HRP980475A2 - Combination therapy - Google Patents
Combination therapyInfo
- Publication number
- HRP980475A2 HRP980475A2 HR60/057,555A HRP980475A HRP980475A2 HR P980475 A2 HRP980475 A2 HR P980475A2 HR P980475 A HRP980475 A HR P980475A HR P980475 A2 HRP980475 A2 HR P980475A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical preparation
- statin
- preparation
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 219
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 188
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims description 186
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 177
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 175
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 175
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- -1 fluidostatin Chemical compound 0.000 claims description 99
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 97
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 97
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 96
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 claims description 94
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 93
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 claims description 92
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N [(1s,4ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1CCC[C@@H](C21)OC(=O)[C@@H](C)CC)=CC(C)C2CC[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N 0.000 claims description 92
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 claims description 92
- VXDSGTRNDFHIJB-UHFFFAOYSA-N dihydrocompactin Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCCC2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 claims description 90
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 80
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 76
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 72
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 67
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 67
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 52
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 49
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 48
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 46
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 45
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 43
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 30
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 29
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 29
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 27
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 23
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims description 16
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 13
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 28
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 description 67
- 230000008569 process Effects 0.000 description 30
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 27
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 4
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 108010074858 plaferon Proteins 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 2
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje izuma
Opisani izum odnosi se na farmaceutske kombinacije amlodipina i njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i statine, te njihove farmaceutski prihvatljive soli, komplete koji sadrže takve kombinacije i postupke korištenja takvih kombinacija za tretiranje subjekta oboljelih od angine pektoris, ateroskleroze, kombinirane hipertenzije i hiperlipidemie, kao i za tretiranje subjekata koji pokazuju simptome srčanog rizika, uključujući i ljude. Opisani izum se također odnosi na aditidve i sinergističke kombinacije amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline, gdje su ovi aditivi i sinergističke kombinacije korisni u tretiranju subjekata koji boluju od angine pektoris, ateroskleroze, kombinirane hipertenzije i hiperlipidemie, kao i na one subjekte koji pokazuju simptome ili znakove srčanog rizika, uključujući i ljude.
Stanje tehnike
Konverzija 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat, rana je i brzinom ograničena faza u kolesterol biosintetičkoj putanji. Ova faza katalizirana je sa enzimom HMG-CoA reduktazom. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu od kataliziranja ove konverzije. Statini su zbog toga kolektivno jaka sredstva snižavanja lipida. Statini uključuju takve spojeve kao simvastatin, opisan u U.S. patentu br. 4.444.784, koji je ovdje uključen kao referenca; pravastatin, opisan u U.S. patentu br. 4.346.227, koji je ovdje uključen kao referenca; cerivastatin, opisan u U.S. patentu br. 5.502.199, koji je ovdje uključen kao referenca; mevastatin, opisan u U.S. patentu br. 3.983.140, koji je ovdje uključen kao referenca; velostatin, opisan u U.S. patentu br. 4.448.784 i U.S. patentu br. 4.450.171, od kojih su oba ovdje uključeni kao referenca; fluvastatin, opisan u U.S patentu br. 4.739.073, koji je ovdje uključen kao referenca; kompaktin, opisan u U.S. patentu br. 4.804.770, koji je ovdje uključen kao referenca; lovastatin, opisan u U.S. patentu br. 4.231.938, koji je ovdje uključen kao referenca; dalvastatin, opisan u publikaciji Europske patentne prijave br. 738510 A2; koja je ovdje uključen kao referenca; fluindostatin, opisan u publikaciji Europske patentne prijave br. 363934 A1; atorvastatin, opisan u U.S. patentu br. 4.681.893, koji je ovdje uključen kao referenca; atorvastatin kalcij, opisan u U.S. patentu br. 5.273.995, koji je ovdje uključen kao referenca; i dihidrokompaktin, opisan u U.S. patentu br. 4,450,171, koji je ovdje uključen kao referenca.
Amolodipin i odnosni spojevi dihirdopiridina opisani su u U.S. patentu br. 4.572.909, koji je ovdje uključen kao referenca, kao jaka antishemijska i antihipertensitivna sredstva. U.S. patent br. 4.879.303, koji je ovdje uključen kao referenca, opisuje amlodipin benzensulfonat sol (također označenu kao i amlodipin besilat). Amlodipin i amlodipin bestilat su jaki i dugotrajni blokatori kanala kalcija. Kao takvi, amlodipin, amlodipin besilat i druge farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline korisni su kao antihipertenzitivna i kao antiishemijska sredstva. Amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline također su opisane u U.S. patentu br. 5.155.120 kao korisne u tretmanu kongestivnog otkazivanja srca. Danas se amlodipin besilat komercijalno prodaje kao Norvasc ®.
Amlodipin ima slijedeću formulu
[image] .
Ateroskleroza je stanje karakterizirano kao nejednako raspodijeljene naslage lipida u unutrašnjosti arterija, uključujući koronarnu, vratnu i periferne arterije. Aterosklerotično koronarno oboljenje srca (ovdje označeno kao "CHD") iznosi 53 % od svih smrti koje se mogu dovesti u vezu sa kardiovaskularnim događanjem. CHD iznosi skoro jednu polovinu (oko 50-60 milijardi US$) troškova kardiovaskularne brige o zdravlju i oko 6 % ukupnih nacionalnih medicinskih troškova svake godine. Unatoč pokušajima modificiranja sekundarnih faktora rizika, takvih kao što su inter alia pušenje, gojaznost i nedostatak vježbanja, i tretman dislipidemie sa dijetnom modifikacijom i terapijom lijekom, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u SAD.
Visoki nivoi kolesterola i lipida u krvi, stanja su uključena u dobivanje ateroskleroze. Poznato je da su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza) efikasni u snižavanju nivoa kolesterola krvne plazme kod čovjeka, a posebno lipoprotein kloesterola male gustoće (LDL-C), Brown i Goldstein: "New England Journal of Medicine", br. 9, str.305 i str. 515-517., (1981.). Sada je utvrđeno da snižavanje LDL-C nivoa doprinosi zaštiti od koronarnog oboljenja srca. Vidi na primjer The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: "Slučajni pokušaj snižavanja kolesterola kod 4444 pacijenata sa koronarnim oboljenjem srca", The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, str. 344, 1383-89, (1994.); i Shepherd, J. i dr.: "Prevencija koronarnog oboljenja srca sa pravastatinom kod ljudi sa hiperholesterolamiom", New England Journal of Medicine, str.333, 1301-07, (1995.).
Angina pektoris oštra je bol stezanja u grudima, koja se često pomiče od precordiuma ka lijevom ramenu, i niže na lijevu ruku. Angina pektoris često je uzrokovana neprokrvljenošću srca, kao i koronarnim oboljenjem.
Tretman simptomatične angine pektoris sada značajno varira od zemlje do zemlje. Kod pacijenata u SAD koji imaju simptomatičnu, stabilnu anginu pektoris, oni su često tretirani sa kirurškim postupcima ili PTCA. Kod pacijenata koji se podvrgavaju PTCA ili drugim kirurškim postupcima često se susreću komplikacije, takve kao restenoza. Restenoza može biti manifestirana ili kao proliferativni odziv kratkog roka na traumu izazvanu angioplatiom ili kao aterosklerotični postupak koji napreduje na dugi rok kod transplatacije krvnih žila i angioplastičnih segmenata.
Simptomatično upravljanje anginom pektoris uključuje primjenu više lijekova, često kombinaciju dvije ili više slijedećih klasa: beta blokatori, nitrati i blokatori kanala kalcija. Većina, ako ne svi, od ovih pacijenata isto tako zahtijevaju terapiju sa sredstvom snižavanja lipida. Nacionalni program edukacije kolesterola (NCEP) prepoznaje pacijente sa postojećim oboljenjem koronarne arterije kao specijalnu grupu koja zahtijeva agresivno upravljanje povišenim LDL-C.
Amlodipin pomaže kod sprječavanja miokardialne ishemije kod pacijenata sa egzertionalnom anginom pektoris reduciranjem ukupne periferne otpornosti ili naknadnim opterećenjem, što smanjuje tlak a time i potrebu za kisikom u miokardu za bilo koji stupanj opterećenja tijekom vježbanja. Kod pacijenata sa vazospazmičnom anginom pektoris demonstrirano je da amlodipin blokira stezanje, te se tako uspostavlja snabdijevanje miokardialnog kisika. Nadalje je prikazano da amlodipin povećava snabdijevanje miokardialnog kisika sa skraćivanjem koronarnih arterija.
Hipertenzija često koegzistira sa hiperlipidemiom, te se oba smatraju glavnim faktorima rizika za razvoj srčanih oboljenja koja ultimativno rezultiraju nepovoljnim srčanim događanjima. Ovo nagomilavanje faktora rizika potencijalno je uslijed zajedničkog mehanizma. Nadalje, pacijent koji je sklon upravljanju hipertenzije općenito je bolji od pacijenta sklonog hiperlipidemiji. Stoga bi za pacijente moglo biti prikladno da imaju jednu terapiju koja tretira oba ova stanja.
Koronarno oboljenje srca je višefaktorsko oboljenje, kod kojega se pojava i oštrina izvršavaju sa profilom lipida, prisutnošću dijabetesa, i spola subjekta. Pojava je također izazvana pušenjem i ostavljenom ventrikularnom hipertrofijom koja je sekundarna za hipertenziju. Da bi se uspješno reducirao rizik koronarnog oboljenja srca, značajno je da se upravlja cijelim spektrom rizika. Na primjer, pokušajima intervencije hipertenzije nedostajala je demonstracija potpune normalizacije kod kardiovaskularne smrtnosti zbog koronarnog oboljenja srca. Tretman sa inhibitorima sinteze kolesterola kod pacijenata sa i bez oboljenja koronarne arterije reducira rizik kardiovaskularne boležljivosti i smrtnosti.
Framingham-ovo ispitivanje srca bazirano na očekivanim pojavama kod odraslih ljudi, pokazalo je da se neki faktori rizika mogu koristiti kako bi se predvidio razvoj koronarnog oboljenja srca. (vidi Wilsoln i dr.: "Am. J. cardiol", 59 (14), 91G-94G, (1987.)). Ovi faktori uključuju starost, spol, ukupni nivo kolesterola, nivo lipoproteina velike gustoće (HDL), sistolni krvni tlak, pušenje, netoleranciju glukoze, i lako se mogu programirati korištenjem multivarijantne logističke funkcije koja dozvoljava izračunavanje uvjetne vjerojatnosti kardiovaskularnog događanja. Ova određivanja, bazirana na iskustvu sa 5.209 muškaraca i žena koji sudjeluju u Framingham-ovom istraživanju, procjenjuju rizik koronarnog oboljenja arterije tijekom promjenljivih perioda praćenja. Opseg brzine pojava modeliran je u opsegu od manje od 1 % do više od 80 %, tijekom proizvoljno odabranog perioda od 6 godina. Međutim, ove brzine tipično su manje od 10 %, i rijetko prelaze 45 % kod muškaraca i 25 % kod žena.
Kramsch i dr.: "Journal of Human Hypertension", Dodatak 1, str. 53-59, (1995.), opisuju primjenu blokatora kanala kalcija, uključujući amlodipin, za tretiranje ateroskleroze. Nadalje, ova referenca predlaže da se ateroskleroza može tretirati sa kombinacijom amlodipina i sredstvima snižavanja lipida. Istraživanja na ljudima pokazali su da blokatori kanala kalcija imaju dobre efekte u tretmanu ranih aterosklerotičnih oštećenja. Vidi na primjer Lichtlen P.R. i dr.: "Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipin", Lancet, str. 335, 1109-13, (1990.); i Waters D. i dr.: "A controlled clinical trial to assess the efect of a calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation" str. 82, 1940-53, (1990.). U.S. patent br. 4.681.893 opisuje kako su neki statini, uključujući i atorvastatin, hipolipidemična sredstva te da su kao takvi korisni u tretiranju ateroskleroze. Jukema i dr.: "Circulation", Dodatak 1, str. 1-197, (1995.), opisuje kako postoji evidencija da blokatori kanala kalcija djeluju sinergistički u kombinaciji sa sredstvima snižavanja lipida (na primjer, HMG-CoA inhibitori reduktaze), specifično pravastatinom. Orekhov i dr.: "Cardiovascular Drugs and Therapy", str. 11 i 350, (1997.) opisuje za tretman ateroskleroze sa primjenom amlodipina u kombinaciji sa lovastatinom.
Bit izuma
Opisani izum usmjeren je na farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak A", koji sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razrjeđivač, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak AA", od pripravka A, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak AB", od pripravka AA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak AB", od pripravka AA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, mevastatin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum je još detaljnije usmjeren na farmaceutski pripravak od pripravka AB koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak B", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, a koji efekti su veći od zbroja antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak BA", od pripravka B, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak BB", od pripravka BA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka BA, gdje spomenuti drugi pripravak sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak C", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, a koji efekti su veći od zbroja antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak CA", od pripravka C, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak CB", od pripravka CA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka CA, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak D", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, koji efekti su veći od antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka D, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak E", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, koji efekti su veći od antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak EA", od pripravka E, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak od pripravka EA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak F", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od zbroja antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak FA", od pripravka F, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak FB", od pripravka FA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka FA, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak G", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od zbroja antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak GA", od pripravka G, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak GB", od pripravka GA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka GA, gdje spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak H", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka H, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak J", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak JA", od pripravka J, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak JB", od pripravka JA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak K", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od zbroja antiaterosklerotčnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak KA", od pripravka K gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak KB", od pripravka KA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak KB" od pripravka KA, gdje spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak KC", od pripravka KB gdje je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran usporavanjem napredovanja aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka KC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u koronarnim arterijama.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak od pripravka KC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u karotidnim arterijama.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak od pripravka KC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u perifernom artersikom sustavu.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak KD", od pripravka KB, gdje je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran povlačenjem aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka KD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u koronarnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka KD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u karotidnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka KD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u perifernom arterijskom sustavu.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak L", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od zbroja antiaterosklerotičnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak LA", od pripravka L, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak LB", od pripravka LA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak LB" od pripravka LA, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak LC", od pripravka LB, gdje je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran usporavanjem napredovanja aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka LC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u koronarnim arterijama.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka LC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u karotidnim arterijama.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka LC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u perifernom arterijskom sustavu.
Opisani izum također je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak LD", od pripravka LB, gdje je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran povlačenjem aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka LD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u koronarnim arterijama.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka LD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u karotidnim arterijama.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na pripravak od pripravka LD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u perifernom arterijskom sustavu.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak M", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od antiaterosklerotičnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak iz zahtjeva M, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak N", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od antiaterosklerotčnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak NA", od pripravka N, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak od pripravka NA, gdje spomenuti je statin simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak P", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od zbroja efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak PA", od pripravka P, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak PB" od pripravka PA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka PA, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak Q", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od zbroja efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak QA", od pripravka Q, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao pripravak od pripravka QA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka QA, gdje spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak R", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na pripravak od pripravka R, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na prvi farmaceutski pripravak, nadalje označen kao "pripravak S", za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, gdje spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak, nadalje označen kao "pripravak QS", od pripravka S, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum osobito je usmjeren na pripravak od pripravka SA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum također je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet A" za postizanje terapeutskog efekta kod sisavaca koji sadrži:
a. količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u obliku prve jedinice doziranja;
b. količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u obliku druge jedinice doziranja;
c. sredstvo kontejnera za držanje spomenutog prvog i drugog oblika; pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AA" od kompleta A, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AB" od kompleta AA gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na komplet, nadalje "komplet AZ", od kompleta AA, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum osobito je usmjeren na komplet od kompleta A, gdje spomenuti terapeutski efekat je tretman hipertenzije i hiperlipidemie.
Opisani izum osobito je usmjeren na komplet od kompleta A, gdje spomenuti terapeutski efekat je tretman angine pektoris.
Opisani izum osobito je usmjeren na komplet od kompleta A, gdje spomenuti terapeutski efekat je upravljanje srčanim rizikom.
Opisani izum osobito je usmjeren na komplet , nadalje označen kao "komplet AB" od kompleta A, gdje spomenuti terapeutski efekat je tretman ateroskleroze.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AC" od kompleta AB, gdje spomenuti tretman ateroskleroze usporava napredovanje aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u koronarnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u karotidnim arterijama.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AC, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u perifernom arterijskom sustavu.
Komplet, nadalje označen kao "komplet AS" od kompleta AB, gdje spomenuti tretman ateroskleroze izaziva povlačenje aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u koronarnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u karotidnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AD, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u perifernom arterijskom sustavu.
Opisani izum također je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AE", od kompleta AZ, gdje spomenuti terapeutski efekat je tretman hipertenzije i hiperlipidemie.
Opisani izum također je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AF", od kompleta AZ, gdje spomenuti terapeutski efekat je tretman angine pektoris.
Opisani izum također je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AG", od kompleta AZ, gdje spomenuti terapeutski efekat je upravljanje srčanim rizikom.
Opisani izum također je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AH" od kompleta AZ, gdje spomenuti terapeutski efekat je tretman ateroskleroze.
Opisani izum osobito je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AJ" od kompleta AH, gdje spomenuti tretman ateroskleroze usporava napredovanje aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AJ, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u koronarnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AJ, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u karotidnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AJ, gdje je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u perifernom arterijskom sustavu.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na komplet, nadalje označen kao "komplet AK", od kompleta AH, gdje spomenuti tretman ateroskleroze izaziva povlačenje aterosklerotičnih pločica.
Opisani izum još je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AK, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u koronarnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AK, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u karotidnim arterijama.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na komplet od kompleta AK, gdje se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u perifernom arterijskom sustavu.
Opisani izum također je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak A", za tretiranje sisavca kojemu je potreban terapeutski tretman koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca:
(a) količine prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline; i
(b) količine drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je statin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol;
gdje je spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj, svaki opcionalno i nezavisno unijet zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem; pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Opisani izum osobito je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AA" od postupka A, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Opisani izum osobito je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AB" od postupka AA, gdje spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin ili kompaktin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina ili kompaktina.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AB", od postupka AA, koji sadrži amlodipin besilat.
Opisani izum također je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AC", od postupka A, gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose istovremeno.
Opisani izum također osobito je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AD", od postupka A, gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose sekvencijalno po bilo kojem redoslijedu.
Opisani izum detaljnije je usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AE", od postupka AB, gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose istovremeno.
Opisani izum također je detaljnije usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AF", od postupka AB, gdje se spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj unose sekvencijalno po bilo kojem redoslijedu.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak, nadalje označen kao "postupak AG", od postupka A, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antihipertenzitivni tretman i antihiperlipidemični tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AE, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antihipertenzitivni tretman i antihiperlipidemični tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AF, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antihipertenzitivni tretman i antihiperlipidemični tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka A, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antianginalni tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AE, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antianginalni tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AF, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antianginalni tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka A, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AE, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AF, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka A, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antiaterosklerotični tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AF, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antiaterosklerotični tretman.
Opisani izum također je osobito usmjeren na postupak od postupka AF, gdje spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antiaterosklerotični tretman.
Amlodipin je racmeski spoj zbog simetrije na položaju 4 dihidropiridin prstena. R i S enantiomeri mogu se dobiti kako je opisano kod Arrowsmith i dr.: "J. Med. Chem.", 29, str. 1696, (1986). Aktivnost blokiranja kanala kalcija amlodipina bitno je ograničena na S(-) izomer i na racemsku smjesu koja sadrži R(+) i S(-) oblike; vidi Međunarodnu patentnu prijavu broj PCT/EP94/02697. R(+) izomer ima malu ili nema aktivnost blokiranja kanala kalcija. Ali, R(+) izomer je jaki inhibitor kretanja stanice glatkog mišića. Tako je, R(+) izomer koristan u tretmanu ili prevenciji ateroskleroze; vidi Međunarodnu patentnu prijavu broj PCT/EP95/00847. Temeljeno na gornjem, stručnjak može izabrati R(+) izomer, S(-) izomer ili racemsku smjesu R(+) izomera i S(-) izomera, za primjenu u kombinaciji iz izuma.
U opisu ovog izuma korišten je termin "srčani rizik" koji označava vjerojatnost da će subjekt pretrpjeti buduće štetno srčano događanje, takvo kao na primjer miokardijalni infarkt, srčano zaustavljanje, srčani otkaz, ili srčanu ishemiju. Srčani rizik računat je korištenjem Framingham-ove jednadžbe rizika, kako je gore opisano. Termin "upravljanje srčanim rizikom" označava da je rizik od budućih štetnih srčanih događanja bitno reduciran.
Detaljni opis izuma
Kombinacije iz ovog izuma sadrže dvije aktivne komponente: amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline, i statin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Kombinacija iz ovog izuma također može uključiti farmaceutski prihvatljivi nosač ili razrjeđivač.
Amlodipin je jaki blokator kanala kalcija i, kao takav koristan je u tretmanu hipertenzije. Amlodipin se dobiva kako je opisano u U.S. patentu br. 4.572.909 koji je ovdje uključen kao referenca. Amolodipin besilat, koji se danas komercijalno prodaje kao Norvasc®, može se dobiti kako je opisano u U.S. patentu br. 4.879.303, koji je ovdje uključen kao referenca. Amlodipin, amlodipin besilat i druge farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline amlodipina jaki su i dugotrajni blokatori kanala kalcija. Druge adicijske soli kiseline amlodipina mogu se dobiti reagiranjem oblika slobodne baze amlodipina sa prikladnom kiselinom. Kada je to sol od monobazne kiseline (na primjer hidroklorid, hidrobromid, p-toluensulfonat, acetat), vodika dibazne kiseline (na primjer vodik sulfat, sukcinat) ili oblik dihidrogena tribazne kiseline (na primjer dihidrogen fosfat, citrat), koristi se barem jedan molarni ekvivalent i obično molarni višak kiseline. Međutim, kada se žele dobit takve soli kao što su sulfat, hemisukcinat, vodik fosfat ili fosfat, općenito će se koristiti prikladni i točni kemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza amlodipina i kiselina obično se kombiniraju u ko-otapalo odakle se taloži željena sol, ili se pak može izolirati na drugi način, sa koncentracijom i/ili dodavanjem neotapala.
Druga aktivna komponenta kombinacije iz ovog izuma je statin. Termin "statin", kako je korišten u specifikaciji i pridruženim zahtjevima, sinonim je sa terminima "inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze" i "inhibitor HMG-CoA reduktaze". Ova tri termina koriste se naizmjenično kroz specifikaciju i pridružene zahtjeve. Kako sinonimi predlažu, statini su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze, i kao takvi efikasni su u snižavanju nivoa kolesterola krvne plazme. Statini i njihove farmaceutski prihvatljive soli osobito su korisni u snižavanju nivoa male gustoće lipoprotein kolesterola (LDL-C) kod sisavaca, a osobito kod ljudi.
Inhibitori HMG-CoA redukatze prikladni za primjenu ovdje uključuju, ali nisu na njih ograničeni, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljivu sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina,lovastatina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.Ali, treba se primijetiti da atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol nije unutar obima ovog izuma.
Ovdje opisani statini dobivaju pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Specifično, simvastatin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 4.444.784, koji je ovdje uključen kao referenca. Pravastatin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 4.346.227, koji je ovdje uključen kao referenca. Cerivastatin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 5.502.199, koji je ovdje uključen kao referenca. Cerivastatin se može alternativno dobiti prema postupku opisanom u publikaciji Europske patentne prijave br. EP617019. Mevastatin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 3.983.140, koji je ovdje uključen kao referenca. Velostatin se može dobiti prema postupcima opisanim u U.S. patentu br. 4.448.784 i U.S. patentu br. 4.450.171, koji su oba ovdje uključeni kao referenca. Fluvastatin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 4.739.073, koji je ovdje uključen kao referenca. Kompaktin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 4.804.770, koji je ovdje uključen kao referenca. Lovastatin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 4.231.938, koji je ovdje uključen kao referenca. Dalvastatin se može dobiti prema postupku opisanom u publikaciji Europske patentne prijave br. 738510 A2. Fluindostatin se može dobiti prema postupku opisanom u publikaciji Europske patentne prijave br. 363934 A1. Dihidrokompaktin se može dobiti prema postupku opisanom u U.S. patentu br. 4.450.171, koji je ovdje uključen kao referenca.
Prepoznati će se kako neki od gornjih statina sadrže ili slobodnu karboksilnu kiselinu ili slobodnu amino grupu, kao dio svoje kemijske strukture. Nadalje, neki statini unutar obima ovog izuma sadrže lakton dijelove, koji egzistiraju u ravnoteži sa oblikom slobodne karboksilne kiseline. Ovi laktoni mogu se održavati kao karboksilati sa dobivanjem farmaceutski prihvatljivih soli laktona. Tako izum uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovih karboksilnih kiselina ili amino grupa. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljive kationske soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive kationske soli" namijenjen je kako bi definirao, ali nije ograničen na takve soli kao što su soli alkalnog metala (na primjer natrija i kalija), soli zemnoalkalnog metala (na primjer kalcija i magnezija), soli aluminija i soli sa organskim aminima, takve kao što su benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin), holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), dietilamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol) i prokain. Izraz "farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline" namijenjen kako bi se definiralo, ali nije ograničen na takve soli kao što su hidroklorid, hidrobromid, sulfat, vodik sulfat, fosfat, vodik fosfat, dihidrogenfosfat, acetat, sukcinat, citrat, metansulfonat (mezilat) i p-toluensulfonat (tozilat) soli.
Druge farmaceutski prihvatljive kationske soli stataina koje sadrže slobodne karboksilne kiseline lako se mogu dobiti reagiranjem oblika slobodne kiseline statina sa prikladnom bazom, obično jedan ekvivalent u ko-otapalu. Tipične baze su natrij hidroksid, natrij metoksid, natrij etoksid, kalij metoksid, magnezij hidroksid, kalcij hidroksid, benzatin, holin, dietanolamin, piperazin i trometamin. Sol je izolirana sa koncentracijom do suhog ili sa dodavanjem neotapala. U mnogim slučajevima, soli se poželjno dobivaju sa miješanjem otopine kiseline sa otopinom različite soli kationa (na primjer natrij ili kalij etileksanoat oleat), korištenjem otapala (na primjer etil acetata) iz kojeg se taloži željena kationska sol ili se drugačije izolira sa koncentriranjem i/ili dodavanjem neotapala.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline statina koje sadrže amino grupe, lako se mogu dobiti sa reagiranjem oblika slobodne baze statina sa prikladnom kiselinom. Kada je sol od monobazne kiseline (na primjer hidroklorid, hidrobromid, p-toulensulfonat, acetat), koristi se vodik oblika dibazne kiseline (na primjer vodik sulfat, sukcinat) ili oblik dihidrogena tribazne kiseline (na primjer dihidrogen fosfat, citrat), na barem jednom molarnom ekvivalentu i obično molarnom višku kiseline. Ali kada se žele takve soli kao sulfat, hemisukcinat, vodik fosfat, ili fosfat, koristiti će se općenito prikladni i točni kemijski ekvivalenti. Slobodna baza i kiselina obično su kombinirane u ko-otapalu iz kojega se taloži željena sol, ili se pak može na drugi način izolirati sa koncentriranjem i/ili dodavanjem neotapala.
Nadalje, amlodipin, njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se javiti kao hidrati ili solvati. Statini iz ovog izuma i farmaceutski prihvatljive soli statina iz ovog izuma mogu se također javiti kao hidrati ili solvati. Spomenuti hidrati i solvati također su unutar obima izuma.
Svi farmaceutski pripravci i postupci iz ovog izuma adaptirani su za terapeutsku primjenu kao sredstva u tretmanu ateroskleroze, angine pektoris i stanja koja karakterizira prisutnost hipertenzije i hiperlipidemie, kod sisavaca, osobito kod ljudi. Nadalje, kako su ova oboljenja i stanja blisko vezana sa razvojem srčanog oboljenja i štetnih srčanih stanja, ove kombinacije i postupci, pomoću njihovog djelovanja kao antiaterosklerotika, antianginala, antihipertenzitiva i antihiperlipidemika, korisni su u upravljanju srčanog rizika.
Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u tretmanu ateroskleroze kod sisavaca (na primjer ljudi) demonstrirana je pomoću aktivnosti spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkom protokolu niže opisanom:
Efekat amlodipina i statina, samog i u kombinaciji, u tretmanu ateroskleroze
Ovo istraživanje očekivana je, slučajna procjena, efekta kombinacije amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i statina u napredovanju/povlačenju oboljenja koronarne i karotidne arterije. Ovo istraživanje korišteno je kako bi pokazalo da je kombinacija amlodipina ili njegove famaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i stataina efikasna u usporavanju ili zaustavljanju napredovanja ili uzrokovanju povlačenja postojećeg oboljenja koronarne arterije (CAD) kako je evidentirano sa promjenama u koronarnoj angiografiji ili karotidnom ultrazvuku, kod subjekta sa utvrđenim oboljenjem.
Ovo dvostruko slijepo istraživanje angiografska je dokumentacija oboljenja koronarne arterije, lijek kontroliran pokusom od minimalno oko 500 subjekta, a poželjno od oko 780 do oko 1200 subjekta. Poželjno je da se istraži oko 1200 subjekta. Subjekti su unijeti u istraživanje poslije zadovoljenja nekih ulaznih kriterija koji su opisani niže.
Ulazni kriteriji: Subjekti su prihvatili da za ulaz u predmetni pokus moraju zadovoljiti izvjesne kriterije. Tako subjekt mora biti odrastao, muškarac ili žena, starosti 18-80 godina, kod kojeg je klinički indicirana koronarna angiografija. Subjekti će imati angiografsku prisutnost značajnog fokalnog oštećenja, takvog kao 30 % do 50 % na slijedećem procjenjivanju sa kvantitativnom koronarnom angiografijom (QCA) u minimalno jednom segmentu (ne-PCTA, ne-bajpas ili ne-MI krvne žile) koji je procijenjen tako da vjerojatno ne zahtijeva intervenciju tijekom slijedeće 3 godine. Zahtijeva se da segmenti gornje analize ne dolaze u međusobni sukob. Kako perkutana srčana angioplastia (PTCA) dolazi u sukob sa segmentima ubacivanjem balona katetera, zahtijevaju se ne-PTCA segmenti za analizu. Također se zahtijeva da segmenti za analizu nisu bolovali od trombotskog efekta, takvog kao miokardialni infarkt (MI). Iz toga proizlazi zahtjev za ne-MI krvne žile. Segmenti koji će biti analizirani uključuju: lijevu glavnu, proksimalnu, srednju i distalnu unutrašnju silaznu, prvu i drugu dijagonalnu granu, proksimalnu i distalnu lijevu savijenu, prvu ili marginalnu tupu najvećeg prostora, proksimalnu i distalnu desnu koronarnu arteriju. Subjekti će imati frakciju ubrizgavanja veću od 30 % određenu sa kateterizacijom ili radionuklid ventrikulografijom ili ECHO kardiogramom u vremenu kvalificiranja angiograma ili unutar prethodna 3 mjeseca od prihvaćanja kvalificiranja angiograma uz uvjet da nema interventnog događanja, takvog kao trombotski efekt ili postupak, takav kao događanje PTCA.
Općenito zbog broja pacijenata i fizičkih ograničenja bilo kakvog olakšanja, istraživanje je vršeno na više mjesta. Na ulazu u istraživanje, subjekti se podvrgavaju kvantitativnoj koronarnoj angiografiji kao ultrasolnografija B-mod karotidne arterije i određivanje popustljivosti karotine arterije u označenim centrima testiranja. Ovo utvrđuje osnove linije za svaki subjekt. Jednom uvedeni u test, subjekti slučajno primaju amlodipin besilat (10 mg) i placebo ili statin (doza je ovisna od određenog korištenog statina, ali općenito prvi puta će se koristiti 80 mg) i placebo ili amlodipin besilat (10 mg) i statain (80 mg). Stručnjak će znati da se i ovom izumu može koristiti oblik slobodne baze ili oblici soli amlodipin besilata ili oblik slobodne baze ili pak oblici druge soli statina. Izračunavanje količine doziranja za ove druge oblike statina i amlodipin besilata, lako se obavlja sa izvršavanjem jednostavnog odnosa prema molekulskim težinama uključenih vrsta. Količina amlodipina može se mijenjati prema zahtjevima. Općenito, subjekt će započeti uzimanje 10 mg i količina će biti titrirana na dolje do 5 mg, ako tako odredi klinički ljekar. Količina statina biti će slično titrirana na dolje od 80 mg, ako je tako odredio ljekar u najboljem interesu subjekta. Subjekti su praćeni tijekom perioda od 1 do 3 godine, a općenito je poželjno 3 godine. Određivanje ultrazvuka B-mod karotid ateroskleroze karotine arterije i popustljivosti vršeni su u pravilnim intervalima tijekom istraživanja.
Općenito, prikladni su intervali od 6 mjeseci. Ovo tipično određivanje vršeno je korištenjem B-mod ultrazvučne opreme. Ali, stručnjak može koristiti druge postupke izvršavanja ovog određivanja. Koronarna angiografija izvršena je na završetku perioda tretmana od 1 do 3 godine. Angiogrami bazne linije i post-tretmana i ultrasolnogrami interveniranja B-mod karotidne arterije procijenjeni su za nova oštećenja ili napredovanja postojećih aterosklerotičnih efekata. Mjerenja arterijske popustljivosti vršena su od bazne linije i preko perioda od 6-mjeseci procjenjivanja.
Glavni predmet ovog istraživanja je da se pokaže da kombinacija amlodipona ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijskih soli kiseline i statina reducira napredovanje aterosklerotičnih oštećenja kako se mjeri sa kvantitativnom koronarnom angiografijom (QCA) kod pacijenata sa kliničkim oboljenjem koronarne arterije. GCA mjeri otvaranje lumena mjerenih arterija.
Glavna krajnja točka ovog istraživanja je promjena prosječnog srednjeg promjera segmenta slobodne koronarne arterije. Tako je promjer segmenta arterije mjeren u raznim dijelovima duž tog segmenta. Zatim je određen srednji promjer tog segmenta. Poslije određivanja srednjeg promjera mnogih segmenata, određena je srednja vrijednost svih segmenata, radi dobivanja prosječnog srednjeg promjera segmenta. Prosječni promjera segmenta subjekta koji uzimaju amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline smanjivati će se sporije, zaustaviti će se potpuno ili će pak povećanje biti u prosječnom promjeru segmenta. Ovi rezultati pokazuju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze i povlačenje ateroskleroze, respektivno.
Sekundarni predmet ovog istraživanja je da pokaže kako kombinacija amlodipona ili njegove farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline i statina reducira brzinu napredovanja ateroskleroze kod karotidnih arterija kada se mjeri sa nagibom mjerenja unutrašnja srednja debljina usrednjena preko 12 posebnih segmenata zida (srednji maksimum) kao funkcija vremena, više nego što čini amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline ili statin sam. Unutrašnja srednja debljina subjekta koji uzimaju statin i amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline povećati će se sporije, prestati će se povećavati ili će se pak smanjiti. Ovi rezultati pokazuju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze i zaustavljanje ateroskleroze, respektivno. Nadalje, ovi rezultati mogu se koristiti kako bi olakšali određivanja doziranja.
Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u tretmanu angine pektoris kod sisavaca (na primjer ljudi) pokazana je sa aktivnošću spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkog protokola opisanog niže:
Efekat amlodipina i statina, samog i u kombinaciji, u tretmanu angine
Ovo dvostruko slijepo istraživanje slučajne raspodjele za pokazivanje efikasnosti amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i statina datih u kombinaciji u tretmanu simptomatične angine.
Ulazni kriterij: Subjekti su muškarci i žene između 18 i 80 godina sa poviješću tipičnih bolova u grudima udružene sa jednim od slijedećih evidentiranih predmeta srčane ishemije: (1) podizanje segmenta testa vježbanja za oko 1 milimetar ili više od ECG; (2) pozitivni test vježbanja na pokretnoj traci; (3) abnormalnost kretanja novog zida na ultrazvuk; ili (4) koronarni angiogram sa značajnom kvalifikacijom stenoze. Općenito, smatra se da je stenoza značajna od oko 30-50 %.
Svaki subjekt procijenjen je tijekom oko 10 do 32 tjedna. Za kompletiranje istraživanja općenito se zahtjeva barem 10 tjedana. Dovoljno subjekata koristi se u ovom ekranu kako bi se osiguralo da oko 200 do 800 subjekata, a poželjno oko 400 subjekata bude procijenjeno kako bi ovo istraživanje bilo kompletirano. Subjekti su promatrani na popustljivost sa niže opisanim ulaznim kriterijem, za vrijeme 4 tjedna rada u fazi. Poslije promatranja kriteriji su zadovoljeni, subjekti su isprani od njihovog trenutnog antianginalnog liječenja i stabiliziranja na dugo djelovanje nitrata, takvog kao na primjer nitroglicerin, izosolrbid-5-mononitrat ili izosolrbid dinitrat. Termin "ispran", kada je korišten u vezi ovog promatranja, označava izvlačenje tekućeg antianginalnog liječenja, tako da je sve bitno od liječenja eliminirano iz tijela subjekta. Period od 8 tjedana poželjno je ostavljen za period ispiranja i za utvrđivanje subjekta na stabilnim dozama spomenutog nitrata. Subjektima koji imaju 1 ili više napada angine po tjednu dok su na stabilnim dozama nitrata dugog djelovanja, općenito je dozvoljeno preskočiti fazu ispiranja. Poslije stabiliziranja subjekata na nitrate, subjekti ulaze u fazu slučajnosti pod uvjetom da subjekti nastave imati jedan ili 2 napada angine tjedno. U fazi slučajnosti, subjekti se slučajno usmjere u 1 od 4 niže opisane putanje. Poslije kompletiranja faze ispiranja, subjekti se prema ulaznom kriteriju podvrgavaju ambulantnom elektrokardiogramu (ECG) takvom kao Holter-ovo promatranje, testiranju vježbanja na pokretnoj traci i procjenjivanje miokardialne perfuzije korištenjem PET (tomografija emisije fotona) skeniranja kako bi se utvrdila bazna linija za svaki subjekt. Kada se vrši test vježbanja, brzinu i gradijent pokretne trake kontrolira tehničar. Brzina pokretne trake i kut gradijenta općenito se povećavaju za vrijeme testa. Intervali vremena između svake brzine i gradijenta povećanja općenito su određeni korištenjem modificiranog Bruce-ovog protokola.
Poslije kompletiranja istraživanja bazne linije, subjekti su inicirani u jednoj od slijedeće 4 putanje istraživanja: (1) placebo; (2) statin (oko 2,5 mg do oko 160 mg); (3) amlodipin besilat (oko 2,5 mg do oko 20 mg); ili (4) kombinacija gornjih doza amlodipin besilata i statina zajedno. Subjekti su zatim promatrani za 2 do 24 tjedna. Stručnjak će znati da se u ovom istraživanju može koristiti oblik slobodne baze ili oblici druge soli amlodipin besilata ili oblik slobodne baze ili oblici druge soli statina. Izračunavanje količine doziranja za ove druge oblike statina i amlodipin besilata lako se obavlja sa izvršavanjem jednostavnog odnosa prema molekulskim težinama uključenih vrsta.
Poslije uvođenja perioda promatranja, subjekti će biti podvrgnuti slijedećim istraživanjima: (1) 24 sata ambulantna ECG, takva kao Holter-ovo promatranje; (2) testiranje vježbanja (na primjer pomična traka) korištenjem spomenutog modificiranog Bruce-ovog protokola; i (3) procjenjivanje miokardialne perfuzije korištenjem PET skeniranja. Pacijenti vode dnevnik bolnih ishemijskih događanja i trošenja nitroglicerina. Općenito je poželjno da se ima točan zapis broja anginalnih napada koje je podnio pacijent za vrijeme testa. Kako pacijent općenito uzima nitroglicerin radi olakšavanja bolova anginalnog napada, broj puta kada pacijent unosi nitroglicerin osigurava jasno točan zapis broja anginalnih napada.
Za demonstriranje efikasnosti kombinacije lijeka iz ovog izuma i za određivanje količina doziranja kombinacije lijeka iz ovog izuma, osoba koja vrši test ocijeniti će subjekt korištenjem opisanih testova. Uspješan tretman dati će manje trenutke ishemijskih događanja kako je detektirano sa ECG, dozvoliti će subjektu vježbanje duže ili sa većim nivoom intenziteta na pomičnoj traki, ili da vježba na pomičnoj traki bez bolova, ili će dati bolju perfuziju ili manje nedostatke perfuzije na fotoemisijskoj tokografiji (PET).
Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u tretmanu hipertenzije i hiperlipidemie kod sisavaca (na primjer ljudi) koji boluju od kombinacije hipertenzije i hiperlipidemie pokazana je sa aktivnošću spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkog protokola niže opisanog:
Efekat amlodipina i statina, samog i u kombinaciji, u tretmanu subjekta koji imaju hipertenziju i hiperlipidemiu
Ovo dvostruko slijepo istraživanje slučajne raspodjele, sa dva paralelna grananja, za pokazivanje efikasnosti amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i statina u kombinaciji u tretmanu kontroliranja hipertenzije i hiperlipidemie kod subjekta koji imaju blagu, umjerenu ili oštru hipertenziju i hiperlipidemiu.
Svaki subjekt procijenjen je na 10 do 20 tjedana, poželjno tijekom 14 tjedana. Dovoljno subjekta koristi se u ovom ekranu kako bi se osiguralo da oko 400 do 800 subjekta budu procijenjeni kako bi se ovo istraživanje kompletiralo.
Ulazni kriterij: Subjekti su odrasli muškarci i žene između 18 i 80 godina starosti koji imaju i hiperilipdemiu i hipertenziju. Prisutnost hiperlipidemie evidentirano je sa procjenom lipoproteina nivoa male gustoće (LDL) subjekta u odnosu na neke pozitivne faktore rizika. Ako subjekt nema koronarno oboljenje srca (CHD) i ima manje od 2 pozitivna faktora rizika, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiu ako je LDL subjekta veći od ili jednak 190. Ako subjekt nema CHD i ima 2 pozitivna faktora rizika, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiu ako je LDL subjekta veći od ili jednak 160. Ako subjekt ima CHD, smatra se da subjekt ima hiperlipidemiu ako je LDL subjekta veći od ili jednak 130.
Pozitivni faktori rizika uključuju: (1) muškarca preko 45; (2) ženu preko 55, gdje se spomenuta žena ne podvrgava terapiji zamjene hormona (HRT); (3) povijest familijarnog preuranjenog kardiovaskularnog oboljenja; (4) subjekt je stalni pušač; (5) subjekt ima dijabetes; (6) HDL manje od 45; i (7) subjekt ima hipertenziju. HDL veći od 60 smatra se negativnim faktorom rizika i pomaknuti će jedan od gore spomenutih pozitivnih faktora rizika.
Prisutnost hipertenzije evidentirana je nalaženjem diastolnog krvnog tlaka (BP) većeg od 90 ili nalaženjem sistolnog BP većeg od 140. Svi krvni tlakovi općenito su određeni kao srednja vrijednost 3 mjerenja, uzeta posebno na 5 minuta.
Subjekti se promatraju prema gore opisanom ulaznom kriteriju. Poslije ispunjavanja svih kriterija promatranja, subjekti se isperu od njihovog tekućeg antihipertenzitiva i liječenja snižavanja lipida i postavljaju se na NCEP ATP II faza 1 dijetu. NCEP ATP II (panel tretmana odraslih, 2. revizija) faza 1 dijeta daje količinu zasićene i nezasićene masti koja se može konzumirati kao dio ukupnog kaloričnog uzimanja. Termin "ispran", kada je korišten u vezi ovog promatranja, označava izvlačenje tekućeg antihipertenzitiva i liječenja snižavanja lipida, tako da je sve bitno od liječenja eliminirano iz tijela subjekta. Novo dijagnosticirani subjekti ostaju netretirani do početka testa. Ovi subjekti također se postavljaju na NCEP faza 1 dijetu. Poslije 4 tjedna ispiranja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju slijedećim istraživanjima osnovne linije: (1) krvni tlak; i (2) promatranje vezivanja lipida. Promatranje vezivanja lipida određuje osnovnu liniju nivoa lipida u stanju vezivanja subjekta. Općenito, subjekt se uzdržava od hrane tijekom 12 sati, u koje vrijeme se mjere nivoi lipida.
Poslije izvršavanja osnovne linije subjekti počinju u jednom od slijedećih: (1) fiksna doza amlodipin besilata, općenito oko 2,5 do 10 mg; (2) fiksna doza statina, općenito oko 2,5 mg do oko 160 mg; ili (3) kombinacija gornjih doza amlodipin besilata i statina zajedno. Stručnjak će znati da se u ovom izumu može koristiti oblik slobodne baze ili oblici druge soli amlodipin besilata ili oblik slobodne baze ili pak oblici druge soli statina. Izračunavanje količine doziranja za ove druge oblike statina i amlodipin besilata lako se obavlja sa izvršavanjem jednostavnog odnosa prema molekulskim težinama uključenih vrsta. Subjekti ostaju na ovim dozama minimalno 6 tjedana, i općenito ne više od 8 tjedana. Subjekti se vraćaju u centar testiranja na kraju 6 do 8 tjedana, tako da se ponavljaju procjene osnovne linije. Krvni tlak subjekta na kraju istraživanja uspoređen je sa krvnim tlakom subjekta na ulazu. Promatranje lipida mjeri ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliceride, apoB, VLDL (vrlo mala gustoća lipoprpoteina) i druge komponente profila lipida subjekta. Poboljšanja u vrijednostima dobivenim poslije tretmana relativno prema vrijednostima predtretmana pokazuju korisnost kombinacije lijeka.
Korisnost spojeva iz ovog izuma kao medicinskih sredstava u upravljanju srčanim rizikom kod sisavaca (na primjer ljudi) na rizik štetnog srčanog događanja prikazana je sa aktivnošću spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima i kliničkog protokola dolje opisanog:
Efekat amlodipina i statina, samog i u kombinaciji, na subjektima sa rizikom budućih kardiovaslularnih događanja
Ovo dvostruko slijepo istraživanje slučajne raspodjele za prikazivanje efikasnosti amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i statina datih u kombinaciji koji su efikasni u reduciranju ukupnog izračunatog rizika budućih događanja kod subjekta koji su na riziku da imaju buduće kardiovaskularne događaje. Predmetni rizik je računat sa korištenjem Framingham-ove jednadžbe. Smatra se da subjekt ima rizik od budućeg kardiovaskularnog događanja ako je takvo događanje više od jedne standardne devijacije iznad srednje vrijednosti kako je računato sa Framingham-ovom jednadžbom rizika. Istraživanje je korišteno kako bi se procijenila efikasnost fiksne kombinacije amlodipina i atorvastatina u kontroliranju kardiovaskularnog rizika kontroliranjem hipertenzije i hiperlipidemie kod pacijenata koji imaju obje blage do umjerene hipertenzije i hiperlipidemie.
Svaki subjekt ispitivan je tijekom 10 do 20 tjedana i poželjno tijekom 14 tjedana. Dovoljno subjekta je popunjeno kako bi se osiguralo da oko 400 do 800 subjekta budu procijenjeni radu kompletiranja istraživanja.
Ulazni kriterij: Subjekti uključeni u ovo istraživanje su muškarci i žene, odrasli subjekti između 18 i 80 godina starosti sa baznom linijom 5 godina rizika, a koji rizik je iznad srednjeg za spomenutu starost i spol subjekta, kako je definirano sa Framingham-ovim istraživanjem srca, koja je daje očekivano stanje kod odraslih ljudi. Isto pokazuje da se neki faktori rizika mogu koristiti kako bi se predvidio razvoj koronarnog oboljenja srca. Starost, spol, sistolni i diasollni krvni tlak, navika pušenja, prisutnost ili odsutnost ugljikohidrata, netolerancija, prisutnost ili odsutnost lijeve ventrikularne hipertrofije, serum kolesterola i visoka gustoća lipoproteina (HDL) više od jedne standardne devijacije iznad norme za Framingham Population svi su procjenjivani u određivanju da li je pacijent na riziku štetnog srčanog događanja. Vrijednosti za faktore rizika umetnute su u Framingham-ovu jednadžbu rizika, i računate su kako bi se odredilo da li je subjekt na riziku za budući kardovaskularni događaj.
Subjekti se promatraju prema gore opisanom ulaznom kriteriju. Poslije svih promatranja kriteriji su ispunjeni, pacijenti su isprani iz od njihovog tekućeg antihipertenzitiva i liječenja snižavanja lipida i bilo kojeg drugog liječenja koje će utjecati na rezultate promatranja. Pacijenti se zatim postave na NCEP ATP II faza 1 dijete, kako je gore opisano. Novo dijagnosticirani subjekti općenito ostaju netretirani dok ne počne test. Ovi subjekti se također postave na NCEP ATP II faza 1 dijetu. Poslije 4 tjedna ispiranja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju istraživanjima osnovne linije: (1) krvni tlak; (2) vezivanje; (3) ekran lipida; (4) test tolerancije glukoze; (5) ECG; i (6) srčani ultrazvuk. Ovi testovi vrše se korištenjem standardnih postupaka dobro poznatih stručnjacima. ECG i srčani ultrazvuk općenito se koriste za mjerenje tlaka ili odsutnosti lijeve ventrikularne hipertrofije.
Poslije vršenja istraživanja osnovne linije pacijenti će započeti na jednom od slijedećih: (1) fiksna doza amlodipin besilata (oko 2,5 do 10 mg); (2) fiksna doza statina (oko 2,5 mg do oko 160 mg); ili (3) kombinacija gornjih doza amlodipin besilata i statina. Pacijenti se drže na ovim dozama i traži se da se vrate u 6 do 8 tjedana, tako da se procjene osnovne linije mogu ponoviti. U ovom vremenu nove vrijednosti unose se u Framingham-ovu jednadžbu rizika kako bi se odredilo da li subjekt ima veću ili nema promjene u riziku budućeg kardiovaskularnog događanja.
Gore opisani pokusi koji pokazuju efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u tretmanu angine pektoris, ateroskleroze, hipertenzije i hiperlipidemie zajedno i upravljanja srčanim rizikom, također omogućavaju sredstvo kojim se spojevi iz ovog izuma mogu usporediti između sebe i sa aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih uspoređenja korisni su za određivanje nivoa doziranja kod sisavaca, uključujući i ljude, za tretman takvih oboljenja.
Slijedeće količine doziranja i druge količine doziranja inače date u specifikaciji i pridruženim zahtjevima za prosječnog su čovjeka, subjekta koji ima težinu od 65 do oko 70 kg. Iskusni stručnjak biti će u stanju lako odrediti zahtjevani nivo doziranja za subjekta čija je težina izvan opsega 65 kg do 70 kg, bazirano na medicinskoj povijesti subjekta i prisutnog oboljenja kod subjekta, na primjer dijabetes. Sve doze koje su ovdje date, kao i u pridruženim zahtjevima, dnevne su doze.
Općenito, prema ovom izumu, amlodipin se unosi u doziranju od oko 2,5 do oko 20 mg. Poželjno je da se amlodipin unosi u doziranju od oko 5 mg do oko 10 mg. Stručnjak će znati da se u ovom izumu može koristiti oblik slobodne baze ili oblici druge soli amlodipin besilata. Izračunavanje količine doziranja za ove druge oblike ili oblik slobodne baze ili druge oblike soli amlodipin besilata, lako se obavlja sa izvršavanjem jednostavnog odnosa prema molekulskim težinama uključenih vrsta.
Općenito, prema ovom izumu, statini se unose u slijedećim količinama doziranja:
simvarstatin, općenito oko 2,5 mg do oko 160 mg i poželjno oko 10 mg do oko 40 mg;
pravastatin, općenito oko 2,5 mg do oko 160 mg i poželjno oko 10 mg do oko 40 mg;
cerivastatin, općenito oko 2,5 µg do oko 5 mg i poželjno oko 1 mg do oko 3,2 mg;
fluvastatin, općenito oko 2,5 mg do oko 160 mg i poželjno oko 20 mg do oko 80 mg; i
lovastatin, općenito oko 2,5 mg do oko 160 mg i poželjno oko 10 mg do oko 80 mg.
Stručna osoba znati će da se u ovom izumu može koristiti oblik slobodne baze ili drugi oblici soli statina. Izračunavanje količine doziranja za ove druge oblike ili oblik slobodne baze ili druge oblike soli statina lako se obavlja sa izvršavanjem jednostavnog odnosa prema molekulskim težinama uključenih vrsta.
Spojevi iz ovog izuma općenito se unose u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži bar jedan od spojeva iz izuma zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem. Tako se spojevi iz ovog izuma mogu unositi ili pojedinačno ili zajedno, u bilo kojem konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku doziranja.
Za oralno unošenje farmaceutski pripravak može imati oblik otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova, i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat koriste se zajedno sa raznim dezintegratorima takvima kao škrob poželjno škrob krumpira ili tapioke i nekim kompleksima silikata, zajedno sa vezivnim sredstvima takvima kao polivinilpirolidon, sukroza, želatina i akacija. Dodatno, sredstva podmazivanja takva kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk često su korisna za potrebe tabletiranja. Čvrsti pripravci sličnog tipa također se koriste kao punila u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u svezi ovog također uključuju laktozu ili mliječni šećer isto kao polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralno unošenje, spojevi iz ovog izuma mogu se kombinirati sa raznim sredstvima zaslađivanja, sredstvima začina, sredstvima boje, sredstvima emulgacije i/ili sredstvima suspendiranja, isto kao takvim razrjeđivačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i raznim njihovim kombinacijama.
Kombinacija iz ovog izuma također se može unositi u formulaciji kontroliranog oslobađanja takvog kao formulacija sporog oslobađanja ili formulacija brzog oslobađanja. Takve formulacije kontroliranog oslobađanja doziranja iz kombinacije iz ovog izuma mogu se dobiti korištenjem postupaka dobro poznatih stručnjacima. Postupak poželjnog unošenja biti će određen od nadležnog ljekara ili druge stručne osobe poslije procjene stanja subjekta i zahtjeva. Općenito poželjna formulacija amlodipona je Norvasc®.
Za potrebe parenteralnog unošenja, mogu se koristiti otopine u ulju sezama, kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, isto kao sterilne vodene otopine odgovarajućih soli topljivih u vodi. Takve vodene otopine mogu se prikladno puferirati ako je potrebno, a tekući razrjeđivač prvo se vraća izotonski sa dovoljnim slaništem ili glukozom. Ove vodene otopine specijalno su prikladne za potrebe intravenske, intramuskularne, potkožne i intraperitonealne injekcije. U svezi ovog korištenja sterilna vodena sredina lako se dobiva sa standardnim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima.
Postupci dobivanja raznih farmaceutskih pripravaka sa nekom količinom aktivnog sastojka poznati su, ili će biti jasni stručnjacima u svjetlu ovog otkrića. Na primjer, vidi Remington: "Pharmaceutical Sciences", Mask Publishing Company, Easter, Pa., 15. Izdanje, (1975.).
Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu sadržavati 0,1-95 % spojeva iz ovog izuma, poželjno 1-70 %. U svakom slučaju, pripravak ili formulacija za unošenje sadržavati će količinu spojeva prema izumu u efikasnoj količini kako bi se tretiralo stanje ili oboljenje subjekta koji se tretira.
Kako se opisani izum odnosi na tretman oboljenja i stanja sa kombinacijom aktivnih sastojaka koja se mogu unositi posebno, izum se također odnosi na kombiniranje posebne farmaceutike u obliku kompleta. Komplet uključuje dva posebna farmaceutska pripravka: amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline i statin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Komplet uključuje kontejnersko sredstvo za sadržavanje posebnih pripravaka takvo kao podijeljena boca ili podijeljena folija paketa, ali, posebni pripravci također se mogu sadržavati unutar jednog, nepodijeljenog kontejnera. Komplet tipično uključuje pravce za unošenje posebnih komponenti. Oblik kompleta posebno je prikladan kada se posebne komponente poželjno unose u raznim oblicima doziranja (na primjer, oralno i parenteralno), u raznim intervalima doziranja, ili kada nadležni ljekar želi titraciju pojedinačnih komponenti kombinacije.
Razumljivo je da izum nije ograničen na određene realizacije koje su opisane gore, ali da se razne izmjene i modifikacije mogu napraviti bez napuštanja duha i obima ovog novog koncepta, kako je definirano sa slijedećim zahtjevima.
Claims (69)
1. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži:
a. količinu amlodipna ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kiseline;
b. količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
c. farmaceutski prihvatljivi nosač ili razrjeđivač;
pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
3. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 2, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin mevastatin, lovastatin, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 3, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
5. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, koji efekti su veći od zbroja antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Pripravak iz zahtjeva 5, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
7. Pripravak iz zahtjeva 6, naznačen time što spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
8. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavca koji boluje od hipertenzije i hiperlipidemie, koji efekti su veći od zbroja antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicine soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Pripravak iz zahtjeva 8, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrikompaktina, kompaktina ili lovastatina.
10. Pripravak iz zahtjeva 9, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
11. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, koji efekti su veći od antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Pripravak iz zahtjeva 11, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
13. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antihipertensitivnog efekta i hipolipidemičkog efekta kod sisavaca koji boluju od hipertenzije i hiperlipidemie, koji efekti su veći od antihipertensitivnih efekata i hipolipidemičkih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
14. Pripravak iz zahtjeva 13, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
15. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od zbroja antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
16. Pripravak iz zahtjeva 15, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
17. Pripravak iz zahtjeva 16, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
18. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od zbroja antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
19. Pripravak iz zahtjeva 18, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva so simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
20. Pripravak iz zahtjeva 19, naznačen time što spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
21. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
22. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
23. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antianginalnog efekta kod sisavaca koji boluju od angine pektoris, koji efekt je veći od antianginalnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
24. Pripravak iz zahtjeva 23, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
25. Prvi izum farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od zbroja antiaterosklerotičnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
26. Pripravak iz zahtjeva 25, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
27. Pripravak iz zahtjeva 26, naznačen time što spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
28. Pripravak iz zahtjeva 27, naznačen time što je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran usporavanjem napredovanja aterosklerotičnih pločica.
29. Pripravak iz zahtjeva 29, naznačen time što je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u koronarnim arterijama.
30. Pripravak iz zahtjeva 28, naznačen time što je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u karotidnim arterijama.
31. Pripravak iz zahtjeva 28, naznačen time što je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u perifernom arterijskom sustavu.
32. Pripravak iz zahtjeva 27, naznačen time što je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran sa povlačenjem aterosklerotičnih pločica.
33. Pripravak iz zahtjeva 32, naznačen time što se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u koronalnim arterijama.
34. Pripravak iz zahtjeva 32, naznačen time što se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u karotidnim arterijama.
35. Pripravak iz zahtjeva 32, naznačen time što se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u perifernom arterijskom sustavu.
36. Prvi izum farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od zbroja antiaterosklerotičnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
37. Pripravak iz zahtjeva 36, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
38. Pripravak iz zahtjeva 37, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
39. Pripravak iz zahtjeva 38, naznačen time što je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran usporavanjem napredovanja aterosklerotičnih pločica.
40. Pripravak iz zahtjeva 39, naznačen time što je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u koronarnim arterijama.
41. Pripravak iz zahtjeva 39, naznačen time što je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u karotidnim arterijama.
42. Pripravak iz zahtjeva 39, naznačen time što je spomenuto napredovanje aterosklerotičnih pločica usporeno u perifernom arterijskom sustavu.
43. Pripravak iz zahtjeva 28, naznačen time što je spomenuti antiaterosklerotični efekat manifestiran povlačenjem aterosklerotičnih pločica.
44. Pripravak iz zahtjeva 43, naznačen time što se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u koronarnim arterijama.
45. Pripravak iz zahtjeva 43, naznačen time što se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u karotidnim arterijama.
46. Pripravak iz zahtjeva 43, naznačen time što se spomenuto povlačenje aterosklerotičnih pločica javlja u perifernom arterijskom sustavu.
47. Prvi izum farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od antiaterosklerotičnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
48. Pripravak iz zahtjeva 47, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
49. Prvi izum farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za postizanje antiaterosklerotičnog efekta kod sisavaca, koji efekt je veći od antiaterosklerotičnih efekata postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
50. Pripravak iz zahtjeva 49, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
51. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od zbroja efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
52. Pripravak iz zahtjeva 51, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
53. Pripravak iz zahtjeva 52, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
54. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od zbroja efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog i drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
55. Pripravak iz zahtjeva 54, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
56. Pripravak iz zahtjeva 55, naznačen time što spomenuti drugi farmaceutski pripravak sadrži amlodipin besilat.
57. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
58. Pripravak iz zahtjeva 57, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
59. Prvi farmaceutski pripravak za primjenu sa drugim farmaceutskim pripravkom za upravljanje srčanim rizikom kod sisavaca koji boluju od štetnog srčanog događanja, koji efekt je veći od efekata upravljanja srčanim rizikom postignutih sa unošenjem spomenutog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka posebno, i gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, naznačen time što spomenuti prvi farmaceutski pripravak sadrži količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača, pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
60. Pripravak iz zahtjeva 59, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina.
61. Komplet za postizanje terapeutskog efekta kod sisavaca, naznačen time što sadrži:
a. količinu amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u obliku prve jedinice doziranja;
b. količinu statina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razrjeđivača u obliku druge jedinice doziranja;
c. sredstvo kontejnera za držanje spomenutog prvog i drugog oblika;
pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
62. Komplet iz zahtjeva 61, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
63. Postupak za tretiranje sisavca kojem je potreban terapeutski tretman, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca:
(a) količine prvog spoja, gdje je spomenuti prvi spoj amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline;
(b) količine drugog spoja, gdje je spomenuti drugi spoj statin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol;
gdje je spomenuti prvi spoj i spomenuti drugi spoj svako opcionalno i nezavisno unijet zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem; pod uvjetom da spomenuti statin nije atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
64. Postupak iz zahtjeva 63, naznačen time što spomenuti statin je simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluidostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrikompaktin, kompaktin ili lovastatin; ili farmaceutski prihvatljiva sol simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluidostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidri kompaktina, kompaktina ili lovastatina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
65. Postupak iz zahtjeva 64, naznačen time što sadrži amlodipin besilat.
66. Postupak iz zahtjeva 63, naznačen time što spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antihipertenzivni tretman i antihiper lipidemički tretman.
67. Postupak iz zahtjeva 63, naznačen time što spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antianginalni tretman.
68. Postupak iz zahtjeva 63, naznačen time što spomenuti terapeutski tretman obuhvaća upravljanje srčanim rizikom.
69. Postupak iz zahtjeva 63, naznačen time što spomenuti terapeutski tretman obuhvaća antiaterosklerotični tretman.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5755597P | 1997-08-29 | 1997-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980475A2 true HRP980475A2 (en) | 1999-06-30 |
Family
ID=22011309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/057,555A HRP980475A2 (en) | 1997-08-29 | 1998-08-28 | Combination therapy |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020025981A1 (hr) |
| EP (1) | EP1003507A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001514224A (hr) |
| KR (1) | KR20010022385A (hr) |
| CN (1) | CN1117566C (hr) |
| AP (1) | AP1207A (hr) |
| AR (1) | AR017514A1 (hr) |
| AU (1) | AU744982B2 (hr) |
| BG (1) | BG104076A (hr) |
| BR (1) | BR9811558A (hr) |
| CA (1) | CA2296726C (hr) |
| CO (1) | CO4970726A1 (hr) |
| DZ (1) | DZ2600A1 (hr) |
| EA (1) | EA002705B1 (hr) |
| GT (1) | GT199800134A (hr) |
| HK (1) | HK1029530A1 (hr) |
| HN (1) | HN1998000124A (hr) |
| HR (1) | HRP980475A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0003103A3 (hr) |
| ID (1) | ID24275A (hr) |
| IL (2) | IL133957A0 (hr) |
| IS (1) | IS5345A (hr) |
| MA (1) | MA26539A1 (hr) |
| NO (1) | NO20000999L (hr) |
| NZ (1) | NZ502283A (hr) |
| OA (1) | OA11289A (hr) |
| PA (1) | PA8457201A1 (hr) |
| PE (1) | PE106999A1 (hr) |
| PL (1) | PL339088A1 (hr) |
| SA (1) | SA98190432A (hr) |
| SK (1) | SK1392000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN98158A1 (hr) |
| TR (1) | TR200000562T2 (hr) |
| UY (1) | UY25159A1 (hr) |
| WO (1) | WO1999011263A1 (hr) |
| YU (1) | YU2700A (hr) |
| ZA (1) | ZA987843B (hr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1076091A1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-14 | Universite Catholique De Louvain | Medicament for the prevention and/or the treatment of ischemic heart and peripheral vascular diseases, tumour and wounds |
| DE19944803A1 (de) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Bayer Ag | Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| EP1314425A4 (en) * | 2000-08-30 | 2004-06-02 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| NL1019882C2 (nl) * | 2002-02-01 | 2003-08-04 | Synthon Licensing | Amlodipine vrije base. |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| WO2005097191A2 (en) * | 2004-04-04 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| KR100742432B1 (ko) | 2005-12-27 | 2007-07-24 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법 |
| WO2007111027A1 (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Kowa Co., Ltd. | トリグリセリド低下剤及び高インスリン血症改善剤 |
| WO2008023958A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| MX2007008440A (es) * | 2007-07-11 | 2009-02-18 | Senosiain S A De C V Lab | Composicion farmaceutica combinada. |
| KR20090091085A (ko) * | 2008-02-22 | 2009-08-26 | 한올제약주식회사 | 방출성이 제어된 약제학적 제제 |
| WO2009125987A2 (ko) * | 2008-04-10 | 2009-10-15 | 한올제약주식회사 | 약제학적 제제 |
| KR20100008356A (ko) * | 2008-07-15 | 2010-01-25 | 한올제약주식회사 | 칼슘채널길항제를 포함하는 약제학적 제제 |
| CN101804055B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-01-25 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 复方药物制剂 |
| PE20180027A1 (es) * | 2015-02-06 | 2018-01-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas para terapia combinada |
| WO2019094581A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Op-T Llc | Methods for preventing, modulating and/or reducing cardiovascular disease |
| US11793854B2 (en) | 2019-03-21 | 2023-10-24 | Op-T Llc | Methods for reducing symptoms of multiple sclerosis using a six-amino acid long peptide that inhibits CD40-CD150 interaction |
| US20240091147A1 (en) * | 2019-11-25 | 2024-03-21 | Fordoz Pharma Corp. | Oral liquid formulations of lipid-lowering and blood pressure-lowering drugs |
| US12048734B2 (en) | 2020-04-17 | 2024-07-30 | Op-T Llc | Bioactive peptides and methods of use thereof |
| CN112826937B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-03-22 | 山东大学齐鲁医院 | 艾地苯醌与他汀类药物联用在防治动脉粥样硬化中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN176897B (hr) * | 1993-10-29 | 1996-09-28 | Cadila Lab Ltd | |
| DE19539363A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
-
1998
- 1998-08-10 ID IDW20000199A patent/ID24275A/id unknown
- 1998-08-10 CN CN98808465A patent/CN1117566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-10 CA CA002296726A patent/CA2296726C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-10 EP EP98935246A patent/EP1003507A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-10 WO PCT/IB1998/001220 patent/WO1999011263A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-10 AU AU84585/98A patent/AU744982B2/en not_active Ceased
- 1998-08-10 TR TR2000/00562T patent/TR200000562T2/xx unknown
- 1998-08-10 JP JP2000508366A patent/JP2001514224A/ja active Pending
- 1998-08-10 EA EA200000013A patent/EA002705B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 BR BR9811558-8A patent/BR9811558A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-10 SK SK139-2000A patent/SK1392000A3/sk unknown
- 1998-08-10 HU HU0003103A patent/HUP0003103A3/hu unknown
- 1998-08-10 HN HN1998000124A patent/HN1998000124A/es unknown
- 1998-08-10 YU YU2700A patent/YU2700A/sh unknown
- 1998-08-10 IL IL13395798A patent/IL133957A0/xx unknown
- 1998-08-10 NZ NZ502283A patent/NZ502283A/en unknown
- 1998-08-10 AP APAP/P/1998/001333A patent/AP1207A/en active
- 1998-08-10 KR KR1020007000964A patent/KR20010022385A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-10 PL PL98339088A patent/PL339088A1/xx unknown
- 1998-08-11 PA PA19988457201A patent/PA8457201A1/es unknown
- 1998-08-17 GT GT199800134A patent/GT199800134A/es unknown
- 1998-08-19 SA SA98190432A patent/SA98190432A/ar unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000768A patent/PE106999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 MA MA25231A patent/MA26539A1/fr unknown
- 1998-08-26 TN TNTNSN98158A patent/TNSN98158A1/fr unknown
- 1998-08-26 DZ DZ980210A patent/DZ2600A1/xx active
- 1998-08-27 AR ARP980104289A patent/AR017514A1/es unknown
- 1998-08-27 UY UY25159A patent/UY25159A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 CO CO98049137A patent/CO4970726A1/es unknown
- 1998-08-28 HR HR60/057,555A patent/HRP980475A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-28 ZA ZA9807843A patent/ZA987843B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-09 IL IL133957A patent/IL133957A/en unknown
- 2000-01-13 BG BG104076A patent/BG104076A/xx unknown
- 2000-01-14 IS IS5345A patent/IS5345A/is unknown
- 2000-02-18 OA OA1200000038A patent/OA11289A/en unknown
- 2000-02-28 NO NO20000999A patent/NO20000999L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-12 HK HK01100323A patent/HK1029530A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 US US09/975,765 patent/US20020025981A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980475A2 (en) | Combination therapy | |
| AU755636B2 (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin | |
| US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
| MXPA01012126A (es) | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina. | |
| EP1280522B1 (en) | Combination of carboxyalkylethers with antihypertensives and pharmaceutical use | |
| CZ2000319A3 (cs) | Kombinační terapie zahrnující amlodipin a statinové sloučeniny | |
| MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound | |
| MXPA00002087A (en) | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20040616 Year of fee payment: 7 |
|
| ODBI | Application refused |