JPH10506681A - 薬剤用チオエーテルの電気化学的製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも陰極と陽極およびイオン交換膜で隔離された陰極液と陽極液を具有する電気化学セル内において、化合物(III)を添加した塩基性媒体中でジスルフィド(II)を、全反応過程を通じて系のpＨを９〜１２に維持する制御条件下で電気化学的に還元することによってチオエーテル(Ｉ)が得られる。 式中、Ｒ₁は所望により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₅アルキル、置換フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルフェニル、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₃(Ｒ₃はＨまたはカチオンを示す)、ハロホルミルアルキルまたはハロホルミルアリールを示し、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)n−ＣＨ(ＮＨＲ₄)−ＣＯＯＨ(Ｒ₄はＨまたはアセチルを示し、nは１または２を示す)を示す。得られるチオエーテル(Ｉ)はヨーロッパ薬局方の仕様書に適合する粘液分解活性を有しており、薬剤的用途に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤用チオエーテルの電気化学的製造法 発明の分野 この発明は、薬剤的用途に適したチオエーテルを電気化学的方法によって製造 する方法に関する。 発明の背景 一部のチオエーテル類、特にＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインはヒトの 気管支分泌液のゼラチン構造を保持するジスルフィド架橋の破壊をもたらすこと により該気管支分泌液に対して粘液分解活性を示す。このため、該チオエーテル 類は気管支炎や鼻カタルの治療に適している。さらに、Ｓ−カルボキシメチル− Ｌ−システインは皮膚の代謝、特に脂質の過剰生産を伴う代謝、例えば、アクネ 、脂漏、剥脱性皮膚炎および爪の脆弱化等の正常化の治療にも使用されている。 一般に、チオエーテルは化学的方法、微生物的発酵法(または酵素合成法)また は電気的還元法によって製造できる。 化学的方法には、一般に、対応するチオールの合成、その単離およびチオエー テルの生成が含まれる。チオエーテルの化学的合成法を以下に例示する。 ｉ)シスチンのＨＣl溶液に対する金属スズの作用によりジスルフィドＬ−シス チンを１−システインハイドロクロリドに還元する方法(バウマンら、Ｚ．Ｐhys iol．Ｃhem．、第５巻、第３０９頁(１８８１年)参照)、 ii)パラジウムの存在下でのジスルフィドの接触水素化(ベルマンら、Ber．、 第６３巻、第９８７頁(１９３０年)参照)、 iii)チオエーテルの製造用中間体として有用なチオール前駆体(ラセミ体)の合 成法であって、キー中間体である２,２−ジメチル−３−チアゾリジンをクロロ アセトアルデヒド、二硫化水素、アンモニアおよびアセトンを一段階で反応させ た後、シアン化水素と反応させ、次いでＨＣl水溶液と反応させることによって 該ラセミ体チオールを得る方法(マルテンスら、Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅngl． Ｅd．、第２０巻、第６６８頁(１９８１年)参照)、 iv)ＫＯＨ媒体中でのモノクロロ酢酸とシステインハイドロクロリドの反応に よってＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインを得る方法(ミカエリスら、Ｊ． Ｂiol．Ｃhem．、第１０６巻、第３３１頁〜第３４１頁(１９３４年)参照、 ｖ)モノクロロ酢酸とシステインからＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン を得る方法(仏国特許第１,２９８,９０７号明細書参照)、 vi)ジスルフィドをビスルファイトを用いて還元した後、モノクロロ酢酸を用 いてカルボキシメチル化する方法(日本国特許第１,１９３,２４５号明細書参照) 、 vii)チオグリコール酸とクロロアラニンとの反応によってチオエーテルを調製 する方法(独国特許第３,４１３,８８０号明細書参照)、 viii)ジスルフィドを金属ナトリウムを用いて液体アンモニア中で還元させた 後、生成したチオールの二ナトリウム塩をモノクロロ酢酸と反応させてチオエー テルを得る方法(独国特許第２,６４７,０９４号明細書参照)。 一般的には、化学的方法によるチオエーテルの製造法には、除去しなければな らない毒性のある危険な廃棄物の生成、使用した金属の回収、水素化反応の制御 の困難性、非常に危険な試薬(ＨＣＮ)の使用、低収率および環境への影響等の欠 点があり、経済的、工業的および環境的見地からの問題がある。 酵素的合成法はチオエーテルを一段階で得る優れた代替法である。酵素法によ る保護チオールの合成法を以下に例示する。 ｉ)トリトファン合成酵素を用いるセリンとチオグリコレートからのチオエー テルの合成法(日本国特許公報７２８９１／１９９０号および１００６９１／１ ９９０号参照)、 ii)バクテリア酵素を用いるβ−クロロ−ＤＬ−アラニンとチオグリコレート からのチオエーテルの合成法(日本国特許公報１５２２９３／１９８６号参照)、 iii)シュードモナス・デスモリチカ(Ｐseudomonas desmolitica)を用いてチオ エーテルを得る方法(独国特許第１,０２４,５１８号および米国特許第２,９０７ ,７０３号各明細書参照)。 一般的には、これらの酵素的方法は電気化学的方法と同様に、化学的方法とは 異なり、環境に対してクリーンな方法であるが、工業的規模ではなくて実験室的 規模で研究されたものであり、タンパク質や生物試薬の活性を維持するために厳 しい条件が要求されるという難点がある。 電気化学的方法によりジスルフィドからチオールを得る方法は４０年も前から 知られている。この間、種々の生物学的培地内でのタンパク質のチオール基とジ スルフィド架橋の機能の研究モデルの確立のために、これらの重要な化合物に対 する電気分析法と水銀電極を用いた動力学的研究がなされた(ラルファら、Ｒevi ew Ｊ．Ｅlectroanal．Ｃhem．、第３７５巻、第１頁〜第２７頁(１９９４年)参 照)。 後で例示した文献には、得られるチオールの単離とチオエーテルを得るための その後の処理を含む電気化学的方法によるチオールの合成法が記載されているが 、該チオエーテルは該当する薬局方による要件に適合しないために薬剤的用途に は適しないものである。 ランバッカーらは、銅陰極と陰極液に添加した塩化スズを用いるＬ−シスチン ハイドロクロリドの電気的還元によってＬ−システインハイドロクロリドを電気 化学的に得る方法を開示している(独国特許第１,０２４,５１８号および米国特 許第２,９０７,７０３号(１９５９年)各明細書参照)。 スズキとカルベは、一連の陰極上でのジスルフィド(シスチン)のチオール(シ ステイン)への電気還元について報告している(Ｒecent．Ｄev．Ｓep．Ｓci．、 第３巻、第３５５頁(１９７７年)参照)。この場合、収率は定量的であり、電流 効率も１００％であるが(亜鉛を使用した場合)、酸性陰極液中で発生する陰極の 腐食に起因して生成物が亜鉛イオンで汚染されるという問題がある。臨床的な用 途に用いるのに適した生成物中の重金属類の含有量は１０ppm以下である。従っ て、ヨーロッパ薬局方によって使用するのに適した性状を有する生成物をこの方 法によって得ることはできない。さらに、これらの研究者は、アルカリ性電極を 用いる場合には、酸化と分解反応およびアミノ酸分子の陽極液室への移動と拡散 に起因して両方のアミノ酸が相当量失われることを観察している。 チオール中間体を単離するこれらの方法においては、収率(５８〜７５％)や電 流効率に変動があるために、全体収率の低下と製造コストの増加をもたらす精製 工程が必要となる。 チオールの一段階による別の電気化学的合成法としては次のものが例示される 。 ｉ)電気化学セルを用いるＬ−シスチンの電気化学的還元によってＬ−システ インを製造する方法(ヨーロッパ特許出願ＥＰ０ ２３５ ９０８号明細書参照)、 ii)一段階によるＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの合成法(スペイン特 許第２,０３２,１５５号明細書参照)。しかしながら、この方法によって得られ る生成物はヨーロッパ薬局方による仕様書に適合しない。該仕様書に適合させる ためには両方の電極を一般的方法に適するように修正しなければならない。 従って、選択率と収率の高い一段階の電気化学的方法によって薬剤的用途に適 したチオエーテルの製造を可能にし、好ましくはヨーロッパ薬局方による仕様書 に適合する方法がなお要請されている。この発明はこのような要請に応える製法 を提供するものである。 発明の概要 本発明は、ヨーロッパ薬局方の仕様書に適合する薬剤的用途に適したチオエー テルを電気化学的方法により一段階で製造する方法を提供する。 この目的を達成するためには、驚くべきことには、電極(型、形態、材料)のデ ザインを反応過程中のpＨの調節および既知の方法において問題となる分解反応 を避けるために反応過程中に陰極液中に添加する試薬の適当な使用量と適合する ように選定することが必要であることが判明した。即ち、ヨーロッパ薬局方によ る品質要求を満たすためには次に要件が重要である： １)電極(特に、収率に直接関係する陰極)、選択率および電流効率、 ２)反応器とプロセスの水圧パラメーター、 ３)電流密度、 ４)内部要素を含む反応器の型。 上記の点に関しては、収率と選択率も重要であるが、これはこれらの要件が出 発物質からそれ自体がキーポイントとなる非単離中間体への定量的変換の進行に 関係するからである。もしもこの変換が達成されないならば、反応媒体からジス ルフィドを除去するのが過度に困難となり、このため、ヨーロッパ薬局方の仕様 書に適合しない生成物が得られることになる。 出発物質(ジスルフィド)の相当なコスト、最終生成物(チオエーテル)の高い価 値およびヨーロッパ薬局方の仕様書に適合するチオエーテルの高い純度を考慮す るならば、収率と選択率は、本発明の目的であるチオエーテルの一段階合成法の 開発において十分に考慮された非常に重要な要件である。 重金属類の最大濃度が１０ppmの生成物を得ることが必要であるので、重金属 類(一般的には鉛)による生成物の汚染を避けるためには電極と作動条件の選択は 非常に重要である。 ヨーロッパ薬局方に適合するグレードのチオエーテルを得ることのできない既 知の電気化学的合成法における問題は金属コレクターを有する三次元炭素陰極の 使用によって解決された。該炭素陰極が本発明方法において高い収率、効率およ び生成率をもたらすことが実証された。ヨーロッパ薬局方に適合するグレードの 生成物をもたらす要因は該電極自体のデザインおよび電極への物質輸送のかなり の改良によって達成され、また、該電極の使用によって毒性金属による生成物の 汚染は回避される。 反応器または電気合成セルを構成するその他の要素、即ち、陽極、膜、陰極液 、陽極液、作動条件、pＨ調節および陰極液への試薬の添加の調節は、薬剤的用 途に要求される仕様書に適合する最終生成物を確実に得るために必要な条件であ る。 発明の詳細な説明 本発明は、ヨーロッパ薬局方の仕様書に適合する下記の一般式(Ｉ)で表される 薬剤的用途に適したチオエーテルを電気化学的方法により一段階で製造する方法 を提供する： Ｒ₁−Ｓ−Ｒ₂ (Ｉ) 式中、Ｒ₁はＣ₂〜Ｃ₅アルキル基、１または複数のハロゲン原子によって置換 されていてもよいＣ₂〜Ｃ₅アルキル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、 フェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル)基、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₃(Ｒ₃はＨまたはカチオ ンを示す)、ハロホルミルアルキル基またはハロホルミルアリール基を示し、Ｒ₂ は−(ＣＨ₂)n−ＣＨ(ＮＨＲ₄)−ＣＯＯＨ(Ｒ₄はＨまたはアセチル基を示し、nは １または２を示す)を示す。 「Ｃ₂〜Ｃ₅アルキル基」は炭素原子数２〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基を意味する。 「１または複数のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₅アルキ ル基」は所望により１または複数のハロゲン原子(好ましくはＣlまたはＩ)で置換 されていてもよい炭素原子数２〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味 する。 「ハロゲン原子で置換されたフェニル基」は所望により環のいずれかの位置がハ ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味する。 「フェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル)基」は炭素原子数１〜４の直鎖状または分枝 鎖状アルキル基および該アルキル基の炭素原子の１つ(好ましくは最後の炭素原 子)に結合したハロゲン原子から成る側鎖を有するフェニル基を意味する。 「ハロホルミルアルキル基」はＨal−ＣＯ−のハロホルミル基に結合したアルキ ル基によって構成される基を意味する。アルキル基は好ましくは炭素原子数１〜 ５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であってもよく、Ｈalは好ましくはＣl であってもよい。 「ハロホルミルアリール基」はＨal−ＣＯ−のハロホルミル基に結合したアリー ル基によって構成される基を意味する。アリール基は好ましくはフェニル基であ ってもよく、Ｈalは好ましくはＣlであってもよい。 「ハロゲン原子」にはＦ、Ｃl、ＢrおよびＩが含まれる。 「カチオン」は金属、好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属から誘導され るイオンおよびアンモニウム基を意味する。 本発明方法によって得られる好ましいチオエーテルの１つは次式で表されるＳ −カルボキシメチル−Ｌ−システインである： 本発明方法は、以下の反応に従って、ハロゲンイオンと置換する脱プロトン化 塩基性求核試薬と反応するハロ誘導体(Ｘ−Ｒ₁)とスルフィドリル基(Ｒ₂−Ｓ^-) との反応性に基づく： Ｒ₂−Ｓ^-＋Ｘ−Ｒ₁ −−−−−→ Ｒ₁−Ｓ−Ｒ₂＋Ｘ^- 式中、Ｒ₁とＲ₂は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。 本発明によるチオエーテルの製造法には出発物質(ジスルフィド)の電気化学的 還元と陰極液中に生成するチオエーテル(Ｉ)の単離が含まれる。 出発物質であるジスルフィドは一般式(II)： Ｒ₂−Ｓ−Ｓ−Ｒ₂ (II) (式中、Ｒ₂は前記と同意義である) で表される。 ジスルフィド(II)の電気化学的還元は、一般式(III)： Ｒ₁−Ｘ (III) (式中、Ｒ₁は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示す) で表される化合物を添加した塩基性媒体[一般的にはアルカリ金属またはアルカ リ土類金属の水酸化物の水溶液(pＨ８〜１３.５)]中において、全電気分解過程 を通して系のpＨが９〜１２に維持されるような制御条件下でおこなわれる。 本発明方法によるジスルフィド(II)の還元とチオエーテル(Ｉ)の合成は少なく とも陰極と陽極およびイオン交換膜またはその他の適当なセパレーターのような 適当な隔離手段によって隔離された陰極液と陽極液から構成されていてもよい電 気化学セル(または電気合成セル)内においておこなわれる。 陰極としてはグラファイト、鉛、スズ、亜鉛、水銀、銅、チタン、白金黒付チ タン、銅、鉄を含有する合金または好ましくは金属コレクターを有する三次元炭 素電極から構成される電極を用いてもよい。 陽極としては鉛、グラファイト、チタン、ＤＳＡ(寸法安定性陽極)、白金黒付 チタン、チタン−鉛、二酸化鉛、好ましくはＤＳＡ−酸素によって構成される電 極を用いてもよいが、本発明においてはこれらに限定されない。 適当な収率と選択率を達成すると共に鉛を用いるときに最終生成物の重金属に よる汚染を回避するためには、三次元炭素電極と鉛コレクターによって構成され る１または複数の陰極を用いるのが好ましい。これは電極の性質と形態が最終生 成物の品質に大きな影響を及ぼすからである。同様に、薬剤用グレードが要求さ れるチオエーテル(Ｉ)を得るためには、ＤＳＡ−酸素によって構成される１また は複数の陽極を有する電気合成セルが必要であり、これにより、非薬剤用グレー ドの生成物をもたらす他の型の陽極を用いるときに発生する腐食の問題を回避す ることができる。 陰極液または陰極と接触する溶液は、塩基性媒体、一般的にはアルカリ金属ま たはアルカリ土類金属(好ましくはナトリウム)の水酸化物の水溶液(pＨ８〜１３ .５)中に一般式(II)で表されるジスルフィドを加えた水溶液であってもよい。一 般式(III)で表される化合物は、薬剤用グレードの生成物を得るためには全過程 を通じて陰極液に必ず添加しなければならず、また、ジスルフィド(II)の全電気 分解過程を通じて系のpＨは９〜１２に維持することが必要である。 陽極液または陽極と接触する溶液はいずれかの塩電解質の水溶液、例えば硫酸 ナトリウム水溶液であってもよい。 陰極液と陽極液は適当な隔離手段、例えばイオン交換膜、好ましくはカチオン は通過させるがアニオンは通過させない選択膜またはその他のセパレーターによ って必ず隔離しなければならない。 前述のように、電気合成セルは生産の必要性に応じて、陽極または陰極として 作用する可変数の電極によって構成してもよい。電極は偏平であってもよく、あ るいはいずれの形態もしくは構造を有していてもよく、また、それらの配設様式 はフィルタープレス形式またはこれと類似の形式であってもよい。好ましくは、 三次元の多孔性電極を使用する。 電極と電源との接続は単極、双極またはこれらの混合であってもよいが、電気 合成セルの特別なデザインとの関係からは双極が好ましい。 電気分解は０〜９０℃の温度でおこなってもよい。 電流密度は１〜５０００mＡ／cm²であればよく、電気分解の全過程を通じて必 ずしも一定に維持する必要はない。 陰極液中に存在するジスルフィド(II)の全てを還元するためには十分な電流を 流さなければならないが、電気合成反応の終了は、ＨＰＬＣ(高速液体クロマト グラフィー)を用いて陰極液中の遊離のジスルフィド(II)の濃度が０.０２％以下 になることを確認して検知する。該濃度により、最終生成物(チオエーテル(Ｉ)) 中のジスルフィドの濃度が０.０５％よりも低くなることが保証され、該生成物 はヨーロッパ薬局方によって要求されるグレードに適合したものとなる。 得られる陰極液は、例えば濃塩酸を用いてpＨが２〜３になるように酸性化し た後、攪拌下で結晶が析出するのに必要な時間保存する。遠心分離処理に付した 後、採取した生成物を、生成する大部分の塩化物(陰極液の酸性化にＨＣlを使用 した場合)を除去するのに十分な量の水を用いて洗浄し、これによって塩化物の 濃度がヨーロッパ薬局方のグレードに適合する値(０.１５％よりも低い値)のチ オエーテル(Ｉ)が得られる。 本発明方法の特別な態様においては、得られるチオエーテル(Ｉ)はＳ−カルボ キシメチル−Ｌ−システインであり、ジスルフィド(II)はＬ−シスチンであり、 化合物(III)はモノクロロ酢酸またはそのいずれかの塩である。 前述のように、本発明方法によれば、ヨーロッパ薬局方のグレードに適合する チオエーテル(Ｉ)を電気合成法により、対応するジスルフィド(II)から一段階で 製造することができる。この方法の主要な新規性は、ジスルフィド(II)の電気化 学的還元反応を、塩基性媒体中において、少なくとも鉛コレクターを有する炭素 電極によって構成される陰極および少なくともＤＳＡ−酸素によって構成される 陽極を使用し、pＨを調節し、ハロ誘導体(III)を陰極液中に添加した条件下で、 中間体を単離することなくおこなう点にある。本発明方法は既知の方法に比べて 種々の利点を有しているが、要約すれば以下の通りである。合成収率が高く(実 際上定量的である)、単離される最終生成物の収率は９５％よりも高く、これは ヨーロッパ薬局方によって要求されるグレードの最終生成物を得るのに重要な点 である。さらに、本発明方法は他の方法に比べて環境に対してクリーンであり、 金属ナトリウムのような潜在的に危険な還元剤を使用しない。 対応するジスルフィド(シスチン；Ｃys２)から得られるシステイン(Ｃys)誘導 体に関するチオエーテル(Ｉ)の一般的な分析結果を以下の表１に示す。 前述のように、ヨーロッパ薬局方の要求に適合させるためには、収率と選択率 および電極のタイプとプロセス条件が上記の電気化学合成の実施にとって最も重 要な要件となる。 以下に本発明の実施例を示すが、この実施例は本発明の範囲を限定するもので はなく、上記の本発明方法を例示的に説明するものである。 実施例 Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの合成 この実施例においては、９個の電解セルを有するフィルタープレス型反応器を 使用した(全面積：２.２５m²、電流密度：１５００Ａ／m²)。 反応器は再循環バッチ式で作動させた。陽極液と陰極液はカチオンを選択的に 通過させる膜[ネオセプタ(Ｎeosepta)(商標)ＣＭＸ]を用いて隔離した。 水１５６リットルおよび水酸化ナトリウム５０％w／w溶液２３リットルを混合 した溶液にＬ−シスチン５１kgを攪拌下で添加し、約１Ｍのナトリウム塩溶液を 調製した。 陽極液は、硫酸ナトリウム１０水和物４５kgを水５７リットルに溶解させるこ とによって調製した。 モノクロロ酢酸４kgを水１２４リットルに溶解させることによって該酸の水溶 液を調製した。 上記の溶液を調製した後、陽極液と陰極液の循環を開始させ、整流器を接続し 、陰極液のフラックスを調整し、電流密度を全反応過程を通して一定に維持した 。 反応が開始した後、モノクロロ酢酸溶液を添加してpＨを９〜１２に維持した 。 ＨＰＬＣ分析によって全てのＬ−シスチンが変換したときに反応は終了したもの とみなした。電気分解を８時間おこなった後、給電を停止した。 次いで、陰極液のpＨをＨＣlを用いて２.８〜３に調整し、これを遠心分離処 理に付し、固体状生成物を洗浄した後、７０℃での真空乾燥処理に付すことによ ってＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインを７３.０２kg得た(収率：９６％) 。該生成物はヨーロッパ薬局方の仕様書に適合するものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エステバン・モラレス，マヌエル スペイン、エ−08007バルセロナ、パセ オ・デ・グラシア11番 (72)発明者 ガルシア・ガルシア，ビセンテ スペイン、エ−08007バルセロナ、パセ オ・デ・グラシア11番 (72)発明者 ゴンサレス・ガルシア，ホセ スペイン、エ−08007バルセロナ、パセ オ・デ・グラシア11番 (72)発明者 モンティエル・レゲイ，ビセンテ スペイン、エ−08007バルセロナ、パセ オ・デ・グラシア11番 (72)発明者 サンチェス・カノ，ガスパル スペイン、エ−08007バルセロナ、パセ オ・デ・グラシア11番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(Ｉ)： Ｒ₁−Ｓ−Ｒ₂ (Ｉ) [式中、Ｒ₁はＣ₂〜Ｃ₅アルキル基、所望により１または複数のハロゲン原子によ って置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₅アルキル基、ハロゲンで置換されたフェニル 基、フェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル)基、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₃基(Ｒ₃はＨまたは カチオンを示す)、ハロホルミルアルキル基またはハロホルミルアリール基を示 し、Ｒ₂は−(ＣＨ₂)n−ＣＨ(ＮＨＲ₄)−ＣＯＯＨ(Ｒ₄はＨまたはアセチル基を示 し、nは１または２を示す)を示す] で表される、ヨーロッパ薬局方の仕様書に適合する薬剤的用途に適したチオエー テルを下記の工程(ａ)および(ｂ)を含む電気化学的方法によって製造する方法： (ａ)少なくとも ｉ)鉛コレクターと組合せた三次元炭素電極によって構成される陰極、 ii)ＤＳＡ−酸素によって構成される陽極、 iii)一般式(II)で表されるジスルフィドを塩基性媒体に溶解させた水溶液から 成る陰極液、 iv)塩電解質水溶液から成る陽極液および ｖ)該陰極液と陽極液の隔離手段 を具備する電気合成セル内において、一般式(III)： Ｒ₁−Ｘ (III) (式中、Ｒ₁は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンを示す) で表される化合物を添加した塩基性水性媒体(pＨ８〜１３.５)中で一般式(II)： Ｒ₂−Ｓ−Ｓ−Ｒ₂ (II) (式中、Ｒ₂は前記と同意義である) で表されるジスルフィドを全電気分解過程を通じて系のpＨを９〜１２に維持す る制御条件下で電気化学的に還元させ、 (ｂ)上記の電気分解反応の終了後に得られた陰極液のpＨを２〜３に酸性化して 結晶を生成させる。 ２．塩基性媒体がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ性土類金属水酸化物の 水溶液である請求項１記載の方法。 ３．陰極液と陽極液の隔離手段がカチオンを通過させるがアニオンを通過させ ない選択膜のようなイオン交換膜またはその他の適当なセパレーターである請求 項１記載の方法。 ４．電気分解を０〜９０℃の温度でおこなう請求項１記載の方法。 ５．電気分解を１〜５０００mＡ／cm²の電流密度でおこなう請求項１記載の方 法。 ６．ＨＰＬＣによって決定される陰極液中の遊離のジスルフィド(II)の含有量 が０.０２％以下になったときにチオエーテル(Ｉ)の電気合成が終了したとみな す請求項１記載の方法。 ７．得られるチオエーテル(Ｉ)がＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインであ る請求項１記載の方法。 ８．一般式(Ｉ)： Ｒ₁−Ｓ−Ｒ₂ (Ｉ) [式中、Ｒ₁はＣ₂〜Ｃ₅アルキル基、１または複数のハロゲン原子によって置換さ れていてもよいＣ₂〜Ｃ₅アルキル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、フ ェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル)基、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₃(Ｒ₃はＨまたはカチオン を示す)、ハロホルミルアルキル基またはハロホルミルアリール基を示し、Ｒ₂は −(ＣＨ₂)n−ＣＨ(ＮＨＲ₄)−ＣＯＯＨ(Ｒ₄はＨまたはアセチル基を示し、nは１ または２の数を示す)を示す]で表される薬剤的用途に適したチオエーテルを下記 の工程(ａ)および(ｂ)を含む電気化学的方法によって製造する方法： (ａ)少なくとも陰極、陽極、下記の一般式(II)で表されるジスルフィドを塩基性 媒体中に溶解させた水溶液である陰極液(pＨ８〜１３.５)および塩電解質の水溶 液である陽極液(該陰極液と陽極液は適当な隔離手段によって隔離される)を具備 する電気合成セル内において、 一般式(III)： Ｒ₁−Ｘ (III) (式中、Ｒ₁は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示す) で表される化合物を添加した塩基性水性媒体(pＨ８〜１３.５)中で一般式(II)： Ｒ₂−Ｓ−Ｓ−Ｒ₂ (II) (式中、Ｒ₂は前記と同意義である) で表されるジスルフィドを全電気分解過程を通じて系のpＨを９〜１２に維持す る制御条件下で電気化学的に還元させ、 (ｂ)上記の電気分解反応の終了後に得られた陰極液のpＨを２〜３に酸性化して 結晶を生成させる。 ９．陰極がグラファイト、鉛、スズ、亜鉛、水銀、銅、チタン、白金黒付きチ タン、鋼、鉄を含む合金または金属コレクターを有する三次元炭素電極から構成 される請求項８記載の方法。 １０．陽極が鉛、グラファイト、チタン、ＤＳＡ(寸法安定陽極)、白金黒付チ タン、チタン−鉛、二酸化鉛またはＤＳＡ−酸素から構成される請求項８記載の 方法。 １１．塩基性媒体がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の 水溶液である請求項８記載の方法。 １２．陰極液と陽極液の隔離手段がカチオンを通過させるがアニオンを通過さ せない選択膜のようなイオン交換膜またはその他の適当なセパレーターである請 求項８記載の方法。 １３．電気分解を０〜９０℃の温度でおこなう請求項８記載の方法。 １４．電気分解を１〜５０００mＡ／cm²の電流密度でおこなう請求項８記載の 方法。 １５．チオエーテル(Ｉ)がＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインである請求 項８記載の方法。