého lekárskeho úsudku. Konkrétna terapeuticky účinná veľkosť dávky pre konkrétneho pacienta závisí od rôznych faktorov, zahrnujúcich ošetrované ťažkosti a vážnosť potiaží, účinnosť konkrétnej použitej zlúčeniny; konkrétny použitý prípravok; vek, telesnú hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie a diétu pacienta; dobu podávania, spôsob podávania a rýchlosť vylučovania konkrétnej použitej zlúčeniny; dobu liečby; liečivá použité v kombinácii alebo súčasne s konkrétnou použitou zlúčeninou a podobné faktory, známe v oblasti medicíny a v rámci znalosti ošetrujúceho lekára.

Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktivitu adenozín kinázy m vitro a in vivo. Aktivitu adenozín kinázy in vitro je možné merať s použitím ktoréhokoľvek zo štandardných postupov známych v odbore Je možné napríklad kultivovať bunky obsahujúce adenozín kinázu, ako sú ľudské neuroblastómové bunky IMR-32, v prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítora. Inhibícia sa meria ako schopnosť inhibovať fosforyláciu endogénneho alebo externe aplikovaného ¹⁴Cadenozínu týmito bunkami. Bunky môžu byť intaktné alebo porušené. Špecificita inhibičnej ak53 tivity adenozín kinázy sa zisťuje štúdiom účinkov inhibítorov na väzbu adenozinových receptorov Al a A2a, aktivitu adenozín deaminázy a transport adenozinu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri inhibicii aktivity adenozín kinázy in vivo V odbore sú známe rôzne zvieracie modely pre štúdium aktivity adenozín kinázy a účinkov inhibície tejto aktivity. Napríklad bolo publikované, že inhibítory adenozín kinázy chránia hlodavcov (napríklad myši a krysy) pred záchvatmi vyvolanými subkutánnym podaním pentyléntetrazolu (PTZ). Typicky sa hlodavcom injekčné vpravujú rôzne dávky daného inhibítora a v rôznych časoch nasleduje subkutánna aplikácia asi 10 až asi 500 mg/kg PTZ. U ošetrených zvierat sa potom sleduje nástup záchvatu.

Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované in vivo v teste analgézie horúcou platničkou u cicavcov ako sú myši. Napríklad zlúčeniny z príkladov 6, 79, 104, 130, 133, 134, 137, 205, 246 a 256 v bezprostredne ďalej opísanom postupe boli testované 30 min po predbežnom ošetrení liečivom (30 mmol/kg i.p.) na čas do desiateho skoku (v sekundách). Čím vyšší bol počet sekúnd, tým bolo liečivo účinnejšie pri maskovaní bolesti, pociťovanej z platničky. Zlúčenina 6 dosiahla 152 s oproti samotnému vehikulu so 72,8 ± 10,5 s (priemer ± štandardná odchýlka); zlúčenina 79 dosiahla 143 s; zlúčenina 104 dosiahla 180 s; zlúčenina 130 dosiahla 158 s; zlúčenina 133 dosiahla 131 s; zlúčenina 134 dosiahla 137 s; zlúčenina 137 dosiahla 159 s; zlúčenina 205 dosiahla 158 s, zlúčenina 246 dosiahla 160 s a zlúčenina 256 dosiahla 143 s. Tento zvierací model teda demonštruje, že zlúčeniny podľa vynálezu účinne utišujú bolesť.

Myši test s horúcou platničkou

Samci myší CF1 (Charles River) s telesnou hmotnosťou približne 25-30 g sa vopred ošetria s 10 ml/kg testovanej zlúčeniny, i.p. alebo p.o, v skupinách po 8 zvieratách na dávku. Po skončení doby predbežného ošetrenia sa myši jednotlivo umiestnia do zariadenia Omnitech Electronics Automated 16 Animal Hot Plate Analgesia Monitor (Columbus, OH, Model AHP16AN), s plastovými krytmi 9,8 x 7,2 x 15,3 cm (d x š x v) na medenej platničke vyhrievanej na 55 °C. Infračervené snímače umiestnené v blízkosti každého krytu zaznamenávajú prekríženie lúča, ku ktorému dochádza pri odskočení myši z vyhrievaného povrchu Automaticky sa zaznamenáva čas do každého skoku a pre dátovú analýzu sa použije čas do prvého a desiateho skoku Myši, ktoré nedosiahnu kritérium 10 skokov do 180 s, sa okamžite odoberú z platničky, aby sa predišlo poškodeniu tkaniva, a ako čas do desiateho skoku sa im zapíše maximálna hodnota 180 s.

Boli opísané početné ďalšie zvieracie modely aktivity adenozín kinázy [viď Davies,, et al., Biochem. Farmakol, 33.347-355 (1984), Kuil, et al., Eur. J. Farmakol., 27137-46 (1994); Murray, et al., Drug Development Res., 28:410-415 (1993)].

Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované tiež in vitro. Výsledky niektorých reprezentatívnych štúdii sú uvedené ďalej v tabuľke 1. Ďalej uvedené príklady uskutočnenia sa všetky týkajú inhibítorov adenozín kinázy. Dáta ukazujú, že zlúčeniny inhibujú adenozín kinázu a sú použiteľné ako inhibítory adenozín kinázy. Zlúčeniny podľa vynálezu vrátane zlúčenín vzorca I a Π s tu uvedenými premennými sú použiteľné tiež ako prostriedky na screening alebo ako porovnávacie indikátory inhibičnej aktivity adenozín kinázy vzhľadom k neznámym inhibítorom alebo potenciálnym inhibítorom.

Tabuľka 1

Inhibícia adenozín kinázy reprezentatívnymi zlúčeninami podľa vynálezu

Zlúčenina z príkladu č.	IC50 (nM)
6	200
15	7
44	50
53	3
56	35
57	1
64	8
79	5
81	3
100	2
104	2
130	1
133	2
137	5
147	150
150	150
170	1
175	300
177	25
201	3
205	3

208	4
246	5
247	3
256	1
270	20
272	>100
274	2
283	8
288	0,3
290	1
291	0,6
292	10
303	1
304	1
306	0,3
308	2
309	0,1
315	0,3
319	1
327	1
330	5
333	2
336	8
337	4
338	4,5
347	3

Spôsob liečby cerebrálnej ischémie, epilepsie, nocipercepcie (nocicepcie) (bolesti), stavov zahrnujúcich stavy ako je septický šok v dôsledku infekcie

V ďalšom aspekte zahrnuje vynález spôsob liečenia cerebrálnej ischémie, epilepsie, nocipercepcie alebo nocicepcie, stavov zahrnujúcich zápal ako je septický šok v dôsledku infekcie u človeka alebo nižšieho cicavca, spočívajúci v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 1, kde rJ-R8 má tu definovaný význam Výhodné sú zlúčeniny vzorca 11 so zvyškami R s vyššie definovaným významom. Zvlášť sa vynález týka spôsobu liečenia vyššie uvedených porúch, spočívajúceho v podávaní zlúčeniny vzorca II, kde R^ je substituovaný aryl alebo heteroaryl, kde substituent (výhodne halogén) je v polohe metá vzhľadom k napojeniu na kruh a R⁴ je substituovaný heteroaryl alebo aryl, kde substituent je v polohe para vzhľadom k napojeniu na kruh Najvýhodnejšie použitie je na liečenie bolestí

U niektorých porúch boli pozorované zmeny aktivity adenozin kinázy v bunkách. Zistilo sa, že v rôznych krysích hepatómoch je aktivita adenozin kinázy znížená vzhľadom k normálnej pečeni, aktivita enzýmu tak dáva negatívnu koreláciu s rýchlosťou rastu nádoru (Jackson, et al.. Br. J. Cancer, 1978, 37; 701-713). Aktivita adenozin kinázy bola znížená tiež pri regenerácii pečene po čiastočnej hepatektómii u experimentálnych zvierat (Jackson, et al.. Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713). Bola zistená znížená aktivita erytrocytovej adenozin kinázy u pacientov s dnou (Nishizawa, etal., Clin. Chim. Acta 1976, 67: 15-20). Aktivita lymfocytovej adenozin kinázy bola v porovnaní s normálnymi zdravými kontrolami znížená u pacientov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) vykazujúcich príznaky AIDS a znížená u asymptomatických HlV-séropozitívnych a HlV-séronegatívnych vysoko rizikových jedincov (Renouf et al., Cbn. Chem. 1989, 35: 1478-1481). Navrhlo sa, že meranie aktivity adenozin kinázy môže byť užitočné pri monitorovaní klinického postupu infekcie HIV (Renouf et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481). Septická infekcia môže viesť k systémovému zápalovému syndrómu (SIRS), charakterizovanému vzrastom produkcie cytokínov, akumulácie neutrofilov, hemodynamickými účinkami a poškodením alebo odumretím tkaniva. Bolo preukázané, že schopnosť inhibítora adenozín kinázy zvyšovať hladinu adenozínu v tkanivách zlepšuje vďaka známym protizápalovým účinkom adenozínu príznaky syndrómu. (Firestein, et al., J. of Immunology, 1994: 5853-5859). Predpokladá sa, že schopnosť inhibítorov adenozin kinázy zvyšovať hladinu adenozínu bude mierniť bolestivé stavy, pretože sa preukázalo, že podávanie adenozínu alebo jeho analógov vedie k antinocicepcii alebo antinocipercepcii. (Swaynok, et al., Neuroscience, 1989, 32.557569).

Ďalej uvedené príklady osvetľujú výhodné uskutočnenia vynálezu a nijako neobmedzujú jeho opis alebo patentové nároky.

Príklad 1

4-amino-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(p-brómfenyl)pyridoí2.3-dlpyrimidín

Vzorka 4-(4-brómfenyl)-3-kyáno-6-(4-(dimetylamino)fenyl)pyridín-2-amínu (1 g) bola suspendovaná vo formamide (20 ml) a reakčná zmes bola zahrievaná k refluxu Po asi 3 h bola reakcia podľa TLC dokončená a reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti. Produkt sa nechal vyzrážať, potom bol odfiltrovaný a premytý vodou. Ďalší produkt bol získaný z filtrátu Produkt bol prečistený stĺpcovou chromatografiou s elúciou zmesou 10% MeOH/CH2Cl2 na čistú titulnú zlúčeninu. IR (KBr) 3503, 3398, 1731, 1658, 1510, 1467, 1278cm-¹; MS m/z 421 (M+H)⁺.

4-(4-brómfenyl)-3-kyáno-6-(4-(dimetylamino)fenyl)pyridín-2-amin bol pripravený takto

Reagujúce látky, t.j. 4-brómacetofenón (10 mmol, zložka R⁴), 4-dimetylaminobenzaldehyd (10 mmol, zložka R³), malononitril (10 mmol) a amóniumacetát (1,4 g) boli pridané k 25 ml benzénu. Reakčná zmes bola zahrievaná k refluxu v nádobe vybavenej DeanStorkovou aparatúrou. Po 3,5 h bola zmes ochladená a odstránené rozpúšťadlo. Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s elúciou metylénchloridom s prípadným prídavkom 5% etylacetátu k eluentu. MS m/z 394 (M+H)⁺.

Príklady 2 až 156

Postupom podľa príkladu 1, avšak s náhradou R⁴ a R³ príslušnými zložkami, uvedenými ďalej v tabuľke 2, boli pripravené zlúčeniny podľa príkladov 2 až 156

Tabuľka 2

Príklady 2 až 156

Pr. č.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu 5)	Analytické údaje
2	4-amino-5-(4- dimetylaminofenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidm,	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	4- dimetylamino- benzaldehyd	IR (KBr) 3440, 1615, 1760, 1210cm'l, MS m/z 385 (M+H)⁺.
3	4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	4-metoxybenz- aldehyd	IR (KBr) 3330, 1600, 1640, 1780, 1200cm 1; MS m/z 372(M+H)⁺.

4	4-ammo-5-(4- dimetylaminofenyl)-7-(4- metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpynmidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4- dimetylamino- benzaldehyd	IR (KBr) 3660, 1600, 1620, 1510, 1360, 1240 cm¹, MS m/z 372 (M+H)⁺
5	4 -amino- 5 -(4-izopropylfenyl)- 7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-izopropyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3430, 3360, 1580, 1540 cm^-1; MS m/z 371 (M+H)+.
6	4-amino-5-(4-neopentylfenyl)7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-neopentyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2960, 1580, 1510, 1240 cm^-1; MS m/z 399 (M+H)⁺.
7	4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7- (4-metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-butoxybenz- aldehyd	IR (KBr) 3480,1600, 1580, 1510, 1240, 1180 cm^-1; MS m/z 401 (M+H)⁺.
8	4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7- (4-brómfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- brómfenyl)- etanón	4-metoxybenz- aldehyd	IR (KBr) 3660, 1600, 1680, 1520, 1240cm‘¹; MS m/z 407(M+H)⁺.
9	4-amino-5-(4izopropoxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)pyrido [2,3 djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-izopropoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2940, 1600, 1580, 1504 cm^-1; MS m/z 386(M+H)⁺
10	4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7- (4-N-formylpiperazinylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4-N- formylpipera- zinylfenyl)- etanón	4-butoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2940, 1660, 1600, 1580, 1510 cm¹, MSm/z 483 (M+H)⁺
11	4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)- 7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-benzyloxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 3040, 1600, 1580, 1560 cm^-1; MS m/z 435 (M+H)⁺
12	4-ami no- 5 -(4-fenoxyfenyl)-7 - (4-metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-fenoxy- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3456, 3053, 1580, 1558, 1247 cm^-1; MS m/z 421 (M+H)⁺.

13	4-amino-5-(4-izopropylfenyl)- 7-(4-dietylmalonylalylfe- nyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1-(4-(3(dietylmalonyl) alyl) fenyl)etanón	4-izopropyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2980, 1735, 1580, 1555 cm'h MS m/z 539 (M+H)⁺
14	4-amino-5-(4-izopropylfenyl)7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín,	l-(4-t- butylakrylfe- nyl)-etanón	4-izopropyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3471, 2957, 1708, 1584, 1556, 1149 cm'¹; MS m/z 467 (M+H)⁺
15	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1580, 1560, 1360, 1200 cm'¹; MS m/z 421 (M+H)⁺.
16	4-amino-5-(3,4- dimetoxyfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,4-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3450, 1610, 1580, 1560, 1510 cm'h MS m/z 402 (M+H)⁺.
17	4-amino-5-(3-t- butylakrylfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	t-butyl ester 3(3-formyl-fenyl)- akrylovej kyseliny	IR (KBr) 3480, 3400, 1700, 1610, 1580, 1560 cm'¹; MS m/z 468 (M+H)⁺
18	4-amino-5-(3-metoxyfenyl-7(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3475, 1610, 1580, 1560, 1200 cm'l; MS m/z 372 (M+H)⁺
19	4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3419, 1637, 1600, 1572, 1371, 1202 cm'¹; MS m/z 402 (M+H)⁺
20	4-amino-5-(3- dietylmalonylalylfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	dietylester 2[2-(3-formylfenyl)-vinyl] malónovej kyseliny	IR (KBr) 3480, 1720, 1610, 1580, 1558, 1524,1360 cm'l;MS/tt/z 540 (M+H)⁺.

21	4-amino-5-(3- vinylpyridinylfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3- vinylpyridinyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1580, 1560, 1513, 1360 cm'¹, MSm/z 385 (M+H)+
22	4-amino-5-(3trifluórmetylfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín,	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-trifluórmetyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1580, 1560, 1360, 1200 cm’¹; MS m/z 410 (M+H)⁺
23	4-amino-5-(3- karboxamidofenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-amido- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3480, 1610, 1580, 1380, 1200 cm¹; MS m/z 446 (M+H)⁺
24	4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7- (4-dimetylaminofenyI)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-kyáno- benzaldehyd	IR (KBr) 3460, 3400, 2210, 1610, 1580, 1554, 1360 cml;MS/w/z 367 (M+H)⁺.
25	4-amino-5 -(3 -benzyloxyfenyl)- 7-(4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-benzyloxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1640, 1580, 1550, 1515, 1357, 1250 cm^-1; MS m/z 448 (M+H)⁺
26	4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7- (4-metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	3-metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1640, 1580, 1550, 1515, 1357, 1250, 1240, 1180 cm¹; MS m/z 359 (M+H)⁺.
27	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- butoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín,	l-(4- butoxyfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3478, 1610, 1580, 1560, 1515, 1355, 1255, 1240, 1180 cm’¹, MS m/z 449 (M+H)+
28	4-amino-5-(3-(2- pyridyl)fenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-(2-pyridyl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3476, 1609, 1580, 1560, 1358 cm^-1; MS m/z 419 (M+H)⁺

29	4-amino-5-(3-metylfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4- dimetylamino- fenylj-etanón	3-metyl- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3400, 1640,1600, 1580, 1540cm-·, MS m/z 356 (M+H)⁺
30	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín,	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-chlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3400, 1600, 1580, 1540 cm^-7 MS m/z 376 (M+H)⁺
31	4-amino-5-(3-fluórfenyI)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-fluór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 1640, 1580, 1560cm^-1; MS m/z 360 (M+H)⁺
32	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4metoxyfenyl)pyrido [2,3d] pyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3485, 1607, 1575, 1550, 1515, 1350, 1255, 1240, 1180, 1030 cm’¹; MSm/z 407 (M+H)⁺.
33	4-amino-5-(3 -metoxyfenyl)-7(4-brómfenyl)pyrido [2,3djpyrimidín;	l-(4- brómfenyl)- etanón	3-metoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3450, 1640, 1573, 1555, 1496, 1350, 1260 cm^-1; MS m/z 407 (M+H)⁺.
34	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7fenyl pyrido [2,3-d]pyrimidín;	1-fenyl-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1640, 1580, 1560, 1480, 1350, 700cm- ¹;MSw/z377 (M+H)⁺
35	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4etylfenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	1 -(4-etylfenyl)etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 1645, 1580 (br), 1490, 1380 cm’ •.MSfltó 405 (M+H)⁺
36	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- brómfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- brómfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1575, 1540, 1350 cm^-1; MS m/z 455 (M+H)⁺.

37	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- kyánofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- kyánofenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 2230, 1618, 1580, 1555, 1545, 1350 cml; MS m/z 402 (M+H)⁺
38	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- hydroxyfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- hydroxyfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3481, 3060 (br), 1645, 1580, 1560, 1544, 1360, 1240 1155 cm'L MS m/z 393 (M+H)+
39	4-amino-5-(3-jódfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrímidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-jód- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3500, 3040, 1640, 1600, 1580, 1560 cm-l;MSm/z 468 (M+H)⁺
40	4-amino-5-(3 -etoxyfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-etoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3460, 3250, 1640, 1600, 1580, 1560 cm'';MSm/z 386 (M+H)⁺.
41	4-amino-5-(3- trifluórmetyoxyfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	μ⁽4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3- trifluórmetoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 1710, 1610, 1580, 1560, 1540 cml;MS/w/z 426 (M+H)⁺.
42	4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)7-(4-dimety laminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,5-dichlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3500, 3040, 1640, 1600, 1580, 1560 cm'l; MS m/z 411 (M+H)⁺
43	4-amino-5-(3-bróm-4- fluórfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-bróm-4- fluór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3440, 3015, 1633, 1607, 1583 cm'¹; MS m/z 438 (M+H)⁺
44	4-amino-5-(3-hydroxyfenyI)-7(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-hydroxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3450, 1640, 1610, 1580,1560 cm'¹, MS m/z 358 (M+H)⁺

45	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- morfolinylfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4-morfo- linylfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3483, 1607, 1578, 1561, 1518, 1355, 1228 1120 cm¹, MS m/z 462 (M+H)⁺
46	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4piperidinylfenyl)pyrido[2,3 d]pyrimidín;	1 -(4-piperidi- nylfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3486, 1606, 1561, 1540, 1519, 1353, 1231, 1199, 1128 cm^_l;MS/M/z 460 (M+H)⁺
47	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(imidazol-1yl)fenyl)pyrido[2,3d] pyrimidín;	1-(4-(imidazol- l-yl)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3481, 1580, 1555, 1525, 1482, 1352, 1303, 1053 cm'l; MS m/z 443 (M+H)⁺.
48	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- chlórfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- chlórfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1635, 1580, 1560, 1500, 1350, 1090 cm^-l; MS m/z 411 (M+H)⁺
49	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4izopropylfenyl)pyrido[2,3d]pyri midín;	l-(4- izopropylfenyl) -etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3484, 1610, 1579, 1560, 1550, 1483, 1357 cml;MSzw/z 419 (M+H)⁺.
50	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- trifluórfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- trifluórfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3481,3289, 1616, 1579, 1547, 1324, 1312,1122, 1070 cm^-1; MS m/z 445 (M+H)⁺
51	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- dietylaminofenyl)-pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- dietyla- minofenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3481, 1607, 1578, 1561, 1533, 1353, 1200, 1155 cm^-b MS m/z 448 (M+H)⁺

52	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7- (3,4,5- trimetoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1-(3,4,5- trimetoxyfenyl) -etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3485, 1579, 1548, 1507, 1340, 1129 cm’¹, MS m/z 467 (M+H)⁺
53	4-amino-5-(3-(3- metoxybenzyl)fenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-(3- metoxybenzyl)- benzaldehyd	IR (KBr) 3425, 1613, 1580, 1558, 1537 cm^-l; MS m/z 478 (M+H)+
54	4-amino-5-(3- metoxyetyoxyfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3- metoxyetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3469, 1610, 1580, 1560, 1357 cnr'; MS m/z 416(M+H)+
55	4-amino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,4- metyléndioxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3466, 16245, 1579, 1560 cm^_1;MS/w/z 386 (M+H)⁺.
56	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4etoxyfenyl)pyrido[2,3d] pyrimidín;	l-(4- etoxyfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1607, 1579, 1560, 1517, 1360, 1238, 1180 cm^-1; MS m/z 421 (M+H)⁺
57	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7- (2'-tiofén)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1-fenyl-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1579, 1560, 1547, 1429, 1361 cm'¹, MS m/z 383 (M+H)⁺.
58	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4fluórfenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(4- fluórfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3476, 1600, 1580, 1555, 1515, 1350, 1230 cm^-1; MS m/z 395 (M+H)⁺
59	4-amino-5-(3- dimetylaminofenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3- dimetylamino- benzaldehyd	IR (KBr) 3436, 1601, 1580, 1563, 1534, 1200 cm'¹, MSm/z 385 (M+H)⁺.

60	4-amino-5-fenyl-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	benzaldehyd	IR (KBr) 3400, 1600, 1580, 1560, 1530, 1200 cm’¹; MS m/z 342 (M+H)⁺
61	4-amino-5-(3,4,5- trimetoxyfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,4,5- trimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 33460, 1607, 1578, 1127cm'¹, MS m/z 432 (M+H)⁺.
62	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- nitrofenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4-nitro- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3485, 1618, 1580, 1550, 1520, 1340, 860 cm¹, MS m/z 422 (M+H)⁺
63	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- jódfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4-jódfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1575, 1570, 1540, 1350, 1000 cm^-1; MS/m/z 503 (M+H)⁺.
64	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1-(3,4- metyléndioxy- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3485, 1607, 1575, 1545, 1500, 1440, 1350, 1255, 1038 cm'¹; MS m/z 421 (M+H)⁺
65	4-amino-5-(tiofen-2-yl)-7-(4morfolinylfenyl)pyrido [2,3d]pyrimidín;	l-(4-morfo- linylfenyl)- etanón	tiofén-2- karboxaldehyd	IR (KBr) 3480, 1607, 1580, 1560, 1226 cm“¹; MS m/z 390 (M+H)⁺
66	4-amino-5-(3,5dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido [2,3-d]pyrimidín;	1 -(tiofen-2-yl)etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3450, 1640, 1600, 1580, 1560 cm^-1; MS m/z 365 (M+H)⁺
67	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- karboxamidofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- karboxamido- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3481, 1674, 1611, 1577, 1558, 1352 cm’¹; MS/w/z 420 (M+H)⁺

68	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (2-metoxy)etoxyfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	1-(4-(2- metoxy)etoxy- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3478, 1607, 1580, 1560, 1515, 1357, 1260, 1235, 1180, 1113 cm^-1; MS m/z 451 (M+H)⁺.
69	4-amino-5-(3,5dimetoxyfenyl)-7-(4morfolinylfeny 1 )pyrido [2,3d]pyrimidín;	l-(4-morfo- linylfenyl)- etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3450, 1608, 1580, 1555, 1541, 1230, 1210, 1160 cm^-1; MS m/z 444 (M+H)⁺
70	4-amino-5-(3- trifluórmetylfenyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido [2,3-d]pyrimidín,	1 -(tiofen-2-yl)etanón	3-trifluórmetyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1620, 1580, 1560, 1325, 1123αη-!, MS m/z 373 (M+H)⁺
71	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4aminofenyl)pyrido [2,3djpyrimidín;	l-(4- aminofenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3450, 1632, 1605, 1580, 1365 cm'l; MS m/z 393 (M+H)⁺.
72	4-amino-5-(3-bróm-4fluórfenyl)-7-(tiofen-2yl)pyrido [2,3-d]pyrimidín;	l-(tiofen-2-yl)- etanón	3-bróm-4- fluór- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1640, 1580, 1560, 1500cm^-1; MS m/z 401 (M+H)⁺
73	4-amino-5-(3-bróm-4fluórfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido [2,3-d]pyrimidín;	l-(2-furanyl)- etanón	3-bróm-4- fluór- benzaldehyd	IR (KBr) 3460, 1600, 1580, 1560, 1500cm^-1; MS m/z 385 (M+H)⁺
74	4-amino-5-(3,5- dimetoxyfenyl)-7-(4- jódfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín,	l-(4-jódfenyl)- etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3460, 1604, 1575, 1556, 1541, 1207, 1160 cm'l;MSm/z 485 (M+H)+.
75	4-amino-5-(3,5dimetoxyfenyl)-7-(4imidazolylfenyl)pyrido [2,3 d]pyrimidín,	1 -(4-imidazo- lylfenyl)- etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3459, 1604, 1580, 1556, 1524, 1484, 1304, 1159, 1056 cm-¹, MS m/z 425 (M+H)⁺

76	4-amino-5-(3,5- dimetoxyfenyl)-7-(4-(tiofen-2- yl)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín,	l-(4-(tiofen-2- yl)fenyl)- etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3457, 1602, 1579, 1557, 1207, 1159 cm’¹, MS m/z 441 (M+H)⁺.
77	4-amino-5-(3,5- dimetoxyfenyl)-7-(4-(3- pyridyl)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	1-(4-(3- pyridyl)fenyl)- etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3452, 1604, 1578, 1558, 1287, 1206, 1159 cm‘l;MS/w/z 436 (M+H)⁺.
78	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(4-metylpiperidinyl)fenyl)pyrido [2,3 -d] pyrimi dín;	1-(4-(4- metylpiperidin- yl)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3475, 1607, 1577, 1558, 1540, 1356, 1232 cm^_1;MS?w/z 475 (M+H)⁺.
79	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4pyrolidinylfenyl)pyrido-[2,3 d]pyrimidín;	l-(4- pyrolidinyl- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1608, 1577, 1560, 1533, 1353, 1196 cml;MS/w/z 446 (M+H)⁺.
80	4-amino-5-(4-brómtiofen-2y l)-7 -(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	4-brómtiofen- 2-karbox- aldehyd	IR (KBr) 3327, 1604, 1578, 1548, 1521, 1367, 1350, 1202, 820 cm-¹; MS m/z 426 (M+H)⁺
81	4-amino-5-(4-brómtiofen-2- yl)-7-(4- morfolinylfenyl)pyri do [2,3 d]pyrimidín;	1 -(4-morfo- linylfenyl)- etanón	4-brómtiofén- 2-karbox- aldehyd	IR (KBr) 3460, 1606, 1578, 1558, 1541, 1517, 1232, 824 cm^-1; MS m/z 468 (M+H)⁺.
82	4-morfolinyI-5-(3-brómfenyl)- 7-(4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-brómfenyl- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3340, 1603, 1580, 1540 cm¹; MS m/z 490 (M+H)⁺
83	4-amino-5-(5-brómtiofen-2- yl)-7-(4- morfolinylfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín,	1 -(4-morfo- linylfenyl)- etanón	5-brómtiofen- 2-yl- benzaldehyd	IR (KBr) 3460, 1606, 1580, 1558, 1541, 1517, 1233 cm^-1;MS/w/z 468 (M+H)⁺

84	4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	4-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 3320, 1603, 1580, 1540, 820 cm¹, MS m/z 420 (M+H)+
85	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(4- (acetylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480 1600, 1580, 1520cm *; MS m/z 434 (M+H)⁺
86	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3300, 1606, 1600, 1580, 1560 cm’¹; MS m/z 421 (M+H)⁺.
87	4-amino-5-(3,5- dimetoxyfenyl)-7-(5- pyrimidinylfenyl)pyrido-[2,3- djpyrimidín;	l-(5- pyrimidinyl- fenyl)-etanón	3,5-dimetoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3458, 1602, 1579, 1558, 1460, 1414, 1364, 1196, 1058 cm¹; MS/m/z 437 (M+H)⁺
88	4-(4-fluórfenyl)amino)-5-(3- brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidín;	μ(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3410, 1605, 1570, 1525, 1503 cm^-1; MS m/z 514(M+H)⁺
89	4-amino-5-(4-brómtiofen-2- yl)-7-(4- pyrolidinyIfenyl)pyrido-[2,3- djpyrimidín;	l-(4- pyrolidinyl- fenyl)-etanón	4-brómtiofén- 2-karbox- aldehyd	IR (KBr) 3470, 1609, 1577, 1555, 1520, 1409, 1386, 1350, 1196, 821 cnr ¹; MS m/z 452 (M+H)⁺
90	4-amino-5-(4-brómtiofen-2- yl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1 -(tiofen-2-yl)etanón	4-brómtiofén- 2-karbox- aldehyd	IR (KBr) 3308, 1606, 1578, 1543, 1526, 1427, 1359 cm'bMSni/z 389 (M+H)⁺
91	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5- (dimetylamino)tiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(5- (dimetylamino) tiofen-2-yl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3490, 1581, 1556, 1501, 1481, 1407, 1373, 1072 cm’¹; MS m/z 426 (M+H)⁺.

92	4-amino-5-(3 -bróm-5 jódfenyl)-7-(4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3-bróm-5-jód- benzaldehyd	IR (KBr) 3493, 1608, 1562, 1533, 1364, 1350, 1200 cm 1, MS m/z 546 (M+H)⁺
93	4-amino-5-(3,5- di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4- (dimetylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1-(4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3,5- di(trifluórmetyl -benzaldehyd	IR (KBr) 3484, 1607, 1580, 1554, 1386, 1280 cm’¹, MS m/z 478 (M+H)⁺.
94	4-amino-5-(3,5di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4morfolinylfenyl)pyrido [2,3djpyrimidín;	1 -(4-morfo- linylfenyl)- etanón	3,5- di(trifluórmetyl -benzaldehyd	IR (KBr) 3500, 1643, 1602, 1578, 1554, 1280 cm¹; MS m/z 520 (M+H)+.
95	4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3,5-dibróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3440, 1608, 1570, 1559, 1536 cm“¹; MS m/z 475 (M+H)⁺
96	4-amino-5 -(3,5 -dibrómfenyl)7-(4- morfolinylfenyl)pyrido [2,3djpyrimidín;	l-(4-morfo- linylfenyl)- etanón	3,5-dibróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1607, 1560, 1540, 1225 cm^-1; MS m/z 540 (M+H)⁺
97	4-amino-5-(4-brómtiofen-2- yl)-7-(4-(4- metylpiperidinyl)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1-(4-(4- metylpiperidin- yl)fenyl)- etanón	4-brómtiofén- 2-karbox- aldehyd	IR (KBr) 3460, 1608, 1576, 1557, 1540, 1513, 1384, 1353, 1240, 823 cm“ í, MS m/z 481 (M+H)⁺.
98	4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)- 7-(4-(dimetylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3,5-dibróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1608, 1570, 1559, 1536, 1360, 1350, 1200, 823 cm“¹; MS m/z 498 (M+H)⁺
99	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(3 - (dimetylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	!-(4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1601, 1579, 1548, 1483, 1357 cm“¹, MS m/z 420 (M+H)⁺

100	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4- metylsulfonylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- metylsulfonyl- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3486, 1600, 1580, 1550, 1490 cm'; MS m'z 455 (M+H)+
101	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3metoxyfenyl)pyrido[2,3 djpyrimidin.	l-(3- metoxyfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3486, 1605, 1578, 1550, 1492, 1346, 1263 cml;MSi«/z 407 (M+H)⁺.
102	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (metyltio)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4- (metyltio)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3485, 1607, 1578, 1566, 1538, 1350, 1094, 795 cm^-*; MS m/z 423 (M+H)⁺.
103	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(3,4-dichlórfenyl)pyrido[2,3 djpyrimidin;	1-(3,4- dichlórfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3482, 1634, 1576, 1545, 1488, 1342 cm”¹; MS m/z 445 (M+H)⁺.
104	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (N-metyl-N- formylamino)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4-(N-metyl- N- formylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3478, 1672, 1639, 1603, 1579, 1547,841 cnr hMSzw/z 434 (M+H)⁺.
105	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- metylaminofenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4- metylamino- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3488, 1637, 1607, 1587, 1360 cm^-l; MS m/z 480 (M+H)⁺
106	4-amino-5-(3-bróm-4- fluórfenyl)-7-(4- metylsulfonylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- metylsulfonyl- fenyl)-etanón	3-bróm-4- fluór- benzaldehyd	IR (KBr) 3489, 1578, 1560, 1496, 1311, 1151, 775 cm“ MS m/z 473 (M+H)⁺.
107	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(3 amino-4- metoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín.	l-(3-amino-4- metoxyfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3431, 1629, 1606, 1583, 1274 cm“¹; MS m/z 422 (M+H)⁺.

108	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3- bróm-4-(dimetylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(3-bróm-4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3470, 1638, 1570, 1560, 1538, 1480, 1345 cm‘l; MS m/z 498 (M+H)⁺
109	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(3 - metyl-4-(dimetylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(3-bróm-4- (dimetylamino) fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3438, 1640, 1605, 1580, 1555, 1368 cml,MS/w/z 434 (M+H)⁺
110	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (N-metyl-N- trifluóracetylamino)fenyl)pyri- do[2,3-d]pyrimidín;	l-(4-(N-metyl- N- trifluóracetyl- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3443, 1699, 1635, 1606, 1201 cm'\ MS m/z 502 (M+H)⁺.
111	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4(dimetylamino)-3fluórfenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(4- (dimetylamino) -3-fluórfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3438, 1638, 1592, 1365 cml; MS m/z 438 (M+H)⁺
112	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4(N-etyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3 -d] pyrimidín;	l-(4-(N-etyl- N- formylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3477, 1672, 1604, 1580, 1562, 1353 cm¹; MS m/z 448 (M+H)⁺
113	4,4-bis(acetylamino)-5-(3brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-Nacetylamino)fenyl)pyrido-[2,3 djpyrimidín;	1 -(4-(N-metylN- acetylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3434, 1667, 1635, 1600, 1200 cm 1; MS m/z 532 (M+H)⁺
114	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (N-acetyl-N- metylamino)fenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4-(N-acetyl- N- metylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3443, 1667, 1635, 1600, 1200 cml; MS m/z 532 (M+H)⁺.
115	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(N-etylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4-(N- etylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3441, 1633, 1603, 1572, 1368 cm h MS m/z 420 (M+H)⁺
116	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (N-metyl-N-(2- metoxyetyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(-(N-metyl- N-(2- metoxyetyl)- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3439, 1636, 1601, 1529, 1361 cm', MS m/z 464 (M+H)⁺.

117	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4- (N-izopropylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(-(N- izopropylami- no)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3430, 1632, 1600, 1578, 1530, 1357 cm-1; MS m -z 434 (M+H)⁺
118	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- N-etyl-N-(2- metoxyetyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4-N-etyl-N- (2- metoxyetyl)- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (mikroskop) 3488, 1657, 1604, 1579,1552, 1118 cm 1; MS m/z 506 (M+H)+
119	4-amino- 5 -(3 -brómfenyl)-7-(4- N-(3-metoxypropionyl)-N- izopropyl- amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(4-N-(3- metoxypropio- nyl)-N- izopropyl- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR(KBr) 3201, 1679, 1617, 1597,1576, 1539, 1177, 1117 cm-1; MS m/z 521 (M+H)⁺.
120	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4N-(2-(dimetylamino)etyl)-Nformylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;	l-(4-N-(2- (dimetylamino) etyl)-N- formylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	ER (KBr) 3475, 1681, 1579, 1351, cml,MSw/z 491 (M+H)⁺.
121	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;	l-(4-(N-(2- (dimetylamino) etyl)amino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR(KBr) 3431, 1634, 1601, 1573, 1359 cm-1, p^S m/z 463 (M+H)⁺
122	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (N-metyI-N-(2- kyáno)etylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1 -(4-(N-metylN-(2-kyáno)etylamino)fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3475, 2220, 1660, 1604, 1580,1560, 1352 cm^_l;MS/w/z 459 (M+H)⁺
123	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (N-metyl-N-(3- metoxy)propionylamino)fenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1 -(4-(N-metyl- N-(3-metoxy)- propionylami- no)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3475, 1663, 1604, 1578,1559, 1352 1114 cm^-1; MS m/z 478 (M+H)⁺.
124	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3- metyl-4-(N-formyl-N- metylamino)fenyl)-pyrido[2,3- d]pyrimidín,	l-(3-metyl-4- (N-formyl-N- metylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1677, 1607, 1579, 1549, 1351 cm-1; MS m/z 448 (M+H)⁺

125	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3- metyl-4-(N-metylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(3-metyl-4- (N- metylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3433, 1635, 1605, 1585, 1359 cm^-1, MS nvz 420 (M+H)⁺
126	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4- (4-metoxy-2- butyl)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1-(4-(4- metoxy-2- butyl)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3473, 3063, 1710, 1671, 1582,1564, 1352 cm^-1; MS m/z 593 (M+H)⁺
127	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(N-metyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidín;	l-(4-(N-metyl- N-(2-(N- ftalimidyl)- acetyl)amino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3443, 1638, 1606, 1582, 1359cm^-1; MS m/z 463 (M+H)⁺
128	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(3 metyl-4-(N-metyl-N(trifluóracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(3-metyl-4- (N-metyl-N- (trifluóracetyl)- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3484, 1701, 1610, 1579,1559, 1221, 1205, 1151 cm'¹; MS m/z 516 (M+H)⁺
129	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(3 metyl-4-(N-acetyl-Nmetylamino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;	l-(3-metyl-4- (N-acetyl-N- metylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3484, 1663, 1607, 1574,1547, 1354 cm¹; MS m/z 462 (M+H)⁺.
130	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6- dimetylamino-3- pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(6- dimetylamino- 3-pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3428, 1652, 1635, 1606, 1585, 1365 cm’¹, MS m/z 421 (M+H)⁺.
131	4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7- (4-metylsulfonylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4- metylsulfonyl- fenyl)-etanón	3-kyáno- benzaldehyd	IR (KBr) 3479, 1638, 1576,1559, 1303, 1147 cm'¹, MS m/z 402 (M+H)⁺
132	4-amino-5-(3-kyánofenyl)-7- (4-(N-metyl-N-formylamino)- fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l-(4-(N-metyl- N-formyl- amino)-fenyl)- etanón	3-kyánobenz- aldehyd	IR (KBr) 3418, 2230, 1688, 1674, 1584, 1554, 1114 cm^-1;MS/w/z 381 (M+H)⁺.

133	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6- (N-metyl-N-formylamino)-3- pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(6-(N-metyl- N- formylamino)- 3-pyridinyI)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3474, 1676, 1577, 1561, 1353, 1130cm^-1, MS m/z 435 (M+H)⁺.
134	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(6- morfolinyl-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3487, 3396, 1601, 1580, 1558, 1234cm^_1; MS m/z 463 (M+H)⁺
135	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6(N-metyl-Nmetoxyetylamino)-3 pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;	l-(6-(N-metyl- N-metoxy- etylamino)-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3476, 3307, 1702, 1683, 1605, 1560, 1116cm^_1; MS m/z 465 (M+H)⁺.
136	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(6pyrolidinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;	l-(6- pyrolidinyl-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3487, 3396, 1601, 1580, 1558, 1234 cm-¹; MS m/z 447 (M+H)⁺
137	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2- (dimetylamino)-5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1-(2- (dimetylamino) -5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3442 1640, 1604, 1577, 1536, 1408, 1367, 1348 cm^-1, MS m/z 422 (M+H)⁺.
138	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2(N-metoxyetyl-Nmetylamino)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(2-(N- metoxyetyl-N- metylamino)-5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3439, 1640, 1606, 1587, 1556, 1537, 1374, 1347 cm'¹; MS m/z 466 (M+H)⁺.
139	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2- (N-formyl-N-metylamino)-5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín,	l-(2-(N- formyl-N- metylamino)-5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3472, 1687, 1583, 1565, 1459, 1353, 1142, 988 cm¹; MS m/z 436 (M+H)+
140	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2- (N-metylamino)5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín.	l-(2-(N- metylamino)5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3483, 1605, 1550, 1346 cm^-1; MS m/z 408 (M+H)⁺

141	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(2(1 -pyrolidinyl)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,	*-(2- pyrolidinyl-5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3468, 1600, 1581, 1552, 1527, 1482, 1330 cm*; MS m'z 448 (M+H)⁺
142	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2(1 -morfolinyl)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,	l-(2- morfolinyl-5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) ⁷cm 1; MS m/z 463 (M+H)⁺
143	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6(2-oxo-3 -oxazolidinyl)-3 pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;	l-(6-(2-oxo-3- oxazolidinyl)- 3-pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3473, 1762, 1583, 1571, 1562, 1491, 1477, 1402, 1348, 1217 cm*; MS m/z 463 (M+H)⁺
144	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2pyridyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	1 -(2-pyridyl)etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3427, 3017, 1601, 783 cm'’; MS m/z 351/353 (M+H)⁺
145	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3- pyridyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(3-pyridyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3434, 3042, 1634, 1372 cm^-1; MS m/z 351/353 (M+H)t
146	4-amino-5-(3-(tiofen-2yl)fenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;	i;(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-(tiofen-2-yl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3482, 2922, 1578, 1356 cm'*; MS m/z 420/422 (M+H)⁺
147	4-amino-5-(3 -(íuran-2yl)fenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-(furan-2-yl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3479, 3104, 1559, 1356 cm'*; MS m/z 420/422 (M+H)⁺
148	4-amino-5-(3-(3- metoxyfenyl)fenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-(3- metoxyfenyl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3477, 2924, 1579, 1356 cm'*; MS m/z 420/422 (M+H)⁺.
149	4-amino-5-fenyl-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	benzaldehyd	IR (mikroskop) 3477, 3298, 1580, 1355 cm'*; MS m/z 315 (M+H)⁺

150	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4- (morfolinyl)-fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4- (morfolinyl)- fenyl)-etanón	3-chlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 3056, 1579, 1356 cm-1; MS m/z 391 (M+H)⁺
151	4-amino-5-(3-bróm-4- fluórfenyl)-7-(4- (morfolinyl)fenyl)pyrido-[2,3- d]pyrimidín,	l-(4- (morfolinyl)- fenyl)-etanón	3-bróm-4- fluór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3491,3044, 1560, 1230 cm^-l; MS m/z 453 (M+H)⁺
152	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4- jódfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4-jódfenyl)- etanón	3-chlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3478, 3280, 1539, 1350 cm^_l; MS m/z 432 (M+H)⁺.
153	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4- (tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidín;	l-(4-(tiofen-2- yl)fenyl)- etanón	3-chlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3484, 3055, 1560, 1354 cml; MS m/z 459 (M+H)⁺.
154	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d] pyrimidín;	1-(4-(5- pyrimidinyl)- fenyl)-etanón	3-chlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3477, 3040, 1578, 1351 cnľ'; MS m/z 459 (M+H)⁺.
155	4-amino-5-(3 -bróm-4fluórfenyl)-7-(4jódfenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,	l-(4-jódfenyl)- etanón	3-bróm-4- fluór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3444, 3048, 1607, 1356 cm^-h MS m/z 494/496 (M+H)⁺.
156	4-amino-5-(4-brómtiofen-2- yl)-7-(4- metoxyfenyl)pyrido [2,3djpyrimidín;	l-(4- metoxyfenyl)- etanón	4-brómtiofen- 2- karboxaldehyd	IR (mikroskop) 3460, 3300, 29003100, 1700, 1580, 1510 cm-1; MS m/z 413 (M+H)⁺.

Príklad 157

4-amino-5-(3-brómfenyľ)metyl-7-(4-(dimetylamino)fenyDpyrido[2.3-d]pyrimidin hydrochlorid

Zmes 3-kyáno-4-(3-brómfenyl)metyl-6-(4-(dimetyl)aminofenyl)pyridín-2-amínu (1,58 g) a síranu amónneho (40 mg) v trietylortoformiáte bola 2 h zahrievaná k refluxu Reakčná zmes bola ochladená a pridaná ku zmesi 8 g amoniaku v 150 ml etanolu. Po 16 h pri 25 °C bola re77 akčná zmes 2 h zahrievaná na refluxe a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu Zvyšok bol prečistený chromatografiou, potom prevedený na hydrochlorid pôsobením zmesi éter/HCl a vysušením sa získala titulná zlúčenina.

3-Kyáno-4-(3-brómfenyl)metyl-6-(4-(dimetyl)aminofenyl)pyridín-2-amín bol pripravený týmto štvorstupňovým postupom:

stupeň 157a: príprava 3-brómfenylacetaldehvdu (zložka R³)

K roztoku etyl 3-brómfenylacetátu (10,2 g, US patent 2,624,731 (1950)) v 230 ml dichlórmetánu bolo pri -78 °C za miešania pridané 42 ml IM Dibal-H v toluéne Po 40 min pri -78 °C bolo pridané 10 ml metanolu, reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a bola rozdelená medzi 50 ml dichlórmetánu a 1200 ml nasýteného vodného roztoku vínanu sodnodraselného. Organická vrstva bola vysušená nad síranom sodným a aldehyd bol bez čistenia použitý bezprostredne v nasledujúcom stupni.

stupeň 157b: príprava a-(trifenvlfosfónium~)-4-(dimetvlamino~)fenyletan-l-ónchloridu

Postupom, ktorý opísal Fukui et al. {J. Org. Chem. 33: 3594-3507 (1968)), bol a-bróm(4-dimetylaminofenyl)etan-l-ón (zložka R⁴, CAS #37904-72-6; Chem. Abst. (1956), 864) podrobený pôsobeniu trifenylfosfínu v trietylamíne a acetonitrile. a-Bróm-(4-dimetylaminofenyl)etan-l-ón bol pripravený bromáciou brómom v kyseline bromovodíkovej spôsobom, ktorý opísal Suzuki et al. (J. Pharm. Soc. Japan, (1955), 75:54. Odstránením rozpúšťadla a prekryštalizovaním zo zmesi metanol/etylacetát/toluén bol získaný titulný produkt ako biely prášok.

stupeň 157c: príprava l-(4-(dimetylamino)fenyl)-4-(3-brómfenyl)-but-2-en-l-ónu g a-(trifenylfosfónium)-4-(dimetylamino)fenyletan-l-ónchIoridu (zo stupňa b) bolo rozdelené medzi dichlórmetán a 50 ml 2N NaOH. Organická fáza bola vysušená nad síranom sodným a skoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol 24 h pri 25 °C miešaný s 3brómfenylacetaldehydom (zo stupňa a). Zmes bola prečistená chromatografiou a poskytla 8,35

7Κ g (61%) cis/trans zmesi titulnej zlúčeniny Cis/trans zmes bola bez delenia izomérov použitá v ďalšom stupni.

stupeň 157d: príprava 3-kyáno-4-(3-brómfenyl)metyl-6-(4-(dimetyl)aminofenyl)pyridin-2-aminu

Zmes l-(4-(dimetylamino)fenyl)-4-(3-brómfenyl)-but-2-en-l-ónchloridu (3,85 g, zo stupňa c), acetátu amónneho (2,6 g) a malononitrilu (739 mg) v 3 ml dimetoxyetánu a 22 ml etanolu bola počas 5 h zahrievaná pri 115 °C, potom ochladená a spracovaná rozdelením medzi dichlórmetán a vodu. Zvyšok získaný zahustením organickej fázy bol prečistený rýchlou chromatografiou a poskytol titulnú zlúčeninu.

Príklady 158-174

Postupom podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložiek R^aR·¹ z príkladu 157 príslušnými zložkami, uvedenými ďalej v tabuľke 3, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 158-174. Spracovanie pomocou HC1 bolo vynechané a ak nie je uvedené inak, boli získané voľné bázy.

V príkladoch 167-174 bolo pôsobenie formamidu alebo formamidínacetátu (periodicky pridávaných do dokončenia reakcie) nahradené pôsobením trietylortoformiátu za refluxu v prítomnosti katalytického množstva síranu amonného s následným ochladením na 25 °C a prídavkom prebytku amoniaku v etanole. Po 24 h bola vyzrážaná amidínová zlúčenina odfiltrovaná a premytá hexánmi a potom vysušená vo vákuu. Potom bola amidínová zlúčenina zahrievaná 1 až 8 h pri 120 až 180 °C v 1,2-dichlórbenzéne Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, prečistená chromatografiou a produkt podľa potreby prekryštalizovaný (chloroform v metanole)

Tabuľka 3

Príklady 158-187

Pr. w c.	Názov	Zložka R⁴(pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu 5)	Analytické údaje
158	4-amino-5-(2-fenyletyl)- 7-(4-dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	3-fenyl- propiónaldehyd	IR (KBr) 3340,32402800,1600,1580,1540, H. Res. MS m/z 398.2343 (M+H)⁺
159	4-amino-5-(2- metylpropyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	3-metyl- butánaldehyd	IR(KBr) 3550,3410,3320, 32402800,1605,1580,1560 H Res. MS m/z 350,2357 (M+H)⁺.
160	4-amino-5-(butyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	pentánaldehyd	IR(KBr) 3450,3300,32002800,1660,1610,1580,15 40 H. Res. MS m/z 350,2354 (M+H)⁺.
161	4-amino-5-(2-(4brómfenyl)etyl)-7-(4dietylamino-fenyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	4-(4- brómfenyl)- propiónaldehyd	IR(KBr) 3500,3300,3200- 3000,1650,1615,1580 H. Res. MS m/z 478.1429 (M+H)⁺
162	4-amino-5-(butyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3d] pyrimidín	*		IR(KBr) 3400,3350,32002900,1650,1620,1580,15 70 H. Res MS m/z 322.2032 (M+H)+.
163	4-amino-5-(2-(3- kyánofenyl)metyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)pyri- do[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-kyánofenyl- acetaldehyd	IR (KBr) 28503550,2220,1610,1580,15 60,1540 MS/w/z381 (M+H)⁺.
164	4-amino-5-(2-(N- karbobenzyloxy)- aminoetyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	H4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-(N- karbobenzyl- oxy)- aminopropión- aldehyd	IR (KBr) 30003500,1710,1690,1650,15 90 H. Res. MS m/z 443.2184 (M+H)⁺

165	4-amino-5- (cykloheptyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	cykloheptän- karboxaldehyd	IR(KBr) 3500,3250,3100,2950,28 50,1620,1575 H Res MS m/z 362.2349 (M+H)⁺.
166	4-amino-5-(2-(5-chlór- 2-(tiofen-3- yl)fenylmetyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	**		IR (KBr) 3200- 3450,2950- 3100,1605,1580,1550 H. Res. MS m/z 472.1363 (M+H)⁺.
167	4-amino-5-(pentyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	hexanal	IR(KBr) 3430,3320,32402800,1580,1560,1540,13 50; mp. 211-214; MS m/z 364 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 364,2506 (M+H)⁺.
168	4-amino-5-hexyl-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	1-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	heptanal	IR(KBr) 3440,3310,32402800,1580,1560,1540,13 50; mp. 215-217; MS m/z 378 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z (M+H)⁺.
169	4-amino-5-(2-(3- brómfenyl)etyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	3-(3- brómfenyl)- propiónaldehyd	IR (KBr) 36403240,3200- 2800,1580,1555,1535,13 45; mp. 201-202; MS m/z 476/478 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 476 1448 (M+H)⁺.
170	4-amino-5-((2- brómfenyl)metyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	2-(2- brómfenyl)- acetaldehyd	IR (KBr) 36403240,3240- 2800,1580,1555,1540,13 50; mp. 130-133, MS m/z 462/464 (M+H)⁺; H Res. MS m/z 462.1297 (M+H)+
171	4-amino-5-cyklopropyl- 7-(4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	cyklopropán- karboxaldehyd	IR (KBr) 3490,3290,32402760,1610,1580,1540,13 75; mp. 235-237; MS m/z 462/464 (M+H)⁺,

172	4-amino-5-cyklohexyl-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	cyklohexán- karboxaldehyd	IR (KBr) 36403000,2980- 2760,1610,1580,1540,13 45; mp 231 -234, MS m/z 462/464 (M+H)⁺;
173	4-amino-5-((2-bróm-5- chlórfenyl)metyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	2-(2-bróm-5- chlórfenyl)- acetaldehyd	IR (KBr) 3460,32202760,1610,1575,1535,13 65, mp. 185-187, MS m/z 462/464 (M+H)⁺;
174	4-amino-5-metyl-7-(4dietylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	acetaldehyd	IR (KBr) 36403250,3250- 2760,1610,1585,1560,13 50; mp. 238-246; MS m/z 462/464 (M+H)⁺,
* pripravený zo zlúčeniny z príkj	adu 157 reakciou s Pd(PPh3)4 a kyanidom zinočnatým v DMF

za podmienok Suzukiho reakcie.

** pripravený zo zlúčeniny z príkladu 173 reakciou s kyselinou 2-tiofénboritou, Pd(PPh3)4 a vodným roztokom uhličitanu sodného za podmienok Suzukiho reakcie.

Príklady 175-188

Postupmi podľa príkladu 1, avšak s náhradou zložiek R⁴ a z príkladu 1 príslušnými zložkami uvedenými ďalej v tabuľke 4, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 175-188. Spracovanie pomocou HC1 bolo vynechané a ak nie je uvedené inak, boli získané voľné bázy.

Tabuľka 4

Príklady 175-188

Pr. w c.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu S)	Analytické údaje
175	4-amino-5-(2,3- metyléndioxyfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	2,3- metyléndioxy- benzaldehyd	IR (KBr) 35002500,1595,1580,1375, mp. 290-305;

176	4-amino-5-(3-fluór-5- trifluórmetylfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-fluór-5- trifluórmetyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3500,34403240,3200- 2800,1610,1580,1560,154 0,1370; mp 293-296, MS m/z 428 (M+H)⁺, H Res. MS m/z 428 1509 (M+H)⁺.
177	4-amino-5-(2brómfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)py rido[2,3-d] pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	2-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480,34403240,3200- 2800,1610,1575,1555,153 5,1355; mp. 261-263; MS m/z 420/422 (M+H)⁺, H. Res. MS m/z 420,0823 (M+H)+
178	4-amino-5-(3,5dimetylfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,5-dimetyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480,34403240,3200- 2800,1610,1575,1555,153 5,1360; mp. 284-286; MS m/z 370 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 370,2036 (M+H)⁺.
179	4-amino-5-(3,4- dichlórfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3,4-dichlór- benzaldehyd	IR (KBr) 3490,34403240,3200- 2800,1610,1575,1560,153 5,1355; mp. 288-291; MS w/z410/412 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 410,0948 (M+H)+
180	4-amino-5-(4-fluór-3- trifluórmetylfenyl)-7- (4-dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	4-fluór-3- trifluórmetyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3 500,34403240,3200- 2800,1610,1580,1560,154 0,1505,1360, mp 254257; MS m/z 428 (M+H)⁺; H Res MS m/z 428.1487 (M+H)⁺

181	4-amino-5-(3-bróm-5- metoxyfenyl)-7-(4- morfolinylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- morfolinylfenyl) -etanón	3-bróm-5- metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470,34403240,32002800,1605,1580,1560, mp 257-260, MS m/z 492/494 (M+H)⁺
182	4-amino-5-(3-bróm-5metoxyfenyl)-7-(4pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín	l-(4- pyrolidinylfenyl) -etanón	3-bróm-5- metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470,34403240,3200- 2800,1610,1580,1560,154 0,1355; mp d 250; MS m/z 476/478 (M+H)⁺
183	4-amino-5-(3-bróm-5- metoxyfenyl)-7-(4- piperidinylfenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidín	1;(4- piperidinylfenyl) -etanón	3-bróm-5- metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470,34403240,3200-2800,1565; mp. 224-244; MS m/z 490/492 (M+H)⁺,
184	4-amino-5-(3-bróm-5- metoxyfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3-bróm-5- metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470,34203240,3200- 2800,1610,1575,1555,153 5,1355; mp. 262-266; MS m/z 450/452 (M+H)⁺, H Res. MS m/z 450,0944 (M+H)⁺
185	4-amino-5-(3metyltiofenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenylj-etanón	3-metyltio- benzaldehyd	IR (KBr) 3460,34203240,3200- 2800,1605,1575,1560,153 5,1355, mp 184-220; MS m/z 388 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 388.1586 (M+H)⁺.
186	4-amino-5-(3-bróm-5metoxyfenyl)-7-(ti ofen2-yl)-pyrido[2,3djpyrimidín	1 -(tiofen-2-yl)etanón	3-bróm-5- metoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470,33502200,1700,1640,1580,143 5,1365,1270, mp. 246249, MS m/z 413/415 (M+H)⁺, H. Res MS m/z 413.0069 (M+H)⁺.

187	4-amino-5-(2,3- dimetoxyfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín ***	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	2,3-dimetoxy- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3480,34403240,3200- 2800,1610,1580,1550,153 0,1360; mp. 222-225; MS m/z 402 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 402.1922 (M+H)⁺.
188	4-amino-5-(3metylsulfonylfenyl)-7(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	3- metylsulfonyl- benzaldehyd	IR (KBr)3490,34002800,1610,1580,1555,153 5,1355; mp. 245-270; MS m/z 420 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 420,1493 (M+H)⁺.

Príklad 189

4-acetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenynpyridor2.3-d1pyrimidín

K suspenzii 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínu (z príkladu 15, 0,28 g, 0,67 mol) v pyridíne (3 ml) bol pridaný acetanhydrid (0,10 g, 1,0 mmol) a reakčná zmes bola 4 h miešaná pri 25 °C. Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (SiO2, EtOAc/hexány) a poskytol titulnú zlúčeninu (0,23 g, 73% teórie): IR (KBr) 3368, 3048, 1695, 1567; MS m/z 462/464 (M+H)⁺.

Príklady 190-198

Postupmi podľa príkladu 189, avšak s náhradou acetanhydridu z príkladu 189 príslušným acylačným činidlom uvedeným ďalej v tabuľke 5, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 190198

Tabuľka 5

Príklady 190-198

Pr. č.	Názov	Acylačné činidlo	Analytické údaje
190	4-formylamino-5-(3-brómfenyl)7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín— 190	acetanhydrid a kyselina mravčia	IR (KBr) 3382, 3047, 1704, 1570; MS m/z 448/450 (M+H)⁺
191	4-(metoxyacetyl)amino-5-(3- brómfenyl)-7-(4- dietylaminofenyl)-pyrido[2,3- d]pyrimidín	metoxyacetyl chlorid	IR (KBr) 3344, 3044, 1731, 1561; MS m/z 492/494 (M+H)⁺
192	4-trifluóracetylamino-5-(3- brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	trifluóracetanhydrid	IR (KBr) 3426, 3072, 1610, 1578; MSm/z 516/518 (M+H)⁺
193	4-pentanoylamino-5 -(3 brómfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3 d]pyrimidín	pentanoylchlorid	IR (KBr) 3408, 2954, 1699, 1569; MS m/z 504/506 (M+H)⁺.
194	4-benzoylamino-5-(3- brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	anhydrid kyseliny benzoovej	IR (KBr) 3420, 3056, 1606, 1583; MS m/z 524/526 (M+H)⁺
195	4-(tV-B OC-glycyl)amino-5 -(3 brómfenyl)-7-(4dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín	/V-BOC-glycyl- imidazol	IR (KBr) 3362, 2975, 1719, 1570; MS m/z 577/579 (M+H)⁺
196	4-(/V-ftalimidylglycyl)amino-5- (3-brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	jV-ftalimidyl-glycyl- chlorid	IR (KBr) 3408, 2927, 1719, 1570; MS m/z 607/609 (M+H)+
197	4-(etoxykarbonyl)amino-5-(3- brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	dietyldikarbonát	IR (KBr) 3405, 2987, 1738, 1569; MS m/z 492/494 (M+H)⁺
198	4-(etylaminokarbonyl)amino-5- (3-brómfenyl)-7-(4- dimetylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	etylizokyanát	IR (KBr) 3405, 3053, 1701, 1548; MSm/z 491/493 (M+H)⁺

Príklad 199

4-alylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl) pyrido [2.3-dl pyrimidín

Produkt bol pripravený zmiešaním roztoku 4-chlór-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(pbrómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínu v CH2CI2-TEA s alylamínom a zahrievaním vzniknutej zmesi počas 1 h na teplote refluxu. Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (S1O2, EtOAc/hexány) a poskytol titulnú zlúčeninu IR (KBr) 3437, 1564, 1355, 1195; MS m/z 460/462 (M+H)⁺.

4-Chlór-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(p-brómfenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidín bol pripravený takto:

Vzorka 4-(4-brómfenyl)-3-kyáno-6-(4-(dimetylamino)fenyl)pyridín-2-amínu (z príkladu 1, 5,0 g, 12,7 mmol) v 20 ml H2SO4 bola 30 min zahrievaná pri 80 °C. Bol pridaný ľad a reakčná zmes bola neutralizovaná vodným roztokom NaOH. Vzniknutý surový 3-karboxamid bol odfiltrovaný, rozotretý so zmesou EtOAc-hexány a potom vysušený za zníženého tlaku (4,95 g, 95% teórie). K roztoku tohto karboxamidu (4,25 g, 10,3 mmol) v trietylortoformiáte (20 ml) bola pridaná kyselina p-toluénsulfónová (katalytické množstvo) a reakčná zmes bola 4 h vyhrievaná na 80 °C. Prchavý podiel bol odstránený a surový bicyklický 4-hydroxyl-5-(pdimetylaminofenyl)-7-(p-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín bol suspendovaný v POCI3 (15 ml) a potom 2 h vyhrievaný na 100 °C. POCI3 bol odstránený za zníženého tlaku a poskytol surový 4chlór-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(p-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín. Vynález sa preto týka medziproduktov vzorca III, kde X je vybraný zo skupiny zahrnujúcej hydroxyl alebo halogén a zvyšné premenné sú rovnaké ako vo vzorci I alebo II.

Príklad 200

4-(2-(N,N-dimetylamino)etylamino)-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl) pyrido í2,3-dl pyrimidin trihydrochlorid

Produkt bol pripravený zmiešaním roztoku 4-chIór-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(pbrómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínu v CH2CI2-TEA s 2-(dimetylamino)etylamínom a zahrieva87 ním vzniknutej zmesi počas 1 h k refluxu Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (SÍO2, EtOAc/hexány) a poskytol titulnú zlúčeninu. K produktu potom bol pridaný prebytok 2M HCI (aq) a následnou lyofilizáciou bol produkt získaný ako trihydrochlorid; IR (KBr) 3385, 1561, 1356, 1197; MS m/z 491/493 (M+H)⁺

Príklad 201

4-(4-(N.N-dimetylamino)butylamino)-5-(3-brómfenyB-7-(4-dimetylaminofenyB pyrido [2.3-dl pyrimidín tetrahydrochlorid

Produkt bol pripravený zmiešaním roztoku 4-amino-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(pbrómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínu v CH2CI2-TEA s 4-(dimetylamino)-butylamínom a zahrievaním vzniknutej zmesi počas 1 h k refluxu. Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (S1O2, EtOAc/hexány). K produktu bol pridaný prebytok 2M HCI (aq) a následnou lyofilizáciou bol získaný produkt ako tetrahydrochlorid; IR (KBr) 3439, 1567, 1356, 1196; MS m/z 519/521 (M+H)⁺.

Príklad 202

4-fN-alyl-N-formylamino)-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(p-brómfenyl)pyrido[2.3-dlpyrímidín

Ku vzorke zlúčeniny z príkladu 190, 4-formylamino-5-(2-fenyletyl)-7-(4dietylaminofenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidínu (0,27 g, 0,6 mmol) v 3 ml zmesi 4:1 THF a DMF bol pri 0°C pridaný NaH (60% disperzia, 36 mg, 0,9 mmol) a roztok bol miešaný počas 0,5 h Bol pridaný alylbromid (0,29 g, 2,4 mmol) a reakčná zmes bola miešaná ešte ďalšiu 0,5 h. Spracovaním vodou a následnou rýchlou chromatografiou bola získaná titulná zlúčenina^- LRMS m/z 488/490. IR (cm^-1) 3428, 2910, 1696, 1551, 1362, 1193.

Príklad 203

4-diacetylamino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(p-brómfenyl)-pyridof2.3-d]pyrimidín

Táto zlúčenina bola izolovaná z minoritného produktu z reakčnej zmesi z príkladu 190 LRMS m/z 504/506 IR (cm^-1) 2922, 1726, 1550, 1360, 1197.

Príklad 204

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyridoí2.3-dlpyrimidín

Roztok 5-aminopyridín-2-etanónu (1,15 g, 8,45 mmol), 3-brómbenzaldehydu (1,70 g, 9,2 mmol), malononitrilu (0,61 g, 9,2 mmol) a acetátu amónneho (1,15 g, 15 mmol) v 25 ml benzénu bol zahrievaný k refluxu za azootropického odstraňovania vody. Po 6 h sa reakčná zmes skoncentrovala a požadovaný medziprodukt(l,82 g, 49%) bol izolovaný po rýchlej chromatografii (S1O2, EtOAc-CH2Cl2). LRMS m/z 366/368. Medziprodukt bol suspendovaný v 15 ml formamidu a reakčná zmes bola 4 h zahrievaná na 180 °C. Roztok bol ochladený na 25 °C, bolo pridané 10 ml 4M HCl (aq) a zmes bola 1 h miešaná. Vodný roztok bol neutralizovaný pomocou NaOH (aq) a zrazenina bola odfiltrovaná. Titulná zlúčenina (1,3 g, 68%) bola izolovaná po rýchlej chromatografii zrazeniny: LRMS m/z 393/395; ER (cm-1) 3481, 3161, 1620, 1573, 1483, 1359

Východiskový 5-aminopyridín-2-karboxaldehyd bol pripravený takto:

204a. 5-amino-2-brómpyridín

K roztoku 2-bróm-5-nitropyridínu (5,1 g, 25 mmol) v 50 ml zmesi 10:1 kyseliny octovej a vody bolo v mnohých podieloch počas 20 min pridané práškové železo (7,8 g, 140 mmol). Po ďalších 30 min bol prchavý podiel odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol zriedený 5% vodným roztokom uhličitanu sodného Vodný roztok bol extrahovaný metylénchloridom a spojená organická vrstva bola vysušená (síran sodný), skoncentrovaná vo vákuu a poskytla požadovaný produkt ako bielu pevnú látku (4,25 g, 98%).

204b 5-aminopyridin-2-karboxaldehyd

Vzorka 5-amino-2-brómpyridínu (4,25 g, 24 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,34 g, 2 mol. %), Cul (0,09 g, 2 mol. %) a trimetylsilylacetylén (3,0 g, 31 mmol) boli rozpustené v 100 ml zmesi 4:1 trietylamínu a acetonitrilu a reakčná zmes bola 24 h miešaná pri 25 °C. Reakčná zmes bola skoncentrovaná a zvyšok bol rozpustený v 100 ml zmesi 10:1 acetónu a vody K reakčnej zmesi bol pridaný Hg(O2CCF3)2 (11,1 g, 26 mmol) a H2SO4 (72 mmol) a roztok bol 2 h zahrievaný k refluxu. Reakčná zmes bola ochladená na 25 °C a neutralizovaná nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná metylénchloridom, potom bola spojená, organická vrstva bola vysušená (Na2SO4) a skoncentrovaná in vacuo Rýchlou chromatografiou (SiO2, EtOAc-hexány) bola získaná titulná zlúčenina: LRMS m/z 137 (M = H+); IR (cm^-1) 3428, 1668, 1646, 1582, 1358, 1274.

Príklad 205

4-amino-5-(3-brómfenyD-7-(5-dimetylamino-2-pyridyl)pyrido[2.3-d1pyrimidín trihydrochlorid

Postupom podľa príkladu 204 sa 5-dimetylaminopyridin-2-etanón nechal reagovať s brómbenzaldehydom, malononitrilom a acetátom amónnym za vzniku titulnej zlúčeniny. Zvyšok bol rozotretý s prebytkom zmesi HCl/éter, prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a titulná zlúčenina bola vysušená vo vysokom vákuu. LRMS m/z 421/423. ÍR (cm-1) 3245, 1664, 1545, 1395.

Východiskový 5-dimetylaminopyridín-2-karboxaldehyd bol pripravený takto.

205a..3-jV.V-dimetylaminopyridin

Roztok 3-aminopyridínu (9,4 g, 0,10 mol) v zmesi 1.1 kyseliny mravčej (96%) a formaldehydu (37% vodný roztok) bol 18 h zahrievaný k refluxu. Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol neutralizovaný nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2, potom bola spojená organická vrstva vysušená (Na2SO4) a skoncentrovaná za zníženého tlaku Rýchlou chromatografiou (SiO2, EtOAc-hexány) bola získaná titulná zlúčenina^- (11,1 g, 91%), LRMS m/z 123 (M + H+).

205b. 2-bróm-5-7V./V-dimetylaminopyridin

K roztoku 3-/V,jV-dimetylaminopyridín (5,88 g, 48,1 mmol) v 150 ml CH2CI2 pri 0 °C bol počas 30 min v mnohých podieloch pridávaný 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-cyklohexadienón (20,7 g, 50 mmol). Po 2 h pri 0 °C bola reakčná zmes skoncentrovaná a požadovaný 2-bróm-5-/V,A^dimetylaminopyridín bol izolovaný po rýchlej chromatografii (16,5 g, 82%): LRMS m/z 201/203.

205c. 5-MJV-dimetylaminopyridin-2-etanón

Postupom podľa príkladu 203b bol 2-bróm-5-A/,/V-dimetylaminopyridín, okrem prevedenia na trihydrochlorid pôsobením HCl/éteru, prevedený na titulnú zlúčeninu: LRMS m/z 165; IR (cm-l)3480, 1666, 1581, 1368, 1272.

Príklad 206

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyrazinyl)-pyridoí2.3-dlpyrimidín hydrochlorid

Postupom podľa príkladu 204 sa 5-dimetylaminopyrazín-2-etanón nechal reagovať s brómbenzaldehydom, malononitrilom a acetátom sodným za vzniku titulnej zlúčeniny Zvyšok bol rozotretý s prebytkom zmesi HCl/éter, prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a titulná zlúčenina bola vysušená vo vysokom vákuu: LRMS m/z 422/424. IR (cm^-1) 3310, 1630, 1525, 1444, 1375.

Východiskový 5-dimetylaminopyrazín-2-karboxaldehyd bol pripravený takto.

206a. 5-dimetylaminopyrazin-2-etanón

Roztok 5-hydroxypyrazín-2-karboxylovej kyseliny (4,0 g, 28,5 mmol) v 50 ml tionylchloridu a 0,1 ml DMF bol 8 h zahrievaný k refluxu. Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v 20 ml toluénu Tento roztok bol pridaný k roztoku dimetylmalonátu (4,75 g, 36 mmol), MgCl2 (2,09 g, 22 mmol) a trietylamínu (7,08 g, 70 mmol) v 100 ml toluénu. Reakčná zmes bola miešaná 1 h pri 25 °C, zriedená prídavkom vody a produkt bol extrahovaný metylénchloridom. Rozpúšťadlo bolo odstránené, surový medziprodukt bol rozpustený v 25 ml zmesi 25:1 DMSO a vody a vzniknutý roztok bol 2 h zahrievaný na 150 °C. Reakčná zmes bola zriedená prídavkom vody a produkt po extrakcii metylénchloridom poskytol 2-acetyl5-chlórpyrazín (LRMS m/z 156). Tento medziprodukt bol počas 30 min pri teplote miestnosti vystavený pôsobeniu dimetylamínu a poskytol 5-dimetyIaminopyrazín-2-etanón (LRMS m/z 166): LRMS m/z 422/424; IR (cm^-1) 3310, 1630, 1525, 1444, 1375.

Príklad 207

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyridor2.3-dlpyrimidín

Postupom podľa príkladu 204 bol 2-oxobenzoxazolín-6-etanón podrobený reakcii s brómbenzaldehydom, malononitrílom a acetátom amónnym, čím bola pripravená titulná zlúčenina: LRMS m/z 434/436; IR (cm^-1) 3095, 1760, 1579, 1481, 1350.

Východiskový 2-oxobenzoxazolín-5-etanón bol pripravený takto:

207a. 2-oxobenzoxazolin-6-etanón

DMF (9 ml) bol počas 20 min prikvapkávaný k A1C13 (58,7 g, 440 mmol) a vzniknutá suspenzia bola miešaná 15 min pri 25 °C. Bol pridaný acetanhydrid (7,14 g, 70 mmol) a 2benzoxazolinón (6,0 g, 44 mmol), reakčná zmes bola zahriata na 80 °C a miešaná počas 4 h. Zmes bola ochladená na 25 °C a naliata do zmesi ľad/H2O. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná, vysušená vo vákuu a poskytla titulnú zlúčeninu (6,4 g, 81%, LRMS m/z Υ1Ί).

Príklad 208

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl)-pyridor2.3-dlpyrimidin

Postupom podľa príkladu 204 sa I -metyl-2-oxobenzoxazolín-5-etanón nechal reagovať s brómbenzaldehydom, malononitrilom a acetátom amónnym, čím sa pripravila titulná zlúčenina. LRMS m/z 448/450; IR (cm“¹) 3440, 1782, 1605, 1458, 1350

Východiskový l-metyl-2-oxobenzoxazolín-5-etanón bol pripravený takto

208a. 1 -tnetyl-2-oxobenzoxazolin-5-etanón

K roztoku 2-oxobenzoxazolín-5-etanónu (z príkladu 206a, 2,50 g, 14,1 mmol) v 20 ml zmesi 4:1 THF a DMF bol pri 0 °C pridaný NaH (60 % disperzia, 0,8 g, 20 mmol) a zmes bola miešaná 20 min pri 0 °C. Bol pridaný metyljodid (3,97 g, 28 mmol), reakčná zmes bola zahriata na 25 °C a miešaná počas 15 min. Bol pridaný nasýtený vodný roztok NaHCO3 a vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Požadovaný produkt (2,55 g, 94%, LRMS m/z 191) bol izolovaný po rýchlej chromatografii (SÍO2, EtOAc-CH2Cl2).

Príklad 209

4-amino-5-((5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyBmetyn-7-(4-dimetylaminofenyn-pyrido[2,3dlpyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny z príkladu 173 reakciou s 3metoxyfenylboritou kyselinou, Pd(PPh₃)₄ a vodným roztokom uhličitanu sodného za podmienok Suzukiho reakcie IR (KBr) 3550-3250, 3240-2760, 1580, 1560, 1540, 1350, H. Res MS m/z 946.1902 (M+H)⁺.

Príklad 210

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyridoí2.3-d1pyrimidín

Postupmi podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložky R⁴ l-(4-dimetylaminofenyl)etanónom a zložky R³ 2-(2-brómfenyl)acetaldehydom, bola pripravená titulná zlúčenina, ako je uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Pr. č.	Názov	Zložka R⁴(pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu 5)	Analytické údaje
210	4-amino-5-((2- brómfenyl)metyl)-7-(4- dimetylamino- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	2-(2- brómfenyl)- acetaldehyd	IR (KBr); MS m/z 434,436 (M+H)+.

Príklad 211

4-amino-5-(2-((tiofen-2-yl)fenyl)mety0-7-(4-dimetylaminofenyl)-pyridoí2.3-d1pyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny z príkladu 173 reakciou s 2-tiofénboritou kyselinou, Pd(PPh₃)₄ a vodným roztokom uhličitanu sodného za podmienok Suzukiho reakcie. IR (KBr) 3640-3240, 3240-2800, 1580, 1560, 1540, 1350; h. Res. MS m/z 466.2070 (M+H)⁺.

Príklad 212

4-amino-5-(2-((tiofen-3-yl)fenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)-pyridoí2.3-d1pyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny z príkladu 173 reakciou s 3-tiofénboritou kyselinou, Pd(PPh₃)₄ a vodným roztokom uhličitanu sodného za podmienok Suzukiho reakcie. IR(KBr) 3640-3240, 3240-2800, 1580, 1560, 1540, 1350; h. Res. MS m/z 466.2057 (M+H)⁺.

Príklady 213-222

Postupmi podľa príkladu 1, avšak s náhradou zložiek R⁴ a R³ príslušnými činidlami, uvedenými ďalej v tabuľke 7, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 212-222

Tabuľka 7

Príklady 213-222

Pr. č.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Zložka R³(pre polohu 5)	Analytické údaje
213	4-amino-5-(3-brómfenyl)- 7-(4-(N-formyl-N-(2- metoxyetyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1 -(4-(N-formylN-(2- metoxy)etyl- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3490, 1689, 1120, 800 cm' hMS/n/z 478/480 (M+H)⁺

214	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)- 7-(4-(N-(2- metoxyetyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	*		IR (KBr) 3330,2925, 1675, 800 cm-b MS m/z 451/453 (M+H)⁺.
215	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)- 7-(4-(N-metyl-N-((2- dimetylamino)etyl)amino) fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1 -(4-(N-metylN-((2- dimetylamino)- etyl)amino)fenyl) -etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3440, 1600, 1160, 810 cm l;MSró 477/479 (M+H)⁺
216	4-amino-5-(3-brómfenyl)- 7-(4-(2- metoxy)acetylamino)etyl) amino)fenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín;	**		IR (KBr) 3480, 1520, 710 cm’¹; MS m/z 464,466 (M+H)⁺
217	4-amino-5-(3-brómfenyl)- 7-((4-formylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín;	***		IR (KBr) 3475, 1690, 1355, 800 cm’ ^MS/n/z 420/422 (M+H)⁺
218	4-amino-5-(3 -brómfenyl)7-(4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	****		IR (KBr) 3452, 1605, 1250, 590 cm^J, MS m/z 477/479 (M+H)⁺
219	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)- 7-(4-(2-oxo-3- oxazolidinyl)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(4-(2-oxo-3- oxazolidinyl)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1750, 1400, 700 cm¹, MS m/z 462/464 (M+H)⁺
220	4-amino-5-(3-brómfenyl)7-(6-(2-propyl)-3pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín trihydrochlorid	l-(6-(2-propyl)- 3-pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3474, 3098, 1636, 1566, 1499, 1352, 1282 cm^-1;MSw/z 393 (M+H)⁺
221	4-amino-5-(3-brómfenyl)- 7-(3-metyl-4- pyrolidinylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín dihydrochlorid	1-(3-metyl-4- pyrolidinylfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3440, 1640, 1607, 1586, 1370 cm'¹; MS m/z 433 (M+H)⁺
222	4-amino-5-(3-brómfenyI)7-(6-imidazolyl-3pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín trihydrochlorid	1 -(6-imidazolyl- 3-pyridinyI)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3028, 1641, 1607, 1595, 1375cm-¹; MS m/z 417(M+H)⁺

*pripravená deformyláciou zložky podľa príkladu 213 zriedenou HCI v metanole.

**pripravená acyláciou zložky podľa príkladu 213 2-metoxyacetylchloridom/pyridín.

*** pripravená formyláciou 7-(3-brómfenyl)-2-kyáno-5-(4-aminofenyl)pyridín-2-amínu ako medziproduktu.

**** pripravená acyláciou zložky podľa príkladu 213 2-(dimetylamino)-acetylchloridom.

Príklady 223-225

Postupmi podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložiek R.4 a R^ príslušnými činidlami, uvedenými ďalej v tabuľke 8, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 223-225.

Tabuľka 8

Príklady 223-225

Pr. w c.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu 5)	Analytické údaje
223	4-amino-5-fenylmetyl-7- (4-dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4- dietylamino- fenyl)-etanón	2-fenyl- acetaldehyd	IR (KBr) 3450,3380,28503200,1605,1580,1560,15 40; H Res MS m/z 384,2176 (M+H)⁺
224	4-amino-5-(2-(3- aminopropinyl)fenyl- metyl)-7-(4- dietylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	*		IR (KBr) 24003450,2050,2120,1650,16 05,1540; MSw/z437 (M+H)+
225	4-amino-5-(l-(2- brómfenyl)etyl)-7-(4- dimetylamino- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín	l-(4- dimetylamino- fenyl)-etanón	2-(2- brómfenyl)- )propiónaldehyd	IR (KBr) 3 520,32503500,2850- 3150,1605,1580,1560,15 40; H. Res. MS m/z 448,1137 (M+H)⁺.

*pripravená zo zlúčeniny z príkladu 170 reakciou s propargylamínom, Cul a Pd(PPh3)4 za podmienok Suzukiho reakcie.

Príklady 226-228

Postupmi podľa príkladu 1, avšak s náhradou zložiek a R-$ príslušnými činidlami, uvedenými ďalej v tabuľke 9, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 226-228

Tabuľka 9

Príklady 226-228

Pr. w c.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu 5)	Analytické údaje
226	4-amino-5-(4dimetylaminofenyl)-7-(4brómfenyl)pyrido [2,3djpyrimidín	l-(4-brómfenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3456, 3053, 16600, 1556 cnd;MSm/z 420 (M+H)⁺
227	4-amino-5-(2-furanyl)-7- (4-(N-morfolinyl)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(4-(N- morfolinyl)fenyl) -etanón	furán-2- karboxaldehyd	IR (KBr) 3460, 1600, 1580, 1457 cnr';MSm/z 374 (M+H)⁺
228	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)7-(2-dimetylamino-5pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín	1-(5-(2- (dimetylamino)- pyrimidinyl)- )etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3442 1640, 1604, 1577, 1536, 1408, 1367, 1348 cm^-1; MS m/z 422 (M+H)⁺.

Príklad 229

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-fureido)fenyl)pyridor2.3-dlpyrimidín

K roztoku 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidínu (príklad 71, 310 mg, 0,79 mmol) vo 2 ml kyseliny octovej bol pridaný kyanát sodný (56 mg, 0,87 mmol) a reakčná zmes bola 30 min miešaná pri 25 °C. Roztok bol skoncentrovaný a zvyšok bol suspendovaný vo vodnom roztoku NaHCO3. Surový produkt bol odfiltrovaný a potom prečistený rýchlou chromatografiou. Produkt bol rozpustený v metanole a bol pridaný prebytok 2M vodnej

HC1 za vzniku hydrochloridu- LRMS m/z 435/437. IR (cm^-1) 3442, 2212, 3186, 3059, 1681, 1582, 1525, 1358

Príklad 230

4-amino-5-( l-fenylmetyl-3-piperidinyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2.3-d1pyrimidin

Postupmi podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložky R⁴ 1 -(4-dietylaminofenyl)etanónom a zložky R³ l-fenylmetylpiperidín-3-karboxaldehydom (pripraveným, ako opisuje Gilligan a spol., J. Med. Chem., 35:4344-4361 (1992)), bola pripravená titulná zlúčenina Spracovanie vodnou HCl bolo vynechané a bola získaná voľná báza IR (KBr) 3440, 3100-28001640, 1605, 1595, 1535 cm'¹; MS w/z467 (M+H)\ 11. 218-220 °C.

Príklady 231-243

Postupmi podľa príkladu 1, avšak s náhradou zložiek R²¹ a R^ príslušnými činidlami, uvedenými ďalej v tabuľke 10, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 231-243. V niektorých prípadoch bolo vynechané spracovanie vodnou HCl a boli získané voľné bázy.

Tabuľka 10

Príklady 231-243

Pr. v c.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Zložka R³ (pre polohu S)	Analytické údaje
231	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(6-(3-metyl-5-izoxazolyl))3 -pyridinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;	l-(6-(3-metyl- 5-izoxazolyl))- 3-pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3484, 1635, 1574, 1562, 1352 cm^-1; MS m/z 459 (M+H)⁺
232	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7- (6-chlór-3- pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(6-chlór-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3478, 1608, 1574, 1542 cm^-1; MS m/z 414 (M+H)⁺.
233	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7- (6-metoxy-3- pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	l-(6-metoxy-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3484, 1635, 1560, 1348 cm^-1; MS m/z 409 (M+H)⁺.

234	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(6-( 1,2,4-triazol-4-yl)-3pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;	1-(6-(1,2,4- triazol-4-yl)-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3494, 1612, 1579, 1467, 1359, 1271, 1233 cm'¹; MS m/z 445 (M+H)⁺.
235	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7- (2-morfolinyl-5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- djpyrimidín,	l-(2- morfolinyl-5- pyrimidinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3434, 1637, 1608, 1585, 1335, cm^-1; MS m,z 463 (M+H)⁺
236	4-amino-5-(2-tiazolyl)-7-(4- pyrolidinylfenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín;	H4- pyrolidinyl- fenyl)-etanón	2-tiazol- karboxaldehyd	IR (KBr) 3400, 1637, 1608, 1532, cm^-1;MS/w/z 376 (M+H)t
237	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(6-pyrazolyl-3 -pyridinyl))pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(6-pyrazolyl- 3-pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3474, 1580, 1562, 1492, 1395, cm'¹; MS m/z 444 (M+H)+
238	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(4-( 1 -metyl-ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	1 -(4-( l-metylureido)fenyl)etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3400, 1665, 1350 cm'¹; MS m/z 450 (M+H)⁺
239	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7(4-(N-metyl-N-(2pyrimidinyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l-(4-(N-metyl- N-(2- pyrimidinyl)- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3475, 1578, 1553, 1482, 1396, cm'¹; MS m/z 484 (M+H)⁺
240	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(3-fluór-4-(N-formyl-Nmetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; *	l-(3-fluór-4- (N- metylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3448, 1600, 1525, 1476, cm^-1;MS?w/ž 484 (M+H)⁺.
241	4-formylamino-5-(3brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(Nformyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; *	l-(3-fluór-4- (N- metylamino)- fenyl)-etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3465, 1607, 1546, 1350, cm^-1; MS m/z 481 (M+H)⁺.
242	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7 - (4-(N-metyl-N- metylsulfonylamino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín;	1 -(4-(N-metylN- metylsulfonyl- amino)fenyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1650, 1570, 1338, cm'¹, MS m/z 484 (M+H)⁺

243	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(6-(N-metyl-Nmetylsulfonylamino)-3 pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;	l-(6-(N-metyl- N-metyl- sulfonyl- amino)-3- pyridinyl)- etanón	3-bróm- benzaldehyd	IR (KBr) 3460, 1680, 1580, 1330 cm'¹, MS m/z 485 (M+H)⁺
rozde	ené chromatograficky z rovná	tej reakčnej zmesi; formylácia pre	)ieha počas cyklizačné-

ho stupňa

Príklad 244

4-amino-5-(3-brómfenyB-7-(l-metyl-5-indolinyl)pyrídor2.3-djpyrimidín dihydrochlorid

Vzorka 4-(3-brómfenyl)-3-kyáno-6-(l-metyI-5-indolinyl)pyridín-2-amínu bola udržiavaná na teplote refluxu vo formamide. Reakcia bol monitorovaná pomocou TLC a akonáhle bola dokončená, bola zmes ochladená na teplotu miestnosti. Produkt sa nechal vyzrážať, potom bol odfiltrovaný a premytý vodou. Z filtrátu bol extrahovaný ďalší produkt. Produkt bol prečistený stĺpcovou chromatografiou s elúciou zmesou 10% MeOH/CH2Cl2 a prevedený na hydrochlorid pôsobením zmesi éter/HCl. Soľ bola izolovaná a vysušením vo vákuu poskytla titulnú zlúčeninu. LRMS m/z 432/434; IR (cm^-1) 3500, 3400, 3300, 3200-2800, 1610, 1580, 1560, 1540

Východiskový 4-(3-brómfenyl)-3-kyáno-6-(l-metyl-5-indolyl)pyridín-2-amín bol pripravený takto:

244a. 5-bróm-l-metylindolin

Kyselina octová (60 ml) bola pridaná ku zmesi 5-bróm-l-metylindolu (10 g, 47,6 mmol) a kyánoborohydridu sodného (8 g). Po 1 h pri 15 °C bola reakčná zmes zalkalizovaná vodným roztokom NaOH a extrahovaná toluénom. Organická fáza bola vysušená nad MgSO4 a vo vákuu skoncentrovaná na prášok Táto látka bola prečistená rýchlou chromatografiou a poskytla titulnú zlúčeninu, 8,62 g (82 %): MS 212, 214 [M+H]⁺.

100

244b 5-acetyl-l-metvlindolín

Zmes 5-bróm-l-metylindolínu (8,6 g, 40,7 mmol), trimetylsilylacetylénu (12 ml), paládiumbis-trifenylfosfindichloridu (600 mg), Cul (620 mg) a trietylamínu (16 ml) v acetonitrile (20 ml) bola tri dni udržiavaná na teplote 75 °C, potom bola ochladená a skoncentrovaná m vacuo. Zvyšok bol rozpustený v 120 ml zmesi 1:1 etylacetát/hexán a pevný podiel bol odfiltrovaný Rozpúšťadlo bolo odstránené a vzorka zvyšku (5 g) bola rozpustená v 90% vodnom roztoku acetónu (44 ml). K tomuto roztoku bola pridaná kyselina sírová (2,2 g) a Hg(OCOCF3)2 (9 g). Reakčná zmes bola 20 min udržovaná v refluxe, ochladená, zalkalizovaná vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená nad MgSO4 a skoncentrovaná na olej, ktorý prečistením rýchlou chromatografiou poskytol 850 mg titulnej zlúčeniny: MS 176 [M+H]⁺.

244c, 4-(3-brómfenyl)-3-kyáno-6-(l-metyl-5-indolinyl)pyridín-2-amín

Pripravený kondenzáciou ((3-brómfenyl)metylén)propándinitrilu (pripraveného, ako uvádza Moison et al., Tetrahedron, (1987), 43: 537-542) a 5-acetyl-l-metylindolínu (zložka R⁴) s acetátom amónnym v etanole. Reakčná zmes bola zahrievaná k refluxu v nádobe vybavenej Dean-Starkovou aparatúrou. Po 3,5 h bola zmes ochladená a odstránené rozpúšťadlo Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou s elúciou metylénchloridom a poskytol titulnú zlúčeninu (588 mg, výťažok 30%; MS m/z 394 (M+H)⁺.

Príklad 245

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-( 1 -metyl-5-benzimidazolyl)pyridor2.3-d1-pyrimidín tetrachlorid

Titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 1, avšak s náhradou 4dimetylaminobenzaldehydu (zložka R³) l-metyl-5-acetylbenzimidazolom (pripraveným, ako uvádza D.J. Evans et al., J Chem Soc. Perkin Trans. II, 1978, 865) IR (KBr) 3650-3230, 32302000, 1635, 1605, 1590, 1555, 1365 cm'¹; MS m/z 431/433, 431 0605 (M+H)’

ΙΟΙ

Príklad 246

40-amino-5-(3-brómfenyD-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyBpyrido[2,3-dl-pyrimidm tetrachlorid

246a 6-( 1 -butoxyetenvB-3 -chlórpyridazín

K roztoku 20 g (200 mmol) butylvinyléteru v 80 ml THF s teplotou -78 °C bolo počas asi 20 min pridaných 130 ml 1,7 M roztoku terc butyllítia v pentáne. Žltá suspenzia sa za miešania nechala ohriať na 0 °C. Bol pridaný THF (150 ml), načo bola zmes ochladená na -78 °C a bol pridaný roztok 23 ml (200 mmol) trimetylborátu v 50 ml THF. Reakčná zmes bola zahriata na 20 °C, bolo pridané 20 ml metanolu a roztok bol skoncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol zriedený 400 ml dioxánu a bolo pridané 20,9 g (140 mmol) 3,6-dichlórpyridazínu, 2,31 g Pd(PPh₃)4 a 200 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakčná zmes bola 1 h zahrievaná k refluxu, potom bola ochladená a pevný podiel bol odfiltrovaný. Filtrát bol vákuovo zahustený a rozdelený medzi etylacetát a IM hydroxid sodný. Organická fáza bola vysušená nad Na₂SO₄, zahustená vo vákuu a prečistením rýchlou chromatografiou poskytla 6,3 g (21 %) titulnej zlúčeniny. MS [M+f 213, 215.

246b. 1 -(6-chlórpyridazin-3-y0etanón

Zmes 6,3 g zlúčeniny zo stupňa 246a v 40 ml dimetoxyetánu, 10 ml vody a 4 ml 12M HCI bola 20 min miešaná, potom bolo pridané 125 ml vody a reakčná zmes bola neutralizovaná 12 g NaHCO₃. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom, vysušená nad Na₂SO₄ a skoncentrovaná vo vákuu na žltú pevnú látku, 4,7 g

246c. l-(3-(6-(dimetylamino)pyridazin-3-yl)etanón (zložka R⁴)

K roztoku 1,57 g (10 mmol) l-(6-chlórpyridazin-3-yl)etanónu (zo stupňa 246b) v 15 ml dimetoxyetánu bolo pridané 50 mmol 40% vodného roztoku dimetylamínu Po 1 h bola reakčná zmes rozdelená medzi CH₂CI₂ a vodu. Organická fáza bola vysušená nad CH₂C1₂ a skoncentrovaním vo vákuu poskytla titulnú zlúčeninu

102

246d 3-acetyl-6-(dimetylamino)pyridazin

Titulná zlúčenina bola pripravená kondenzáciou l,l-dikyáno-(3-(3-brómfenyl)propénu (zložka R³) so zlúčeninou zo stupňa 246c (zložka R⁴) a acetátom amónnym v etanole postupom podľa príkladu 157d.

246e. 4-amino-5-(3-brómfenyB-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinvl)pyridor2.3-d1pyrimidín tetrahydrochlorid

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny zo stupňa 246d postupom podľa príkladu 157, avšak s náhradou síranu amónneho a trietylortoformiátu formamidom.

Príklady 247-248

Postupmi podľa príkladu 246, avšak s náhradou metylamínu v stupni (c) príslušnými činidlami, uvedenými ďalej v tabuľke 11 A, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 247-248.

Tabuľka 11A

Príklady 247-248

Pr. č.	Názov	Zložka zo stupňa c	Analytické údaje
247	4-amino-5-(3brómfenyl)-7-(6morfolinyl-3pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín dihydrochlorid	morfolín	IR (KBr) 3600-3200, 3000, 1630, 1605, 1590, 1550 cm'*; MS m/z 464/466, 464,0829 (M+H)⁺;
248	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6pyrolidinyl-3pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín dihydrochlorid	pyrolidín	IR (KBr) 3600-3250, 31002800, 1640, 1605, 1560 cm'*; MS m/z 448/450, (M+H)⁺;

103

Príklady 249-251

Postupmi podľa príkladu 244, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v príklade 244 stupeň c príslušnou zložkou R⁴ v stupni c, uvedenou ďalej v tabuľke 11 B, a jednak uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu v stupni c príkladu 244 dichlóretánom ako rozpúšťadlom, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 249-251 V niektorých prípadoch neboli pripravované hydrochloridy.

Tabuľka 11B

Príklady 249-260

Pr. v c.	Názov	Zložka R⁴(pre polohu 7)	Analytické údaje
249	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(5-morfolinyl-2pyrazinyl)pyrido [2,3 d]pyrímidín dihydrochlorid	2-acetyl-5- morfolinyl-pyrazín	IR (KBr) 3478, 3058, 1562, 1542, 1378, 1306 cm^-1; MS m/z 464/466, (M+H)⁺;
250	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(5-(N-(2-metoxyetyl)-Nmetylamino)-2pyrazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín dihydrochlorid	2-acetyl-5-(N-(2- metoxyetyl)-N- metylamino)- pyrazín	IR (KBr) 3482, 3299, 3053, 1612, 1540, 1310 cm'¹; MS m/z 466/468, (M+H)⁺,
251	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7(4-(morfoIinylmetyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín hydrochlorid	l-((4-acetylfenyl)- metyl)-morfolín	IR (KBr) 3040, 1680, 1640, 1605, 1580, 1400 cm’¹; MS m/z 466/468, (M+H)⁺;

Príklad 252

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-fN.N-bis(2-metoxyety0amino)-2-pyridiny0pyridor2.3dlpyrimidin trihydrochlorid

Stupeň 252a . 1 -(5-bróm-2-pyridyľ)etanón. etylénketál

104

Roztok dibrómpyridínu (5,2 g, 21,95 mmol), tributyl( I -etoxyvinyl)cínu (9,11 g, 25,24 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,7 g, 0,8 mmol) a (2-íuryl)₃P (0,37 g, 1,6 mmol) v 50 ml toluénu/THF (5.1) bol 10 h udržiavaný na teplote refluxu Reakčná zmes bola skoncentrovaná a surový produkt bol prečistený elúciou cez krátky stĺpec silikagélu. Vzniknutá enol-éterová zlúčenina bola spolu s etylénglykolom (2,79 g, 45 mmol) a kyselinou p-toluénsulfónovou (0,1 g) rozpustená v 50 ml toluénu a roztok bol 10 h udržiavaný na teplote refluxu. Reakčná zmes bola zriedená prídavkom nasýteného vodného roztoku NaHCOj a vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2 Spojená organická vrstva bola vysušená (Na₂SO4), skoncentrovaná za zníženého tlaku a vzniknutý surový produkt po prečistení rýchlou chromatografíou poskytol titulnú zlúčeninu (3,68 g, 79 %).

Stupeň 252b. l-(5-(bis(2-metoxyetyDamino)-2-pyridyl)etanón

Postupom podľa literatúry (J. Org. Chem. 1996, 61, 720) bola suspenzia zlúčeniny zo stupňa 252a, bis(2-metoxyetyl)amínu, t-BuONa, Pd₂(dba)₃ a BINAP v toluéne počas 8 h udržiavaná na teplote 80 °C. Reakčná zmes bola zriedená prídavkom nasýteného vodného roztoku NaHCOí a vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Spojená organická vrstva bola skoncentrovaná a vzniknutý zvyšok bol rozpustený v 20 ml THF/3M HC1 (4:1) a 4 h miešaná. Reakčná zmes bola neutralizovaná prídavkom 2M NaOH (aq) a vodná vrstva bola extrahovaná s CH2CI2. Spojená organická vrstva bola vysušená, skoncentrovaná za zníženého tlaku a surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou na titulnú zlúčeninu.

Stupeň 252c. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-fN.N-bis(2-metoxyetyl)amino)-2-pyridiny0pyrídoí2.3-djpyrimidín trihydrochlorid

Postupmi podľa príkladu 244, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni c príkladu 244 látkou zo stupňa 252b v stupni c a jednak s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu v stupni c príkladu 244 dichlóretánom ako rozpúšťadlom, bola pripravená voľná báza titulnej zlúčeniny. Titulná zlúčenina z nej bola pripravená pôsobením HC1 v éteri ÍR (KBr) 3440, 1635, 1605, 1580, 1360 cm'¹, MS m/z 466/468, (M+H)⁺.

105

Príklady 253-260

Postupmi podľa príkladu 244, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni c príkladu 244 príslušným činidlom, uvedeným ďalej v tabuľke 11B, v stupni c a jednak s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu v stupni c príkladu 244 dichlóretánom ako rozpúšťadlom, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 253-260. V niektorých prípadoch neboli pripravované hydrochloridy

Pr. č.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Analytické údaje
253	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4(imidazolylmetyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid	l-((4-acetylfenyl)- metyl)imidazol	IR (KBr) 3105, 1645, 1620, 1570, 1350 cm'¹; MS m/z 466/468, (M+H)⁺;
254	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5- (l-morfolinyl)-2- pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid	1 -(5-morfolinyl-2pyridyl)-etanón *	IR (KBr) 3297, 3081, 1646, 1564, 1494, 1362 cm'¹, MS m/z 463/465, (M+H)⁺,
255	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4((dimetylamino)metyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín dihydrochlorid	l-(4-((dimetyl- amino)metyl)- fenyl)-etanón	IR (KBr) 3308, 1645, 1590, 1560, 1375 cm'¹; MS m/z 509/511, (M+H)⁺;
256	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín dihydrochlorid	l-(5-(4-hydroxy- piperidinyl)-2- pyridyl)etanón **	IR (KBr) 3000, 1650, 1600, 1580, 1550, 1400 cm'¹; MS m/z 477/479, (M+H)⁺,
257	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5(N-formyl-N-metyIamino)-2pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín dihydrochlorid	5-acetyl-2- pyridínmetán- amín	IR (KBr) 3477, 3060, 1678, 1638, 1566, 1495, 1319 cm^-1; MS m/z 435/437, (M+H)⁺;
258	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5- (2-propenyl)-2- pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	2-acetyl-5-(2- propenyl)-pyridín	IR (KBr) 3085, 1562, 1485, 13 57 cm'¹, MS m/z 418/420, (M+H)⁺;
259	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3(2-metoxyetyl)-2-oxo-6benzoxazolyl)pyrido[2,3djpyrimidín hydrochlorid	6-acetyl-3-(2- metoxyetyl)- benzoxazol-2-ón	IR (KBr) 3440, 1770, 1625, 1605, 1580, 1360 cm'¹; MS m/z 492/494, (M+H)⁺,

106

260

4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4(1 -(N-formylamino)etyl)fenyl)pyrido[2,3d] pyrimidín

N-(l-(4-acetyl- fenyl)etyl)- formamid

ÍR (KBr) 3283, 3054, 1678, 1631, 1547, 1352 cm'¹, MS m/z 448/450, (M+H)⁺;

* Pripravené ako v príklade 252b, avšak s náhradou bis(2-metoxyetyl)amínu morfolinom ** Pripravené ako v príklade 252b, avšak s náhradou bis(2-metoxyetyl)amínu 4hydroxypiperidinom.

Príklad 261

4-amino-5-(3-pyridyl)-7-(4-dimetylamino)fenylpyridor2.3-dlpyrimidin

Táto zlúčenina bola pripravená s použitím postupu, vyššie všeobecne znázorneného v schéme 3 a v pripojených príkladoch, s použitím l-(4-dimetylaminofenyl)etanónu ako zložky R⁴ (poloha 7) a nikotínaldehydu ako zložky (poloha 5). IR (cm'¹) 3305.8, 2922, 1606, 1578, 1535, 1360. MS (M+H) 342.

Príklad 262

4-('metvlamino')-5-(3-brómfenvľ)-7-(4-dimetvlaminofenvl')pvridoí2.3-dlpyrimidin hydrochlorid

Titulná zlúčenina bola pripravená s použitím postupu opísaného v príklade 200, avšak s náhradou 2-(dimetylamino)etylamínu metylamínom. MS (M+H) , 478 (lBr); IR (cm^-1) 3455, 3047, 2959, 1580, 1351, 1234.

Príklad 263

4-(2-metoxyetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyridor2.3-d1pyrimidin hvdrochlorid

107

Titulná zlúčenina bola pripravená s použitím postupu opísaného v príklade 200, avšak s náhradou 2-(dimetylamino)etylamínu 2-metoxyetylamínom. MS (M+H), 522 (IBr), IR (cm¹) 3415, 2920, 1569, 1321, 1234

Príklad 264

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyl)pyridor2.3-d1pyrimidíntrihydrochlorid

Stupeň 264a. 1-(4-( l-Metylimidazol-2-yl)fenvl)etanón

Roztok N-metylimidazolu (0,90 g, 11,0 mmol) v 12 ml THF s teplotou -78 °C bol počas 0,5 h pri teplote -78 °C vystavený pôsobeniu n-BuLi (7,5 ml, 1,6M roztok vhexánoch, 12,0 mmol). Potom bol pridaný ZnCl₂ (20 ml l,0M roztoku v Et₂O, 20 mmol) a roztok bol ohriaty na 25 °C. K tomuto roztoku bol pridaný Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol) a potom etylénacetál 4jódacetofenónu (pripravený z jódacetofenónu a etylénglykolu v prítomnosti kyslého katalyzátora štandardnými postupmi) a reakčná zmes bola 4 h udržovaná na teplote refluxu. Potom bol roztok ochladený na 25 °C a zriedený prídavkom nasýteného vodného roztoku NaHCOj (10 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂ a spojená organická vrstva bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 30 ml THF, bolo pridané 15 ml 3M vodného roztoku HC1 a zmes bola 2 h miešaná pri 25 °C. Roztok bol neutralizovaný prídavkom nasýteného vodného roztoku NaHCCh a vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Spojená organická vrstva bola vysušená (MgSOí), potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou a poskytol titulnú zlúčeninu (0,89 g, 64 %).

Stupeň 264b. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-( 1 metyl-2-imidazolyl)fenyl)pyridor2.3-d1pyrimidín trihydrochlorid

Postupmi podľa príkladu 244, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ zo stupňa 244c zložkou R⁴ zo stupňa 264a a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou rozpúšťadla etanolu v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (M+H) 458 (IBr); IR (cm'¹) 3051, 2948, 1577, 1474, 1354.

108

Príklady 265-267

Postupmi podľa príkladu 244, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni c príkladu 244 príslušným činidlom, uvedeným ďalej v tabuľke, v stupni c a jednak s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu v stupni c príkladu 244 dichlóretánom ako rozpúšťadlom, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 264-285 V príklade 266 nebol pripravovaný hydrochlorid.

Pr. č.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Analytické údaje
265	4-amino- 5 -(3 -brómfenyl)-7 (4-(aminometyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid	l-(4-(aminometyl)- fenyl)etanón	MS (M+H), 460; IR (cm¹) 3024, 2933, 1550, 1493, 1328
266	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(2-bróm-4(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid	l-(2-bróm-4- (dimetylamino)fe- nyl)etanón	MS (M+H), 500 (2 Br); IR (cm¹) 3049, 2949, 1536, 1468, 1320
267	4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7(4-(dimetylaminometyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín dihydrochloríd	l-(4-(dimetyl- aminoetyl)-fenyl)- etanón	MS (M+H), 488 (1 Br); IR (cm’¹) 3420, 3000, 2980, 1635, 1610, 1590, 1435, 1415

Príklad 268

4-amino-5-(3-brómfeny0-7-(4-(3-(dimetylamino)propiny0fenyBpyridoí2.3-d]pyrimidin

Suspenzia zlúčeniny z príkladu 63 (0,80 g, 1,59 mmol), PdCl2(PPh₃)₂, Cul a 3dimetylaminoprop-l-ínu v 20 ml DMF/TEA (4:1) bola 3 h zahrievaná pri 50 °C. Prchavý podiel bol odstránený za zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou a poskytol titulnú zlúčeninu (0,50 g, 68 %). MS (M+H), 459 (1 Br); IR (cm¹) 3027, 2964, 1513, 1470, 1360.

Príklady 269-271

Postupmi podľa príkladu 268, avšak s náhradou 3-dimetylaminoprop-l-ínu v príklade 268 príslušným činidlom, uvedeným ďalej v tabuľke, boli pripravené zlúčeniny uvedené v tabuľke

109

Pr. č.	Názov	Činidlo	Analytické údaje
269	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3amino-3 -metylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid	1,1 -dimetylpropargylamín	MS (M+H), 459 (1 Br); IR (cm¹) 3041, 2967, 1562, 1484, 1319
270	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4dimetylfosfonáto-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid	dimetylfosfit	MS (M+H), 486 (1 Br); IR (cm’¹) 3105, 2912, 1625, 1437, 1350
271	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3(metoxy-propinyl)pyrido[2,3djpyrimidín dihydrochlorid	metylpropargyl- éter	MS (M+H), 466 (1 Br); IR (cm^-1) 3053, 2929, 1560, 1484, 1352

Príklad 272

4-atnino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyridor2.3-d1pyrimidín

Roztok 4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4-kyánofenyl)pyrido [2,3-d] pyrimidínu (zlúčenina podľa príkladu 37, 0,47 g, 1,17 mmol) v 15 ml 6M HCI (vodný roztok) bol 8 h zahrievaný pri teplote 60 °C. Zmes bola lyofilizovaná a surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou, ktorá poskytla titulnú zlúčeninu (0,14 g, 28 %), MS (M+H), 422 (1 Br), IR (cm¹) 3064, 2628, 1692, 1403, 1273.

Príklad 273

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-pyrídoí3.2-b1-1.4-oxazinyl)pyrido['2.3dlpyrimidín

Stupeň 273a. 7-acetyl-pyridof3.2-b1-1.4-oxazin-3(4H)-ón

K roztoku 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ónu (93,8 g, 65,27 mmol, Aldrich) v 120 ml THF/MeOH (5.1) bolo pridané 0,4 ml koncentrovanej HCI (vodný roztok) a potom počas 10 min po častiach N-brómsukcínimid (17,8 g, 100 mmol). Po 12 h pri 25 °C bola reakčná zmes neutralizovaná prídavkom nasýteného vodného roztoku NaHCO₃ Vodná vrstva bola extrahova110 ná CH2CI2 a spojená organická vrstva bola vysušená (NažSOJ, skoncentrovaná za zníženého tlaku a prečistená rýchlou chromatografiou, ktorá poskytla 7-bróm-2H-pyrido[3,2-b]-l,4oxazin-3(4H)-ón (8,4 g, 56 %). Zmes 7-bróm-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ónu (3,2 g, 14 mmol), tributyl(l-etoxyvinyl)cínu (6,1 g, 17 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,5 g, 0,56 mmol) a (2furyl)₃P (0,3 g, 1,2 mmol) v 30 ml toluén/THF (5:1) bola 10 h udržovaná na teplote refluxu. Reakčná zmes bola skoncentrovaná za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v 50 ml THF, bolo pridané 15 ml 4M HC1 (vodný roztok) a zmes bola 4 h miešaná pri 25 °C. Roztok bol neutralizovaný prídavkom NaHCO₃ (vodný roztok) a vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Spojená organická vrstva bola vysušená (Na₂SO₄), skoncentrovaná a surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou a poskytol 7-acetyl-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ón (2,37 g, 88 %) MS (M+H), 463 (1 Br); IR (cm¹) 3400, 3200-2800, 1700, 1640, 1605, 1590, 1395, 1380, 1345

Stupeň 273b. 7-acetyl-4-metyl-2H-pyridoľ3.2-b1-1.4-oxazin-3(4H)-ón

Ku zlúčenine podľa stupňa 273a bol počas 6 h pri 0 až 25 °C pridávaný metyljodid a NaH vTHF/DMF 1:1. Reakčná zmes bola zriedená vodným roztokom bikarbonátu sodného, zmes bola extrahovaná dichlórmetánom a zvyšok bol chromatograficky prečistený a poskytol titulnú zlúčeninu. MS (M+H), 407

Stupeň 273c, 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-pyridoí3.2-b1-1,4oxazinyl)pyrido[2.3-dlpyrimidin

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c 7acetyl-4-metyl-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ónom zo stupňa 273b (zložka R⁴) a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina MS (M+H), 463 (1 Br); IR (cm'¹) 3400, 3200-2800, 1700, 1640, 1605, 1590, 1395, 1380, 1345.

111

Príklad 274

4-amino-5-(3-brómfenyn-7-(4-(2-dimetvlamino)etyl)-3-oxo-2H-4H-pyridoí3.2-bl-1.4-oxazin-7ynpyridoí2.3-d1pyrimidín

Stupeň 274a 7-acetyl-4-dimetylaminoetyl-2H-pyridoí3.2-b1-1.4-oxazin-3(4H)-ón

Ku zlúčenine podľa stupňa 273a bol za refluxu vo vodnom acetóne pridaný 2-chlór(N,N-dimetyl)etylamín.HCl a K₂CO₃ Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná dichlórmetánom a zvyšok bol prečistený chromatografiou a poskytol titulnú zlúčeninu.

Stupeň 274b. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dimetylamino)etyD-3-oxo-2H-4H-pyridor3.2b1-1.4-oxazin-7-yl)pyridor2.3-dlpyrimidín

Postupmi podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c

7-acetyl-4-dimetylaminoetyI-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ónom (zložka R⁴ zo stupňa 273b) a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (M+H), 519 (1 Br); IR (cm’¹) 3440, 1685, 1630, 1605, 1580, 1395.

Príklad 275

4-amino-5-(3-brómfeny0-7-(2.3-dihydro-3-(dimetylaminoetyD-2-oxobenzoxazol-6-yl)pyrido[2.3-d1pvrimidín

Stupeň 275a, 6-acetvl-2-benzoxazolinón

Postupmi podľa príkladu 273a, avšak s náhradou 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)ónu 2-benzoxazolinónom (Aldrich), bola pripravená titulná zlúčenina

112

Stupeň 275b. 6-acetyl-3-(dimetylaminoetyl)-2-benzoxazolinón

Ku zlúčenine podľa stupňa 275a bol pridávaný 2-chlór-(N,N-dimetyl)etylamín.HCI a K2CO3 za refluxu vo vodnom acetóne. Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná dichlórmetánom a zvyšok bol chromatograficky prečistený a poskytol titulnú zlúčeninu.

Stupeň 275c. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2.3-dihvdro-3-(dimetylaminoetyl)-2-oxobenzoxazol6-yl)pyridor2.3-d1pyrimidín

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c zlúčeninou zo stupňa 275b a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (M+H), 506 (1 Br); IR (cm¹) 3400, 3050, 1630, 1610, 1360.

Príklad 276

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-benzo-1.4-oxazin-7-yl)pyridor2.3dlpyrimidín

Stupeň 276a, 6-acetyl-3-metvl-2-benzoxazoIinón

Ku zlúčenine z príkladu 275a bol počas 6 h pri 0 až 25 °C pridávaný metyljodid a NaH v THF/DMF 1:1. Reakčná zmes bola zriedená vodným roztokom bikarbonátu sodného, zmes bola extrahovaná dichlórmetánom a zvyšok bol prečistený chromatograficky na titulnú zlúčeninu.

Stupeň 276b, l-(3-hydroxy-4-metylaminofenyl)etanón

Zlúčenina zo stupňa 276a (1,60 g, 8,37 mmol) bola rozpustená v acetóne (70 ml) a za zahrievania cez noc pri teplote refluxu bola podrobená pôsobeniu IM vodného roztoku K2CO3

113 (25 ml). Zmes bola neutralizovaná kyselinou, potom extrahovaná dietyléterom Rozpúšťadlo bolo vysušené (MgSO₄) a jeho odstránením vo vákuu sa získala titulná zlúčenina (2,01 g).

Stupeň 276c 7-acetyl-4-metvl-2H-4H-benzo-1.4-oxazin-3-ón

Zlúčenina zo stupňa 276b (2,01 g, 8,37 mmol) bola rozpustená v DMSO a za zahrievania cez noc pri teplote miestnosti bola podrobená pôsobeniu etoxidu sodného (8,4 mmol). Zmes bola zriedená vodou a éterom a titulná zlúčenina bola izolovaná filtráciou (0,48 g). MS (m+H), 206

Stupeň 276d, 4-amino-5-(3-brómfenvl')-7-f4-metvl-3-oxo-2H-H-benzo-l .4-oxazin-7-vľ)pyrido[2,3-dlpyrimidin

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c zlúčeninou zo stupňa 276c (zložka R⁴) a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (M+H), 462 (1 Br), IR (cm'¹) 3500, 2800-3200, 1690, 1645, 1610, 1590, 1385, 1355.

Príklad 277

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2.2.4-trimetyl-3-oxo-2H-4H-benzo-1.4-oxazin-7-yl)pyridoí2,3dlpyrimidin

Stupeň ΠΊ&. 7-acetyl-2.2.4-trimetyl-2H-4H-benzo-1,4-oxazin-3-ón

Zlúčenina zo stupňa 276b (2,25 g, 9 mmol) bola rozpustená v DMSO a pri teplote miestnosti cez noc podrobená pôsobeniu etoxidu sodného (9 mmol) a 2-bróm-2-metylpentánovej kyseliny (1,76 g, 9 mmol) Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná zmesou éter-etylacetát Ex114 trakt bol vysušený (MgSOJ, rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a zvyšok bol prečistený chromatografiou (silikagél) a poskytol titulnú zlúčeninu (1,33 g) MS (M+H), 234

Stupeň 277b. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2.2.4-trimetyl-3-oxo-2H-4H-benzo-1.4-oxazin-7yl)pyridoí2.3-d1pyrimidín

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c zlúčeninou zo stupňa 277a a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (M+H), 490 (1 Br); IR (cm¹) 3450, 2900-3100, 1680, 1645, 1610, 1515, 1385, 1365, 1165.

Príklad 278

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimetylamino)etyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-1.4-oxazin-7yľ)pyridor2.3-dlpyrimidín

Stupeň 278a, l-(3-hydroxy-4-(2-dimetylamino)etyl)fenyl)-etanón

Vzorka 6-acetyl-3-(dimetylaminoetyl)-2-benzoxazolinónu (z príkladu 275b) bola rozpustená v acetóne a za zahrievania k refluxu cez noc podrobená pôsobeniu IM vodného roztoku K2CO3. Zmes bola neutralizovaná kyselinou, potom extrahovaná dietyléterom. Rozpúšťadlo bolo vysušené (MgSO4) a odstránené vo vákuu a tak bola pripravená titulná zlúčenina

Stupeň 278b. 7-acetyl-4-(dimetylamino)etyl)-2H-4H-benzo-1.4-oxazin-3-ón

Vzorka zlúčeniny zo stupňa 278a (8,94 g, 32 mmol) bola rozpustená v DMSO a pri teplote miestnosti podrobená počas 2 dní pôsobeniu etoxidu sodného (32 mmol) a kyseliny brómoctovej (5,34 g, 32 mmol) Zmes bola zriedená vodou a potom extrahovaná éterom. Extrakt

115 bol vysušený (MgSCh) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol chromatograficky (silikagél) prečistený a poskytol titulnú zlúčeninu (1,94 g, MS (M+H), 263

Stupeň 278c, 4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(dimetylamino)etyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-1,4-oxazin7-yl)pyridof 2.3 -dlpyrimidín

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R³ v stupni 244c 1,1dikyáno-3-cyklohexyletylénom (pripraveným postupom podľa Moisona et al., Tetrahedron (1987), 43:537-542) reakciou cyklohexánkarboxyaldehydu s malononitrilom v prítomnosti jemne práškového oxidu horečnatého v dichlórmetáne) a s náhradou zložky R⁴ v príklade 244c zlúčeninou zo stupňa 278b a tiež s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina MS (M+H), 447 (1 Br); IR (cm’¹) 3400, 2900, 1690, 1610, 1590, 1395.

Príklad 279

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-metyletyB-2-pyridyl)pyridor2.3-dlpvrimidín

Stupeň 279a. l-(5-metyletyl-2-pyridvl)etanón

Roztok 2-acetyl-5-brómpyridinu (1,45 g, 7,9 mmol), 2-propenyltrimetylcínu (1,77 g, 8,7 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,33 g, 0,36 mmol) a tri-2-fúrylfosfmu (0,47 g, 0,72 mmol) v 25 ml benzénu bol počas 4 h zahrievaný pri 60 °C. Reakčná zmes bola skoncentrovaná a kondenzovaný produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou (1,22 g, 96 %). Produkt bol rozpustený v 25 ml EtOH a roztok bol prebublaný prúdom H₂. Bolo pridané 10% paládium na uhlí (50 mg) v 0,5 ml EtOH a reakčná zmes sa 12 h miešala v atmosfére H₂ Reakčná zmes bola prefiltrovaná a vzniknutý roztok bol skoncentrovaný za zníženého tlaku. Titulná zlúčenina 2 (1,04 g, 84 %) bola izolovaná po rýchlej chromatografii.

116

Stupeň 279b. 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-metyletyl)-2-pyridyl)pyrido[2.3-dlpyrimidín

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c zlúčeninou zo stupňa 279a a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina MS (M+H), 421 (1 Br); IR (cm'¹) 3489, 2940, 1545, 1482, 1357.

Príklady 280-281

Postupmi podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni c príkladu 244 ďalej uvedenou zlúčeninou a s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu v stupni c príkladu 244 dichlóretánom ako rozpúšťadlom, boli pripravené zlúčeniny uvedené ďalej v tabuľke.

Pr.č.	Názov	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Analytické údaje
280	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7(5-piperidin-1 -ylpyrid-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	l-(5-piperidinyl-2pyridyl)-etanón *	MS (M+H), 460 lBr); IR (cm'¹) 3064, 2937, 1556, 1493, 1358
281	4-amino-5-(l-(4brómfenyl)etyl-7-(6morfolinylpyrid-3yl)pyrido[2,3 -djpyrimidín	l-(2-morfolinyl-5pyridyl)-etanón **	MS (M+H), 491 (1 Br); IR (cm’¹) 1585, 1555, 1505, 1240, 1110,940

* Pripravené ako v príklade 252b, avšak s náhradou bis(2-metoxyetyl)amínu morfolínom.

** Pripravené reakciou 5-acetyl-2-chlórpyridínu s morfolínom v refluxujúcom etanole.

Príklad 282

4-amino-5-(3-brómfenyB-7-(4-(fN-formvlamino)metyl)fenyl)pyridoí2.3-dlpyrimidin

Stupeň 282a 4-kvánoacetofenón. acetál s 2.2-dimetylpropylénglykolom

117

Vzorka 4-kyánoacetofenónu (4,35 g, 30 mmol) bola rozpustená v 150 ml hexánov a k tomuto roztoku bol pridaný 2,2-dimetylpropylénglykol (3,44 g, 33 mmol) a katalytické množstvo (10 mg) p-toluénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes bola cez noc zahrievaná za podmienok refluxu s Dean-Starkovým chladičom a potom bol pridaný ďalší podiel glykolu (33 mmol). V reakcii sa pokračovalo 3 h, potom bola reakčná zmes ochladená a rozpúšťadlo odstránené. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a tento roztok bol premytý vodným roztokom NaHCCh, vodou a soľankou a vysušený nad MgSO₄ Vo vákuu bolo odparené rozpúšťadlo na titulnú zlúčeninu (7,46 g).

Stupeň 282b, 4-(aminometyl)acetofenón. acetál s 2.2-dimetylpropylénglykolom

Zlúčenina zo stupňa 282a (2,31 g, 10 mmol) bola rozpustená v éteri (50 ml) a miešaná cez noc pri teplote miestnosti s lítiumalumíniumhydridom (0,76 g, 20 mmol). Zmes bola neutralizovaná MgSO₄.10H₂O a potom zriedená éterom. Zmes bola prefiltrovaná a odstránením filtrátu sa získala titulná zlúčenina.

Stupeň 282c, l-(4-(BOC-aminometyl)fenyl)etanón

Zlúčenina zo stupňa 282b (1,18 g, 5 mmol) bola rozpustená v THF (20 ml), bola pridaná IN HCI (20 ml) a zmes bola 2 dni miešaná. Prchavý podiel bol odstránený vo vákuu, zvyšok bol rozpustený v THF (20 ml) a bol pridaný terc.dibutyldikarbonát (2,18 g, 10 mmol). Zmes bola cez víkend miešaná pri teplote miestnosti. Roztok bol zriedený vodou a zmes bola extrahovaná éterom a etylacetátom. Organické extrakty boli vysušené (MgSO₄) a odstránením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná titulná zlúčenina.

Stupeň 282d 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-formvlamino)metyl)fenyl)pyridor2.3-dlpyrimidin

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c zlúčeninou zo stupňa 282c (zložka R⁴) a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amón118 nym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina. MS (M+H). 434 (1 Br); IR (cm·*) 3440, 2700-3150, 1635, 1580, 1380

Príklad 283

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-( 1 -fN-metylamino)-1 -metyletyl)fenyl)pyrido[2.3-d]pyrimidin

Stupeň 283a. 4-(l-amino-1-metyletyBacetofenón

CeCU (10 g, 34,9 mmol) bol suspendovaný v THF (60 ml) a zmes bola ochladená na -78 C. Bolo pridané metyllítium (1,4 M, 2 ml) a zmes bola 20 min miešaná. Potom bola pridaná zlúčenina z príkladu 282a, (acetál 4-kyánoacetofenónu s 2,2-dimetylpropylénglykolom, (2,31 g, 10 mmol) vo 2 ml THF. Po 4 h miešaní sa zmes za miešania počas 16 h nechala ohriať na teplotu miestnosti. Reakcia bola zastavená vodou a hydroxidom amónnym, zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol extrahovaný dichlórmetánom. Roztok bol vysušený (MgSO₄) a bolo odparené rozpúšťadlo na titulnú zlúčeninu

Stupeň 283b. 4-(l-(N-BOC-amino)-l-metyletvBacetofenón

Zlúčenina zo stupňa 283a (2,32 g, 8,77 mmol) bola postupmi podľa príkladu 282c vystavená postupne pôsobeniu HCI a di-terc.butyldikarbonátu a bola získaná titulná zlúčenina (1,60 g). MS (M+H) 278.

Stupeň 283c. 4-amino-5-(3-brómfenyB-7-(4-( 1 -(N-formylamino)-1 -metyletyBfenyBpyridoí2.3dlpyrimidin

Postupom podľa príkladu 244c, avšak jednak s náhradou zložky R⁴ v stupni 244c zlúčeninou zo stupňa 283b (zložka R⁴) a po druhé s uskutočňovaním kondenzácie s acetátom amónnym s náhradou etanolu ako rozpúšťadla v stupni 244c dichlóretánom, bola pripravená titulná zlúčenina MS (M+H), 462 (1 Br); IR (cm'¹) 3440, 1640, 1605, 1580, 1380.

119

Príklad 284

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-(N.N-dimetylamino)-l-metyletyl)fenyBpyridoí2.3-d1pyrimidín

Stupeň 284a. 4-(l-(dimetylamino)-1-metyletvBacetofenón

Zlúčenina zo stupňa 283a (1,18 g, 5 mmol) bola rozpustená v 5 ml mravčej kyseliny a bolo pridané 5 ml formalínu (37 %). Zmes bola 4 h zahrievaná k refluxu, potom ochladená a neutralizovaná 2N Na2CO₃. Zmes bola extrahovaná dichlórmetánom. Roztok bol vysušený (MgSO₄) a odstránením rozpúšťadla bola získaná titulná zlúčenina (0,94 g). MS (M+H), 462 (1 Br), ER(cm’) 3520, 1640, 1610, 1580, 1375.

Príklady 285-286

Postupmi podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložiek R³ a R⁴ v príklade 157, ako je uvedené ďalej v tabuľke, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 285-286. V príklade 286 bolo vynechané spracovanie vodným roztokom HCl a bola získaná voľná báza.

Príklady 285-286

Pr. v c.	Názov	Zložka R3 (pre polohu S)	Zložka R^ (pre polohu 7)	Analytické údaje
285	4-amino-5-(3-brómfenyl)- 7-(N-acetyl-5-indolinyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l,l-dikyáno-(3- (3-brómfenyl)- propén	l-(N-acetyl-5- indolinyl)-etanón	t.t. (hydrochlorid) >270 °C. IR (cm'¹) 3445, 3100-2500, 1640, 1605, 1445, 1395, 1325 LRMS [M+H]⁺ m/z 460, 462.
286	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-chlór-3-pyridyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín,	l,l-dikyáno-3- cyklohexyl-etén	I-(6-chlór-3- pyridyl)-etanón	t.t. 240-242 °C. IR (cm¹) 3528, 3300, 3086, 2936, 1646, 1590, 1575, 1565, 1350. LRMS [M+H]⁺m/z 340.

120

Príklady 287-300

Postupmi podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložiek R³ a R⁴, ako je uvedené ďalej v tabuľke, a s náhradou pôsobenia formamidu alebo formamidínu pôsobením trietylortoformiátu pri reíluxe v prítomnosti katalytického množstva síranu amónneho, s následným ochladením na 25 °C a prídavkom prebytku amoniaku v etanole boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 287-300. Po 24 h bola vyzrážaná amidínová zlúčenina odfiltrovaná a premytá hexánmi a potom vysušená vo vákuu. Amidínová zlúčenina potom bola 1 až 8 h zahrievaná k refluxu s 1,2dichlóretánom. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a prečistená chromatograficky a produkt bol v prípade potreby prekryštalizovaný V niektorých prípadoch bolo spracovanie vodným roztokom HC1 vynechané a boli získané voľné bázy.

Príklady 287-300

Pr. v c.	Názov	Zložka (pre polohu 5)	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Analytické údaje
287	4-amino-5-(l-(2brómfenyl)etyl-7-(6dimetylamino-3 -pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	l,l-dikyáno-2- metyl-(3-(2- brómfenyl)- propén	l-(6- dimetylamino-3- pyridyl)-etanón	IR (cm'¹) 2600-3500, 1650, 1602, 1596, 1520. LRMS [M+H]⁺m/z 449, 451.
288	4-amino-5-(l-(2brómfenyl)etyl-7-(6morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;	l,l-dikyáno-2- metyl-(3-(2- brómfenyl)- propén	l-(6-morfolinyl- 3-pyridyl)- etanón	t.t. (dihydrochlorid) 213-216 °C IR(cm ') 2400-3500, 1660, 1600. LRMS [M+H]⁺m/z 491 &493.
289	4-amino-5-(l-(2- brómfenyl)etyl)-7-(6-(N- metyl-N-formyl)amino)- 3-fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidín	l,l-dikyáno-2- metyl-(3-(2- brómfenyl)- propén	l-(6-(N-metyl- N-formyl)- amino)-3- pyridyl)-etanón	t.t. 252-253 °C. IR (cm¹) 3515, 3310, 3200-2800, 1675, 1585, 1560, 1545, 1340 LRMS [M+H]⁺m/z 462, 464
290	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-morfolinyl-3-pyridyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	l,l-dikyáno-3- cyklehexyletén	l-(6-morfolinyl- 3-pyridyl)- etanón	11 (dihydrochlorid) 208-210 °C IR(cm·') 3490, 3300, 30503250, 1620, 1580, 1550, 1490. LRMS [M+H]⁺m/z 391.

121

291	4-amino-5-((2- brómfenyl)metyl)-7-(6- morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3-dj- pyrimidín	1,1 -dikyáno-(3- (2-brómfenyl)- propén	1 -(6-morfolinyl- 3-pyridyl)- etanón	t.t. (dihydrochlorid) 201-204 °C IR(cm'*) 3601, 3500, 3310, 2960, 2850, 1585, 1561, 1502, 1345 LRMS [M+HJ+ m/z 477, 479.
292	4-amino-5-(4- tetrahydropyranyl)-7-(6- morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3- djpyrimidín	l,l-dikyáno-3(4-tetrahydropyranyl)etén *	l-(6-morfolinyl- 3-pyridyl)- etanón	t.t (dihydrochlorid) 213-216 °C. IR (cm’¹) 3310, 3060, 2955, 1587, 1559, 1506, 1350. LRMS [M+HJ+ m/z 393.
293	4-amino-5-cyklohexyl-7(6-dimetylamino-3 pyridyl)pyrido[2,3 -d J pyrimidín	l,l-dikyáno-3- cyklohexyl- etylén	l-(6-dimetyl- amino-3- pyridyl)etanón	t.t. (dihydrochlorid) 272-274 °C. IR (cm’¹) 3532, 3294, 3100, 2930, 2853, 1606, 1586, 1560, 1522, 1387. LRMS [M+HJ+ m/z 349.
294	4-amino-5-(l-etyl- propyl)-7-(6-dimetyl- amino-3- pyridyl)pyrido[2,3 djpyrimidín	l,l-dikyáno-3- etylpentén	l-(6-dimetyl- amino-3- pyridyl)etanón	t.t. (voľná báza) 223,5-225 °C. IR (cm’¹) 3480, 30003470, 2800-3000, 1630, 1610, 1580, 1565, 1520 LRMS [M+HJ+ m/z 337.
295	4-amino-5-cyklopentyl-7(6-morfolinyl-3 -pyridyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín	l,l-dikyáno-3- cyklopentyl-etén	1 -(6-morfolinyI- 3-pyridyl)- etanón	IR (cm¹) 3495, 3320, 3080, 2950, 1645, 1600, 1500, 1400, 1350, 1240. LRMS [M+HJ+ m/z 377.
296	4-amino-5-cyklohexyl-7(2-chlór-3 -pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín	l,l-dikyáno-3- cyklohexyletén	l-(2-chlór-3- pyridyl)etanón	IR (cm¹) 3305, 3155, 2930, 2855, 1590, 1610, 1590, 1545, 1345. LRMS [M+HJ+ m/z 340, 342.
297	4-amino-5-(3,5-dimetylcy klohexyl)-7 -(6dimetylamino-3pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín	l,l-dikyáno-3- (3,5-dimetyl- cyklohexyl)-etén	1 -(6-dimetyl- amino-3- pyridyl)etanón	IR (cm’¹) 3310, 3100, 2950, 1605, 1590, 1555, 1390, 1350 LRMS [M+HJ+ m/z 377

122

298	4-amino-5-((N- (benzyloxykarbonyl)-4- piperidinyl)metyl)-7-(6- morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]- pyrimidín	1,1 -dikyáno-(3- (4-(benzyloxy- karbonyl)- piperidin-I-yl)- propén	1 -(6-morfolinyl- 3-pyridyl)- etanón	IR (cm¹) 3538, 3311, 3032, 2925, 2852, 1696, 1585, 1560. LRMS [M+H]⁺ m/z 540
299	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-bróm-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]- pyrimidín	l,l-dikyáno-3- cyklohexyletén	l-(6-bróm-3- pyridyl)-etanón	t.t. 250-252 °C, IR (cm'¹) 3530, 3298, 3093, 2932, 2856, 1645, 1583, 1569, 1543, 1461, 1346 LRMS [M+H]⁺ m/z 384, 386.
300	4-amino-5-cyklohexyl-7- (3- kyánofenyl)pyrido[2,3- djpyrímidín	l,l-dikyáno-3- cyklohexyletén	l-(3- kyánofenyl)- etanón	t.t. 223-224 °C, IR (cm'¹) 3528, 3298, 3075, 2937, 2235, 1645, 1586, 1548, 1567, 1463. LRMS [M+H]⁺ m/z 332.

* l,l-dikyáno-3-cyklohexyletén bol pripravený podľa metódy Moison, et al. (Tetrahedron, (1987), 43:537-542) spracovaním cyklohexánkarboxaldehydu s malononitrilom v prítomnosti jemne práškového oxidu horečnatého v dichlórmetáne.

Reakčné zložky pre nasledujúce príklady boli pripravené týmto spôsobom s náhradou cylohexánkarboxaldehydu, použitého na prípravu zložky v príklade 290, ďalej uvedenou zlúčeninou:

Príklad 292: tetrahydropyrán-4-karboxaldehyd.

Príklad 294: 2-etylbutánaldehyd.

Príklad 295: cyklopentánkarboxaldehyd.

Príklad 297: 3,5-dimetylcyklohexánkarboxaldehyd.

Príklad 298: N-(fenylmetoxykarbonyl)piperidín-4-karboxaldehyd (táto látka bola pripravená z N-(karbobenzyloxy)-4-(2-hydroxyetyl)piperidínu (Brehm et al., Helv.Chim Acta 70; (1987), 1981-1987 pôsobením TEMPO (2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxylový zvyšok) a bromidu draselného v dichlórmetáne pri 0 °C za prídavku komerčného bielidla (Clorox) obsahujúceho hydrogénuhličitan sodný).

Príklady 301-305

123

Postupmi podľa príkladu 246, avšak s náhradou metylamínu v stupni (c) látkami uvedenými ďalej v tabuľke, aby sa získala správna zložka R⁴, a s náhradou zložky R³ v stupni (d) príkladu 246 zložkou R³ uvedenou ďalej, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 301 až 305. Iba v príklade 302 bol rozpúšťadlom pre kondenzáciu DMSO namiesto etanolu a dimetoxyetánu

Príklady 301-305

Pr. v c.	Názov	Zložka R³	Zložka v stupni c	Analytické údaje
301	4-amino-5-(l-(2— brómfenyl)etyl-7-(6- dimetylamino-3- pyridazinyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	l,l-dikyáno-(3- (2-brómfenyl)- propén	dimetylamín	t.t. (dihydrochlorid) >220 °C. IR (cm¹) 3500-2400, 1640, 1610, 1580, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 450, 452.
302	4-amino-5-(3-brómfenyl)- 7-(6-imidazolyl-3- pyridazinyl)pyrido[2,3- d]-pyrimidín	Γ,Γ-dikyáno- (3-brómstyrén	sodná soľ imidazolu	t.t. (tetrahydrochlorid) >240 °C. IR (cm'¹) 3600-2400, 1640, 1610, 1590, 1560, 1415, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 445, 447.
303	4-amino-5-(3 -brómfenyl)7-(ó-(azacykloheptanyl)3—pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	Γ,Γ-dikyáno- (3-brómstyrén	Azacykloheptán	11, (dihydrochlorid) >190 °C. IR(cm‘) 3455, 3100-2400, 1635, 1610, 1590, 1550, 1440, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 476, 478.
304	4-amino-5-(3-brómfenyl)7-(6-(N-metyl-N-(l metyletyl)amino)-3 pyridazinyl)pyrido[2,3d]-pyrimidín	Γ,Γ-dikyáno- (3-brómstyrén	N-metyl-N-(l- metyletyl))-amín	11, (dihydrochlorid) >210 °C. IR (cm¹) 3455, 3100-2400, 1635, 1610, 1590, 1550, 1410, 1370 LRMS [M+H]⁺ m/z 450, 452.
305	4-amino-5-(l-(2- brómfenyl)etyl)-7-(6- morfolinyI-3- pyridazinyl)pyrido[2,3- d]-pyrimidín	l,l-dikyáno-(3- (2-brómfenyl)- propén	Morfolín	ÍR (cm'¹) 2475,3313, 3100, 1650, 1620, 1580, 1555. LRMS [M+H]⁺ m/z 492, 494.

124

Príklad 306

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyľ)pyridoí2.3-d1pyrimidín

Zmes 679 mg (2 mmol) zlúčeniny z príkladu 298 a 1,28 g (10 mmol) N-acetylpiperazínu v 5 ml DMSO bola počas 5 h zahrievaná pri 110 °C Pri chladnutí sa usadila zrazenina, ktorá sa zhromaždila a premyla 20% metanolom a vysušením poskytla 647 mg produktu vo forme oranžových vločiek· IR (cm’¹) 3522, 3306, 3110, 2925, 2854, 1670, 1650, 1586, 1506. LRMS [M+H]+ m/z 432.

Príklady 307-322

Postupom podľa príkladu 306, avšak s náhradou N-acetylpiperazínu, použitého v príklade 306, zlúčeninou uvedenou ďalej v tabuľke, boli pripravené zlúčeniny uvedené v tabuľke. Zlúčeniny boli čistené HPLC chromatografiou.

Pr.č.	Názov	Zložka	Analytické údaje
307	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4acetyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	1-acetyl-1,4diazacyklo-heptán	t.t. 169-171 °C. IR (cm'¹) 3535, 3309, 3093, 2930, 2854, 1638, 1605, 1587, 1558, 1513. LRMS [M+H]⁺446.
308	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4metyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	1-metyl-1,4diazacyklo-heptán	LRMS [M+Hj+419.
309	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N- metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)amino)- 3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	N-metyl-N-(2-(2- pyridyl)etyl)-amín	LRMS [M+H]⁺ 441.
310	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N- (N‘,N‘-dimetylaminoetyl)-N- metylamino)-3-pyridyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	Ν,Ν-dimetyl, N‘- metyl-1,2- etyléndiamín	LRMS [M+H]⁺ 421.
311	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6azetidinyl-3 -pyridyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín	azetidín	LRMS [M+H]⁺ 361

125

312	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-(N- metylacetamido)- pyrolidinyl)pyridyl)-pyrido[2,3- d]pyrimidín	N-metyl-N-(3- pyrolidinyl)- acetamid	LRMS [M+HJ+ 447
313	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3- (formamido)-pyrolidinyl)pyridyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	pyrolidín-2- formamid	LRMS [M+HJ+419.
314	4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-1 fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5J(dekan8-yl)pyrido[2,3-dJ-pyrimidín	1-fenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5J- dekan-4-ón	LRMS [M+HJ+ 536
315	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2(metoxymetyl)-pyrolidin-1 yl)pyridyl-pyrido[2,3-d]pyrimidín	2-(metoxy- metyl)-pyrolidín	LRMS [M+HJ+ 420.
316	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N- metoxyetyl-N- propylamino)pyridyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	N-(metoxy-etyl)- propylamín	LRMS [M+HJ+ 421.
317	4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl- N-(2,2-dimetoxyetyl)amino)- pyrido[2,3-d]pyrimidín	2-(metyl- amino)dimetyl- acetaldehyd	LRMS [M+HJ+ 429.
318	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4- (dimetylamino)- piperidinyl)pyridyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	N-(4-piperidinyl)- dimetylamín	LRMS [M+HJ+ 433.
319	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4- (aminokarbonyl)- piperidinyl)pyridyl)-pyrido[2,3- djpyrimidín	piperidín-4- formamid	LRMS [M+HJ+ 433.
320	4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metylN-(3-(dietyl-amino)propyl)aminopyrid-3 -yl)pyrido-[2,3 djpyrimidín	N'.N'-dietyl-N³- metyl-1,3- propándiamín	LRMS [M+HJ+ 449
321	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N- metyl-N-(4-pyridyl)etylamino)- pyrid-3-yl)pyrido[2,3-dJ-pyrimidín	N-metyl-(4- pyridyl)-etylamín	LRMS [M+HJ+ 441
322	4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N- metyl-N-(3-pyridylmetyl)amino)- pyrid-3-yl)pyrido[2,3-d]-pyrimidín	N-metyl-(3- pyridyl)- metylamín	LRMS [M+HJ+ 427.

126

Príklad 323

4-amino-5-( 1 -(2-brómfenyľ)etyl)-7-( 1 -metyl-5-indolyDpyridor2.3-dlpyrimidín

Postupovalo sa podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložky R³ ľ,ľ-dikyáno-3brómstyrénom a zložky R⁴ l-(l-metyl-5-indolyl)etanónom. Po 24 h bol vyzrážaný amidín odfiltrovaný a premytý hexánmi a potom vysušený vo vákuu. Amidín sa potom 1 až 8 h zahrieval za refluxu v 1,2-dichlóretáne. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a chromatografícky prečistená a potom bol produkt podľa potreby prekryštalizovaný. Bolo vynechané spracovanie s vodnou HC1 a boli získané voľné bázy. IR (KBr) cm'¹ 3500, 1578, 1500; MS m/z 431 (M+H)'.

Príklad 324

4-amino-5 -(1 -(2-brómfenyl)etyD-7-(1 -metvl-2.3 -dioxo-5 -indolyDpyrido Í2.3 -dl pyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 323 oxidáciou pomocou CrO₃ v kyseline sírovej. IR (mikroskop) 3471, 1765, 1500 cm'¹; MS m/z 461 (M+H)⁺.

Príklady 325-326

Postupom podľa príkladu 157, avšak s náhradou zložiek R³ a R⁴ príslušnými zlúčeninami uvedenými ďalej v tabuľke, boli pripravené zlúčeniny v príkladoch 325-326. Po 24 h bol vyzrážaný amidín odfiltrovaný a premytý hexánmi a potom vysušený vo vákuu. Amidín sa potom 1 až 8 h zahrieval za refluxu v 1,2-dichlóretáne Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a chromatograficky prečistená a potom bol produkt podľa potreby prekryštalizovaný. V niektorých prípadoch bolo vynechané spracovanie s vodnou HC1 a boli získané voľné bázy.

127

Príklady 325-326

Pr. w c.	Názov	Zložka (pre polohu 5	Zložka R⁴ (pre polohu 7)	Analytické údaje
325	4 -amino-5 -(3 -brómfenyl)7-(3-fluór-4-(lmorfolinyl)fenyl)pyrido[2,3d] pyrimidín	l‘,l‘-dikyáno-3- brómstyrén	l-(3-fluór-4-(l- morfolinyl)- fenyl)etanón	ÍR (mikroskop) 3443, 3044, 1639, 1606, 1584, 1520, 1362, 1245 cm’¹ MS m/z 480 (M+H)⁺
326	4-amino-5-(3-brómfenyl)7-(4-hydroxy-3nitrofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín	l‘,ľ-dikyáno-3- brómstyrén	l-(4-hydroxy-3- nitrofenyl)- etanón	IR (KBr) 3461, 1623, 1579, 1548, 1523, 1353 cm’¹. MS m/z 438 (M+H)⁺.

Príklad 327

Postupom podľa príkladu 244 stupeň c, avšak s náhradou zložky R⁴ zlúčeninou vzniknutou reakciou 2-acetyl-5-chlórpyridínu v refluxujúcom etanole s ďalej uvedeným prekurzorom (4-piperidinónetylénketál) a s náhradou etanolu ako rozpúšťadla dichlóretánom, bola pripravená zlúčenina uvedená ďalej v tabuľke.

Pr. č.	Názov	Prekurzor	Analytické údaje
327	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6(4,4-etyléndioxy-piperidinyl)-3 pyridyl)pyrido[2,3-d)pyrimidín	4-piperidinón- etylénketál	IR (mikroskop) 3091, 1602, 1580, 1558, 1512, 1353, 1236, 1103 cm’¹; MS m/z 519 (M+H)⁺.

Príklad 328

4-amino-5-(3-brómfenyB-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3pyridyľ)pyridor2.3-djpyrimidín

Spracovaním zlúčeniny podľa príkladu 327 zriedenou HCI bola pripravená titulná zlúčenina. IR (mikroskop) 3428, 3051, 1645, 1605, 1558, 1450, 1371, 1240 cm'¹, MS m/z 475 (M+H)\

128

Príklady 329-33 I

Postupom podľa príkladu 244 stupeň c, avšak s náhradou zložky R⁴ zlúčeninou vzniknutou reakciou 2-acetyl-5-chlórpyridínu v refluxujúcom etanole s ďalej uvedeným prekurzorom a s náhradou etanolu ako rozpúšťadla dichlóretánom, boli pripravené zlúčeniny uvedené ďalej v tabuľke

Príklady 329-331

Pr. č.	Názov	Prekurzor	Analytické údaje
329	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7- (6-(4-formylpiperazinyl)-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	piperazín	IR (KBr) 3489, 1674, 1602, 1581, 1559, 1503, 1233, 1004 cm’¹; MS m/z 491 (M+H)⁺
330	4-amino-5-(3-brómfenyl)-7(6-(4-metylpiperazinyl)-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	metylpiperazín	ER. (mikroskop) 3438, 3051, 1540 cm’¹; MS m/z 477 (M+H)⁺.
331	4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7(6-tiomorfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	tiomorfolín	IR (KBr) 3486, 1602, 1581, 1560, 1502, 1228 cm'¹; MS m/z 479 (M+H)⁺.

Príklad 332

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(6-(4.4-dioxotiomorfolinyl)-3 -pyridyl)pyridor2.3 -dlpyrimidín

Spracovaním zlúčeniny podľa príkladu 331 4-chlórperbenzoovou kyselinou v metanole a dichlórmetáne bola pripravená titulná zlúčenina. IR (mikroskop) 3471, 1601, 1581, 1562, 1510, 1353, 1316, 1285, 1122 cm’¹; MS m/z 511 (M+H)⁺.

Príklad 333

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl)-3-pyridyl)pyridof2.3-dlpyrímidin

Stupeň 333a ľ. 1 ‘-dikyáno-2-brómstyrén

129

Titulná zlúčenina bola pripravená kondenzáciou 2-brómbenzaldehydu s malononitrilom a MgO v dichlórmetáne štandardným postupom, ktorého autorom je Broekhuis et al (Red. J. R. Neth. Chem. Soc., 99 6-12 (1980))

Stupeň 333b. 5-acetyl-2-morfoliny1pyridin

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou 5-acetyl-2-chlórpyridínu s morfolínom v refluxujúcom etanole.

Stupeň 333c. 4-(2-brómfenyl)-3-kyáno-6-morfolinylpyridín-2-amín

Titulná zlúčenina bola pripravená kondenzáciou r,r-dikyáno-2-brómstyrénu s 5-acetyl2-morfolinylpyridínom a acetátom amónnym za refluxu v dichlóretáne. Po dokončení reakcie (TLC) bola zmes ochladená a odstránené rozpúšťadlo. Zvyšok bol rozotretý s metanolom a poskytol produkt.

Stupeň 333d. 4-amino-5-(2-brómfeny0-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyridor2.3-d1pyrimidín

Vzorka 4-(2-brómfenyl)-3-kyáno-6-morfolinylpyridín-2-amínu bola zahrievaná vo formamide pri 180 až 190 °C. Reakcia bola monitorovaná pomocou TLC a akonáhle bola dokončená, bola zmes ochladená na teplotu miestnosti. Produkt sa nechal vyzrážať, potom bol odfiltrovaný a premytý vodou. Z filtrátu bol extrahovaný ďalší produkt. Produkt bol prečistený stĺpcovou chromatografiou s elúciou 10% MeOH/CHíCb. IR (mikroskop) 3493, 1547, 1109 cm'¹. MS m/z 464 (M+H)⁺.

Príklady 334-336

Postupom podľa príkladu 333, avšak s náhradou 2-brómbenzaldehydu v stupni (a) ďalej uvedeným aldehydickým prekurzorom a so spracovaním produktu ako v stupňoch 333b-d, boli pripravené zlúčeniny uvedené ďalej v tabuľke

130

Príklady 334-336

Pr. č.	Názov	Aldehydický prekurzor	Analytické údaje
334	4-amino-5-(3-bróm-4- metoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín	3-bróm-4- metoxybenz- aldehyd	IR (mikroskop) 3486, 1600, 1575, 1562, 1500, 1260, 1237 cm'¹; MS m/z 493 (M+H)⁺
335	4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(6morfoľmyl-3- pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín	4-bróm- benzaldehyd	CR (mikroskop) 3497, 1532, 1098 cm'¹, MS m/z 464 (M+H)⁺.
336	4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(6morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín	3-chlór- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3484, 1500, 1034 cm'¹; MS m/z 587 (M+H)+

Príklad 337

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-chlór-6-morfolinyn-3-pyridyDpyridor2.3-d1pyrimidín

Postupmi podľa príkladu 333, avšak s náhradou 2-brómbenzaldehydu v stupni (a) 3brómbenzaldehydom, s náhradou 5-acetyl-2-chlórpyridínu v stupni (b) 5-acetyl-2,3dichlórpyridínom za vzniku 5-acetyl-3-chlór-2-morfolinylpyridínu a s náhradou 5-acetyI-2morfolinylpyridínu v stupni (c) 5-acetyl-3-chlór-2-morfolinylpyridínom a spracovaním produktu ako v stupni 333d, bola pripravená titulná zlúčenina. IR (mikroskop) 3493, 1635, 1585, 1555, 1492, 1340, 1241, 1113 cm'¹; MS /w/z497 (M+H)⁺.

Príklad 338

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-fN-oxidomorfolinyl)-3-pyridyl)pvridoí2.3-d1pyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou zlúčeniny podľa príkladu 134 s peroxidom vodíka v kyseline octovej podľa štandardných postupov. IR (mikroskop) 3486, 1579, 1552, 1353, 1121, 1020 cm’¹, MS w/z479 (M+H)\

131

Príklad 339

4-amino-5-(3-brómfenyn-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetvl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2.3-dlpyrimidín

Stupeň 339a. ľ.ľ-dikyáno-3-brómstyrén

Titulná zlúčenina bola pripravená kondenzáciou 3-brómbenzaldehydu s malononitrilom a MgO v dichlórmetáne štandardným postupom, ktorého autorom je Broekhuis et al. {Recl. J. Neth. Chem. Soc., 99:6-12 (1980)).

Stupeň 339b. 5-acetyl-2-(N-(2-etoxyetyl)amino)pyridín

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou 5-acetyl-2-chlórpyridínu s 2-etoxyetylamínom v refluxujúcom etanole.

Stupeň 339c. 4-(3-brómfenyl)-3-kyáno-6-(N-(2-etoxyetyl)amino)pyridín-2-amín

Titulná zlúčenina bola pripravená kondenzáciou r,r-dikyáno-2-brómstyrénu s 5-acetyl2-morfolinylpyridínom a acetátom amónnym v dichlóretáne za refluxu. Po dokončení reakcie (TLC) bola zmes ochladená a odstránené rozpúšťadlo Zvyšok bol rozotretý s metanolom a poskytol produkt.

Stupeň 339d. 4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-etoxyetyl)amino)-3-pyridyl)pyrido-[2.3-d]pyrimidin

Vzorka zlúčeniny zo stupňa 239d sa spracovala podľa postupu ako v stupni 233d a poskytla titulnú zlúčeninu. IR (mikroskop) 3301, 1610, 1579, 1543, 1346, 1304, 1120 cm'¹; MS m/z 481 (M+H)⁴

Príklad 340

132

4-amino-5-(3-brómfenyO-7-(6-fN-(2-hydroxyetoxyetyl)-N-formylamino)-3-pyridyl)pyrido[2.3djpyrimidín

Táto zlúčenina bola izolovaná chromatograficky ako produkt reakcie opísanej v príklade 239d IR (mikroskop) 3306, 1679, 1596, 1577, 1548, 1493, 1352, 1125 cm'¹; MS m/z 509 (M+H)’

Príklad 341

4-amino-5-(3-brómfenyD-7-(6-(N-(2-hydroxvetoxyetyl)-3-pyridyl-N-oxiď)pyridor2,3dlpyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou zlúčeniny podľa príkladu 341 s peroxidom vodíka v kyseline octovej podľa štandardných postupov. IR (mikroskop) 3296, 1628, 1560, 1411, 1353 cm’¹; MS m/z 497 (M+H)⁺.

Príklad 342

4-amino-5-(3-brómfenyD-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyD-3-pyridyľ)pyridof2.3-d1pyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou zlúčeniny podľa príkladu 328 redukciou lítiumalumíniumhydridom a následným spracovaním podľa štandardných postupov. ĽR (mikroskop) 3349, 1510, 1116 cm’¹; MS m/z 478 (M+H)⁺

Príklad 343 l-(5-(4-amino-5-(3-brómfenyl)pyridor2.3-dlpyrimidín-7-yl)-2-pyridyl)-piperidm-4-fosfát. disodná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 342 pôsobením POC1₃s následným spracovaním podľa štandardných postupov. IR (mikroskop) 3498, 1500, 1444 cm'¹; MS m/z 556 (M+H)⁺.

133

Príklad 344

4-amino-5-(3-brómfenyB-7-(6-(2-hydroxy)rnorfolinyn-3-pyridynpyridoí2.3-d]pvrimidin

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 339 oxidáciou voľnej hydroxyskupiny na aldehyd pomocou TEMPO. Počas spracovania zmesi zlúčenina sama skondenzovala za vzniku titulnej zlúčeniny. IR (mikroskop) cm'¹; MS m/z 492 (M+CH₃OH-H₂O)⁴.

Príklad 345

4-amino-5-(3-brómfenyD-7-(4-metylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyridor2.3-dlpyrimidin

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 328 pôsobením metyltrifenylfosfinbromidu v DMSO pri -78 °C. Po nariedení a ohriatí zmesi na teplotu miestnosti bola titulná zlúčenina extrahovaná a potom chromatograficky prečistená. IR (mikroskop) 3055, 1602, 1559, 1508, 1440, 1344, 1174 cm·*; MS zn/z 473 (M+H)⁺.

Príklad 346

4-amino-5-(3-brômfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymetyBpiperidinyl)-3-pyridyDpyridoí2.3dlpyrimidin

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 345 pôsobením OsO₄v DMSO pri teplote miestnosti. Po nariedení bola titulná zlúčenina extrahovaná a potom chromatograficky prečistená. IR (mikroskop) 3304, 1603, 1580, 1557, 1509, 1352, 1241 cm'¹; MS m/z 507 (M+H)\

Príklad 347

4-amino-5-(3-brómfenyľ)-7-(6-(4.4-etyléndioxypiperidinyľ)-3-pyridyl)pyridof2.3-dlpyrimidin

134

Stupeň 347a l.l-dikyáno-3-cyklohexyletén

1, l-dikyáno-3-cyklohexyletén bol pripravený spôsobom, ktorý opísal Moison et al. (Tetrahedron (1987), 43 537-542), reakciou cyklohexánkarboxaldehydu s malononitrilom v prítomnosti jemne práškového oxidu horečnatého v dichlórmetáne

Stupeň 347b. 2-acetyl-5-(4.4-etyléndioxypiperidinyl)pyridin

Vzorka 2-acetyl-5-chlórpyridínu bola v refluxujúcom etanole podrobená pôsobeniu 4-piperidinónetylénketálu za vzniku titulnej zlúčeniny.

Stupeň 347c. 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4.4-etyléndioxypiperidiny0-3-pyridy0pyrido-r2.3dl pyrimidín

Postupmi podľa stupňa (c) príkladu 339, avšak s náhradou zlúčenín v stupňoch 339a a 339b zlúčeninami zo stupňov 347a a 347b a so spracovaním produktu postupom podľa stupňa 339d, bola pripravená titulná zlúčenina. IR (mikroskop) 2929, 1604, 1585, 1557, 1514, 1426, 1344, 1238, 1106 cm¹; MS m/z 447 (M+H)⁺.

Príklad 348

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyD-3-pyridyDpyridor2.3-d1pyrimidín

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 347 pôsobením zriedenej HC1 v etanole. Titulná zlúčenina bola chromatograficky prečistená. IR (mikroskop) 2928, 1715, 1603, 1585, 1559, 1507, 1344, 1226 cm'¹; MS m/z 403 (M+H)⁺.

Príklad 349

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metylenylpiperídinyl)-3-pyridyl)pyrido[2.3-d1pyrimidín

135

Titulná zlúčenina bola pripravená zo zlúčeniny podľa príkladu 348 pôsobením metyltrifenylfosfínbromidu v DMSO pri -78 °C. Po nariedení a ohriatí na teplotu miestnosti bola titulná zlúčenina extrahovaná a potom chromatograficky prečistená. ÍR (mikroskop) 2929, 1604, 1584, 1557, 1506, 1342, 1239 cm’¹; MS m/z 401 (M+H)⁺.

Príklad 350

4-N-(iminometynamino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyridor2.3-d1pyrimidin

Titulná zlúčenina bola izolovaná z reakčnej zmesi z príkladu 293 ako vedľajší produkt. IRÍcm¹) 3289, 3089, 2930, 2841, 1674, 1606, 1559, 1531. LRMS [M+H]⁺ m/z 376.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny vzorca I (I) kde

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, Ci-CôalkoxyCiCgalkyl, arylCi-Cóalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spojené s dusíkom, na ktorý sú viazané, na 5 až 7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

r3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl, kde heteroarylové a heterocyklické skupiny sú napojené priamo alebo nepriamo kruhovým uhlíkom;

R^ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl a prerušovaná čiara — označuje, že je prípadne prítomná dvojitá väzba, pokiaľ sú zachované správne valencie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo amidu, na prípravu liečiva na inhibíciu adenozín kinázy u cicavca.

137
2. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, kde

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, arylCi-Côalkyl, C(O)Ci-Cóalkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, spojené na 5 až 7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

R³ a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

Ci-Cóalkyl,

C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl,

C3-C8cykloalkyl, heteroarylCo-Cóalkyl alebo substituovaný heteroarylCo-Cóalkyl, prípadne substituovaný cykloalkyl, arylCo-Cóalkyl alebo substituovaný arylCo-Côalkyl, heteroarylC2-C6alkenyI alebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyl, arylC2-C6alkenyl alebo substituovaný arylC2-C6alkenyI, heteroarylC2-C6alkinyl alebo substituovaný heteroarylC2-C6alkinyl, arylC2-C6alkinyl alebo substituovaný arylC2-C(>alkinyl, kde 1 až 4 heteroarylové alebo arylové substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, oxo, CO2R⁵, kyanoCi-Côalkyl, heteroarylCo-Côalkyl, heterocyklusCoCôalkyl, Ci-C6alkyloxy, Ci-CóalkyloxyCl-Côalkyl, arylCo-Cóalkyl, arylCiCóalkyloxy, R⁵R⁶NC(O), kyano, C2-Côalkenyl, C2-C6alkinyl, Ci-Côalkyl, C2Cóalkenyldialkylmalonyl, CF3, HO-, Ci-CóalkyloxyCi-Cóalkyloxy, Ci-CôalkylSOn, kde n je 1 až 2, Ci-Cóalkyltio, Ci-Cóalkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkyléndioxy, CiCóalkylakryl, R^R6N(CO)NR5, N-formyl(heterocyklus), NO2, NR^R^Co-Cóalkyl, (R⁵O)(R⁶O)-P(O)-C₀-C₆alkyl, kde R5 a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, Cj-Cgalkyl, HC(O), Ci-CôalkyloxyCi-Côalkyl, Ci-Cóalkyloxy, Cj-C6alkylC(O), CF3C(O),

138

NR⁷R⁸Ci-C6alkyl, ftalimidoCi-C6C(O), Ci-CóalkylSOn, kde n je 1 až 2, CNCiCóalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-C6alkylC(O), CjCóalkyloxykarbamidoC i -Cóalkyl, kde R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej významy uvedené pre R⁵ a R⁶ alebo

R5 a RČ alebo R⁷ a R⁸ môžu byť spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, spojené na 5 až 7 členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, pripadne obsahujúci 1 až 3 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cóalkyl a prerušovaná čiara — označuje, že je pripadne prítomná dvojitá väzba.
3. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčenina má vzorec II _σΐ) kde R¹ až R⁸ a n majú význam, uvedený v nároku 2.
4. Použitie podľa nároku 3, kde R^ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: fenyl; tiofen-2-yl; 3metyl-2-oxobenzoxazolin-6-yI; 2-(dimetylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-formyl-Nmetylamino)-5-pyrimidinyI; 2-(N-metoxyetyI-N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(Nmetylamino)5-pyrimidinyl; 2-( 1 -morfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-( 1 -pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl;

2-dimetylamino-5-pyrimidinyl; 2-furanyl; 2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-pyridyl; 3(dimetylamino)fenyl; 3-amino-4-metoxyfenyl; 3-bróm-4-(dimetylamino)fenyl; 3metoxyfenyl; 3 -metyl-4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl; 3 -metyl-4-(N-formyl-N-metyl139 mino)fenyl; 3-metyl-4-(N-metyl-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl; 3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl, 3-metyl-4-pyrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4-metyléndioxyfenyl;

3,4,5-trimetoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl; 4-(dimetylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(metyltio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2(dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-acetyl-Nmetylamino)fenyl; 4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-etyIamino)fenyl; 4-(N-formyl-N(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-izopropylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N(2-kyano)etylamino)-fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(3metoxy)propionylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-metyl-Nformylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-trifluóracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4(tiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl; 4-(2-(dimetylamino)-acetylamino)fenyl; 4-(2metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(2-metoxy)etoxyfenyl; 4-(2-oxo-3 oxazolidinyl)fenyi; 4-(4-metoxy-2-butyl)fenyl; 4-(4-metylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl; 4-amino-fenyl; 4-bróm-fenyl; 4-butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4chlórfenyl; 4-kyanofenyl; 4-dietylaminofenyl; 4-dietylmalonylalylfenyl; 4-dimetylaminofenyl; 4-etoxyfenyl; 4-etylfenyl; 4-fluórfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4jódfenyl; 4-izopropylfenyl; 4-metoxyfenyl; 4-metyl- aminofenyl; 4-metylsulfonylfenyl; 4morfolinyl-fenyl; 4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N-(3 metoxypropionyl)-N-izopropyl-amino)fenyl; 4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-Nformylpiperazinyl-fenyl), 4-nitrofenyI; 4-piperidinylfenyl; 4-(3-pyridyl)fenyl; 4pyrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl; 5-(dimetyIamino)tiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5dimetylamino-2-pyrazinyl; 3-dimetylaminopyridazin-6-yl; 5-dimetylamino-2-pyridyl; 5pyrimidinylfenyl; 6-(N-metyl-N-formylamino)-3-pyridinyl; 6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimetylamino-3-pyridinyl; 6imidazolyl-3-pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl; 6-pyrolidinyl-3-pyridinyl; 6-(2-propyl)-3pyridinyl a (4-formyl-amino)fenyl.
5. Použitie podľa nároku 3, kde R³ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej (tiofen-2-yl)metyl; (tiofen-3-yl)metyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; tiofen-2-yl; l-(3-brómfenyl)etyl; 2-(Nfenylmetoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3-brómfenyl)etyl; 2-(3-kyanofenyl)metyl; 2-(4140 brómfenyl)etyl; 2-(5-chlór-2-(tiofen-3-yl)fenyl; 2-brómfenyl; 2-furanyl; 2-metylpropyl; 2fenyletyl; fenylmetyl; 2,3-dimetoxyfenyl; 2,3-metyléndioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyI; 3(tiofen-2-yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3-metoxybenzyl)fenyl; 2-(3-aminopropinyl)fenylmetyl; 3-benzyloxyfenyl; 3-bróm-4-fluórfenyl; 3-bróm-5-jódfenyl; 3-bróm-5metoxyfenyl; 3-brómfenyl; 3-brómfenyl)metyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlórfenyl; 3kyanofenyl; 3-dietylmalonylalylfenyl; 3-dimety 1 amino fenyl; 3-etoxyfenyl; 3-fluór-5trifluórmetylfenyl; 3-fluórfenyI; 3-hydroxyfenyl; 3-jódfenyl; 3-metoxyetoxyfenyl; 3metoxyfenyl; 3-metylfenyl; 3-metylsulfonylfenyl; 3-metyltiofenyl; 3-t-butylakrylfenyl; 3trifluórmetoxyfenyl; 3-trifluórmetylfenyI; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4dímetoxyfenyl; 3,4-metyléndioxyfenyl; 3,4,5-trimeto- xyfenyl; 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl;

3,5-dibrómfenyl; 3,5-dichlórfenyl; 3,5-dimetoxyfenyl; 3,5-dimetylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-brómfenyl; 4-brómtiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4dímetylaminofenyl; 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl; 4-metoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4fenoxyfenyl; 5-brómtiofen-2-yl; 5-cyklohexyI; 5-cyklopropyI; 5-hexyl; 5-metyl; 5-fenyl; (2bróm-5-chlórfenyl)metyl; (2-brómfenyl)metyl a (5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyl)metyl.
6. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej:

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

141

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dietylmalonylalylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-dietylmalonylalylfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]-pyrimidín;

4-amino-5-(3-vinylpyridinylfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-butoxyfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metylfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-fenylpyrido [2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-etylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-jódfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-etoxyfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

142

4-amino-5-(3,5-dichIórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyri midín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-chlórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-izopropylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-trifluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dietyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(3-metoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyetyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]- pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]-pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-etoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2^,-tiofén)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]-pyrimidín;

4-amino-5-fenyI-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]- pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(tiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)etoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

143

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(4-metyIpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyri midín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofén-)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-morfolinyl-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylammofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(5-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(4-fluórfenyl)amino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-pyrolidinyIfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(dimetylamino)tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-jódfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyri midín;

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]-pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]- pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-morfolmylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-(4-metylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]-pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino- 5 -(3 -brómfenyl)-7-(3 -(di metylamino)fenyl)pyrido[2,3 -d] pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(3-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

144

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(metyltio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-dichlórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-metylsuIfbnylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-amino-4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-bróm-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-trifluóracetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)-3-fluórfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyI-N-acetyIamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-acetyI-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-izopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-N-(3-metoxypropionyl)-N-izopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-kyano)etylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

145

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyI-4-(N-formyI-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(4-metoxy-2-butyl)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metyI-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyI-N-fôrmylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfblinyl-3-pyridinyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(dimetylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metoxyetyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-metyIamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metylamino)5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

146

4-amino-5-(3-(tiofen-2-yl)fenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(3-metoxyfenyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(rnorfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyI)-7-(4-(morfolinyl)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-jódfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)metyl-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-fenyletyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-metylpropyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(4-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-kyanofenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(N-fenylmetoxykarbonyl)aminoetyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(5-chlór-2-(tiofen-3-yl)fenylmetyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-hexyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyI)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklopropyI-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-bróm-5-chlórfenyl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

147

4-amino-5-metyl-7-(4-dietylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2,3-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d}pyrimidín;

4-amino-5-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetylfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dichlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-rnetoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metyltiofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(2,3-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metylsulfonylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-acetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-formylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(metoxyacetyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-trifluóracetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-pentanoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-benzoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-(jV-BOC-glycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(/V-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-(etoxykarbonyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-(etylaminokarbonyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-alylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(2-(N,N-dimetylamino)etylamino)-5-(4-brómfenyI)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

148

4-(4-(N,N-dimetylamino)butylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-(N-alyl-N-formylamino)-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-diacetyIamino-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-((tiofen-2-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-((tiofen-3-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino- 5 -(3 -brómfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-((4-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazoIidinyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(6-imidazolyI-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenylmetyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmetyl)-7-(4-dietyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

149

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-fiiranyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-dimetylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-fenylmetyl-3-piperidinyl)-7-(4-dietyIaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-metyl-5-izoxazoIyl))-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-metoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-morfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-tiazolyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;

4-formylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyI)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)fenyI)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

150

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)-2-pyrazinyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(morfolmylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-metoxyetyl)amino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazolyImetyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-morfblmyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-((dimetylamino)metyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-metylamino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-(2-metoxyetyl)-2-oxo-6-benzoxazolyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-etyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(metylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín hydrochlórid;

4-(2-metoxyetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín hydrochlórid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-2-imidazolyI)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(aminometyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-bróm-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylaminoetyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(dimetylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-amino-3-metylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylfosfonátofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(metoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

151

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dÍmetylamÍno)etyl)-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-bJ-l,4oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(2,3 -dihydro-3 -(dimetylaminoetyl)-2-oxobenzoxazol-6yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2,2,4-trimetyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimetylamino)etyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-metyletyl)-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-piperidin-l-ylpyrid-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(1 -(4-brómfenyl)etyl)-7-(6-morfolinylpyrid-3 -yl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-((N-formylamino)metyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-l-(N-metylamino)etyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-dimetylamino)-l-metyletyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-dietylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl-7-(4-(N-metyl-N-formyl)amino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(6-morfolinyI-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-etylpropyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

152

4-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetyIcyklohexyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((N-(benzyIoxykarbonyl)-4-piperidinyl)metyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-bróm-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyI)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-N-metyl-N-(l-metyletyl)amino)-3-pyridazinyI)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-arnino-5-cyklohexyI-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N ’ ,N’ -dimetylaminoetyl)-N-metylamino)-3 -pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-(N-metylacetamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cykIohexyl-7-(6-(3-formamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyrido[2,3“ djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l-yl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metoxyetyl-N-propylamino)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(2,2-dimetoxyetyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

153

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimetylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-aminokarbonyl)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(3-(dietylamino)propyl)aminopyrid-3-yl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(4-pyridyl)etylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(3-pyridylmetylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-( 1 -(2-brómfenyl)etyl)-7-( 1 -metyl-5-indolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-( 1 -(2-brómfenyl)etyl)-7-( 1 -metyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(3 -fluór-4-( 1 -morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-metylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-tiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-dioxotiomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-chlór-6-morfblinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyI)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)-N-formylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)-3-pyridyl-N-oxid)pyrido[2,3d]pyrimidín;

154

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; disodná soľ 1 -(5-(4-amino-5-(3-brómfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-yl)-2-pyridyl)piperidín-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymetyl)piperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-N-(iminometyl)amino-5 -cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3 -pyridyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidín.
7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
8. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo Π podľa nároku 1 alebo 3 na prípravu liečiva na liečenie ischémie, neurologických porúch, nocipercepcie, zápalov, imunosupresie, gastrointestinálnych dysfunkcií, diabetu a sepsy u cicavca.
9. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo II podľa nároku 1 alebo 3 na prípavu liečiva na liečenie cerebrálnej ischémie, myokardinálnej ischémie, angíny, chirurgie štepu pri koronárnom bypase, perkutánnej transluminálnej angioplastiky, mŕtvice, trombotických a embolických stavov, epilepsie, úzkosti, schizofrénie, vnímania bolestí, neuropatickej bolesti, viscerálnej bolesti, artritídy, sepsy, diabetu a abnormálnej gastrointestinálnej motility.
10. Spôsob inhibície adenozín kinázy, vyznačujúci sa tým, že sa aplikuje zlúčenina vzorca I

155

d) kde

R.1 a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, Ci-CôalkoxyCiCóalkyl, arylCj-Cgalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spojené s dusíkom, na ktorý sú viazané, na 5 až 7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

r3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl , nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl, kde heteroarylové a heterocyklické skupiny sú napojené priamo alebo nepriamo kruhovým uhlíkom;

R^ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl a prerušovaná čiara — označuje, že je pripadne prítomná dvojitá väzba, pokiaľ sú zachované správne valencie, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo amid, in vitro.
11. Zlúčenina vzorca I kde (I)

156

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, Ci-CóalkoxyCiCóalkyl, arylCi-Côalkyl, -C(O)C i-Côalkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spojené s dusíkom, na ktorý sú viazané, a tvoriť 5 až 7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

R³ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl, kde heteroaryl a heterocyklická skupina sú napojené priamo alebo nepriamo kruhovým uhlíkom;

R⁴¹ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickú skupinu, heteroarylalkyl alebo heterocykloalkyl a prerušovaná čiara — označuje, že je prípadne prítomná dvojitá väzba, pokiaľ sú zachované správne valencie;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo amid, s podmienkou, že zlúčenina nesmie byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej:

(a) 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidm;

(b) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

(c) 4-amino-5-(4-fluórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

(d) 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(e) 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidín;

(f) 4-amino-5-fenyl-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

(g) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(h) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyriniidín a (i) 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3 -djpyrimidín.
12. Zlúčenina podľa nároku 11 vzorca II (II), kde

157

R.1 a R.2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, nižší alkyl, arylCi-Côalkyl, C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus alebo môžu byť spojené spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, a tvoriť 5 až 7 členný kruh, prípadne obsahujúci 1 až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S;

R3 a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

Ci-Cóalkyl,

C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl,

C3-C8cykloalkyl, heteroarylCo-Côalkyl alebo substituovaný heteroarylCo-Côalkyl, prípadne substituovaný cykloalkyl, arylCo-Côalkyl alebo substituovaný arylCo-Côalkyl, heteroarylC2-C6alkenyl alebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyl, arylC2-Cóalkenyl alebo substituovaný arylC2-C6alkenyl, heteroarylC2-C6aIkinyl alebo substituovaný heteroarylC2-C6alkinyl, arylC2-C6alkinyl alebo substituovaný arylC2-C6alkinyl, kde 1 až 4 heteroarylové alebo arylové substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, oxo, CO₂R⁵, kyanoCi-Cóalkyl, heteroarylCo-Cóalkyl, heterocyklusCoCóalkyl, Ci-Cóalkyloxy, Ci-CóalkyloxyCi-Cóalkyl, arylCo-Cgalkyl, arylClCóalkyloxy, R^R⁶NC(O), kyano, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Ci-Cóalkyl, C2Cóalkenyldialkylmalonyl, CF3, HO-, Ci-CóalkyloxyCi-Côalkyloxy, CiCóalkylSOn, kde n je 1 až 2, Ci-Cóalkyltio, Cl-Cóalkylakryl, CF3O, CF3, CiC4alkyléndioxy, Ci-Cóalkylakryl, R^R⁶N(CO)NR⁵, N-formyl(heterocyklus), NO2, NR⁵R⁶Co-C6alkyl, (R⁵O)(R⁶O)-P(O)-C₀-C₆alkyl, kde r5 a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-Cóalkyl, HC(O), Ci-CóalkyloxyCi-Cóalkyl, Cl-Côalkyloxy, Ci-C6alkylC(O), CF3C(O), NR⁷R⁸Ci-Cóalkyl, ftalimidoCi-C6C(O), Ci-C6alkylSO_n, kde n je 1 až 2, CNCi158

Côalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-CôalkylC(O), CiCôalkyloxykarbamidoCi-Côalkyl, kde R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej významy uvedené pre R^ a R^ alebo r5 _a r6 alebo R⁷ a R⁸ môžu byť spojené s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, na 5 až 7 členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, pripadne obsahujúci 1 až 3 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej O, N alebo S, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej C i-Côalkyl; a s podmienkou, že zlúčenina nesmie byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej:

(a) 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(b) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(c) 4-amino-5-(4-fluórfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(d) 4-amino-5-(4-chlórfenyl)-7-(4-ťluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(e) 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(f) 4-amino-5-fenyl-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

(g) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

(h) 4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín a (i) 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidín.
13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R⁴ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: fenyl; tiofen-2-yl;

3- metyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-(dimetylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-formyI-Nmetylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-metoxyetyI-N-metylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(Nmetylamino)5-pyrimidinyl; 2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-(l-pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl;

2-dimetyIamino-5-pyrimidinyl; 2-furanyl; 2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-pyridyl; 3-(dimetylamino)fenyl; 3-amino-4-metoxyfenyl; 3-bróm-4-(dimetylamino)fenyl; 3-metoxyfenyl; 3metyl-4-(N-acetyl-N-metyIamino)fenyl; 3 -metyl-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl; 3-metyl4- (N-metyl-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl; 3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl; 3-metyl-4pyrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4-metyléndioxyfenyl; 3,4,5-trimetoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl; 4-(dimetylamino)fenyl; 4-(imidazol159 l-yl)fenyl; 4-(metyltio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-acetyl-Nmetylamino)fenyl; 4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-etylamino)fenyl; 4-(N-formyl-N(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-izopropylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-((2dimetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(NmetyI-N-(2-kyano)etylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-(N-metylN-(3-metoxy)propionylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-metyl-Nformylamino)fenyl; 4-(N-metyl-N-trifluóracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4(tiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl; 4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl; 4-(2-metoxy)etoxyfenyl; 4-(2-oxo-3 oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-metoxy-2-butyl)fenyl; 4-(4-metylpiperidinyl)fenyl; 4-(5pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-brómfenyl) 4-butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4chlórfenyl; 4-kyanofenyl; 4-dietylaminofenyl; 4-dietylmalonylalylfenyl, 4dimetylaminofenyl, 4-etoxyfenyl; 4-etylfenyl; 4-fluórfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4imidazolylfenyl; 4-jódfenyl; 4-izopropylfenyl; 4-metoxyfenyl, 4-metylaminofenyl; 4metylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl; 4N-(3-metoxypropio- nyI)-N-izopropyl-amino)fenyl; 4-N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperazinylfenyl, 4-nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4-(3-pyridyl)fenyl; 4pyrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl; 5-(dimetylamino)tiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5dimetylamino-2-pyrazinyl; 5-dimetylamino-2-pyridyl; 5-pyrimidinyl-fenyl; 6-(N-metyl-Nformylamino)-3-pyridinyl; 6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxo-3oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimetylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6morfolinyl-3-pyridinyl; 6-pyrolidinyl-3-pyridinyl; 6-(2-propyl)-3-pyridinyl a (4-formylamino)fenyl.
14. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R³ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: (tiofen-2-yl)metyl; (tiofen-3-yl)metyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; tiofen-2-yl; l-(3-brómfenyl)etyl; 2-(Nfenylmetoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3-brómfenyl)etyl; 2-(3-kyanofenyl)metyl; 2-(4brómfenyl)etyl; 2-(5-chlór-2-(tiofen-3-yl)fenyl; 2-brómfenyl; 2-furanyl; 2-metylpropyl; 2fenyletyl; fenylmetyl; 2,3-dimetoxyfenyl; 2,3-metyléndioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3(tiofen-2-yl)fenyI; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3-metoxybenzyl)fenyl; 2-(3-aminopropi160 nyl)fenylmetyl; 3-benzyloxyfenyl; 3-bróm-4-fluórfenyl; 3-bróm-5-jódfenyl; 3-bróm-5metoxyfenyl; 3-brómfenyl; 3-brómfenyl)metyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlórfenyl; 3kyanofenyl; 3-dietylmalonylalylfenyl; 3-dimetylaminofenyl; 3-etoxyfenyl; 3-fluór-5trifluórmetylfenyl; 3-fluórfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jódfenyl; 3-metoxyetyloxyfenyl; 3metoxyfenyl; 3-metylfenyl; 3-metylsulfonylfenyl; 3-metyltiofenyl; 3-t-butylakrylfenyl; 3trifluórmetyloxyfenyl; 3-trifIuórmetylfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlórfenyl; 3,4dimetoxyfenyl; 3,4-metyléndioxyfenyl; 3,4,5-trimetoxyfenyl; 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl; 3,5dibrómfenyl; 3,5-dichlórfenyl; 3,5-dimetoxyfenyl; 3,5-dimetylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-brómfenyI; 4-brómtiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4dimetylaminofenyl; 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl; 4-metoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4fenoxyfenyl; 5-brómtiofen-2-yl; 5-cyklohexyl; 5-cyklopropyl; 5-hexyl; 5-metyl; 5-fenyl; (2bróm-5-chlórfenyl)metyl; (2-brómfenyl)metyl a (5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyl)metyl.
15. Zlúčenina podľa nároku 11, ktorou je

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyI)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dietylmalonylalylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butyIakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

161

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl-7-(4-dimetylam'mofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-dietylmalonylalylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-vinyIpyridinylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyanofenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chIórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-fluórfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-fenylpyrido [2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-etylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-jódfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-etoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetyIoxyfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4“fluórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

162

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-chlórfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-izopropylfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-trifluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4,5-trimetoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino- 5-(3-(3 -metoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5-(3-metoxyetyloxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-etoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2'-tiofén)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-ammo-5-(3-dimetylaminofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,4,5-trimetoxyfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino- 5 -(3 -brómfenyl)-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidín;

4-ammo-5-(tiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)etoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-trifluórmetylfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido [2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

163

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-ammo-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(4-metylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofén-)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-morfolinyl-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(5-brómtiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4-(acetyIamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(4-fluórfenyl)amino)-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(dimetylamino)tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-jódfenyl)-7-(4-(dimetyIamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(3,5 -di(trifluórmetyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyI)pyrido[2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5 -(3,5 -dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-morfolinylfenyI)pyrido[2,3-d)pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-(4-metylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dibrómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(metyltio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3,4-dichlórfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

164

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-metylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-amino-4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-bróm-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2_>3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-trifluóracetylamino)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylamino)-3-fluórfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-acetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-etylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-izopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-etyl-N-(2-metoxyetyI)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(3-metoxypropionyl)-N-izopropyl-amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-(dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-(N-metyl-N-(2-kyano)etylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(3-metoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyI-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

165

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(4-metoxy-2-butyl)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-(N-ftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-metyl-N-(trifluóracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-(N-acetyl-N-metylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-metyIsulfonylfenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-(N-metyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-formylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metoxyetylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyl-3 -pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(dimetylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metoxyetyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-metylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(N-metylamino)5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-pyrolidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-(tiofen-2-yl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-(3-metoxyfenyl)fenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

166

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(4-(tiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyI)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-fluórfenyl)-7-(4-jódfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómtiofen-2-yl)-7-(4-metoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)metyl-7-(4-(dimetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-fenyletyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-metylpropyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(4-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-kyanofenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(N-fenylmetoxykarbonyl)aminoetyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(5-chlór-2-(tiofen-3-yl)fenylmetyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-hexyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietyIaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklopropyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-bróm-5-chlórfenyl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-metyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2,3-metyléndioxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

167

4-amÍno-5-(2-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3,5-dimetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3,4-dichlórfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brótn-5-metoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metyltiofenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-5-metoxyfenyI)-7-(tiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2,3-dimetoxyfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-metylsulfonylfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-acetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-formylamino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(metoxyacetyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-trifluóracetylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-pentanoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-benzoylamino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(/\/-BOC-glycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(7V-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-(etoxykarbonvl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyri- do[2,3-d]pyrimidín;

4-(etylaminokarbonyl)amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín,

4-alylamino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-(2-(N,N-dimetylamino)etylamino)-5-(4-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-(4-(N,N-dimetylamino)butylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-(N-alyl-N-formylamino)-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

168

4-diacetylamino-5-(p-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-dimetylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-((5-chlór-2-(3-metoxyfenyl)fenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-((tiofen-2-yl)metyI)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((tiofen-3-yl)metyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2-metoxyetyI)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-(2-metoxyetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(4-(N-metyl-N-((2-dimetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-metoxy)acetylamino)etyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-((4-formyIamino)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dimetylamino)acetylamino)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-metyl-4-pyrolidinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-fenylmetyl-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmetyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(l-(3-brómfenyl)etyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-7-(4-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-dimetylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

169

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-fenylmetyl-3-piperidinyl)-7-(4-dietylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-metyl-5-izoxazolyl))-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(6-metoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidm;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2-morfoIinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-tiazoIyl)-7-(4-pyrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(3 -fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-formyIamino-5-(3-brómfenyI)-7-(3-fluór-4-(N-formyl-N-metylamino)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(l-metyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-pyrolidinyI-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)-2-pyrazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(morfolinylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

170

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-metoxyetyl)amino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(imidazolylmetyl)-fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-morfoIinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-((dimetylamino)metyl)-fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín,

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-metylamino)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-(2-metoxyetyl)-2-oxo-6-benzoxazolyl)pyrido[2,3d]pyri midín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-etyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-(metylamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetyIaminofenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín hydrochlorid;

4-(2-metoxyetyIamino)-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín hydrochlorid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín trihydrochlorid;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(aminometyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-bróm-4-(dimetylamino)fenyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(dimetylaminoetyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(dimetylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-amino-3-metylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-dimetylfosfonátofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(3-(metoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

171

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-(2-(dimetylamino)etyl)-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2,3-dihydro-3-(dimetylaminoetyl)-2-oxobenzoxazol-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3dlpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(2,2,4-trimetyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimetylamino)etyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-(l-metyletyl)-2-pyridyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-piperidin-l-ylpyrid-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-(l-(4-brómfenyl)etyl)-7-(6-morfolinylpyrid-3-yl)pyrido[2,3-dlpyrimidín; 4-amino-5 -(3 -brómfenyl)-7-(4-((N-formylamino)metyl)fenyl)pyrido[2,3 -d] pyrimidí n; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-( 1-metyl-1-(N-metylamino)etyl)fenyI)pyrido[2,3-dlpyrimidín; 4-amino-5-(3 -brómfenyl)-7-(4-( 1 -dimetylamino)-1 -metyletyl)fenyl)pyrido[2,3 -dlpyrimidín; 4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyI)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-dietylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-dlpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyl-7-(4-(N-metyl-N-formyl)amino)-fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-((2-brómfenyl)metyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-etylpropyl)-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chlór-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5 -(3,5 -dimetylcyklohexyI)-7-(6-dimetylamino-3 -pyridyl)pyrido[2,3 -dlpyrimidín;

172

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)metyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cykIohexyl-7-(6-bróm-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)etyI)-7-(6-dimetylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-N-metyl-N-(l-metyletyl)amino)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(l-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3 -pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(4-metyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3 -pyridyl)pyrido[2,3 djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimetylaminoetyl)-N-metylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-(N-metylacetamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyI-7-(6-(3-formamido)pyrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cykIohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5Jdekan-8-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l-yl)pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metoxyetyl-N-propylamino)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(2,2-dimetoxyetyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-cykIohexyl-7-(6-(4-dimetylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-aminokarbonyI)piperidmyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

173

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-metyl-N-(3-(dietylamino)propyl)aminopyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(4-pyridyl)etylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-metyl-N-(3-pyridylmetylamino)pyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-( 1 -(2-brómfenyl)etyl)-7-( 1 -metyl-5-indolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amíno-5-( 1 -(2-brómfenyl)etyl)-7-( 1 -metyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(3-fluór-4-(l-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyI)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4-metylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-tiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-dioxotiomorfblinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(2-brómfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(4-brómfenyl)-7-(6-morfblinyI-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-chlórfenyl)-7-(6-morfblinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(5-chlór-6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyI)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)amino)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)-N-formylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyetoxyetyl)-3-pyridyl-N-oxid)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín;

174 disodná soľ l-(5-(4-amino-5-(3-brómfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-yl)-2-pyridyl)piperidín-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-metylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymetyl)piperidinyl)-3-pyridyl)pyrído[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-(3-brómfenyl)-7-(6-(4,4-etyléndioxypiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidín;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-metylenyIpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín; 4-N-(iminometyl)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimetylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidín; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo amid.
16. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zlúčeninu podľa nároku 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
17. Zlúčenina vzorca III (III) kde X je vybraný zo skupiny zahrnujúcej -OH alebo halogén a R³ a R^ majú vyššie uvedený význam a prerušovaná čiara — označuje, že je prípadne prítomná dvojitá väzba.
18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde táto zlúčenina je medziproduktom na výrobu zlúčeniny podľa nároku 11 alebo 12

175
19.

Spôsob prípravy zlúčeniny inhibujúcej adenozín kinázu vzorca ,(I) kde R¹ a R^ sú vodík, vyznačujúci sa tým, že (a) ketón vzorca R4-CO-CH3, kde R^ má vyššie uvedený význam, sa nechá reagovať za bezvodých podmienok s aldehydom vzorca R^-CHO, kde R^ má vyššie uvedený význam, a malononitrilom v prítomnosti amónnej soli a izoluje sa prvý medziprodukt vzorca (b) prvý medziprodukt sa nechá reagovať za refluxu s formamidom počas asi 1 až asi 8 h a izoluje sa zlúčenina vzorca (I), ktorá má dvojitú väzbu medzi uhlíkmi 5,6 a dvojitú väzbu medzi uhlíkom 7 a dusíkom 8 a (c) zlúčenina zo stupňa (b) sa prípadne redukuje katalytickou hydrogenáciou za vzniku čiastočne redukovanej alebo plne redukovanej pravej strany vzorca I.
20. Spôsob prípravy zlúčeniny inhibujúcej adenozín kinázu vzorca

176 ^RV^R2R3 l^{N N 7 R4}, (I) kde R¹ a R² sú vodík, vyznačujúci sa tým, že (a) ketón vzorca R⁴-CO-CH3, kde R⁴ má vyššie uvedený význam, sa nechá zahrievaním za refluxu reagovať s dikyanoalkénom vzorca R^-CH=C(CN)2, kde R^ má vyššie uvedený význam, a izoluje sa prvý medziprodukt vzorca (b) prvý medziprodukt sa nechá za refluxu reagovať s formamidom počas asi 1 až asi 8 h a izoluje sa zlúčenina vzorca (I), ktorá má dvojitú väzbu medzi uhlíkmi 5,6 a dvojitú väzbu medzi uhlíkom 7 a dusíkom 8 a (c) zlúčenina zo stupňa (b) sa prípadne redukuje katalytickou hydrogenáciou za vzniku čiastočne redukovanej alebo plne redukovanej pravej strany vzorca I.