SK1392000A3 - Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound - Google Patents

Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound Download PDF

Info

Publication number
SK1392000A3
SK1392000A3 SK139-2000A SK1392000A SK1392000A3 SK 1392000 A3 SK1392000 A3 SK 1392000A3 SK 1392000 A SK1392000 A SK 1392000A SK 1392000 A3 SK1392000 A3 SK 1392000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
statin
acceptable salt
diluent
Prior art date
Application number
SK139-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Buch
Robert Andrew Donald Scott
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22011309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK1392000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK1392000A3 publication Critical patent/SK1392000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka farmaceutických kombinácií amlodipínu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a statínov a ich farmaceutický prijateľných solí, kitov obsahujúcich také kombinácie a spôsobov použitia takých kombinácií na liečbu jedincov trpiacich angínou pektoris, aterosklerózou, kombinovanou hypertenziou a hyperlipidémiou a na liečbu jedincov s príznakmi rizika vzniku srdcovej príhody, vrátane ľudí. Vynález sa tiež týka aditívnych a synergických kombinácií amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a statínov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde tieto aditívne a synergické kombinácie sú užitočné pri liečbe jedincov trpiacich angínou pektoris, aterosklerózou, kombinovanou hypertenziou a hyperlipidémiou a pri liečbe jedincov s príznakmi rizika vzniku srdcovej príhody, vrátane ľudí.
Doterajší stav techniky
Premena 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je časným a rýchlosť obmedzujúcim stupňom pri biosyntéze cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktázou. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu pri katalýze tejto premeny. Preto sú statíny účinné činidlá znižujúce koncentrácie lipidov. Medzi statíny patria zlúčeniny ako je napríklad simvastatín, popísaný v U.S. 4444784, ktorý je tu uvedený ako odkaz;
pravastatín, popísaný v U.S. 4346227, ktorý je tu uvedený ako odkaz; cerivastatín, popísaný v U.S. 5502199, ktorý je tu uvedený ako odkaz; mevastatín, popísaný v U.S. 3983140, ktorý je tu uvedený ako odkaz; velostatín, popísaný v
U.S. 4448784 a U.S. 4450171, ktorý je tu uvedený ako odkaz; fluvastatín, popísaný v U.S. 4739073, ktorý je tu uvedený ako odkaz; kompaktín, popísaný v U.S. 4804770, ktorý je tu uvedený ako odkaz; lovastatín, popísaný v U.S. 4231938, ktorý je tu uvedený ako odkaz; dalvastatín, popísaný v Európskej patentovej prihláške č. 738510 A2; fluindostatín, popísaný v Európskej patentovej prihláške č. 363934 Al; atorvastatín, popísaný v U.S. 4681893, ktorý je tu uvedený ako odkaz; atorvastatín vápenatý, popísaný v U.S. 5273995, ktorý je tu uvedený ako odkaz; a dihydrokompaktín, popísaný v U.S. 4450171, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Amlodipín a príbuzné dihydropyridínové zlúčeniny sú popísané v U.S. patente č. 4572909, ktorý je tu uvedený ako odkaz, a sú to účinné antiischemické a antihypertenzívne činidlá. U.S. patent č. 4897303, ktorý je tu uvedený ako odkaz, popisuje benzénsulfonátovú sol amlodipínu (tiež označovanú ako amlodipínbesylát) . Amlodipín a amlodipínbesylát sú účinné a dlhodobo pôsobiace blokátory vápnikového kanálu. Preto sú amlodipín, amlodipínbesylát a iné farmaceutický prijateľné adičné soli amlodipínu s kyselinami použiteľné ako antihypertenzívne činidlá a antiischemické činidlá. Amlodipín a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú tiež popísané v U.S. patente č. 5155120 a tu sa popisuje, že sú tiež použiteľné pri liečbe zlyhávania srdca. Amlodipínbesylát je v súčasnej dobe predávaný ako Norvasc®.
Amlodipín má vzorec:
H
N
CH3O
CO2CH2CH3
Cl
CH2OCH2CH2NH2
Ateroskleróza je stav charakterizovaný nepravidelne rozloženými depozitmi lipidov v intime artérií, vrátane koronárnych artérií, karotíd a periférnych artérií. Ateroskleróza koronárnych ciev (tu ďalej CHD) je príčinou 53 % všetkých úmrtí na kardiovaskulárne ochorenia. CHD sa pričíta takmer polovica (približne 50-60 biliónov dolárov) celkových nákladov na liečbu kardiovaskulárnych ochorení v USA a približne 6 % celkových nákladov na zdravotníctvo. Aj napriek pokusom o ovplyvnenie sekundárnych rizikových faktorov ako je okrem iného fajčenie, obezita a nedostatok telesnej aktivity a liečbu dyslipidémie pomocou dietetických opatrení a liekovej terapie zostáva CHD najčastejšou príčinou úmrtia v USA.
Vysoká hladina cholesterolu a lipidov v krvi sú charakteristické pri nástupe aterosklerózy. Je dobre známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) sú účinné pri znižovaní hladín cholesterolu v krvi, najmä cholesterolu lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL-C), u ludí (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicíne, 1981, 305, č. 9: 515-517). Teraz bolo zistené, že zníženie hladín LDL-C znižuje riziko ochorenia koronárnych artérií (pozri napríklad The
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholestrolemia, New England Journal of Medicíne, 1995, 333, 1301-07) .
Angína pektoris je silná zvieravá bolesť v hrudnom koši, ktorá často vyžaruje z prekordia do ľavého pleca a do ľavej paže. Angína pektoris je často spôsobená ischémiou a príčinou je zvyčajne ochorenie koronárnych artérií.
Súčasná terapia symptomatickej anginy pektoris sa významne líši v rôznych krajinách. V USA sú pacienti so symptomatickou, stabilnou angínou pektoris často liečení chirurgicky alebo PTCA. U pacientov po PTCA alebo inom chirurgickom zákroku na liečenie angíny pektoris dôjde často ku komplikáciám, ako je restenóza. Táto restenóza sa môže prejaviť buď ako krátkodobá proliferatívna odpoveď na angioplastikou indukované trauma, alebo ako dlhodobá progresia aterosklerotického procesu tak v transplantovaných cievach, ako aj v segmentoch, na ktorých bola vykonaná angioplastika.
Symptomatická liečba angíny pektoris obsahuje použitie mnohých liekov, často použitie kombinácie liekov z dvoch alebo viacerých nasledujúcich tried: betablokátory, nitráty a blokátory vápnikového kanála. Zároveň je u väčšiny - ak nie u všetkých - takých pacientov nutná terapia činidlom znižujúcim hladiny lipidov. National Cholesterol Education Program (NCEP) určil pacientov s existujúcim ochorením koronárnych artérií ako zvláštnu triedu vyžadujúcu agresívnu terapiu zvýšených hladín LDL-C.
Amlodipín pomáha brániť ischémii myokardu u pacientov s námahovou angínou pektoris tým, že znižuje celkový periférny odpor, alebo inakšie afterlcad, čo znižuje tlak a tak požiadavky myokardu na kyslík, pri akejkolvek určitej intenzite cvičenia. Bolo dokázané, že u pacientov s vazospastickou angínou pektoris blokuje amlodipín konštrikciu a tak obnovuje dodávku kyslíka do myokardu. Ďalej bolo dokázané, že amlodipín zvyšuje zásobenie myokardu kyslíkom tak, že dilatuje koronárne artérie.
Hypertenzia sa často vyskytuje spoločne s hyperlipidémiou a obidva tieto stavy sú považované za hlavné rizikové faktory pre vznik ochorení srdca, ktoré môžu nakoniec viesť k srdcovej príhode. Toto združenie rizikových faktorov je pravdepodobne spôsobené spoločným mechanizmom. Ďalej, spolupráca pacienta pri liečbe hypertenzie je všeobecne lepšia ako spolupráca pacienta pri liečbe hyperlipidémie. Preto bude výhodné pre pacienta, ak mu bude podaná jedna terapia na liečbu obidvoch týchto stavov.
Ochorenie koronárnych artérií je multifaktoriálne ochorenie, ktorého incidencia a závažnosť je ovplyvnená lipidovým profilom, prítomnosťou cukrovky a pohlavím jedinca. Incidencia je tiež ovplyvnená fajčením a hypertrofiou ľavej komory, ktorá je sekundárna pri hypertenzii. Pre významné zníženie rizika ochorenia koronárnych artérií je významné liečiť celé spektrum rizík. Napríklad štúdie liečby hypertenzie zlyhali v plnej normalizácii kardiovaskulárnej mortality spôsobenej ochorením koronárnych artérií. Liečba pacientov s a bez ochorenia koronárnych artérií inhibítormi syntézy cholesterolu znižovala riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
multivariantnej naprogramované
Framingham Heart Study, prebiehajúca prospektívna štúdia dospelých mužov a žien, ukázala, že niektoré rizikové faktory môžu byť použité na určenia vývoja ochorenia koronárnych artérií (pozri Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G-94G). Medzi tieto faktory patrí vek, pohlavie, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL), systolický krvný tlak, fajčenie cigariet, glukózová intolerancia a zväčšenie srdca (hypertrofia lavej komory na EKG, echokardiograme alebo zväčšené srdce na RTG hrudníku). Pomocou logistickej počítače, pravdepodobnosti kardiovaskulárneho akútneho stavu. Tieto výpočty, založené na skúsenostiach s 5209 mužmi a ženami vo Framingham štúdii, hodnotia riziko ochorenia koronárnych artérií počas variabilné dlhodobého sledovania. Modelované incidencie sú v rozsahu od menej ako 1 % do viacej ako 80 % v priebehu arbitrážne stanoveného šesťročného intervalu. Napriek tomu, zvyčajne sú tieto incidencie menej ako 10 %, vzácne prekračujú 45 % u mužov a 25 % u žien.
funkcie môžu byť ľahko ktoré umožnia výpočet
Kramsch et al., Journal of Human Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59, popisuje použitie blokátorov vápnikového kanálu, vrátane amlodipínu, na liečbu aterosklerózy. Táto práca tiež ďalej naznačuje, že ateroskleróza môže byť liečená kombináciou amlodipínu a činidla znižujúceho hladiny lipidov. Štúdie uskutočnené na ľuďoch ukázali, že blokátory vápnikového kanálu majú priaznivé účinky na liečbu časných aterosklerotických lézií (pozri napríklad Lichtlen, P.R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335: 1109-13; a Waters, D. et al., A controlled trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82: 1940-1953). U.S. 4681893 popisuje, že niektoré statíny, vrátane atorvastatínu, sú hypolipidemické činidlá a ako také sú účinné v liečení aterosklerózy. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1) 1-197, popisuje, že jestvujú dôkazy, že blokátory vápnikového kanála pôsobia synergicky v kombinácii s hypolipidemickými činidlami (napríklad inhibítormi HMG-CoA reduktázy), menovite pravastatinom. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11: 350, popisuje použitie amlodipínu v kombinácii s lovastatínom na liečbu aterosklerózy.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok A, obsahujúci množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič, s podmienkou, že uvedeným statínom nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok AA, odvodený od prostriedku A, v ktorom je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, fluindostatín, velostatín, dihydrokompaktín, kompaktín farmaceutický prijatelná sol rivastatinu, mevastatinu, fluvastatinu, dalvastatínu, alebo lovastatinu.
rivastatín, mevastatín, fluvastatin, dalvastatin, alebo lovastatín; alebo simvastatínu, pravastatínu, fluindostatínu, velostatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu
Predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok AB”, odvodený od prostriedku AA, v ktorom je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatin, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, dalvastatin, farmaceutický rivastatinu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok AB, odvodený od prostriedku AA, v ktorom je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, mevastatín, alebo ich farmaceutický prijatelná sol.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku AB obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej je tiež prvý označovaný ako prostriedok B, farmaceutickým na použitie spoločne s druhým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antihypertenzivnych a hypolididemických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok BA, odvodený od prostriedku B, kde je uvedeným statínom simvastatin, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrokompaktin, kompaktin alebo lovastatin; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrokompaktinu, kompaktinu alebo lovastatinu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok BB, odvodený od prostriedku BA, kde je uvedeným statínom simvastatin, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrokompaktin alebo kompaktin; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku BA, obsahujúci amlodipinbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej prostriedok C”, farmaceutickým je tiež prvý označovaný ako na použitie spoločne s druhým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzivneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antihypertenzivnych a hypolididemických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok CA, odvodený od prostriedku C, kde je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatin, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok CB, odvodený od prostriedku CA, kde je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku CA, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok D”, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako antihypertenzívne a hypolipidemické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku D, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok E, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako antihypertenzivne a hypolipidemické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok EA, odvodený od prostriedku E, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktin alebo lovastatin; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatinu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, odvodený od prostriedku EA, kde je uvedeným statinom simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatín, dihydrokompaktin alebo kompaktin; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok F, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginóznych účinkov u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antianginóznych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok FA, odvodený od prostriedku F, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok FB, odvodený od prostriedku FA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktinu.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku FA, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok G, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginóznych účinkov u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antianginóznych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok GA, odvodený od prostriedku G, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktin alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatinu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok GB, odvodený od prostriedku GA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktin; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku GA, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok H, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginóznych účinkov u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako antianginózne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku H, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok J, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginóznych účinkov u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako antianginózne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok JA, odvodený od prostriedku J, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lóvastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok JB, odvodený od prostriedku JA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok K, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov trpiacich aterosklerózou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antiaterosklerotických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok KA, odvodený od prostriedku K, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok KB, odvodený od prostriedku KA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, kompaktínu.
dihydrokompaktínu, alebo
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok KB, odvodený od prostriedku KA., kde uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipinbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu ďalej je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok KC, odvodený od prostriedku KB, u ktorého je uvedený antiaterosklerotický účinok manifestovaný spomalením progresie aterosklerotických plakov.
Vynález sa ďalej týka prostriedku KC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku KC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku KC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu ďalej je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok KD, odvodený od prostriedku KB, u ktorého je uvedený antiaterosklerotický účinok manifestovaný regresiou aterosklerotických plakov.
Vynález sa ďalej týka prostriedku KD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov prebehne v koronárnych artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku KD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov prebehne v karotických artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku KD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov prebehne v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok L, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antiaterosklerotických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok LA, odvodený od prostriedku L, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktinu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok LB, odvodený od prostriedku LA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatin, mevastatín, fluindostatín, velostatín,' fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktinu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok LB, odvodený od prostriedku LA, obsahujúceho amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu ďalej je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok LC, odvodený od prostriedku LB, u ktorého je uvedený antiaterosklerotický účinok manifestovaný spomalením progresie aterosklerotických plakov.
Vynález sa ďalej týka prostriedku LC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku LC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku LC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu ďalej je farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok LD”, odvodený od prostriedku LB, u ktorého je uvedený antiaterosklerotický účinok manifestovaný regresiou aterosklerotických plakov.
Vynález sa ďalej týka prostriedku LD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov prebehne v koronárnych artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku LD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov prebehne v karotických artériách.
Vynález sa ďalej týka prostriedku LD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov prebehne v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok M, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie antiaterosklerotické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku M, obsahujúci amlodipinbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok N, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov, kde tieto účinky sú vyššie antiaterosklerotické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok NA, odvodený od prostriedku N, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok NB”, odvodený od prostriedku NA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok P, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet preventívnych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok PA, odvodený od prostriedku P, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok PB”, odvodený od prostriedku PA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, odvodený od prostriedku PA, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež prvý farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok Q, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom nežiadúceho srdcového ochorenia, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet preventívnych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok QA, odvodený od prostriedku Q, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok QB, odvodený od prostriedku QA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku QA, obsahujúci amlodipínbesylát.
je tiež prvý označovaný ako
Predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej prostriedok R, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako preventívne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok odvodený od prostriedku R, obsahujúci amlodipínbesylát.
farmaceutický uvedený prvý je tiež prvý označovaný ako
Predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej prostriedok S, na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako preventívne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, a kde druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a kde uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok SA, odvodený od prostriedku S, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Presnejšie je predmetom predkladaného vynálezu farmaceutický prostriedok, tu ďalej označovaný ako prostriedok SB, odvodený od prostriedku SA, kde uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit A, na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, ktorý obsahuje:
a) množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v prvej jednotkovej dávkovej forme;
b) množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovej forme; a
c) kontejner určený pre uvedenú prvú a druhú dávkovú formu.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AA, odvodený od kitu A, v ktorom je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AB, odvodený od kitu AA, v ktorom je uvedeným statínom simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AZ, odvodený od kitu AA, obsahujúci amlodipínbesylát.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu A, ktorý je určený na liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu A, ktorý je určený na liečenie angíny pektoris.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu A, ktorý je určený na prevenciu vzniku náhlej srdcovej príhody.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu A, ktorý je určený na liečenie aterosklerózy.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AC, odvodený od kitu AB, kde uvedenou liečbou aterosklerózy je spomalenie progresie aterosklerotických plakov.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AC, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AD, odvodený od kitu AB, kde uvedenou liečbou aterosklerózy je regresia aterosklerotických plakov.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AD, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit AE, odvodený od kitu AZ, ktorý je určený na liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit AF, odvodený od kitu AZ, ktorý je určený na liečenie angíny pektoris.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit AG, odvodený od kitu AZ, ktorý je určený na prevenciu vzniku srdcovej príhody.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit AH, odvodený od kitu AZ, ktorý je určený na liečenie aterosklerózy.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež kit, tu ďalej označovaný ako kit AJ, odvodený od kitu AH, kde uvedená liečba aterosklerózy spomaľuje progresiu aterosklerotických plakov.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AJ, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AJ, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AJ, kde uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, tu ďalej označovaný ako kit AK, odvodený od kitu AH, kde uvedenou liečbou aterosklerózy je regresia aterosklerotických plakov.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AK, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AK, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je kit, odvodený od kitu AK, kde uvedená regresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označovaný ako spôsob A” na liečenie cicavcov vyžadujúcich
- terapiu, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané:
a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou; a
b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je statín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol;
kde uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina sú každá voliteľne a nezávisle podané spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, s podmienkou, že uvedeným statínom nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu ďalej označovaný ako spôsob AA, odvodený od spôsobu A, kde je uvedeným statínom simvastatin, pravastatin, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, * kompaktínu alebo lovastatínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označovaný ako spôsob AA, odvodený od spôsobu A, kde je uvedeným statínom simvastatin, pravastatin, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín alebo kompaktín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, alebo kompaktínu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označovaný ako spôsob AB, odvodený od spôsobu AA, ktorý obsahuje podanie amlodipínbesylátu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AC, odvodený od spôsobu A, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané simultánne.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AD, odvodený od spôsobu A, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané sekvenčne v akomkoľvek poradí.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AE”, odvodený od spôsobu AB, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané simultánne.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, tu označený ako spôsob AF, odvodený od spôsobu AB, v ktorom sú uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina podané sekvenčne v akomkoľvek poradí.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob, ďalej označovaný ako spôsob AG, odvodený od spôsobu A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa antihypertenzívnu liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa antihypertenzívnu liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa antihypertenzívnu liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa antianginóznu liečbu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa antianginóznu liečbu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa antianginóznu liečbu.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa prevenciu vzniku srdcovej príhody.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa prevenciu vzniku srdcovej príhody.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa prevenciu vzniku srdcovej príhody.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu A, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa liečbu aterosklerózy.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AE, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa liečbu aterosklerózy.
Predmetom predkladaného vynálezu je spôsob odvodený od spôsobu AF, v ktorom uvedená terapeutická liečba zahŕňa liečbu aterosklerózy.
Amlodipín je racemická zlúčenina, čo spôsobuje symetria v pozícii 4 dihydropyridínového kruhu. R a S enantioméry môžu byť pripravené spôsobom popísaným v Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 26, 1696. Aktivita blokátora vápnikového kanálu je obmedzená na S(-) izomér a na racemické zmesi obsahujúce R(+) a S(-) formy, (pozri Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EP94/02697). R(+) izomér má žiadnu alebo iba slabú aktivitu blokátora vápnikových kanálov. Napriek tomu, R(+) izomér je účinný inhibítor migrácie buniek hladkého svalu. Preto je R(+) izomér užitočný v liečbe a prevencii aterosklerózy. (pozri Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EP95/00847). Na základe vyššie uvedených skutočností môžu odborníci v odbore vybrať na použite v kombináciách podía predkladaného vynálezu R(+) izomér, S(-) izomér alebo racemickú zmes R(+) izoméru a S(-) izoméru.
Termín riziko vzniku srdcovej príhody, ako tu je použitý, znamená pravdepodobnosť toho, že u jedinca v budúcnosti dôjde k vzniku srdcovej príhody, ako je napríklad infarkt myokardu, zástava srdca, srdcové zlyhanie, srdcová ischémia. Riziko vzniku srdcovej príhody je vypočítané pomocou Framingham Risk Equation, ako je uvedená vyššie. Termín prevencia vzniku srdcovej príhody označuje zníženie rizika vzniku srdcovej príhody v budúcnosti.
Kombinácie podía predkladaného vynálezu obsahujú amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a statin alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Kombinácie podľa predkladaného vynález môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Amlodipín je účinný blokátor vápnikových kanálov a ako taký je užitočný pri liečbe hypertenzie. Amlodipín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4572909, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Amlodipinbesylát, ktorý je v súčasnosti predávaný ako Norvasc®, môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. patente č. 4897303, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Amlodipín, amlodipinbesylát a iné farmaceutický prijateľné adičné soli amlodipinu s kyselinami sú účinnými a dlhodobo pôsobiacimi blokátormi vápnikového kanálu. Ďalšie adičné soli amlodipinu s kyselinou môžu byť pripravené reakciou amlodipinu vo forme voľnej bázy s vhodnou kyselinou. Pokiaľ sa jedná o soľ monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, octan), vodíkovú formu dibázickej kyseliny (napríklad hydrogénsíran, jantaran), alebo dvojvodíkovú formu tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogénfosforečnan, citrát), tak je použitý aspoň jeden molárny ekvivalent a obyčajne je použitý molárny nadbytok kyseliny. Napriek tomu, pokiaľ sú pripravované soli ako je síran, hemisukcinát, hydrogenfosforečnan alebo fosforečnan, tak sú zvyčajne použité vhodné a presné chemické ekvivalenty kyseliny. Amlodipín vo forme voľnej báze a kyselina sú zvyčajne zmiešané v spoločnom rozpúšťadle, v ktorom sa požadovaná sol zráža, alebo z ktorého môže byť iným spôsobom izolovaná koncentrovaním a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.
Druhou aktívnou zložkou kombinácií podía predkladaného vynálezu je statín. Termín statín, ako je tu použitý, je synonymum pre inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým A reduktázy a inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tieto tri termíny sú zamenitelné v uvedenej prihláške a pripojených patentových nárokoch. Ako naznačujú synonymá, sú statíny inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy a ako také sú účinné pri znižovaní hladín cholesterolu v krvi. Statíny a ich farmaceutický prijateľné soli sú najmä užitočné pri znižovaní hladín lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL-C) u cicavcov, a najmä u človeka.
Inhibítory HMG-CoA reduktázy použiteľné v predkladanom vynáleze sú, napríklad, simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu. Je treba si uvedomiť, že atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli nepatria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Tu popísané statíny sú pripravené spôsobmi známymi v odbore. Simvastatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4444784, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Pravastatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4364227, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Cerivastatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 5502199, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Cerivastatín môže byť alternatívne pripravený spôsobom popísaným v európskej patentovej prihláške č. EP 617019. Mevastatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 3983140, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Velostatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4448784 a U.S. 4450171, ktoré sú tu uvedené ako odkaz. Fluvastatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4739073, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Kompaktin môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4804770, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Lovastatin môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4231938, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Dalvastatín môže byť pripravený spôsobom popísaným v Európskej patentovej prihláške č. 363934 Al. Dihydrokompaktín môže byť pripravený spôsobom popísaným v U.S. 4450171, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Je známe, že vyššie uvedené statíny obsahujú ako súčasť svojej chemickej štruktúry buď voľnú karboxylovú skupinu, alebo voľnú amínovú skupinu. Ďalej, niektoré statíny spadajúce do rozsahu predkladaného vynálezu obsahujú laktónové skupiny, ktoré existujú v rovnováhe s formami voľných karboxylových kyselín. Tieto laktóny môžu byť udržované ako karboxyláty tým, že sa pripravia farmaceutický prijatelné soli laktónu. Preto predkladaný vynález zahŕňa farmaceutický prijateľné soli karboxylových kyselín alebo amínových skupín. Termín farmaceutický priatelné soli zahŕňa tak farmaceutický priateľné adičné soli s kyselinami, ako farmaceutický priatelné katiónové soli. Termín farmaceutický priatelné katiónové soli označuje také soli, ako sú napríklad soli alkalických kovov (napríklad sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápenaté a horečnaté soli), hlinité soli, amónne soli a soli s organickými amínmi, ako je benzatín (N,N'-dibenzyletyléndiamín), cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín (N-metylglukamín), benetamín (N-benzylfenyletylamín), dietylamín, piperazín, trometamín, (2-amino-2-hydroxymetyl-l-3-propándiol) a prokaín. Termín farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami označuje soli ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, fosforečnan, hydrogénfosforečnan, dihydrogénfosforečnan, octan, jantaran, citrát, metánsulfonát (mesylát) a p-toluénsulfonát (tosylát).
Farmaceutický prijateľné katiónové soli statínov obsahujúcich volné karboxylové kyseliny môžu byť ľahko pripravené reakciou statínu vo forme volnej bázy s vhodnou bázou, zvyčajne s jedným ekvivalentom, v spoločnom rozpúšťadle. Typickými bázami sú hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, metoxid draselný, hydroxid horečnantý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanoalmín, piperazín a trometamín. Sol sa zvyčajne izoluje koncentrovaním do sucha alebo adíciou non-rozpúšťadla. V mnohých prípadoch sú soli výhodne pripravené zmiešaním roztoku kyseliny s roztokom inej soli katiónu (napríklad etylhexanoátu sodného alebo draselného, magnéziumoleátu) a použitím rozpúšťadla (napríklad etylacetátu), v ktorom sa požadovaná katiónová sol vyzráža. Soli môžu byť tiež izolované koncentrovaním reakčného roztoku a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.
Farmaceutický prijateľné adičné soli statínov obsahujúcich voľné amínové skupiny s kyselinou môžu byť pripravené reakciou statínu vo forme volnej bázy s vhodnou kyselinou. Pokial sa jedná o soľ monobázickej kyseliny (napríklad hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, octan), vodíkovú formu dibázickej kyseliny (napríklad hydrogénsíran, jantaran), alebo dvojvodíkovú formu tribázickej kyseliny (napríklad dihydrogénfosforečnan, citrát), tak je použitý aspoň jeden molárny ekvivalent a obyčajne je použitý molárny nadbytok kyseliny. Napriek tomu, pokial sú pripravované soli ako je síran, hemisukcinát, hydrogénfosforečnan alebo fosforečnan, tak sú zvyčajne použité vhodné a presné chemické ekvivalenty kyseliny. Statín vo forme voľnej báze a kyselina sú zvyčajne zmiešané v spoločnom rozpúšťadle, v ktorom sa požadovaná sol zráža, alebo z ktorého môže byť inakšie izolovaná koncentrovaním a/alebo adíciou non-rozpúšťadla.
Okrem toho, amlodipín a jeho farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami môžu jestvovať ako hydráty alebo solváty. Ďalej, statíny podľa predkladaného vynálezu farmaceutický prijatelné soli statínov podlá predkladaného vynálezu môžu tiež existovať ako hydráty alebo solváty. Uvedené hydráty alebo solváty patria tiež do rozsahu predkladaného vynálezu.
Farmaceutické kombinácie a spôsoby podľa predkladaného vynálezu sú všetky upravené na terapeutické použitie pri liečbe aterosklerózy, angíny pektoris, a stavov charakterizovaných prítomnosťou tak hypertenzie ako aj hyperlipidémie u cicavcov, najmä ľudí. Ďalej, pretože tieto ochorenia úzko súvisia so vznikom srdcových ochorení, sú tieto kombinácie a spôsoby - vďaka svojmu účinku antiaterosklerotickému, antianginóznemu, antihypertenzív42 nemu a antihyperlipidemickému - užitočné v prevenciu srdcových ochorení.
Užitočnosť zlúčenín podlá predkladaného vynálezu ako liečiv na liečbu aterosklerózy u cicavcov (napríklad ludí) je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podlá predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom nižšie.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1: Efekt amlodipínu a statínu, samostatne a v kombinácii, pri liečbe aterosklerózy
Táto štúdia je prospektívna randomizovaná štúdia hodnotiaca efekt kombinácie amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a statínu na progresiu/regresiu postihnutia koronárnych artérií a karotíd. Štúdia je použitá na dokázanie toho, že kombinácia amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a statínu sú účinné pri spomalení alebo zastavení progresie alebo v spôsobení regresie existujúceho ochorenia koronárnych artérií (CAD), ako je dokázané zmenami v koronárnej angiografii alebo ultrazvukovým vyšetrením karotíd, u jedincov s pokročilým ochorením.
Táto štúdia je angiografickou dokumentáciou postihnutia koronárnych artérií a je uskutočnená ako dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia na minimálne 500 jedincoch a výhodne na približne 780 až 1200 jedincoch. Je výhodné, aby sa štúdie zúčastnilo približne 1200 jedincov. Jedinci sú zaradení do štúdie, pokiaľ spĺňajú vstupné kritériá uvedené ďalej.
Vstupné kritériá: Jedinci zaradení do tejto štúdie musia spĺňať určité vstupné kritériá. Musí sa jednať o dospelého jedinca, muža alebo ženu, vo veku 18-80 rokov, u ktorého je klinicky indikovaná koronárna angiografia. U jedinca musí byť anfiograficky preukázaná významná ložisková lézia, ako je napríklad 30% až 50%, pri hodnotení kvantitatívnej koronárnej angiografie (QCA) v minimálne jednom segmente (non-PTCA, non-by-pass, non-MI cieva), o ktorej sa súdi, že nebude vyžadovať intervenciu počas nasledujúcich 3 rokov. Je vyžadované, aby analyzovaný segment nebol predmetom interferencie. Pretože perkutánna transluminálna srdcová angioplastika (PTCA) interferuje so segmentmi z dôvodov inzercie balónikového katétra, sú na analýzu vyžadované non-PTCA segmenty. Je tiež nutné, aby analyzované segmenty neboli trombotizované, ako je tomu u infarktu myokardu (MI). Preto sú vyžadované non-MI cievy. Analyzované segmenty zahŕňajú: lavý hlavný, proximálny, stredný a ľavý distálny predný zostupný, prvé a druhé diagonálne vetvenie, proximálny a distálny lavý okruh, prvý alebo najväčší marginálny proximálny stredný a distálny segment pravej koronárnej artérie. Jedinci musia mať ejekčnú frakciu vyššiu ako 30 % určenú katetrizáciou alebo rádionuklidovou ventrikulografiou alebo ECHOkardiogramom v dobe kvalifikačného angiogramu alebo v priebehu predchádzajúcich 3 mesiacov pred kvalifikačným angiogramom, s podmienkou, že nedošlo k žiadnej intervencii, ako je trombóza alebo postup (ako je napríklad PTCA).
Vzhladom na počet pacientov a fyzikálnym obmedzeniam akejkoľvek vyšetrovne je štúdia uskutočnená na viacerých miestach. Pri vstupe do štúdie je u jedincov uskutočnená kvantitatívna koronárna angiografia, rovnako ako ultrasonografia karotíd uskutočnená v B-móde a je uskutočnené hodnotenie kompliancie karotíd v označených testovacích centrách. Tak sú stanovené východiskové hodnoty pre každého jedinca. Po vstupe do štúdie sú jedinci randomizovaní do skupín, ktorým je podávaný amlodipínbesylát (10 mg) a placebo alebo statín (dávka je závislá od použitého statínu, zvyčajne je počiatočná dávka 80 mg) a placebo alebo amlodipínbesylát (10 mg) a statín (80 mg) . Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli, a že statín môže byť použitý vo forme voľnej bázy alebo inej soli. výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipínu a atorvastatínu môže byť ľahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Dávka amlodipínu môže byť podľa potreby zmenená. Zvyčajne sa liečba zaháji dávkou 10 mg a táto dávka môže byť znížená až na 5 mg, podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Dávka statínu môže byť podobne znížená z 80 mg, podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Jedinci sú sledovaní po dobu 1 až 3 rokov, zvyčajne po dobu 3 rokov. Ultrazvukové hodnotenie aterosklerózy karotíd v B-móde a poddajnosť karotíd sú uskutočňované v pravidelných intervaloch v priebehu štúdie.
Všeobecne sú vhodné šesťmesačné intervaly. Zvyčajne je toto hodnotenie uskutočnené ultrazvukovým prístrojom vybaveným B-módom. Napriek tomu, odborníci v odbore môžu uskutočniť toto hodnotenie inými spôsobmi. Koronárna angiografia je uskutočnená v závere trojročnej liečby. Východiskové angiogramy a ultrasonogramy karotíd a angiogramy a ultrasonogramy karotíd po liečbe v B-móde uskutočnené v medzičase sú hodnotené na nové lézie alebo na progresii existujúcich aterosklerotických lézií. Merania poddajnosti artérií sú hodnotené na zmeny od východiskovej hodnoty a od hodnôt získaných v šesťmesačných intervaloch.
Primárnym predmetom tejto štúdie je dôkaz toho, že kombinácia amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a statinu redukuje progresiu aterosklerotických lézií, ako sú merané kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) u jedincov s klinickým postihnutím koronárnych artérií. QCA meria rozšírenie priesvitu meraných artérií.
Primárnym hodnoteným parametrom v štúdii je priemerná zmena priemeru segmentu koronárnej artérie. Preto je priemer arteriálneho segmentu meraný v rôznych miestach v celej dĺžke segmentu. Potom je stanovený priemerný priemer segmentu. Po určení priemerného priemeru mnohých segmentov sa vypočíta priemerný priemer všetkých segmentov. Priemerný priemer segmentov u jedincov užívajúcich statin a amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou sa bude preto znižovať pomalšie, nebude sa znižovať vôbec alebo sa bude zvyšovať. Tieto výsledky sú dôkazom spomalenej progresie aterosklerózy, stabilizácie aterosklerózy a regresie aterosklerózy, v príslušnom poradí.
Druhým predmetom tejto štúdie je dôkaz toho, že kombinácia amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a statinu redukuje rýchlosť progresie aterosklerózy v karotídach, ako je merané sklonom hodnôt maximálnej hrúbky intímy-médie stanovených z 12 separátnych segmentov steny (MeanMax) v závislosti od času, kde tento sklon je väčší ako sklon krivky pre amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou samostatne alebo pre statin samostatne. Hrúbka intímy-médie sa u jedincov užívajúcich statin a amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou zvyšuje pomalšie, zvyšovanie sa zastaví alebo sa hrúbka zníži. Tieto výsledky sú dôkazom spomalenia progresie aterosklerózy, stabilizácie aterosklerózy a regresie aterosklerózy, v príslušnom poradí. Ďalej môžu byť tieto výsledky použité na uľahčenie stanovenia dávkovania.
Použiteľnosť zlúčenín podía predkladaného vynálezu ako liekov na terapiu angíny pektoris u cicavcov (napríklad ludí) je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podía predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom ďalej.
Príklad 2: Efekt amlodipínu a statínu, samostatne a v kombinácii, pri liečbe angíny pektoris.
Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná, a ktorá ukazuje účinnosť amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a statínu, keď sú podané v kombinácii, na liečenie symptomatickej angíny pektoris.
Vstupné kritériá: Jedinci sú muži alebo ženy vo veku 18 až 80 rokov s anamnézou typickej bolesti na hrudi spojenej s jedným z nasledujúcich objektívnych príznakov srdcovej ischémie: (1) elevácia stresového segmentu o približne jeden milimeter alebo viac na EKG; (2) pozitívny námahový test; (3) nová abnormálna pohyblivosť steny pri ultrazvukovom vyšetrení; (4) koronárny angiogram so signifikantnými stenózami. Zvyčajne sa za významnú stenózu považuje stenóza na približne 30-50 %.
Každý jedinec je sledovaný po dobu 10 až 32 týždňov. Na dokončenie štúdie sa vyžaduje minimálne 10 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 200-800 jedincov, lepšie 400 jedincov dokončí štúdiu. Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené ďalej, počas štyroch týždňov. Pokial sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej anti-anginóznej medikácie a sú stabilizovaní na dlhodobo pôsobiacich nitrátoch, ako je napríklad nitroglycerín, izosorbit-5-mononitrát alebo izosorbitdinitrát. Termín zbavenie v tejto súvislosti znamená odobratie doterajšej antianginóznej medikácie tak, že v podstate všetok liek je eliminovaný z tela jedinca. Na vylúčenie doterajšej medikácie a na stabilizáciu jedinca na stabilných dávkach nitrátov je ponechaná zvyčajne doba 8 týždňov. Jedinci majúci jeden alebo dva záchvaty angíny pektoris za týždeň na stabilných dávkach dlhodobo pôsobiacich nitrátov zvyčajne vynechávajú vylučovaciu fázu. Po stabilizácii jedincov na nitrátoch sú jedinci zaradení do randomizačnej fáze pod podmienkou, že majú stále jeden alebo dva záchvaty angíny pektoris za týždeň. V randomizačnej fáze sú jedinci náhodne rozdelení do štyroch ramien štúdie, ktoré sú popísané ďalej. Po ukončení vylučovacej fáze je uskutočnené u jedincov spĺňajúcich vstupné kritériá 24-hodinové ambulantné elektrokardiografické vyšetrenie (EKG), ako je napríklad Holterovo monitorovanie, námahový test, napríklad na pohyblivom chodníku, a hodnotenie perfúzie myokardu pomocou PET (pozitrónovej emisnej tomografie), čím sú stanovené základné hodnoty pre každého jedinca. Pri uskutočňovaní stresového testu je rýchlosť a sklon pohyblivého pásu kontrolovaná technikom. Rýchlosť a sklom pohyblivého pásu sa zvyčajne v priebehu testu zvyšujú. Časové intervaly medzi každou rýchlosťou a vyšším sklonom sú zvyčajne určené podía modifikovaného Bruce protokolu.
Po dokončení vstupného vyšetrenia jedinci začnú liečbu v jednom zo štyroch ramien štúdie: (1) placebo; (2) statín (približne 2,5 mg až približne 160 mg); (3) amlodipínbesylát (približne 2,5 mg až približne 20 mg); alebo (4) kombinácia vyššie uvedených dávok amlodipínbesylátu a statínu. Jedinci sú potom sledovaní po dobu dvoch až dvadsiatich štyroch týždňov. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli, a že statín môže byť použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipínu a atorvastatínu môže byť lahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Po dokončení sledovacieho obdobia sú u jedincov uskutočnené nasledujúce vyšetrenia: (1) 24-hodinové ambulantné elektrokardiografické vyšetrenie (EKG), ako je napríklad Holterovo monitorovanie; (2) námahový test (napríklad na pohyblivom chodníku pri použití uvedeného modifikovaného Bruce protokolu); a (3) hodnotenie perfúzie myokardu pomocou PET. Pacienti majú diár bolestivých ischemických záchvatov a spotreby nitroglycerínu. Je dôležité, aby existovali presné záznamy počtu anginóznych záchvatov u pacienta počas trvania testu. Pretože si pacient pri anginóznych bolestiach zvyčajne vezme nitroglycerín, je počet použitia nitroglycerínu dostatočne presným odrazom počtu anginóznych záchvatov.
Na demonštráciu kombinácie liečiv podía predkladaného vynálezu a na určenie dávok kombinácie liečiv podía predkladaného vynálezu hodnotí osoba uskutočňujúca test jedinca podía popísaných testov. Úspešná liečba povedie k menšiemu počtu ischemických záchvatov, ako sú detekované na EKG, umožní dlhšiu dobu cvičenia alebo cvičenie vyššej intenzity na pohyblivom chodníku, alebo k lepšej perfúzii alebo k menšiemu počtu defektov perfúzie na fotoemisnej tomografii (PET).
Použitelnosť zlúčenín podía predkladaného vynálezu ako liekov na terapiu hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov (napríklad ludí) trpiacich kombináciou hypertenzie a hyperlipidémie je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podía predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom nižšie.
Príklad 3: Efekt amlodipínu a statínu, samostatne a v kombinácii, pri liečbe jedincov trpiacich tak hypertenziou, ako aj hyperlipidémiou.
Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná, a ktorá ukazuje účinnosť amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a statínu, keď sú podané v kombinácii, na liečenie tak hypertenzie, ako aj hyperlipidémie u jedincov trpiacich miernou, strednou alebo ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý jedinec je sledovaný po dobu 10 až 20 týždňov, výhodne po dobu 14 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 400-800 jedincov dokončí štúdiu.
Vstupné kritériá: Jedinci sú muži a ženy vo veku 18 až 80 rokov, u ktorých je preukázaná tak hypertenzia, ako hyperlipidémia. Prítomnosť hyperlipidémie je preukázaná hodnotením hladiny lipoproteínu s nízkou denzitou (LDL) vo vzťahu k niektorým pozitívnym rizikovým faktorom. Pokial nemá jedinec ochorenie koronárnych ciev (CHD) a má menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo rovná 190. Pokial nemá jedinec CHD a má dva alebo viacej pozitívnych rizikových faktorov, potom sa považuje za jedinca s hyperlipidémiou vtedy, pokial je hladina LDL u jedinca vyššia alebo rovná 160. Pokial má jedinec CHD, potom sa považuje za jedinca s hyperlipiedémiou vtedy, keď je hladina LDL u jedinca vyššia alebo rovná 130.
Pozitívne rizikové faktory sú: (1) muž nad 45 rokov veku, (2) žena nad 55 rokov veku, u ktorej neprebieha hormonálna substitučná terapia (HRT), (3) rodinná anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia v rannom veku, (4) jedinec je fajčiar, (5) jedinec je diabetik, (6) HDL menšie ako 45, a (7) jedinec má hypertenziu. HDL vyššie ako 60 je považované za negatívny rizikový faktor a ruší jeden z vyššie uvedených pozitívnych rizikových faktorov.
Hypertenzia je preukázaná diastolickým krvným tlakom sediac vyšším ako 90 a systolickým tlakom sediac vyšším ako 140. Všetky hodnoty krvného tlaku sú stanovené ako priemer troch meraní uskutočnených s odstupom 5 minút.
Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené vyššie. Pokiaľ sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antihypertezívnej a hypolipidemickej medikácie a je im naordinovaná NCEP ΑΤΡ II Step 1 diéta. NCEP ΑΤΡ II (liečba dospelých, 2. revízia) Step 1 diéta určuje množstvo nasýtených a nenasýtených tukov, ktoré môže byť konzumované ako podiel celkového kalorického príjmu. Termín zbavenie v tejto súvislosti znamená odobratie doterajšej antihypertezívnej a hypolipidemickej medikácie tak, že v podstate všetka medikácia je eliminovaná z tela jedinca. Novo diagnostikovaní jedinci zostávajú bez liečby do začiatku testu. Týmto jedincom je tiež naordinovaná NCEP Step 1 diéta. Po štvortýždňovej vylučovacej perióde, pri ktorej sa jedinci stabilizujú na diéte, sa uskutočnia nasledujúce východiskové vyšetrenia: (1) krvný tlak, a (2) lipidový profil na lačno. Lipidový profil na lačno určuje východisková koncentrácia lipidov u jedinca na lačno. Zvyčajne jedinci lačnejú 12 hodín a potom sa uskutoční meranie lipidov.
Po uskutočnení východiskových meraní sa začne jedna z nasledujúcich terapií: (1) fixná dávka amlodipínbesylátu, zvyčajne 2,5-10 mg; (2) fixná dávka statínu, zvyčajne 2,5 až 160 mg; alebo (3) kombinácia vyššie uvedených dávok amlodipínbesylátu a statínu. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podlá predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli, a že statín môže byť použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipinu a atorvastatínu môže byť ľahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín. Tieto dávky sa podávajú jedincom po dobu minimálne 6 týždňov, zvyčajne nie dlhšie ako 8 týždňov. Na konci šiesteho či ôsmeho týždňa sa jedinci vrátia do testovacieho centra a opakujú sa východiskové merania. Krvný tlak jedinca na konci štúdie sa porovnáva s krvným tlakom jedinca pri vstupe do štúdie. Pri lipidovom vyšetrení sa stanoví celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy, apoB, VLDL (lipoproteín s veľmi nízkou denzitou) a ďalšie zložky lipidového profilu jedinca. Zlepšenie hodnôt získaných po liečbe vzhladom na východiskové hodnoty ukazuje na užitočnosť kombinácie liečiv.
Použiteľnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako liekov na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov (napríklad ľudí), u ktorých je vysoké riziko vzniku srdcovej príhody, je demonštrovaná aktivitou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v bežnej štúdii a klinickom protokole popísanom ďalej.
Príklad 4: Efekt amlodipinu a statínu, samostatne a v kombinácii, u jedincov s rizikom vzniku srdcovej príhody.
Táto štúdia je dvojito zaslepená štúdia s paralelnými ramenami, ktorá je randomizovaná, a ktorá ukazuje účinnosť amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a statínu, keď sú podávané v kombinácii, v redukcii celkového vypočítaného rizika vzniku srdcovej príhody u pacientov, u ktorých je vysoké riziko vzniku srdcovej príhody. Toto riziko je vypočítané pomocou
Framingham Risk Equation. Jedinec je považovaný za rizikového z hľadiska srdcovej príhody, pokiaľ sa líši o viacej ako jednu štandardnú odchýlku od priemeru vypočítaného Framingham Risk Equation. Štúdia je použitá na hodnotenie účinnosti fixnej kombinácie amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a statinu v kontrole rizika vzniku srdcovej príhody tým, že pri tejto terapii je kontrolovaná tak hypertenzia ako aj hyperlipidémia u jedincov trpiacich miernou alebo stredne ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.
Každý jedinec je sledovaný po dobu 10 až 20 týždňov, výhodne po dobu 14 týždňov. V tejto štúdii je použité dostatočné množstvo jedincov, aby bolo zaistené, že približne 400-800 jedincov dokončí štúdiu.
Vstupné kritériá: Jedinci sú muži a ženy vo veku 18 až 80 rokov, u ktorých jestvuje pri vstupe do štúdie riziko, ktoré je vyššie ako medián pre daný vek a pohlavie, ako je definované Framingham Heart Study, čo je prospektívne prebiehajúca štúdia na dospelých mužoch a ženách, ktorá ukazuje, že niektoré rizikové faktory môžu byť použité na stanovenie pravdepodobnosti vzniku ischemickej choroby srdca. Pri stanovení toho, či je u pacienta vyššie riziko vzniku srdcovej príhody sa hodnotí vek, pohlavie, systolický a diastolický krvný tlak, fajčenie, prítomnosť alebo neprítomnosť intolerancie uhľohydrátov, prítomnosť alebo neprítomnosť hypertrofie ľavej komory, sérový cholesterol a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL), ktoré sa líšia o viacej ako jednu štandardnú odchýlku od normy pre Framingham populáciu. Hodnoty pre tieto rizikové faktory sú dosadené do Framingham risk rovnice, ktorá stanoví riziko vzniku srdcovej príhody pre jedinca.
Jedinci sú vyšetrovaní na to, či zodpovedajú vstupným kritériám, ako sú uvedené vyššie. Pokial sú splnené vstupné kritériá, tak sú jedinci zbavení svojej doterajšej antihypertenzívnej a hypolipidemickej medikácie a akejkoľvek inej medikácie, ktorá by mohla ovplyvňovať výsledky testu. Je im naordinovaná NCEP ΑΤΡ II Step 1 diéta, ako bola popísaná vyššie. Novo diagnostikovaní jedinci zostávajú bez liečby do začiatku testu. Týmto jedincom je tiež naordinovaná NCEP Step 1 diéta. Po štvortýždňovej vylučovacej perióde, pri ktorej sa jedinci stabilizujú na diéte, sa uskutočnia nasledujúce východiskové vyšetrenia: (1) krvný tlak; (2) lačnenie; (3) lipidový profil; (4) glukózový tolerančný test; (5) EKG; a (6) ultrazvuk srdca. Tieto testy sú uskutočnené štandardnými spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. EKG a ultrazvuk srdca sú zvyčajne použité na meranie prítomnosti alebo neprítomnosti hypertrofie ľavej komory.
Po uskutočnení východiskových meraní sa začne jedna z nasledujúcich terapií: (1) fixná dávky amlodipínbesylátu (približne 2,5-10 mg); (2) fixná dávky statínu (približne 2,5 až 160 mg); alebo (3) kombinácia vyššie uvedených dávok amlodipínbesylátu a statínu. Tieto dávky užívajú pacienti po dobu 6-8 týždňov a potom sa vrátia do testovacieho centra a opakujú sa východiskové vyšetrenia. Vtedy sa do Framingham risk rovnice vložia nové hodnoty a určí sa, či má jedinec nižšie, vyššie alebo rovnaké riziko srdcovej príhody.
Vyššie uvedené tety preukazujú účinnosť amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a statinu v liečbe angíny pektoris, aterosklerózy, kombinovanej hypertenzie a hyperlipidémie a v prevencii vzniku srdcových príhod a tiež sú prostriedkom, pomocou ktorého môžu byť aktivity zlúčenín podlá predkladaného vynálezu porovnávané navzájom a s aktivitami iných známych zlúčenín. Výsledky takých porovnaní sú dôležité na stanovenie dávok u cicavcov, vrátane ludí, vhodných na liečbu takých ochorení.
Nasledujúce dávky a iné dávky uvedené kdekoľvek v tejto prihláške a v pripojených patentových nárokoch sú dávky pre priemerného človeka s hmotnosťou 65 až 70 kg. Odborníci v odbore lahko určia dávky pre jedincov, ktorí nespadajú do uvedeného rozmedzia 65 až 70 kg, na základe anamnézy a prítomnosti iných ochorení, ako je napríklad diabetes, u jedinca. Všetky dávky uvedené v prihláške a pripojených nárokoch sú denné dávky.
Zvyčajne je v spôsoboch podía predkladaného vynálezu podaný amlodipínbesylát v dávke približne 2,5 až približne 20 mg. Výhodne je amlodipínbesylát podaný v dávke približne 5 až približne 10 mg. Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podía predkladaného vynálezu môže byť amlodipín použitý vo forme volnej bázy alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy amlodipínu môže byť lahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Zvyčajne sú v spôsoboch podía predkladaného vynálezu podané statíny v nasledujúcich dávkach:
simvastatín zvyčajne v dávke približne 2,5 mg až
približne 160 mg, lepšie v dávke približne 10 mg až
približne 40 mg;
pravastatín zvyčajne v dávke približne 2,5 mg až
približne 160 mg, lepšie v dávke približne 10 mg až
približne 40 mg;
cerivastatín zvyčajne v dávke približne 25 gg až
približne 5 mg, lepšie v dávke približne 1 mg až približne
3,2 mg;
fluvastatín zvyčajne v dávke približne 2,5 mg až
približne 160 mg, lepšie v dávke približne 20 mg až
približne 80 mg;
lovastatín zvyčajne v dávke približne 2,5 mg až
približne 160 mg, lepšie v dávke približne 10 mg až
približne 80 mg;
Odborníkom v odbore je známe, že v spôsobe podlá
predkladaného vynálezu môžu byť vyššie uvedené statiny použité vo forme volnej báze alebo inej soli. Výpočet dávok pre tieto iné formy statínov môže byť lahko uskutočnený pomocou pomeru molekulových hmotností použitých zlúčenín.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú zvyčajne podané vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu podía predkladaného vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Tak môžu byť zlúčeniny podía predkladaného vynálezu podané alebo individuálne alebo spoločne, v akejkoľvek bežnej orálnej, parenterálnej alebo transdermálnej dávkovej forme.
Na orálne podanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme roztokov, suspenzií, piluliek, tabliet, kapslí, práškov a podobne. Tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý sú použité s rôznymi činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je škrob, výhodne zemiakový alebo tapiokový škrob, a niektorými komplexnými kremičitanmi, spoločne so spojivami ako je napríklad polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Ďalej, na tabletovanie sú zvyčajne užitočné lubrikačné činidlá ako je stearan horečnatý, lauryl síran sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapslí z tuhej a mäkkej želatíny; výhodnými materiálmi na tento účel sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pokial sú orálnymi prostriedkami suspenzie alebo elixíry, tak môžu byť zlúčeniny podía predkladaného vynálezu kombinované s rôznymi sladidlami, chuťovými korigenciami, farbivami, emulgačnými činidlami a/alebo suspendačnými činidlami, rovnako ako s rôznymi riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.
Kombinácie podía predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané v prostriedku s kontrolovaným uvoľňovaním, ako sú prostriedky so spomaleným alebo so zrýchleným uvoľňovaním. Také dávkové formy s kontrolovaným uvoľňovaním obsahujúce kombináciu podía predkladaného vynálezu môžu byť pripravené pri použití spôsobov dobre v odbore známych. Výhodný spôsob podania bude určený ošetrujúcim lekárom alebo iným odborníkom po vyhodnotení stavu a požiadaviek jedinca. Výhodným prostriedkom obsahujúcim amlodipín je Norvasc®.
Na parenterálne podanie môžu byť použité roztoky pripravené v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, rovnako ako sterilné vodné roztoky príslušných solí rozpustných vo vode. Také vodné roztoky môžu byť vhodne pufrované, pokial je to nutné, a izotonicita kvapaliny môže byť upravená dostatočným množstvom soli alebo glukózy. Tieto vodné roztoky sú najmä vhodné na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne podanie. Na tento účel použité sterilné vodné médiá je možné lahko získať štandardnými technikami, ktoré sú v odbore dobre známe.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov s určitým množstvom aktívnych činidiel sú známe, alebo sú jasné z tejto prihlášky. Pre príklady spôsobov pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydanie (1975).
Farmaceutické prostriedky podlá predkladaného vynálezu môžu obsahovať 0,1% až 95 % zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, výhodne 1 % až 70 %. V akomkoľvek prípade obsahuje podaný prostriedok podľa predkladaného vynálezu také množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré je účinné na liečenie ochorenia liečeného jedinca.
Pretože sa predkladaný vynález týka liečby ochorení a stavov pomocou kombinácie aktívnych zložiek, ktoré môžu byť podané separované, týka sa vynález tiež kombinovania jednotlivých farmaceutických obsahuje dva jednotlivé prostriedkov farmaceutické v kite. Kit prostriedky:
amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a statín alebo jeho farmaceutický prijateľnú Kit obsahuje kontajner na jednotlivé ako je napríklad rozdelená liekovka alebo rozdelené balenie; tieto jednotlivé prostriedky môžu byť, napriek tomu, obsiahnuté v jedinom, nerozdelenom adičnú sol prostriedky, kontajneri. Zvyčajne obsahuje kit návod na podanie jednotlivých zložiek. Kit je najmä výhodný vtedy, keď je výhodné podanie jednotlivých zložiek v rôznych dávkových formách (napríklad orálne a parenterálne), pokial je výhodné ich podanie v rôznych dávkovacích intervaloch, alebo pokial je žiadúca titrácia dávky jednotlivých zložiek ošetrujúcim lekárom.
Je treba si uvedomiť, že vynález nie je obmedzený popísanými vyhotoveniami, ale že do rozsahu pripojených nárokov spadajú rôzne zmeny a modifikácie týchto vyhotovení.

Claims (67)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutický prostriedok vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje:
a) množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou;
b) množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli; a
c) farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedeným statínom nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
2. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
3. Farmaceutický prostriedok podía nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, mevastatín alebo lovastatín alebo ich farmaceutický prijatelná sol.
4. Farmaceutický prostriedok podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
5. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antihypertenzivnych a hypolididemických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo; s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatin, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihydrokompaktin, kompaktin alebo lovastatin; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatinu, pravastatinu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatinu, velostatinu, fluvastatinu, dalvastatinu, dihydrokompaktinu, kompaktinu alebo lovastatinu.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipínbesylát.
8. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antihypertenzívnych a hypolididemických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý obsahuje množstvo amlodipínu prijatelnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
farmaceutický prostriedok alebo jeho farmaceutický
9. Farmaceutický prostriedok podía nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
10. Farmaceutický prostriedok podía nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
11. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako antihypertenzívne a hypolididemické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
12. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
13. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antihypertenzívneho účinku a hypolipidemického účinku u cicavcov trpiacich hypertenziou a hyperlipidémiou, kde tieto účinky sú vyššie ako antihypertenzívne a hypolipidemické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, dihydrokompaktín, kompaktín farmaceutický prijatelná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lóvastatínu.
fluvastatín, dalvastatín, alebo lovastatín; alebo
15. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginózneho účinku u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antianginóznych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý obsahuje množstvo amlodipínu prijatelnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
farmaceutický prostriedok alebo jeho farmaceutický
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktinu alebo lovastatínu.
17. Farmaceutický prostriedok podía nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipínbesylát.
18. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginózneho účinku u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antianginóznych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
19. Farmaceutický prostriedok podía nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatin, mevastatín, fluvastatín, dalvastatín, alebo lovastatín; alebo fluindostatín, velostatín, dihydrokompaktín, kompaktín farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktinu alebo lovastatínu.
20. Farmaceutický prostriedok podía nároku 19, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipínbesylát.
21. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginózneho účinku u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako antianginózne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
23. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antianginózneho účinku u cicavcov trpiacich angínou pektoris, kde tieto účinky sú vyššie ako antianginózne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s
- 67 kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
24. Farmaceutický prostriedok podía nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluvastatín, dalvastatín, alebo lovastatín; alebo fluindostatín, velostatín, dihydrokompaktín, kompaktín farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatinu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
25. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov trpiacich aterosklerózou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antiaterosklerotických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
26. Farmaceutický prostriedok podía nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktin alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatinu.
27. Farmaceutický prostriedok podía nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipínbesylát.
28. Farmaceutický prostriedok podía nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedený antiaterosklerotický účinok sa prejaví spomalením progresie aterosklerotických plakov.
29. Farmaceutický prostriedok podía nároku 28, vyznačujúci sa tým, že uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
30. Farmaceutický prostriedok podía nároku 28, vyznačujúci sa tým, že uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedený antiaterosklerotický účinok sa prejaví regresiou aterosklerotických plakov.
33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že k uvedenej regresii aterosklerotických plakov dôjde v koronárnych artériách.
34. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 32, vyznačujúci sa tým, že k uvedenej regresii aterosklerotických plakov dôjde v karotických artériách.
35. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 32, vyznačujúci sa tým, že k uvedenej regresii aterosklerotických plakov dôjde v periférnych artériách.
36. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov trpiacich aterosklerózou, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet antiaterosklerotických účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
37. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatin, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
38. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipinbesylát.
39. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že uvedený antiaterosklerotický účinok sa prejaví spomalením progresie aterosklerotických plakov.
40. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v koronárnych artériách.
41. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v karotických artériách.
42. Farmaceutický vyznačujúci prostriedok podía nároku 39, tým, že uvedená progresia aterosklerotických plakov je spomalená v periférnych artériách.
43. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že uvedený antiaterosklerotický účinok sa prejaví regresiou aterosklerotických plakov.
44. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že k uvedenej regresii aterosklerotických plakov dôjde v koronárnych artériách.
45. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že k uvedenej regresii aterosklerotických plakov dôjde v karotických artériách.
46. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že k uvedenej regresii aterosklerotických plakov dôjde v periférnych artériách.
47. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov trpiacich aterosklerózou, kde tieto účinky sú vyššie ako antiaterosklerotické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelnéj adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
48. Farmaceutický prostriedok podía nároku 47, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
49. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na dosiahnutie antiaterosklerotického účinku u cicavcov trpiacich aterosklerózou, kde tieto účinky sú vyššie antiaterosklerotické účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statin nie je atorvastatin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
50. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktin alebo lovastatin; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatinu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
51. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku • srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet preventívnych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého * a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
52. Farmaceutický prostriedok podía nároku 51, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, dihydrokompaktín, kompaktín farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatinu, mevastatinu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatinu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
fluvastatin, dalvastatin, alebo lovastatín; alebo
53. Farmaceutický prostriedok podía nároku 52, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipínbesylát.
- 74
54. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako súčet preventívnych účinkov dosiahnutých podaním uvedeného prvého a uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
55. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, dihydrokompaktín, kompaktín fluvastatín, dalvastatín, alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijatelná soľ simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
56. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý farmaceutický prostriedok obsahuje amlodipínbesylát.
57. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako preventívne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý obsahuje množstvo amlodipínu prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
farmaceutický prostriedok alebo jeho farmaceutický
58. Farmaceutický prostriedok podía nároku 57, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
59. Prvý farmaceutický prostriedok na použitie spoločne s druhým farmaceutickým prostriedkom na prevenciu vzniku srdcovej príhody u cicavcov s rizikom vzniku srdcovej príhody, kde tieto účinky sú vyššie ako preventívne účinky dosiahnuté pri podaní uvedeného prvého alebo uvedeného druhého farmaceutického prostriedku samostatne, vyznačujúci sa tým, že druhý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, a uvedený prvý farmaceutický prostriedok obsahuje množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
60. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 59, vyznačujúci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; .alebo farmaceutický prijatelná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
61. Kit na dosiahnutie terapeutického účinku u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
a) množstvo amlodipínu alebo jeho prijatelnej adičnej soli s kyselinou a prijateľný nosič alebo riedidlo v prvej dávkovej forme;
b) množstvo statínu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovej forme; a
c) kontejner určený na uvedenú prvú a uvedenú druhú dávkovú formu, s podmienkou, že uvedený statín nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
farmaceutický farmaceutický jednotkovej
62. Kit podľa nároku 61, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amlodipínbesylát.
63. Spôsob liečby cicavcov vyžadujúcich terapiu, vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané:
a) množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je amlodipín alebo jeho farmaceutický prijatelná adičná sol s kyselinou; a
b) množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je statin alebo jeho farmaceutický prijatelná sol;
kde uvedená prvá zlúčenina a uvedená druhá zlúčenina sú každá voliteľne a nezávisle podané spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, s podmienkou, že uvedeným statínom nie je atorvastatín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
64. Spôsob podía nároku 63, vyznačuj úci sa tým, že uvedeným statínom je simvastatín, pravastatín, rivastatín, mevastatín, fluindostatín, velostatín, fluvastatín, dalvastatín, dihydrokompaktín, kompaktín alebo lovastatín; alebo farmaceutický prijateľná sol simvastatínu, pravastatínu, rivastatínu, mevastatínu, fluindostatínu, velostatínu, fluvastatínu, dalvastatínu, dihydrokompaktínu, kompaktínu alebo lovastatínu.
65. Spôsob podía nároku 64, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje podanie amlodipínbesylátu.
66. Spôsob podía nároku 63, vyznačujúci sa tým, že uvedená terapeutická liečba zahŕňa antihypertenzívnu liečbu a antihyperlipidemickú liečbu.
67. Spôsob podía nároku 63, v y z n a č u j úci sa t ý m , že uvedená terapeutická liečba zahŕňa antianginóznu liečbu. 68. Spôsob podía nároku 63, v y z n a č u j úci sa t ý m , že uvedená terapeutická liečba zahŕňa prevenciu vzniku srdcovej príhody. 69. Spôsob podía nároku 63, v y z n a č u j úci sa t Ý m , že uvedená terapeutická liečba zahŕňa
antiaterosklerotickú liečbu.
sorbitol: 3 %; aminokyseliny: 2 % arginín: 3 % 98L16/04 laktóza: 2 %; dextrán: 4 %; maltitol: 3 %; aminokyseliny: 2 % arginín: 3 % ϊθττ 10b
Výsledky demonštrujú, že pridanie arginínu (o ktorom je známe, že zlepšuje stabilitu vírusu počas lyofilizácie a poskytuje aj zásadité médium na kompenzovanie žalúdočnej acidity) zachováva vírusový titer.
Sorbitol má tendenciu vo veľmi veľkom stupni znižovať teplotu skelného prechodu lyofilizovaného koláča. To je možné prekonať použitím maltitolu namiesto sorbitolu, ako je ukázané vyššie, a vírusový titer ostáva zachovaný.
SK139-2000A 1997-08-29 1998-08-10 Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound SK1392000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5755597P 1997-08-29 1997-08-29
PCT/IB1998/001220 WO1999011263A1 (en) 1997-08-29 1998-08-10 Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1392000A3 true SK1392000A3 (en) 2000-08-14

Family

ID=22011309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK139-2000A SK1392000A3 (en) 1997-08-29 1998-08-10 Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20020025981A1 (sk)
EP (1) EP1003507A1 (sk)
JP (1) JP2001514224A (sk)
KR (1) KR20010022385A (sk)
CN (1) CN1117566C (sk)
AP (1) AP1207A (sk)
AR (1) AR017514A1 (sk)
AU (1) AU744982B2 (sk)
BG (1) BG104076A (sk)
BR (1) BR9811558A (sk)
CA (1) CA2296726C (sk)
CO (1) CO4970726A1 (sk)
DZ (1) DZ2600A1 (sk)
EA (1) EA002705B1 (sk)
GT (1) GT199800134A (sk)
HK (1) HK1029530A1 (sk)
HN (1) HN1998000124A (sk)
HR (1) HRP980475A2 (sk)
HU (1) HUP0003103A3 (sk)
ID (1) ID24275A (sk)
IL (2) IL133957A0 (sk)
IS (1) IS5345A (sk)
MA (1) MA26539A1 (sk)
NO (1) NO20000999L (sk)
NZ (1) NZ502283A (sk)
OA (1) OA11289A (sk)
PA (1) PA8457201A1 (sk)
PE (1) PE106999A1 (sk)
PL (1) PL339088A1 (sk)
SA (1) SA98190432A (sk)
SK (1) SK1392000A3 (sk)
TN (1) TNSN98158A1 (sk)
TR (1) TR200000562T2 (sk)
UY (1) UY25159A1 (sk)
WO (1) WO1999011263A1 (sk)
YU (1) YU2700A (sk)
ZA (1) ZA987843B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1076091A1 (en) * 1999-08-09 2001-02-14 Universite Catholique De Louvain Medicament for the prevention and/or the treatment of ischemic heart and peripheral vascular diseases, tumour and wounds
DE19944803A1 (de) * 1999-09-20 2001-03-29 Bayer Ag Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
NL1019882C2 (nl) * 2002-02-01 2003-08-04 Synthon Licensing Amlodipine vrije base.
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005097191A2 (en) * 2004-04-04 2005-10-20 Sepracor Inc. COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
KR100742432B1 (ko) 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
PT2000137E (pt) 2006-03-29 2016-02-17 Kowa Co Agente redutor de triglicerídeos e agente melhorador de hiperinsulinismo
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008023958A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
MX2007008440A (es) * 2007-07-11 2009-02-18 Senosiain S A De C V Lab Composicion farmaceutica combinada.
KR101207618B1 (ko) * 2008-02-22 2012-12-04 한올바이오파마주식회사 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
WO2009125987A2 (ko) * 2008-04-10 2009-10-15 한올제약주식회사 약제학적 제제
KR20100008356A (ko) * 2008-07-15 2010-01-25 한올제약주식회사 칼슘채널길항제를 포함하는 약제학적 제제
CN101804055B (zh) * 2010-04-27 2012-01-25 施慧达药业集团(吉林)有限公司 复方药物制剂
MA40814A1 (fr) * 2015-02-06 2019-08-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutiques pour thérapie combinée
WO2019094581A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Op-T Llc Methods for preventing, modulating and/or reducing cardiovascular disease
US11793854B2 (en) 2019-03-21 2023-10-24 Op-T Llc Methods for reducing symptoms of multiple sclerosis using a six-amino acid long peptide that inhibits CD40-CD150 interaction
WO2021108343A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Fordoz Pharma C0Rp. Formulations comprising lipid-lowering and blood pressure-lowering drugs
CN112826937B (zh) * 2021-03-25 2022-03-22 山东大学齐鲁医院 艾地苯醌与他汀类药物联用在防治动脉粥样硬化中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN176897B (sk) * 1993-10-29 1996-09-28 Cadila Lab Ltd
DE19539363A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen

Also Published As

Publication number Publication date
UY25159A1 (es) 2000-12-29
TR200000562T2 (tr) 2000-08-21
JP2001514224A (ja) 2001-09-11
NO20000999D0 (no) 2000-02-28
CA2296726C (en) 2004-06-29
IS5345A (is) 2000-01-14
HK1029530A1 (en) 2001-04-06
YU2700A (sh) 2002-06-19
PA8457201A1 (es) 2000-05-24
NO20000999L (no) 2000-02-28
BG104076A (en) 2000-09-29
NZ502283A (en) 2002-05-31
EA200000013A1 (ru) 2000-08-28
ID24275A (id) 2000-07-13
DZ2600A1 (fr) 2003-03-01
OA11289A (en) 2003-08-25
PE106999A1 (es) 1999-11-06
SA98190432A (ar) 2005-12-03
HUP0003103A3 (en) 2002-03-28
AU744982B2 (en) 2002-03-07
CN1117566C (zh) 2003-08-13
CA2296726A1 (en) 1999-03-11
BR9811558A (pt) 2000-08-22
AR017514A1 (es) 2001-09-12
ZA987843B (en) 2000-02-28
CN1268054A (zh) 2000-09-27
HUP0003103A2 (hu) 2001-01-29
CO4970726A1 (es) 2000-11-07
AP9801333A0 (en) 1998-09-30
PL339088A1 (en) 2000-12-04
AU8458598A (en) 1999-03-22
AP1207A (en) 2003-09-20
GT199800134A (es) 2000-02-08
EP1003507A1 (en) 2000-05-31
IL133957A0 (en) 2001-04-30
IL133957A (en) 2006-06-11
KR20010022385A (ko) 2001-03-15
US20020025981A1 (en) 2002-02-28
MA26539A1 (fr) 2004-12-20
HN1998000124A (es) 1999-02-09
TNSN98158A1 (fr) 2005-03-15
HRP980475A2 (en) 1999-06-30
WO1999011263A1 (en) 1999-03-11
EA002705B1 (ru) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2042000A3 (en) Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin
SK1392000A3 (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
SK16802001A3 (sk) Vzájomná soľ amlodipínu a atorvastatínu
US20070149578A1 (en) Combination Therapy
US8557835B2 (en) Statin-carboxyalkylether combinations
CZ2000319A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny
MXPA00002085A (en) Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
MXPA00002087A (en) Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin