SK12597A3 - Process for producing by electrochemical methods thioethers for pharmaceutical use - Google Patents

Process for producing by electrochemical methods thioethers for pharmaceutical use Download PDF

Info

Publication number
SK12597A3
SK12597A3 SK125-97A SK12597A SK12597A3 SK 12597 A3 SK12597 A3 SK 12597A3 SK 12597 A SK12597 A SK 12597A SK 12597 A3 SK12597 A3 SK 12597A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
catholyte
disulfide
electrolysis
thioethers
Prior art date
Application number
SK125-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Riera A Aldaz
Flores F Carmona
Morales M Esteban
Garcia V Garcia
Garcia J Gonzalez
Leguey V Montiel
Cano G Sanchez
Original Assignee
Etilo Derivados
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Etilo Derivados filed Critical Etilo Derivados
Publication of SK12597A3 publication Critical patent/SK12597A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/25—Reduction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Názov prihlášky vynálezu: Spôsob prípravy tioéterov na farmaceutické účely elektrochemickými spôsobmi
Anotácia:
Spôsob prípravy tioéterov všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená C2.5alkyl, prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom, fenyl substituovaný halogénom, fenylhalogénCMalkyl, -CH2-COOR3, kde R3 znamená H alebo katión, halogénformylalkyl alebo halogénformylaryl, R2 znamená -(CH2)n-CH(NHR4)COOH, kde R4 znamená H alebo acetyl, N znamená celé číslo 1 alebo 2, elektrochemickou redukciou disulfidu všeobecného vzorca (II), kde má R2 uvedený význam, vo vodnom prostredí s pH 8 až 13,5, do ktorého sa pridáva zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 má uvedený význam a X znamená halogén, za riadených podmienok udržovania pH 9 až 12 počas celej eletkrolýzy v elektrosyntéznom článku vytvorenom aspoň jednou katódou a anódou, kazolytom a anolytom, oddelenými ionexovou membránou. Získaný tioéter všeobecného vzorca (I) má mukolytickú aktivitu a spĺňa požiadavky European Pharmacopoeia.
R* - S - R2 (I) R2 - S - S- R2 (II)
R1 - X (III)
Pf/OlZSty
Spôsob prípravy tioéterov pre farmaceutické účely elektrochemickými spôsobmi
Oblast techniky
Vynález sa týka elektrochemického spôsobu prípravy tioéterov vhodných pre farmaceutické účely na základe ich mukolytického pôsobenia.
Doterajší stav techniky
Niektoré tioétery, najmä S-karboxymetyl-L-cysteín, majú mukolytické pôsobenie na ludské bronchiálne sekréty, pretože rozrušujú disulfidické mostíky, ktoré sú nositelmi gélovitej štruktúry hore uvedenej sekrécie a tak sú vhodné na ošetrovanie bronchitídy a nosového kataru. Okrem toho sa S-karboxymetyl-L-cysteín používa tiež na ošetrovanie a normalizáciu metabolizmu pokožky, osobitne pri nadmernej produkcii lipidov, ako pri akné, seborrhea, exfoliatívnej dermatitíde a pri lámavosti nechtov.
Všeobecne sa tioétery môžu získat chemickými spôsobmi, mikrobiálnou fermentáciou (alebo enzymatickou syntézou) alebo elektroredukciou.
Chemické spôsoby získania tioéterov zahŕňajú všeobecne syntézu zodpovedajúceho tiolu, jeho izoláciou a vytvorenie tioéteru. Niektoré chemické spôsoby prípravy tioéterov sú opísané napríklad v nasledujúcej literatúre:
- Baumann a kol. [Z. Physiol. Chem. 5, str. 309, (1981)] opisujú redukciu disulfid-L-cystínu na l-cysteínhydrochlorid pôsobením kovového cínu na roztoky cystínu v kyseline chlorovodíkovej;
- Bermann a kol. [Ber. 63, str. 987, (1930)] opisujú získanie tiolov katalytickou hydrogenáciou disulfidov v prítomnosti paládia;
- Martens a kol. [Angew. Chem. Int. Engl. Ed. , 20, str. 669, (1981)] opisujú spôsob syntézy prekurzoru tiolu (racemického), vhodného ako medziprodukt na výrobu tioéterov cez získanie kľúčového medziproduktu 2,2-dimetyl-3-tiazolidínu jednostupňovou reakciou chlóracetaldehydu, hydrogendisulfidu, amoniaku a acetónu, nasledovanou reakciou s kyanovodíkovou kyselinou (HCN) a následne reakciou s vodnou chlorovodíkovou kyselinou za získania racemického tiolu v jedinom stupni;
- Michaelis a kol. [J. Biol. Chem. 106, str. 331 až 341 (1934)] popisujú syntézu S-karboxymetyl-L-cysteínu z monochlóroctovej kyseliny a cysteínhydrochloridu v prostredí hydroxidu draselného;
- francúzsky patentový spis číslo 1 298907 vychádza z monochlóroctovej kyseliny a cysteínu za získania S-karboxymetyl-Lcysteínu;
- japonský patentový spis číslo JP 1.193.245 opisuje použitie bisulfitu ako redukčného činidla pre disulfid a následnou karboxymetyláciu kyselinou monochlóroctovou;
- nemecký patentový spis číslo DE 3 413880 opisuje spôsob prípravy tioéterov reakciou tioglykolovej kyseliny s chlóralanínom
- a nemecký patentový spis číslo DE 2 647094 opisuje spôsob získania tioéterov redukciou disulfidu kovovým sodíkom v kvapalnom amoniaku a následnou reakciou dvojsodnej soli tiolu, vytvorenej s kyselinou monochlóroctovou.
Všeobecne všetky tieto spôsoby získania tioéterov chemickou cestou majú ten nedostatok, že pri nich vznikajú toxické a nebezpečné odpady, ktoré sa musia spracovávať na získanie odpadného kovu, hydrogenačná reakcia sa obťažne riadi, používajú sa veľmi nebezpečné činidlá (kyanovodík), výťažky sú nízke, dochádza k narušovaniu životného prostredia a tým sú spôsoby závažne nevýhodné z hľadiska ekonomického, priemyslového a z hľadiska životného prostredia.
Enzymatické spôsoby prípravy predstavujú dobrú alternatívu pre získanie tioéterov v jedinom stupni. Spôsob prípravy chránených tiolov enzymatickými spôsobmi sú opísané napríklad v nasleduj úcej 1iteratúre:
- japonský patentový spis číslo JP 90 72891 a JP 90 100691 opisuje získanie tioéterov zo serínu a tioglykolátov pri použití tryptofánovej syntetázy;
- japonský patentový spis číslo JP 86 152 293 opisuje získanie tioéterov z β-chlór-DL-alanínu a tioglykolátu pri použití bakteriálnych enzýmov a
- nemecký patentový spis číslo DE 1 024518 a americký patentový spis číslo 2 907703 opisuje spôsob získania tioéterov pri použití Pseudomonas desmolitica.
Všeobecne spôsoby získania tioéterov enzymatickou syntézou, podobne ako elektrochemické spôsoby sú na rozdiel od chemických spôsobov čisté s ohľadom na životné prostredie. Napriek tomu, tieto spôsoby boli vlastne študované len v laboratórnom meradle avšak nie v meradle priemyslovom, a preto majú nedostatky spojené s použitím proteínov a živých materiálov, kedy sa vyžaduje použitie prísnych podmienok na udržanie aktivity takých reakčných činidiel. Spôsob získania tiolov z disulfidov elektrochemickými metódami sú známe od 40. rokov, kedy sa vykonávali kinetické štúdie na ortuťových elektródach a elektroanalytické techniky pre tieto dôležité zlúčeniny s zámyslom zaistiť študijné modely pre štúdium funkcií vykonávaných disulfidickými mostíkmi a tiolovými skupinami proteínov v rôznych biologických prostrediach [Ralph a kol., Review J. Electroanal. Chem., 375, str. 1 až 27 (1994)].
Ďalej uvádzané príklady opisujú spôsoby prípravy tiolov elektrochemickými spôsobmi, ktoré zahŕňajú izoláciu získaných tiolov a ich následné spracovanie pre získanie tioéterov, nevhodných pre farmaceutické účely v dôsledku nevyhovenia požiadavkám zodpovedajúcim Pharmacopoeias.
Rambacher a kol. [nemecký patentový spis číslo DE 1 024518 a americký patentový spis číslo 2 907703 (1959) ] opisuje spôsob elektrochemickej prípravy L-cysteínhydrochloridu elektroredukciou L-cysteínhydrochloridu pri použití medených a cínových katód, pri čom sú základom medené katódy a chlorid cínu sa pridáva do katolytu.
Suzuki a Karube [Recent. Dev. Sep. Sci. 3, str. 355 (1977)] skúmali elektroredukciu na radu katód, na ktorých je možné vykonať redukciu disulfidu (cystínu) na tiol (cysteín), pri ktorej je možné dosiahnuť kvantitatívne výťažky až 100% prúdovej účinnosti (prípad zinku), pri ktorej však dochádza ku kórozii katódy v kyslom katolyte a k znečisteniu produktu zinočnatými iónmi. Keď uvažujeme, že v prípade produktov vhodných pre klinické použitie sa vyžaduje obsah ťažkých kovov pod 10 ppm, je nemožné získať týmto spôsobom produkty vhodnej kvality pre použitie podlá predpisov European Pharmacopoeia. Uvedení autori rovnako pozorovali pri použití alkalických elektród značnú stratu aminokyselín v dôsledku oxidačných a rozkladných reakcií a v dôsledku migrácie a difúzie aminokyselinových molekúl do anolytového priestoru.
V týchto spôsoboch, kedy sa izoluje tiolový medziprodukt, sa získajú premenlivé výťažky medzi 58 a 75 % a účinnosti prúdu, pričom je nutné zaradovať procesy čistenia, ktoré znižujú celkové výťažky a zvyšujú výrobné náklady.
Iné spôsoby jednostupňovej elektrochemickej syntézy sú opísané v nasledujúcej literatúre:
- európska zverejnená prihláška vynálezu číslo EP 0 235908 opisuje spôsob výroby L-cysteínu elektrochemickou redukciou Lcystínu v elektrochemickom článku,
- španielsky patentový spis číslo ES 2 032155 opisuje spôsob získania S-karboxymetyl-L-cysteínu jednostupňovým spôsobom. Produkt, vyrobený opisovaným spôsobom, však nesplňuje špecifikácie požadované predpismi European Pharmacopoeia, pričom pre splnenie týchto požiadaviek je potrebné upraviť ako elektródy tak všeobecne spôsob.
Preto existuje potreba vyvinúť spôsob, ktorý by umožnil získať tioétery pre farmaceutické účely, ktoré by s výhodou splňovali požiadavky European Pharmacopoeia použitím elektrochemických spôsobov v jednom stupni s vysokou selektivitou a s vysokým výťažkom. Vynález splňuje tieto požiadavky.
Podstata vynálezu
Spôsob získania tioéterov všeobecného vzorca I
R1 - S - R2 (I) kde znamená
R1 alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, fenylhalogénalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu vzorca -CH2-COOR3, kde znamená R3 atóm vodíka alebo katión, halogénformylalkylovú alebo halogénformylarylovú skupinu,
R2 skupinu všeobecného vzorca
- (cH2)n “ CH “ C00H I
NHR4 kde znamená
R4 atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, n celé číslo 1 alebo 2, vhodného pre farmaceutické účely a splňujúceho požiadavky European Pharmacopoeia elektrochemickými spôsobmi, spočíva podlá vynálezu v tom, že sa
a) elektrochemický redukuje disulfid všeobecného vzorca II
R2 - S - S - R2 (II) kde má R2 hore uvedený význam, v zásaditom vodnom prostredí s hodnotou pH 8 až 13,5, do ktorého sa pridáva zlúčenina všeobecného vzorca III
R1 2 - X (III) kde R1 má hore uvedený význam, a X znamená atóm halogénu, za riadených podmienok udržovania hodnoty pH 9 až 12 počas celej elektrolýzy v elektrosyntéznom článku vytvorenom
- aspoň jednou katódou tvorenou trojrozmernou uhlíkovou elektródou v kombinácii s oloveným kolektorom,
- aspoň jednou anódou tvorenou DSA-kyslíkom,
- katolýtom tvoreným vodným roztokom disulfidu všeobecného vzorca II v zásaditom prostredí s hodnotou pH 8 až 13,5,
- anolytom tvoreným vodným roztokom soiankového elektrolytu a
- prostriedky na oddeiovanie anolytu od katolytu a
b) výsledný katolyt sa okysiuje po ukončení elektrolytickej reakcie na hodnotu pH 2 až 3 až do vytvorenia kryštálov.
Vynález sa teda týka spôsobu prípravy tioéterov vhodných pre farmaceutické účely a splňujúcich požiadavky European Pharmacopoeia elektrochemickými spôsobmi v jedinej operácii.
S prekvapením sa totiž zistilo, že je nutné kombinovať konštrukciu elektród (typ, geometriu, materiály) s riadením hodnoty pH pri spôsobu a s použitím vhodných množstiev reakčných činidiel, ktoré sa pridávajú do katolytu v priebehu procesu, aby sa zabránilo rozkladným procesom, ku ktorým dochádza pri známych spôsoboch.
Na dosiahnutie požiadaviek na kvalitu pódia European Pharmacopoeia má rozhodujúci význam:
1) typ elektródy, najmä katódy, pretože má priamy vzťah k výťažku, k selektivite a k účinnosti prúdu,
2) hydraulické parametry reaktoru a spôsobu,
3) hustota prúdu a
4) typ reaktoru vrátane vnútorných prvkov.
Vo vzťahu k týmto bodom sú výťažok a selektivita rovnako rozhodujúce, pretože prispievajú ku kvantitatívnemu premeneniu východiskových látok na neizolovaný medziprodukt, ktorý sám tiež predstavuje kľúčový bod, pretože pokiaľ sa také premenenie nedosiahne, je obťažné odstrániť disulfid z reakčného prostredia, čo opäť vedie k získaniu produktu, ktorý nesplňuje špecifikácie podľa European Pharmacopoeia.
Pre značnú cenu východiskovej látky (disulfidu) a vysokú hodnotu konečného produktu (tioéteru) a pre vysokú požadovanú čistotu pre splnenie požiadaviek European Pharmacopoeia na tioéter, sú ako výťažok tak selektivita veľmi dôležitými kritériami, o ktorých sa uvažuje pri vývoju procesu pre syntézu tioéterov podľa vynálezu v jedinej operácii.
Voľba elektród a pracovných podmienok je mimoriadne dôležitá k predchádzaniu znečistení produktu ťažkými kovmi, všeobecne olovom, pretože je nutné získať produkt s maximálnym obsahom 10 ppm ťažkých kovov.
Problémy známych spôsobov elektrosyntézy, ktoré neumožňujú získať tioétery splňujúce požiadavky European Pharmacopoeia boli vyriešené použitím trojrozmerných uhlíkových katód s kovovým kolektorom, ktoré vykázali svoju účinnosť pri spôsobu podľa vynálezu umožňujúcom získať vysoké výťažky, účinnosť a produktivitu, čo sú faktory vedúce k produktu s kvalitou podľa European Pharmacopoeia, dosiahnutou ako samotnou konštrukciou tak značným zlepšením prenosu hmoty na elektródu za eliminácie znečistenia produktu toxickými kovmi použitím daných elektród.
Ďalšie zložky, ktoré vytvárajú reaktor alebo elektrolytický článok: anóda, membrány, katolyt, anolyt ako tiež pracovné podmienky, riadenie hodnoty pH a riadené pridávanie reakčného činidla do katolytu, prispievajú rozhodujúcim spôsobom k získaniu konečného produktu, ktorý priamo splňuje špecifikácie požadované pre farmaceutické použitie.
V hore uvedených všeobecných vzorcoch sa výrazom alkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka rozumie alkylová skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom.
Výrazom alkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu sa vždy rozumie alkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, s výhodou chlóru alebo jódu.
Výrazom fenylová skupina substituovaná atómom halogénu sa vždy rozumie fenylová skupina substituovaná atómom halogénu v ktorejkoľvek polohe jadra.
Výrazom fenylhalogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa vždy rozumie fenylová skupina s postranným reťazcom tvoreným alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka priamym alebo rozvetveným a s aspoň jedným atómom halogénu, viazaným na atóm uhlíka alkylového podielu.
Výrazom halogénformylalkylová skupina sa vždy rozumie alkylová skupina viazaná na halogénformylovú skupinu vzorca Hal-CO-. Alkylová skupina môže mať s výhodou 1 až 5 atómov uhlíka a priamy alebo rozvetvený reťazec a halogénom môže byt s výhodou atóm chlóru.
Výrazom halogénformylarylová skupina sa vždy rozumie arylová skupina viazaná na halogénformylovú skupinu vzorca Hal-CO-. Arylovou skupinou môže byt s výhodou skupina fenylová a halogénom môže byt s výhodou atóm chlóru.
Výrazom atóm halogénu sa vždy rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Výrazom katión sa vždy rozumie ión pochádzajúci z kovu, s výhodou z alkalického kovu alebo z kovu alkalickej zeminy ale tiež amóniový ión.
Jeden z výhodných tioéterov, ktorý sa môže získat spôsobom podlá vynálezu, je S-karboxymetyl-L-cysteín vzorca hooc-ch2-s-ch2-ch-cooh nh2
Spôsob podlá vynálezu je založený na reaktivite sulfhydrylových skupín (R2-S”) s halogenovanými deriváty (X-R1), ktoré reagujú s deprotónovanými bázickými nukleofilmi za vytesnenia halogénového iónu podlá reakčnej schémy
R2 - S“ + X-R1 -> R1 - S - R2 + X“ kde R1 a R2 majú hore uvedený význam a X znamená atóm halogénu.
Spôsob získania tioéterov všeobecného vzorca I podlá vynálezu zahŕňa elektrochemickú redukciu východiskového disulfidu a izoláciu tioéteru všeobecného vzorca I, vytvoreného v katolyte.
Vychádza sa z disulfidu všeobecného vzorca II
R2 - S - S - R2 (II) n
kde R má hore uvedený význam.
Elektrochemická redukcia disulfidu všeobecného vzorca II sa vykonáva v zásaditom prostredí, tvorenom všeobecne roztokom hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou hydroxidom sodným s hodnotou pH 8 až 13,5, do ktorého sa pridáva zlúčenina všeobecného vzorca III
R1 - X (III) kde R1 má hore uvedený význam a X znamená atóm halogénu, riadeným spôsobom v priebehu celého procesu za udržovania hodnoty pH 9 až 12 po celý čas elektrolýzy.
Redukcia disulfidu všeobecného vzorca II a syntéza tioéteru všeobecného vzorca I spôsobom podlá vynálezu sa môže vykonával: v elektrochemickom alebo v elektrosyntéznom článku, ktorý môže byt tvorený aspoň jednou katódou a anódou, katolytom a anolytom navzájom oddeleným vhodným oddeíovacím prostriedkom ako ionexovou membránou alebo iným vhodným separátorom.
Ako katóda sa môžu používat elektródy zo súboru materiálov zahrňujúcich grafit, olovo, cín, zinok, ortut, meď, titán, platinovaný titán, akúkolvek oceí alebo zliatinu obsahujúcu železo alebo s výhodou trojrozmerné uhlíkové elektródy s kovovým kolektorom .
Ako anóda sa môžu používat elektródy zo súboru materiálov zahŕňajúceho napríklad olovo, grafit, titán, rozmerovo stále anó12 dy (DSA), platinovaný titán, zliatinu titánu a olova, oxid olovičitý, s výhodou DSA-kyslík.
Elektródy pri spôsobu pódia vynálezu nie sú však na hore uvedené materiály obmedzené.
Spôsobom pódia vynálezu sa dosahujú vhodné výťažky a selektivita a na predchádzanie znečisteniu konečného produktu ťažkými kovmi, vyplývajúceho z použitia olova, je výhodné používať jednu alebo niekoiko katód, zrobených ako trojrozmerné uhlíkové elektródy v kombinácii s oloveným kolektorom, pretože povaha a tvar elektródy majú rozhodujúci vplyv na kvalitu konečného produktu. Podobne na dosiahnutie tioéteru všeobecného vzorca I požadovanej farmaceutické čistoty je nutné, aby elektrosyntézny článok obsahoval jednu alebo niekoiko anód tvorených DSA-kyslíkom, aby sa predišlo problémom korózie zisťovanej pri iných typoch použitých anód, za získania produktu, ktorý nemá farmaceutickú kvalitu.
Katolyt alebo roztok v styku s katódou môže byt tvorený vodným roztokom disulfidu všeobecného vzorca II, ako je to hore uvedené, v zásaditom prostredí, tvorenom všeobecne vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou hydroxidom sodným, za udržovania hodnoty pH 8 až 13,5. Zlúčenina všeobecného vzorca III musí byť nutne pridávaná do katolytu behom procesu, pričom aby sa získal produkt farmaceutickej kvality je nutné riadiť hodnotu pH, aby bola 9 až 12 po celý čas elektrolýzy disulfidu všeobecného vzorca II.
Anolytom alebo roztokom, ktorý je v styku s anódou, môže byt vodný roztok akéhokoivek solného roztoku elektrolytu napríklad to môže byt vodný roztok síranu sodného.
Katolyt a anolyt musia byť nutne oddelené vhodnými oddelovacími prostriedkami, ako je ionexová membrána, s výhodou' selektívna membrána, ktorá umožňuje priechod katiónov, avšak nie aniónov alebo hocijakých iný druhov separátoru.
Ako je.to hore uvedené, elektrosyntézny článok môže byt vytvorený rôznym počtom elektród v súhlase s potrebami spôsobu, ktoré pôsobia ako anóda a katóda. Elektródy môžu byť ploché, alebo môžu mat akýkolvek iný tvar alebo štruktúru a môžu byť usporiadané typom kalolisu alebo podobne. S výhodou sa používajú trojrozmerné porézne elektródy.
Spojenie elektród so zdrojom môže byť monopolárne, bipolárne alebo zmiešané, pričom výhodné je spojenie bipolárne vzhladom k špecifickej konštrukcii elektrosyntézneho článku.
Elektrolýza sa môže vykonávať za teploty 0 až 90°C.
Prúdová hustota môže byt 1 až 5000 mA/cm2 a nemusí sa udržiavať po celý čas elektrolýzy na konštantnej hodnote.
Dostatočné množstvo náboja musí cirkulovať k redukcii všetkého, do procesu zavádzaného disulfidu všeobecného vzorca II v katolyte, zisťuje sa koniec elektrosyntéznej reakcie vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou HPLC, hodnotiaci obsah volného disulfidu všeobecného vzorca II v katolyte, pričom tento obsah musí byt pod hmotnostne 0,02 %, čo zaisťuje v konečnom produkte (tioéter všeobecného vzorca I) menej disulfidu ako 0,05 % podlá požiadavky European Pharmacopoeia.
Výsledný katolyt sa okysluje na hodnotu pH 2 až 3, napríklad koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a roztok sa mieša počas nutný k vytváraniu kryštálov. Po odstredení sa produkt premyje dostatočným množstvom vody na odstránenie väčšiny chloridov, ktoré sa mohli vytvoriť (v prípade kyseliny chlorovodíkovej použitej na okyslenie katolytu) z pevného podielu a tak sa získa tioéter všeobecného vzorca I s hmotnostným obsahom chloridov pod 0,15 %, čistoty podlá European Pharmacopoeia.
Pri osobitnom rozpracovaní spôsobu podlá vynálezu je získaným tioéterom všeobecného vzorca I S-karboxymetyl-L-cysteín, disulfidom všeobecného vzorca II je L-cystín a zlúčeninou všeobecného vzorca III je kyselina monochlóroctová alebo jej sol.
Spôsob podlá vynálezu teda umožňuje elektrosyntézou získať tioétery všeobecného vzorca I, s čistotou podlá European Pharmacopoeia zo zodpovedajúcich disulfidov všeobecného vzorca II v jedinej operácii. Podstatná novosť spôsobu podlá vynálezu je založená na redukcii disulfidu všeobecného vzorca II elektrochemickým spôsobom v zásaditom prostredí bez izolácie medziproduktu pri použití aspoň jednej katódy tvorenej uhlíkovou elektródou s oloveným kolektorom a aspoň jednej anódy tvorenej DSA-kyslíkom za riadenia hodnoty pH a za pridania halogénového derivátu všeobecného vzorca III do katolytu. Spôsob má početné výhody v porovnaní so spôsobmi, známymi zo stavu techniky,. Dosahuje sa vysoký výťažok, v skutočnosti kvantitatívny, čo vedie k získaniu konečného izolovaného produktu vo výťažku nad 95 % v čistote zodpovedajúcej požiadavkám European Pharmacopoeia. Okrem toho je výhodou spôsobu, že nezaťažuje životné prostredie a v porovnaní s inými spôsobmi sa nepoužívajú potenciálne nebezpečné redukčné činidlá, ako je kovový sodík.
Typické výsledky analýz tioéteru všeobecného vzorca I s ohľadom na deriváty cysteínu (Cys), získaného zo zodpovedajúceho disulfidu (cystín Cys2) sú uvedené v tabulke I.
Tabuľka I
Typické výsledky analýzy tioéteru všeobecného vzorca I obsah špecifická rotácia zákal zvyšok po spálení chloridy aminokyseliny (Cys2/Cys) ťažké kovy > 98,5 %
-33,0 až -35,0 (c = 10 %, pH = 6,3 < 5 TFU (jednotky zákalu) < 0,3 % < 0,15 % < 0,5 % individuálne < 10 ppm
Ako je zrejmé pre spôsob podľa vynálezu pre splnenie požiadaviek European Pharmacopoeia, výťažky a selektivita sú pre ušku točnenie elektrosyntézy najdôležitejší typ elektródy a podmienky spôsobu.
Vynález objasňuje, žiadnym spôsobom však neobmedzuje nasledujúci príklad praktického rozpracovania. Udávané množstvá sa ro zumejú hmotnostne, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Príklad rozpracovania vynálezu
Príprava S-karboxymetyl-L-cysteínu
Príprava sa uskutočňuje v kalolisovom reaktore s deviatimi elektrolytickými článkami s celkovým povrchom 2,25 m2 a s hustotou prúdu 1500 A/m2.
Reaktor pracuje pretržite s recirkuláciou. Anolyt je od katolytu oddelený membránou selektívnou pre priechod katiónov (Neo septaR CMX).
Vnesie sa 51 kg L-cystínu do miešaného roztoku 156 litrov vody a 23 litrov roztoku hydroxidu sodného (hmotnostne 50 %), čím sa získa približne IM roztok sodnej soli.
Anolyt sa pripraví rozpustením 45 kg dekahydrátu síranu sodného v 57 litroch vody.
Následne sa pripraví roztok monochlóroctovej kyseliny rozpustením 4 kg kyseliny v 124 litroch vody.
Ako náhle sú roztoky pripravené, naštartuje sa recirkulácia ako anolytu tak katolytu, pripojí sa rektifikačná jednotka, nastaví sa tok katolytu a prúdová hustota sa udržuje konštantná po celý čas procesu.
Ako náhle reakcia započne, dávkuje sa monochlóroctová kyselina za udržovania hodnoty pH 9 až 12. Reakcia sa považuje za ukončenú, keď sa všetok L-cystín premení na požadovaný produkt podľa stanovenia HPLC. Prúd sa vypne po 8 hodinách elektrolýzy.
Následne sa nastaví hodnota pH katolytu na 2,8 až 3 kyselinou chlorovodíkovou, produkt sa odstredí, premyje sa a vysuší sa vá vákuu pri teplote 70°C, čím sa získa 73,02 kg S-karboxymetylL-cysteínu, ktorý splňuje požiadavky European Pharmacopoeia (výťažok je 96 % teórie).
Priemyslová využiteľnosť
Spôsob prípravy tioéterov s mukolytickou aktivitou, ktorý splňuje požiadavky European Pharmacopoeia elektrochemickou redukciou disulfidu za udržovania hodnoty pH 9 až 12 počas celej elektrolýzy v elektrosyntéznom článku vytvorenom aspoň jednou katódou a anódou, katolytom, anolytom a oddelenými ionexovou membránou.
pťO'TZS--

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob získania tioéterov všeobecného vzorca I
    R1 - S - R2 (I) kde znamená
    R1 alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, fenylhalogénalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu vzorca -Cí^-COOR2, kde znamená R2 atóm vodíka alebo katión, halogénformylalkylovú alebo halogénformylarylovú skupinu,
    R2 skupinu všeobecného vzorca
    - (CH2>n CH “ C00H
    I
    NHR4 kde znamená
    R4 atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, n celé číslo 1 alebo 2, vhodného pre farmaceutické účely a splňujúceho požiadavky European Pharmacopoeia elektrochemickými spôsoby ,vyznačujúci s a t ý m , že sa
    a) elektrochemický redukuje disulfid všeobecného vzorca II
    R2 - S - S - R2 (II) n
    kde má R hore uvedený význam v zásaditom vodnom prostredí s hodnotou pH 8 až 13,5, do ktorého sa pridáva zlúčenina všeobecného vzorca III
    R1 - X (III) kde R1 má hore uvedený význam a X znamená atóm halogénu, za riadených podmienok udržovania hodnoty pH 9 až 12 počas celej elektrolýzy v elektrosyntéznom článku vytvorenom
    -aspoň jednou katódou tvorenou trojrozmernou uhlíkovou elektródou v kombinácii s oloveným kolektorom,
    - aspoň jednou anódou tvorenou DSA-kyslíkom,
    - katolytom tvoreným vodným roztokom disulfidu všeobecného vzorca II v zásaditom prostredí s hodnotou pH 8 až 13,5,
    - anolytom tvoreným vodným roztokom solankového elektrolytu a
    - prostriedky na oddelenie anolytu od katolytu a
    b) výsledný katolyt sa okysiuje po ukončení elektrolytickej reakcie na hodnotu pH 2 až 3 až do vytvorenia kryštálov.
  2. 2. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zásadité prostredie je tvorené vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy.
  3. 3. Spôsob podlá nároku l,vyznačujúci sa tým, že prostriedky pre oddelovanie katolytu od anolytu sú tvorené ionexovou membránou, ako selektívnou membránou, ktorá umožňuje priechod katiónov nie však aniónov alebo akýmkolvek iným druhom vhodného separátoru.
  4. 4. Spôsob podlá nároku l,vyznačujúci že sa elektrolýza uskutočňuje pri teplote 0 až 90°C.
    sa tým,
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa elektrolýza vykonáva pri prúdovej hustote 1 až 5000 mA/cm .
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa elektrolýza tioéteru všeobecného vzorca I považuje za ukončenú, ked je obsah voľného disulfidu všeobecného vzorca II v katolyte, stanovený HPLC, pod 0,02 %.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že získaným tioéterom všeobecného vzorca I je S-karboxymetyl-Lcysteín.
  8. 8. Spôsob získania tioéterov všeobecného vzorca I
    R1 - S - R2 (I) kde znamená
    R1 alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, fenylhalogénalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu vzorca -CH2-COOR3, kde znamená R3 atóm vodíka alebo katión, halogénformylalkylovú alebo halogénformylarylovú skupinu,
    R2 skupinu všeobecného vzorca <CH2>n ~ CH C00H
    I
    NHR4 kde znamená
    R4 atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, n celé číslo l alebo 2, vhodného pre farmaceutické účely elektrochemickými spôsobmi, vyznačujúci sa t ý m , že sa
    a) elektrochemický redukuje disulfid všeobecného vzorca II
    R2 - S - S - R2 (II) kde má R2 hore uvedený význam v zásaditom vodnom prostredí s hodnotou pH 8 až 13,5, do ktorého sa pridáva zlúčenina všeobecného vzorca III
    R1 - X (III) kde R1 má hore uvedený význam, a X znamená atóm halogénu, za riadených podmienok udržovania hodnoty pH 9 až 12 počas celej elektrolýzy v elektrosyntéznom článku vytvorenom
    - aspoň jednou katódou a jednou anódou
    - katolytom tvoreným vodným roztokom disulfidu všeobecného vzorca II v zásaditom prostredí s hodnotou pH 8 až 13,5,
    - anolytom tvoreným vodným roztokom solankového elektrolytu a
    - prostriedky na oddelenie anolytu od katolytu a
    b) výsledný katolyt sa okysľuje po ukončení elektrolytickej reakcie na hodnotu pH 2 až 3 až do vytvorenia kryštálov.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8,vyznačujúci sa tým, že katóda je zo súboru materiálov zahŕňajúceho grafit, olovo, cín, zinok, ortuť, med*, titán, platinovaný titán, akúkoľvek oceľ alebo zliatinu obsahujúcu železo alebo je to trojrozmerná uhlíková elektróda s kovovým kolektorom.
  10. 10. Spôsob podía nároku 8,vyznačujúci sa tým, že anóda je zo súboru materiálov zahŕňajúceho olovo, grafit, titán, rozmerovo stále anódy, platinoväný titán, zliatinu titánu a olova, oxid olovičitý alebo rozmerovo stálu anódu-kyslík.
  11. 11. Spôsob podía nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zásadité prostredie tvorí roztok hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy.
  12. 12. Spôsob podía nároku 8, vyznačujúci sa t ý.m, že prostriedky pre oddeíovanie katolytu od anolytu sú tvorené ionexovou membránou, ako selektívnou membránou, ktorá umožňuje priechod katiónov nie však aniónov alebo akýmkoívek iným druhom vhodného separátoru.
  13. 13. Spôsob podía nároku 8,vyznačujúci sa tým, že sa elektrolýza vykonáva pri teplote 0 až 90°C.
  14. 14. Spôsob podía nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa elektrolýza vykonáva pri prúdovej hustote 1 až 5000 mA/cm2.
  15. 15. Spôsob podía nároku 8,vyzná čujúci sa tým, že získaným tioéterom všeobecného vzorca I je S-karboxymetyl-L-
SK125-97A 1995-06-01 1996-05-29 Process for producing by electrochemical methods thioethers for pharmaceutical use SK12597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09501098A ES2098191B1 (es) 1995-06-01 1995-06-01 Procedimiento para la obtencion de tioeteres para uso farmaceutico por metodos electroquimicos.
PCT/ES1996/000122 WO1996038601A1 (es) 1995-06-01 1996-05-29 Procedimiento para la obtencion de tioeteres para uso farmaceutico por metodos electroquimicos

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12597A3 true SK12597A3 (en) 1997-08-06

Family

ID=8290600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK125-97A SK12597A3 (en) 1995-06-01 1996-05-29 Process for producing by electrochemical methods thioethers for pharmaceutical use

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0778360A1 (sk)
JP (1) JPH10506681A (sk)
AR (1) AR002125A1 (sk)
AU (1) AU5765196A (sk)
BR (1) BR9606411A (sk)
CA (1) CA2196561A1 (sk)
ES (1) ES2098191B1 (sk)
HU (1) HU9700300D0 (sk)
SK (1) SK12597A3 (sk)
WO (1) WO1996038601A1 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108654B1 (es) * 1996-05-07 1998-07-01 Univ Alicante Procedimiento para la sintesis electroquimica de n-acetilcisteina a partir de cistina.
ES2137105B1 (es) * 1997-03-20 2000-08-16 Dsm Deretil S A Procedimiento para la obtencion de l-cisteinas n-monosustituidas por via electroquimica.
JP5186049B1 (ja) * 2012-02-23 2013-04-17 実 金松 シリンダ付ホルダ及び把捉機構付ホルダ
CN105418471B (zh) * 2015-12-24 2017-09-05 宜昌三峡制药有限公司 一种羧甲司坦的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE550900A (sk) * 1955-11-29
GB8601582D0 (en) * 1986-01-23 1986-02-26 Electricity Council Production of l-cysteine
US5106463A (en) * 1988-08-15 1992-04-21 The Electrosynthesis Company, Inc. High yield methods for electrochemical preparation of cysteine and analogues
EP0436055A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-10 The Electrosynthesis Company, Inc. High yield methods for electrochemical preparation of cysteine and analogues
ES2032155A6 (es) * 1990-04-06 1993-01-01 Almu S A Procedimiento de obtencion de l-carboximetil-cisteina a partir de l-cisteina por metodos electroquimicos.

Also Published As

Publication number Publication date
AR002125A1 (es) 1998-01-07
ES2098191A1 (es) 1997-04-16
AU5765196A (en) 1996-12-18
EP0778360A1 (en) 1997-06-11
CA2196561A1 (en) 1996-12-05
JPH10506681A (ja) 1998-06-30
WO1996038601A1 (es) 1996-12-05
BR9606411A (pt) 1997-12-30
HU9700300D0 (en) 1997-04-28
ES2098191B1 (es) 1997-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12597A3 (en) Process for producing by electrochemical methods thioethers for pharmaceutical use
US3010966A (en) Derivatives of vitamin b6
JP2000509705A (ja) シスチンからのｎ―アセチル―システインの電気化学的合成方法
JPS60243293A (ja) ｍ−ハイドロオキシベンジルアルコ−ルの製造法
US5106463A (en) High yield methods for electrochemical preparation of cysteine and analogues
AU746608B2 (en) A process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)- tetracyclines
RU2302405C1 (ru) Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезин)
US11661661B2 (en) Method for synthesizing beta-cyano ketone compound
McClelland Molecular interactions and biological effects of the products of reduction of nitroimidazoles
RU2135458C1 (ru) Способ получения янтарной кислоты
FI72313C (fi) Foerfarande foer foerdelning av racematet s-(karboxi-metyl)-(r,s)-cystein i isomerer (b).
AU692277B2 (en) Improved process for heavy metals electrowinning
Chernykh et al. Electrochemical reduction of arsenic acid
CN109705007B (zh) 一种用于二泛素合成的新型辅基连接臂及其合成方法和应用
JPH02185989A (ja) アルデヒドの電気合成方法
ES2061398A1 (es) Procedimiento de obtencion de n-acetil homocisteina tiolactona a partir del dl-homocistina por metodos electroquimicos.
Kwee et al. Preparation of tetrahydrofolic acid and related compoundsby electrochemical methods
JPS5952234B2 (ja) メルカプトプロピオニルグリシンおよびその誘導体の製造法
DE3928290A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminobenzylalkoholen
EP1540037B1 (en) Organic salts and their use as reagents in electrochemical reactions
FI73976C (fi) Foerfarande foer foerdelning av racematet s-(karboximetyl)-(r,s)-cystein i isomerer.
JPS61127882A (ja) α−メルカプトプロピオニルグリシンの製造方法
SU1456427A1 (ru) Способ получени 3-морфолинпропиламина
KR940003268B1 (ko) L-시스테인의 제조방법
CN107353232A (zh) 有机物盐形式的硫化氢供体及其制备方法