SK12012003A3 - Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors - Google Patents

Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK12012003A3
SK12012003A3 SK12012003A SK12012003A SK12012003A3 SK 12012003 A3 SK12012003 A3 SK 12012003A3 SK 12012003 A SK12012003 A SK 12012003A SK 12012003 A SK12012003 A SK 12012003A SK 12012003 A3 SK12012003 A3 SK 12012003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
trans
cyclopropane
alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK12012003A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Mattson
Derek Denhart
Jeffrey DESKUS
Jonathan Ditta
Lawrence MARCIN
James Epperson
John Catt
Dalton King
Mendi Higgins
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SK12012003A3 publication Critical patent/SK12012003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

CYKLOPROPYLINDOLOVÉ DERIVÁTY AKO SELEKTÍVNE INHIBITORY
ZNOVU VYCHYTÁVANIA SEROTONÍNU
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka cyklopropylindolových derivátov a farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto derivátov použiteľných na liečenie rôznych psychiatrických porúch a predčasnej ejakulácie.
Doterajší stav techniky
Selektívne inhibitory znovu vychytávania serotonínu (SSRI) sú účinné pri liečbe mentálnej depresie a uvádza sa ich účinnosť pri liečení chronickej bolesti. Pozri R. W. Fuller, Pharmacologic Modification of Serotonergic Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatrie and Other Disorders”, J. Clin. Psychiatry, 47 4 (Suppl.), 4-8 (1986) a Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, redakcia J. P. Feighner a W. F. Boyer, Chichester, England. John Wiley & Sons, 1991, str. 89-108. SSRI tiež preukazujú účinnosť pri liečení úzkostných porúch. V nedávnom čase SSRI preukázali účinnosť pri liečení predčasnej ejakulácie. Pozri Kim a Paick, Short-term Analysis of the Effects of As Needed Use of Sertraline at 5 pm for the Treatment of Premature Ejaculation, Urology, 54, 544-547 (1999), Kim a Paick, Self Therapy with Sertraline given PRN at 5 pm in treatment of Premature Ejaculation, Journal of Urology, 54, 544-547 (1998), McMahon and Touma, Treatment of Premature Ejaculation with Paroxetine Hydrochloride As Needed: 2 Single-Blind Placebo Controlled Crossover Studies, Journal of Urology, 161, 1826-1830 (1999), Haensal a kol., Clomipramine and sexual function in men with premature ejaculation and controls, Journal of Urology, 158, 1310-1315 (1998) a McMahon a Touma, Treatment of Premature Ejaculation with Paraoxetine Hydrochloride, International Journal Impotence Research, 11, 241-246 (1999). Preto by nové účinné SSRI na liečenie týchto a ďalších porúch boli značne výhodné.
Podstata vynálezu
Podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty, v ktorých
A1 a A2 sú navzájom nezávisle C1.4 alkylénová skupina alebo väzba,
A3 je C1.4 alkylénová skupina alebo C1.4 alkylidénová skupina,
A4 je C1.4 alkylénová skupina alebo väzba a pripája sa k X, X1 alebo X2,
X, X1, X2 a X3 sú nezávisle od seba atóm uhlíka alebo skupina CH,
J je C1-4 alkylová skupina, p je 0 alebo 1,
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, Cb3 alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, skupina -O-fenyl, -N(H)C(O)OC1.4 alkylová skupina alebo skupina Cm alkyl-N(H)C(O)O-, opisovaná C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú nezávisle a prípadne substituované Cm alkylovou skupinou, C1.3 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu, alebo sa nezávisle zvolia z nasledujúcich heterocyklických skupín: tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinyiová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová, kde tieto heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, alebo kde -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria pyrolylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, skupinu morfolínu, adamantylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, dihydrochinolylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, dihydroizochinolylovú skupinu alebo tetrahydroizochinolylovú skupinu a sú prípadne substituované atómom halogénu, Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo benzylovou skupinou,
R3 je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina, m je 0 alebo 1,
R4 a R5 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, kyanoskupina, atóm halogénu, nitroskupina alebo C1.3 perfluóralkylová skupina, kde sa opisované substituenty R4 alebo R5 môžu nezávisle pripájať k X, X1, X2 alebo X3, n je 0 alebo 1,
G je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
G1 je atóm dusíka alebo skupina CH,
Y je skupina (D)H, v ktorej D je atóm uhlíka a
Z je skupina (E)H, v ktorej E je atóm uhlíka, s podmienkami, že
R4 a R5 sa nepripájajú súčasne k jednému z vymenovaných substituentov X, X1, X2 alebo X3, pokiaľ G je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom m je 0, pokiaľ G je atóm dusíka potom m je 1, pokiaľ R1 je -N(H)C(O)O-Cm alkylová skupina, skupina C^ alkylN(H)C(O)O- alebo opisovaný heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A1, potom A1 je C2-4 alkylénová skupina, pokiaľ R2 je -N(H)C(O)OC1.4 alkylová skupina, skupina Ci.4 alkylN(H)C(O)O- alebo opisovaný heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A2, potom A2 je C2.4 alkylénová skupina, pokiaľ R1 je N(H)C(O)OCi.4 alkylová skupina, skupina Ci_4 alkylN(H)C(O)O- alebo heterocyklický zvyšok zvolený z prípadov tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolínová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde opisované heterocyklické zvyšky sú pripadne substituované atómom halogénu, C1.4 alkylovou skupinou, C1-4 alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, potom R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina, pokiaľ R2 je N(H)C(O)OC1.4 alkylová skupina, skupina C1-4 alkylN(H)C(O)O- alebo heterocyklický zvyšok zvolený z prípadov tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolínová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde opisované heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, C-i-4 alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, potom R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina, pokiaľ sa A4, R4 alebo R5 pripájajú k X, potom X je C, pokiaľ sa A4, R4 alebo R5 pripájajú k X1, potom X1 je C, pokiaľ sa A4, R4 alebo R5 pripájajú k X2, potom X2 je C, pokiaľ sa R4 alebo R5 pripájajú k X3, potom X3 je C, pokiaľ je R4 F a pripája sa k X a pokiaľ je A3 metylénová skupina, potom skupiny -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria N-metylpiperazinylovú skupinu a pokiaľ R4 je F a pripája sa k X a pokiaľ je A3 metylénová skupina, potom skupiny -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria tetrahydrochinolylovú skupinu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde p je 0.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde G je atóm dusíka a G1 je skupina CH.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde G je atóm síry a G1 je skupina CH.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde G je atóm dusíka a G1 je atóm dusíka.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde G je atóm síry a G1 je atóm dusíka.
Podľa dálšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde G je atóm kyslíka a G1 je atóm dusíka.
Podľa dálšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 je metylová skupina a R2 je metylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A1 je väzba, R1 je metylová skupina, A2 je väzba a R2 je metylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R3 je atóm vodíka a m je 1.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R4 a R5 sú atómy halogénu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R4 je atóm vodíka.
Podľa dälšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R4 je atóm fluóru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R4 je kyanoskupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R4 aj R5 sú atómy fluóru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom D vzhľadom na štyri zvyšky, ku ktorým sa pripája, má absolútnu konfiguráciu S, E vzhľadom na štyri zvyšky, ku ktorým sa pripája, má absolútnu konfiguráciu S a atóm vodíka pripojený k D je v konfigurácii trans vzhľadom na atóm vodíka pripojenému k E.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A3 je Cw alkylénová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A3 je Cm alkylidénová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A3 je metylénová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A4 je väzba.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A4 je metylénová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A4 sa pripája k X1.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A4 sa pripája k X.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R4 sa pripája k X.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde A1 je väzba, A2 je väzba, R1 je metylová skupina a R2 je metylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R sa nezávisle zvolí z prípadov nasledujúcich heterocyklických zvyškov: tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde tieto heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, A1 je Cm alkylénová skupina, R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylénová skupina a A2 je väzba.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 sa nezávisle zvolí z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, A1 je Cm alkylénová skupina, R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylénová skupina a A2 je väzba.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R2 sa nezávisle zvolí z prípadov nasledujúcich heterocyklických zvyškov: tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde tieto heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, C1.4 alkylovou skupinou, C1.4 alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, A1 je C1.4 alkylénová skupina, R1 je atóm vodíka alebo C-t.3 alkylénová skupina a A2 je väzba.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R2 sa nezávisle zvolí z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, A2 je C1.4 alkylénová skupina, R1 je atóm vodíka alebo Ομ3 alkylénová skupina a A1 je väzba.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 a R2 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina alebo N(H)C(O)O-Ci_4 alkylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 a R2 sú nezávisle atóm vodíka, Ch3 alkylová skupina alebo N(H)C(O)O-Ci-4 alkylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, CV3 alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -O-fenylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 a R2 sú nezávisle atóm vodíka, C1.3 alkylová skupina alebo sa nezávisle zvolia z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R1 je C3.5 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina alebo N(H)C(O)O-Ci-4 alkylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R1 je N(H)C(O)OC3.4 alkylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R1 je C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -O-fenylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R2 je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina a R1 sa zvolí z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 je atóm vodíka alebo Ci_3 alkylová skupina a R2 je C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina alebo N(H)C(O)O-C-|.4 alkylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 je atóm vodíka alebo Ci.3 alkylová skupina a R2 je N(H)C(O)OCv4 alkylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 je atóm vodíka alebo Ci_3 alkylová skupina a R2 je C3.5 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -O-fenylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R2 sa zvolí z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde -A1-R1 a -A2-R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, skupinu morfolínu, adamantylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu alebo tetrahydroizochinolylovú skupinu a sú prípadne substituované benzylovou skupinou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde
A1 a A2 sa nezávisle zvolia z prípadov C1.4 alkylénová skupina alebo väzba,
A3 je Cv4 alkylénová skupina,
A4 je väzba a pripája sa k X alebo X1,
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, Ci.3 alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina alebo N(H)C(O)-C1_4 alkylová skupina,
C3.6 cykloalkylové, fenylové alebo O-fenylové skupiny sú nezávisle prípadne substituované Ch.4 alkylovou skupinou, C1.3 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu, alebo nezávisle zvolia z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, alebo kde -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, skupinu morfolínu, adamantylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu alebo tetrahydroizochinolylovú skupinu a sú prípadne substituované benzylovou skupinou,
R3 je atóm vodíka alebo C1-4 alkylová skupina, m je 0 alebo 1,
R4 je kyanoskupina alebo atóm halogénu a pripája sa k X alebo X1, n je Ο,
X a X1 sú atómy uhlíka,
X2 a X3 sú skupiny CH,
G je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
G1 je atóm dusíka alebo skupina CH,
Y je (D)H, kde D je atóm uhlíka a
Z je (E)H, kde E je atóm uhlíka, s podmienkou, že pokiaľ G je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom m je 0, pokiaľ G je atóm dusíka, potom m je 1, pokiaľ R1 je -N(H)C(O)OCi_4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, kde tieto heterocyklické zvyšky obsahujú atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A1, potom A1 je C2-4 alkylénová skupina, pokiaľ R2 je -N(H)C(O)OCi.4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, kde tieto heterocyklické zvyšky obsahujú atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A2, potom A2 je C2.4 alkylénová skupina, pokiaľ R1 je -N(H)C(O)OCi-4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, potom R2 je atóm vodíka alebo C-j-3 alkylová skupina, pokiaľ R2 je -N(H)C(O)OC1.4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, potom R1 je atóm vodíka alebo C1-3 alkylová skupina, pokiaľ R4 je atóm fluóru a pripája sa k X a pokiaľ A3 je metylénová skupina, potom -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria N-metylpiperazinylovú skupinu a pokiaľ R4 je atóm fluóru a pripája sa k X a pokiaľ A3 je metylénová skupina, potom -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria tetrahydrochinolylovú skupinu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde tieto zlúčeniny vykazujú silnejšiu väzbu so SERT ako s hD2t_, ako sa tu opisuje.
Podľa ďalšieho uskutočnenia prvého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa prvého uskutočnenia prvého aspektu, kde tieto zlúčeniny vykazujú slabšiu väzbu so SERT ako s hD2L, ak sa tu opisuje.
Podľa rôznych uskutočnení druhého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú farmaceutický prijateľné prostriedky s obsahom zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť použiteľné pri liečení alebo prevencii porúch, pri ktorých sa implikuje regulácia monoamidovej transportérovej funkcie. Chorobné stavy, ktoré sa môžu implikovať, zahŕňajú hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s rakovinou, depresiu u pacientov s Parkinsonovým syndrómom, depresiu po infarkte myokardu, subsyndrómovú symptomatickú depresiu, depresiu u infertilných žien, pediatrickú depresiu, veľkú depresiu, depresiu s jednotlivými epizódami, rekurentnú depresiu, depresiu vyvolanú u zneužívaných detí a depresiu post partum), úzkostné poruchy, fóbie (napríklad agorafóbie, sociálne fóbie a jednoduché fóbie), posttraumatický stresový syndróm, poruchu u zanedbávaných osobností, predčasnú ejakuláciu, poruchy stravovania (napríklad anorexia nervosa a bulímia nervosa), obezitu, chemické závislosti (napríklad návyky na alkohol, kokaín, heroín, fenobarbital, nikotín a benzodiazepíny), bolesti hlavy podobné migréne, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obsedantne-kompulzívnu poruchu, panickú poruchu, poruchy pamäte (napríklad demencia, poruchy s amnéziou a pokles vedomia vo vzťahu k starobe (ARCD)), Parkinsonove choroby (napríklad demencia pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky vyvolaný parkinsonizmus a oneskorené dyskinézy), endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), vazospazmy (najmä v mozgových cievach), mozočkovú ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačný syndróm, syndróm fibromyalgie, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotilomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, poruchu s hyperaktivitou a nedostatkom pozornosti, chronickú paroxyzmálnu hemikraniu, bolesť hlavy (súvisiacu s cievnymi poruchami), emočnú labilitu, patologický plač a poruchu spánku (kataplexiu).
Poruchy, ktoré sú predmetom zvláštneho záujmu, zahrnujú depresiu, poruchu s hyperaktivitou a nedostatkom pozornosti, obsedantne-kompulzívnu poruchu, posttraumatickú stresovú poruchu, poruchy zo zneužívania chemických látok a sexuálnu dysfunkciu vrátane (najmä) predčasnej ejakulácie. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať samotné alebo ako časť kombinovanej terapie.
Predčasnú ejakuláciu možno definovať ako perzistentnú alebo rekurentnú ejakuláciu pred, pri alebo krátko po penilnej penetrácii. Môže sa tiež definovať ako ejakulácia skôr, ako si osoba praje [pozri The Merck Manual, 16. vydanie, str. 1576, vydané Merck Research Laboratories, 1992],
Podľa ďalších uskutočnení tretieho aspektu tohto vynálezu sa teda poskytujú spôsoby liečenia stavov zvolených zo skupiny zahrňujúcej depresiu, úzkostné poruchy, predčasnú ejakuláciu, inkontinenciu moču, chronickú bolesť, obsedantne-kompulzívnu poruchu, poruchy stravovania, premenštruačnú dysforickú poruchu, návaly tepla, panické poruchy, posttraumatickú stresovú poruchu a sociálne fóbie, pri ktorých sa podáva človeku, ktorý potrebuje túto liečbu, účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov s obsahom zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa tu definujú.
Podľa rôznych uskutočnení štvrtého aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečby psychotických porúch vrátane bipolárnej poruchy a schizofrénie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov s obsahom zlúčenín všeobecného vzorca I vykazujúcich silnejšiu alebo rovnakú väzbu s hD2L, ako je väzba so SERT, ako sa tu definujú.
Podľa rôznych uskutočnení piateho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby zlepšenia liečby stavov zvolených zo skupiny zahrňujúcich depresiu, úzkostné poruchy, predčasnú ejakuláciu, inkontinenciu moču, chronickú bolesť, obsedantne-kompulzívnu poruchu, poruchy stravovania, premenštruačnú dysforickú poruchu, panické poruchy, posttraumatickú stresovú poruchu a sociálne fóbie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujúce väzbu SERT, ako sa tu definuje a farmaceutický prijateľný prostriedok alebo prostriedky zvolené zo skupiny zahrňujúcej lítium, 5-hydroxytryptofán alebo antagonistu 5-HT1B/1D, ako je (R)N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazín-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl]-4morfolinobenzamid.
Podľa prvého uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci reverzibilný a selektívny inhibítor MAO-A.
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci jeden alebo viac reverzibilných a selektívnych inhibítorov MAO-A zvolených z prípadov moklobemid, bromaromin a befloxaton.
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci niektorý z antagonistov 5-HT1A.
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci niektorý z antagonistov
5-HT-ia zvolený z prípadov pindolol a WAY-100635.
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci niektorý z antagonistov
5-HT1B.
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci niektorý z parciálnych antagonistov 5-HT1A/ib·
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci buspiron.
Podľa ďalšieho uskutočnenia šiesteho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci metylfenidát.
Podľa siedmeho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia obsedantne-kompulzívnej poruchy, pri ktorých sa podáva dospievajúcemu alebo dieťaťu, ktorí potrebujú toto liečenie, účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci klomipramin.
Podľa prvého uskutočnenia ôsmeho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečby refraktérnej psychotickej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok obsahujúci niektorý antipsychotický prostriedok.
Podľa ďalšieho uskutočnenia ôsmeho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia refraktérnej depresie, pri ktorých sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok s obsahom antipsychotického prostriedku zvoleného z prípadov aripiprazol, olanzapin, risperdal, klozapin, ziprasidon, haldol, thiothixen a kvetiapin-fumarát.
Podľa deviateho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia exogénnej obezity zahrňujúce podávanie človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, účinného množstva farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok s obsahom fentermínu.
Podľa prvého uskutočnenia desiateho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia porúch alebo stavov, ktoré možno ovplyvňovať zmenou cirkadiálneho rytmu, pri ktorom sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok inhibítora syntázy oxidu dusnatého.
Podľa ďalšieho uskutočnenia desiateho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia porúch alebo stavov, ktoré možno ovplyvňovať zmenou cirkadiálneho rytmu, pri ktorom sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok selektívneho neuronálneho inhibítora syntázy oxidu dusnatého.
Podľa ďalšieho uskutočnenia desiateho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia porúch alebo stavov, ktoré možno ovplyvňovať zmenou cirkadiálneho rytmu, pri ktorom sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a niektorý farmaceutický prijateľný prostriedok inhibítora syntázy oxidu dusnatého a tieto stavy sa zvolia z prípadov slepoty, obezity, sezónnej afektívnej poruchy, bipolárnych porúch, desynchronizmu, poruchy rytmov cirkadiálneho spánku, spánkovej deprivácie, parazomnií, poruchy spánku s rýchlym pohybom viečok, hypersomnie, porúch cyklov uspávania-prebúdzania, narkolepsie a porúch spánku súvisiacich s pracovnou zmenou alebo nepravidelným pracovným rozpisom, nočné enurézy a syndróm nepokoja dolných končatín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia desiateho aspektu tohto vynálezu sa poskytujú spôsoby liečenia porúch alebo stavov, ktoré možno ovplyvňovať zmenou cirkadiálneho rytmu, pri ktorom sa človeku, ktorý potrebuje toto liečenie podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľných prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa tu definujú a farmaceutický prijateľný prostriedok s obsahom selektívneho inhibítora syntázy oxidu dusnatého v neurónoch a tieto stavy sa zvolia z prípadov slepoty, obezity, selektívnej afektívnej poruchy, bipolárnej poruchy, desynchronizmu, poruchy rytmov cirkadiálneho spánku, spánkovej deprivácie, parazomnií, poruchy spánku s rýchlym pohybom viečok, hypersomnie, porúch cyklov zaspávania-prebúdzania, narkolepsie a porúch spánku súvisiacich s pracovnou zmenou alebo nepravidelným pracovným rozpisom, nočnej enurézy a syndrómu nepokoja dolných končatín.
Podľa prvého uskutočnenia jedenásteho aspektu tohto vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca d (d) pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca b
(b) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca c
(C) za prítomnosti etyl-diazoacetátu a toluénu, kde R4 je kyanoskupina, atóm halogénu, nitroskupina alebo Ch.3 perfluóralkylová skupina a X je ptoluénsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina alebo trifluórmetánsulfonylová skupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia jedenásteho aspektu tohto vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca d1
(d1) pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca b
(b) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca c
(C) za prítomnosti terc-butyl-diazoacetátu a toluénu, kde R4 je kyanoskupina, atóm halogénu, nitroskupina alebo C1.3 perfluóralkylová skupina a X je ptoluénsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina alebo trifluórmetánsulfonylová skupina.
Podlá dvanásteho aspektu tohto vynálezu sa poskytuje spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie u cicavca, ktorý potrebuje toto liečenie, pri ktorom sa podáva farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát všeobecného vzorca I a zlúčenina zvolená z prípadov známych prostriedkov proti erektilnej dysfunkcii vrátane sildenafilu.
Ďalšie uskutočnenia tohto vynálezu môžu zahrňovať vhodné kombinácie dvoch alebo viacerých uskutočnení a/alebo aspektov, ktoré sa tu opisujú.
Ešte dálšie uskutočnenia a aspekty tohto vynálezu budú zrejmé z nižšie poskytnutého opisu.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Opis tohto vynálezu je treba chápať v súlade so zákonitosťami a princípmi chemickej väzby. Napríklad môže byť nevyhnutné odstrániť atóm vodíka na zavedenie niektorého substituenta v ktoromkoľvek mieste.
Uskutočnenie alebo aspekt, ktorý závisí od iného uskutočnenia alebo aspektu, bude opisovať iba premenné majúce hodnoty alebo podmienky, ktoré sa líšia od uskutočnenia alebo aspektu, od ktorého závisí.
Pokiaľ sa premenná vyjadruje kvantitatívne hodnotou nula, potom by sa žiadna zložka označená touto premennou nemala vyskytovať, napríklad pokiaľ n v (R3)n sa rovná 0, potom už neexistuje väzba pripájajúca R3.
Pojem halo” alebo halogén zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Pojem ”Ci-4 alkylén”, ako sa tu používa, znamená alkán s jedným až štyrmi atómami uhlíka, na ktorom je odstránený atóm vodíka z dvoch rôznych atómov uhlíka, napríklad -CH2CH2CH2-.
Pojem Cm alkylidén”, ako sa tu používa, znamená alkán s jedným až štyrmi atómami uhlíka, z ktorého sú odstránené dva vodíkové atómy z jedného atómu uhlíka, napríklad „ ________ H
Je potrebné si uvedomiť, že označenia dvojitých väzieb v šesťčlennom kruhu 5,6-člennej kondenzovanej štruktúry vo všeobecnom vzorci I sa týkajú delokalizovaných π orbitálnych elektrónov tohto kruhu.
Je potrebné si uvedomiť, že tento vynález môže zahŕňať ktorýkoľvek zo všetkých možných stereoizomérov, geometrických izomérov, diastereoizomérov, enantiomérov, anomérov a optických izomérov, pokiaľ konkrétny opis neurčuje inak.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať vo forme farmaceutický prijateľných solí. Také soli môžu zahrňovať adičné soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina maleínová. Ďalej, pokiaľ zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú kyslú skupinu, môže táto kyslá skupina existovať vo forme solí alkalických kovov, ako je napríklad draselná soľ a sodná soľ, solí kovov alkalických zemín, ako je napríklad horečnatá soľ a vápenatá soľ a solí s organickými bázami, ako je napríklad trietylamónna soľ a arginínová soľ. V prípade sublingválneho prostriedku môže byť najmä výhodná sacharinová soľ alebo maleátová soľ. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť hydratované alebo nehydratované.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať v takých perorálnych dávkových formách, ako sú tablety, tobolky (každá z nich zahŕňa prostriedky s pozdržaným uvoľňovaním alebo časovaným uvoľňovaním), pilulky, prášky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, vždy s použitím dávkových foriem dobre známych tomu, kto má skúsenosti v odbore farmácie. Tieto zlúčeniny možno podávať samotné, avšak všeobecne sa podávajú s farmaceutickým nosičom zvoleným na základe zvoleného spôsobu podávania a štandardnej farmaceutickej praxe. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež podávať v intranazálnej forme lokálnym použitím vhodných intranazálnych vehikúl alebo transdermálne s použitím transdermálnych kožných náplastí. Pokiaľ sa zlúčeniny podlá tohto vynálezu podávajú transdermálne, je dávkovanie nepretržité v priebehu dávkového režimu.
Dávkovanie a dávkový režim a rozpis podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu je potrebné v každom prípade starostlivo upraviť s použitím zdravého profesionálneho posúdenia a berúc do úvahy vek, hmotnosť a stav príjemcu, spôsob podávania a povaha a rozsah chorobného stavu. V súlade s dobrou klinickou praxou sa preferuje podávanie týchto zlúčenín pri hladinách koncentrácií poskytujúcich účinné prospešné účinky bez spôsobenia akýchkoľvek škodlivých alebo nepriamych vedľajších účinkov.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripravovať podľa všeobecných schém poskytnutých nižšie. Premenné znázornené v schémach nižšie sa definujú v súlade s opisom zlúčenín vyššie znázornených vzorcov, pokiaľ sa nešpecifikuje inak.
Preferovaný spôsob prípravy transcyklopropánov všeobecného vzorca I ilustruje schéma 1. Príslušne substituovaný heterocyklický aldehyd, v ktorom Pg je chrániaca skupina, ako je p-toluénsulfonylová skupina, kde G je atóm dusíka, reaguje s príslušným olefinačným činidlom, ako je HornerovoEmmonsovo činidlo. Výsledný heterocyklický derivát kyseliny transakrylovej, prednostne N-metoxy-N-metylamid, sa podrobí cyklopropanácii s látkami, ako je diazometán a octan paladnatý alebo trimetylsulfoxónium-jodidom s príslušnou bázou. Výsledný cyklopropylamidový derivát sa redukuje na aldehyd s použitím prostriedkov, ako je LAH alebo podobne. Následná redukčná aminácia s použitím príslušne substituovaného amínu redukčným prostriedkom, ako je nátrium-triacetoxybórhydrid, nátrium-kyanobórhydrid alebo podobne, poskytuje cyklopropylmetylamín. Odstránenie chrániacich skupín, ako je ptoluénsulfonylová skupina, kde G je atóm dusíka, s použitím mierne bázickej hydrolýzy poskytuje trans-cyklopropylové zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Preferovaný spôsob prípravy cis-cyklopropylových zlúčenín všeobecného vzorca I opisuje schéma 2. Tento spôsob je podobný spôsobu schémy 1 s tým rozdielom, že sa použijú olefinačné prostriedky, ako je trifluóretylové
Hornerovo-Emmonsovo činidlo, ktoré selektívne poskytujú heterocyklické deriváty cis-akrylovej kyseliny, kde Pg je chrániaca skupina, ako je ptoluénsulfonylová skupina, kde G je atóm dusíka. Ďalšia reakcia týchto derivátov cis-akrylovej kyseliny spôsobom podobným spôsobu opísanému v schéme 1 poskytuje cis-cyklopropylové zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Schéma 2
Preferovaný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých A3 je rozvetvený alkylidénový reťazec, znázorňuje schéma 3. N-metoxy-Nmetyl-cyklopropylkarboxamidový medziprodukt, v ktorom Pg je chrániaca skupina, ako je p-toluénsulfonylová skupina, kde G je atóm dusíka, sa nechá reagovať s niektorým nukleofilným prostriedkom, ako je alkylmagnéziumhalogenid alebo alkyllítium. Výsledný cyklopropyl-(alkyl)ketón sa podrobí redukčnej aminácii a následnej deprotekcii spôsobom podobným spôsobu opísanému v schéme 1 za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých A3 je rozvetvený alkylidénový reťazec.
Schéma 3
Ďalší preferovaný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I znázorňuje schéma 4. Príslušne substituovaná vinylheterocyklická zlúčenina, v ktorej Pg je chrániaca skupina, ako je p-toluénsulfonylová skupina, kde G je atóm dusíka, reaguje s príslušným diazoacetátovým esterom, ako je etyl- alebo terc-butyl-diazoacetát za prítomnosti katalyzátora ako je Nishiamov katalyzátor. [(R)-trans-CI2Ru(pybox-ip)(CH2=CH2) sa pripraví z 2,6-bis [(4R)-(+)-izopropyl-2oxazolín-2-yl]pyridínu (Aldrich Chemical Co.) podľa H. Nishiyama, Y. Itoh, H. Matsumoto, S. B. Park, K. Itoh, J. Am. Chem. Soc., 116, 2223 (1994)]. Výsledný cyklopropylový ester sa redukuje na alkohol prostriedkami, ako je DIBAL, LAH alebo podobne. Výsledný alkohol sa potom oxiduje na zodpovedajúci aldehyd štandardnými prostriedkami, ako je PCC alebo DMSO/oxalylchlorid. Výsledný aldehyd sa potom prevedie na zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobmi znázornenými v schéme I.
Schéma 4
Vinylheterocyklické medziprodukty, v ktorých Pg je chrániaca skupina, ako je p-toluénsulfonylová skupina, kde G je atóm dusíka, možno pripraviť niekoľkými spôsobmi (schéma 5). Spracovanie príslušného aldehydu organokovovým činidlom, ako je metylmagnéziumbromid alebo podobne, s následnou dehydratáciou výsledného alkoholu činidlami, ako je kyselina ptoluénsulfónová, alebo podobne, je preferovaným spôsobom prípravy vinylheterocyklických medziproduktov. Ďalší preferovaný spôsob zahŕňa acetyláciu heterocyklu prostriedku, ako je acetylchlorid a dietylalumíniumchlorid alebo podobne, s nasledujúcou prípadnou ochranou heterocyklického kruhu ptoluénsulfonylchloridom a trietylaminom a podobne.
Redukcia acetylovej skupiny nátriumbórhydridom alebo podobne s následnou dehydratáciou výsledného alkoholu poskytuje vinylheterocyklickú zlúčeninu.
Schéma 5
1) MeMgBr
2) H+
1) Acetylchlorid Mc,AIC!
2) p-TsCl, EijN
Prípravu indazolových zlúčenín všeobecného vzorca I opisuje schéma 6. Aryl(cyklopropyl)ketónový medziprodukt sa pripraví spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore, ako je paládiom sprostredkované spájanie arylborátu s cyklopropánovým tioesterom. Ketónový medziprodukt reaguje s príslušne substituovaným hydrazinom, ako je p-toluénsulfonylhydrazid a následne sa cyklizuje na indazol za mierne bázických podmienok, ako je tomu za prítomnosti uhličitanu draselného. Výsledný cyklopropylester sa prevedie na zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobmi podobnými spôsobom opísaným v schéme 3.
Schéma 6
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých G je síra, sa opisuje v schéme 7. Prípadne substituovaný karboxaldehyd sa získa reakčnou sekvenciou spôsobom podobným opisu v schéme 1 za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých G je atóm síry.
Schéma 7
Príprava indolových a indazolových zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R3 je nižšia alkylová skupina, sa opisuje v schéme 8 spolu s prípravou kvartérnych amónnych solí zlúčenín všeobecného vzorca I. Indolové a indazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 je atóm vodíka, reagujú s bázami, ako je hydrid sodný alebo kálium-terc-butoxid, za prítomnosti alkylačných prostriedkov, ako je dimetylsulfát alebo dietylsulfát za získania derivátov, v ktorých R3 je nižšia alkylová skupina. Kvartérne alkylamónne soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravia reakciou terciárnych amínov všeobecného vzorca I s alkylhalogenidmi, ako je metyljodid.
Schéma 8
Ďalší preferovaný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A4 sa pripája v miestach X, X1 alebo X2, sa opisuje v schéme 9. Príslušne substituovaná heterocyklické zlúčenina s reakčnou skupinou Rg (ako je atóm jódu, atóm brómu alebo trifluórmetánsulfonylová skupina) prítomnou v miestach X alebo X2 reaguje s príslušne substituovaným akrylamidom za prítomnosti octanu paladnatého ako katalyzátora alebo podobne. Výsledný substituovaný akrylamidový derivát sa prevedie na zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobmi podobnými spôsobom opísaných v schéme 1. Substituovaný akrylamidový derivát možno tiež pripraviť z príslušne substituovaného heterocyklického aldehydu, ktorý sa pripája v miestach X, X1 alebo X2. Olefinácia aldehydu Hornerovým-Emmonsovým činidlom za podmienok opísaných v schéme 1 taktiež poskytuje substituovaný akrylamidový derivát, ktorý možno previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobmi podobnými spôsobom opísaným v schéme 1.
Schéma 9
Sú tiež dostupné ďalšie vhodné spôsoby prípravy týchto zlúčenín. Taktiež sa opisujú podrobnejšie opisy prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu. Požadované východiskové látky a činidlá, ako sú substituované indoly a indolkarboxaldehydy, pre tieto spôsoby možno získať komerčne. Ďalšie východiskové látky, ktoré nie sú komerčne dostupné, možno pripraviť štandardnými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 trans-2-[Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán
H
Oxychlorid fosforečný (10,9 ml, 117 mmol) sa pridáva po kvapkách v priebehu 30 min k bezvodému dimetylformamidu (50 ml), ktorý sa udržiava pri teplote 10 až 20 °C (vnútorná teplota). Výsledná zmes sa mieša počas 30 min a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. V priebehu 10 min sa pridáva roztok komerčne dostupného 5-kyanoindolu (15 g, 106 mmol) v bezvodom dimetylformamide (30 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 2 h sa získa veľmi hustá pasta. Táto šedobiela pasta sa starostlivo premieša s kúskami ľadu. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (2,12 g hydroxidu sodného/100 ml vody). Po mierne exotermickej reakcii sa získa číry žltý roztok. Tento roztok sa vyleje do vody (zhruba 400 ml) a vyzráža sa jemná tuhá látka. Zmes sa prefiltruje lievikom so sklenenou fritou obsahu 600 ml so strednou veľkosťou pórov. Žltá zrazenina sa zriedi na rovnaký objem vodou a nechá sa stáť počas 16 h. Oddelí sa .vákuovou filtráciou. Tuhá látka sa suší cez noc vo vákuu za získania 13,6 g (výťažok 75 %) (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ
12,58 (1 H, široký s), 10,00 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 0,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz).
Hmotnostná spektrometria m/e: 171 (M+H)+.
p-Toluénsulfonylchlorid (15,2 g, 79,5 mmol) sa pridá k roztoku (5kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu (13,5 g, 79,5 mmol) a trietylamínu (12,2 ml,
87,5 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (250 ml). Zmes sa nechá miešať počas 24 h pri teplote miestnosti. Tuhá zrazenina sa oddelí filtráciou na Buchnerovom lieviku a premyje etanolom. Biela tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania 16,85 g (výťažok 65 %) [5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehydu s teplotou topenia 243 °C (s rozkladom).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,6, 0,3 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,7, 1,7), 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,36 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 325 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C17H12N2O3S (%) - C 62,95, H 3,72, N 8,63, nájdené hodnoty (%) - C 62,94, H 3,68, N 8,62.
Roztok dietyl(N-metoxy-N-metylkarbamoylmetyl)fosfonátu (12,81 ml, 14,85 g, 62,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného bez oleja (1,49 g, 62,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (900 ml) a udržiava sa pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 h. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá [5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (16,8 g, 51,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 h. Reakcia sa ukončí prídavkom vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,1 N) a zmes sa vyleje do vody (250 ml). Po okyslení kyselinou chlorovodíkovou (1,0 N) sa vodný podiel extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia bezvodým síranom horečnatým. Filtrát sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje rekryštalizáciou z etyl-acetátu za získania celkom 19,1 g (12,5 g prvého podielu, 6,58 g druhého podielu, výťažok 91 %) (E)-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 177 až 178 ’C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 8,70 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,24 (3H, s), 2,34 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 410 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C21H19N3O4S (%) - C 61,60, H 4,67, N
10,26, nájdené hodnoty (%)-C 61,57, H 4,64, N 10,15.
Nasledujúci postup sa uskutočňuje za bezpečnostným štítom s použitím laboratórneho skla potiahnutého plastom bez poškrabania a zábrusových spojov. 1-Metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidín (14,4 g, 98 mmol) sa opatrne pridáva po častiach v priebehu 30 min do Erlenmeyerovej banky s miešanou zmesou vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5 N) a dietyléterom (250 ml) pri teplote 0 °C. Po skončení energického vyvíjania bublín sa organická vrstva (obsahujúca diazometán) dekantuje do ochladenej (0 °C) Erlenmeyerovej banky obsahujúcej kúsky hydroxidu draselného (20 g). Zmes sa mieša počas 10 min a žltý roztok sa dekantuje do kvapkacieho lievika. Roztok diazometánu sa pridáva v priebehu 30 min do otvorenej banky obsahujúcej miešanú zmes (E)-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu (8,0 g,
19,6 mmol) a octanu paladnatého (132 mg, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 1 h sa pridá druhá vsádzka čerstvo pripraveného diazometánu (98 mmol) v zhruba 250 ml dietyléteru v priebehu 30 min. Po miešaní počas 1 h sa do reakčnej zmesi pridá ľadová kyselina octová (4 ml) a zmes sa vyleje do vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Surový produkt sa trituruje etylacetátom (150 ml) a ochladí za energického miešania na teplotu 0 °C v priebehu 1 h. Produkt sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje chladným etylacetátom (25 ml). Biela tuhá látka sa suší vo vákuu za získania 4,46 g (výťažok 54 %) [trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]N-metylkarboxamidu. Vzorka na analýzu sa získa rekryštalizáciou zo zmesi eíylacetát/hexán, teplota topenia je 174 až 175 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,64 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,43 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,43 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 424 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H21N3O4S (%) - C 62,39, H 4,99, N
9,92 nájdené hodnoty (%) - C 62,33, H 5,02, N 9,80.
Práškový lítiumaluminiumhydrid (1,79 g, 47,3 mmol) sa opatrne pridáva po častiach k miešanému roztoku [trans-(1R,2R)-[5-kyano-1-(ptoluénsuIfonyI)indol-3-yIJcyklopropyl-1 -yl]-N-metoxy-N-metylkarboxamidu (4,0 g,
9,45 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml) pri teplote -40 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote -40 °C počas 2 h. Reakcia sa ukončí etylacetátom (25 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 30 min sa pridá voda (1,79 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného (15 % hmotnosť/objem,
3,58 ml). Po miešaní počas 30 min pri teplote miestnosti sa hlinité soli odstránia vákuovou filtráciou, soli sa premyjú etylacetátom (100 ml) a spojené filtráty sa odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán/etylacetát, 4:1, 3:1) za získania 2,86 g (výťažok 74 %) trans-2-[5-kyano1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropán-karboxaldehydu vo forme bielej tuhej látky. Vzorka na analýzy sa získa rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán, jej teplota topenia je 165 až 167 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9,08 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,77 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,74 (2H, m).
Hmotnostné spektrometria m/e: 363 (M-H)’.
Elementárna analýza: výpočet pre C20H16N2O3S (%) - C 65,91, H 4,42, N 7,68, nájdené hodnoty (%) - C 65,90, H 4,30, N 7,38.
Zmes trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehydu (2,0 g, 5,49 mmol), dimetylamínu (8,2 ml, 16,5 mmol, 2,0 M roztok v tetrahydrofuráne) a bezvodého etanolu (70 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C za miešania do rozpustenia všetkých tuhých látok (20 min). Potom sa reakčná nádoba odstráni od zdroja tepla a pridá sa nátrium-triacetoxybórhydrid. Po miešaní počas 30 min sa reakčná nádoba umiestni do ľadového kúpeľa a pridá sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (40 ml, 1N). Výsledná zmes sa mieša počas 20 min a potom sa vyleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Tuhý zvyšok sa vysuší vo vákuu v priebehu 24 h a surový produkt sa podrobí priamo reakčným podmienkam používaným na odštiepenie N-tosylovej skupiny. Vzorka trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu sa purifikuje na analytický cieľ chromatografiou na silikagéli.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,67 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,32 (5H, m), 2,21 (6H, s), 1,83 (1H, m), 1,21 (1H, m), 1,07 (1H, m), 0,80 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 394 (M+H)+.
Voda (5 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml, 10N), sa postupne pridajú do banky naplnenej roztokom surového trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu rozpusteného v bezvodom etanole (60 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 45 min. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do reakčnej zmesi pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (21 ml, 1N) a potom sa zmes vyleje do zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 10 % zmesou metanol/etylacetát (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím silikagélu vopred spracovaného 2 % trietylamínom v zmesi chloroform/metanol (9:1). Stĺpec sa eluuje s použitím stupňového gradientu ternárnej rozpúšťadlovej zmesi [chloroform/metanol/(2M roztok hydroxidu amónneho/metanol), 90/10/0, 85/15/1, 80/20/2], Produkt sa získa vo forme šedobielej penovitej tuhej látky (1,2 g, 98 % výťažok) po vysušení vo vákuu. Rekryštalizácia zo zmesi etanol/voda poskytuje celkom 934 mg (583 mg prvého podielu, 351 mg druhého podielu, výťažok 77 %) trans-2[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu s teplotou topenia 120 až 121 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
11,34 (1H, široký s), 8,09 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,4,
1,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 2,37 (2H, m), 2,21 (6H, s), 1,80 (1H, m), 1,09 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,73 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 240 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C15H17N3 (%) - C 75,28, H 7,16, N 17,55, nájdené hodnoty (%) - C 75,28, H 7,04, N 17,60.
Príklad 2 trans-1-(N,N-Dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
N p-Toluénsulfonylchlorid (11,7 g, 61,3 mmol) sa pridá k roztoku komerčne dostupného (5-fluórindol-3-yl)karboxaldehydu (10,0 g, 61,3 mmol) a trietylamínu (9,40 ml, 67,4 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (250 ml). Zmes sa mieša počas 6 h pri teplote miestnosti. Tuhá zrazenina sa oddelí Buchnerovým lievikom a premyje etanolom. Biela tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania
14,6 g (výťažok 75 %) [5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehydu s teplotou topenia 225 až 226 °C (s rozkladom).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ
10,05 (1Η, s), 8,95 (1H, s), 8,00 (3H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,35 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 318 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C16H12FNO3S (%) - C 60,55, H 3,81, N 4,41, nájdené hodnoty (%) - C 60,28, H 3,78, N 4,24.
Roztok dietyl(N-metoxy-N-metylkarbamoylmetyl)fosfonátu (5,64 ml, 6,54 g, 27,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridá do miešanej suspenzie hydridu sodného bez oleja (1,05 g, 27,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (350 ml) udržiavanom pri teplote 0 °C. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 h. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá [5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (7,24 g, 22,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 min. Reakčná zmes sa mieša s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (0,1 N) a vyleje do vody (150 ml). Po okyslení kyselinou chlorovodíkovou (1,0 N) sa vodný podiel extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia bezvodým síranom sodným. Filtrát sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje rekryštalizáciou z etyl-acetátu za získania celkom 8,03 g (výťažok 88 %) (E)-[5-fluór-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 199 až 200 °C (s rozkladom).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 8,56 (1H, s), 7,99 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, m), 7,42 (2H, d, J =8,1 Hz), 7,28 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 16 Hz), 3,77 (3H, s), 3,22 (3H, s),
2,33 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 403 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C2oH19FN204S (%) - C 59,69, H 4,75, N 6,96, nájdené hodnoty (%) - C 59,60, H 4,70, N 6,86.
Nasledujúci postup sa uskutoční za bezpečnostným štítom s použitím laboratórneho skla poťahovaného plastom bez poškrabania a bez zábrusových spojov. 1-Metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidín (29,2 g, 199 mmol) sa opatrne pridáva po častiach v priebehu 30 min do Erlenmeyerovej banky obsahujúcej miešanú zmes vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5N) a dietyléteru (250 ml) pri teplote 0 °C. Keď ustane energická tvorba bubliniek, dekantuje sa organická vrstva (obsahujúca diazometán) do ochladenej Erlenmeyerovej banky (0 °C) obsahujúcej kúsky hydroxidu draselného (20 g). Zmes sa mieša počas 10 min a žltý roztok sa dekantuje do kvapkacieho lievika. Pridáva sa roztok diazometánu v priebehu 30 min do otvorenej banky obsahujúcej miešanú zmes (E)-[5-fluór1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu (8,0 g, 19,9 mmol) a octanu paladnatého (130 mg, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) a zmes sa udržiava pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 10 min sa reakčná zmes zmieša s ľadovou kyselinou octovou (4 ml) a vyleje do vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán/etylacetát 4:1) za získania 8,23 g (výťažok 99 %) [trans-2-[5-fluór-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,89 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,23 (3H, m), 7,04 (1H, J = 9,0 Hz), 3,71 (3H, s), 3,26 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,59 (1H, m), 1,25 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 417 (M+H)+.
Práškový lítiumalumíniumhydrid (600 mg, 15,8 mmol) sa opatrne pridáva po častiach do miešaného roztoku [trans-(1R,2R)-2-[5-fluór-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu (2,2 g, 5,28 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) pri teplote -78 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa zmieša s etylacetátom (15 ml) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Po 30 min sa pridá voda (1,0 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného (15 % hmotnosť/objem, 2,0 ml). Po miešaní počas 30 min pri teplote miestnosti sa hlinité soli odstránia vákuovou filtráciou, soli sa premyjú etylacetátom (100 ml) a spojené filtráty sa odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát, 4:1, 3:1) za získania 1,43 g (výťažok 76 %) [trans-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánkarbox-aldehydu vo forme šedobielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,90 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,69 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,68 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 358 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C19Hi6FNO3S (%) - C 63,85, H 4,51, N 3,91, nájdené hodnoty (%) - C 63,55, H 4,69, N 3,71.
Zmes [trans-2-[5-fluór-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehydu (3,18 g, 8,90 mmol), dimetylamínu (8,9 ml, 17,8 mmol, 2,0 M roztok v tetrahydrofuráne) a bezvodého etanolu (100 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C za miešania do rozpustenia všetkých tuhých látok (20 min). Reakčná nádoba sa odstráni od zdroja zahrievania a pridá sa nátrium-triacetoxybórhydrid (7,55 g, 35,6 mmol). Po miešaní počas 1 h sa reakčná nádoba umiestni do ľadového kúpeľa a zmieša sa s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (40 ml, 1 N). Výsledná zmes sa mieša počas 20 min a potom sa vyleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšná tuhá látka sa vysuší vo vákuu v priebehu 24 h a surový trans-1(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropán sa priamo podrobí reakčným podmienkam na odštiepenie N-tosylovej skupiny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5): δ 7,90 (1H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz),
7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,04 (2H, m), 2,71 (6H, s),
2,32 (3H, s), 2,02 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,21 (1H, m) 1,03 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 387 (M+H)+.
Voda (5 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml, 10 N) sa‘postupne pridajú do banky naplnenej roztokom surového trans-1-(N,Ndimetylaminometyl)-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánu (3,40 g, 8,80 mmol) rozpusteného v bezvodom etanole (50 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 16 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zmieša s vodnou kyselinou chlorovodíkovou (21 ml, 1 N) a potom sa vyleje do zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 10 % zmesou metanol/etylacetát (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím silikagélu vopred spracovaného 2 % trietylamínom v zmesi chloroform/metanol (9:1). Stĺpec sa eluuje stupňovým gradientom ternárnej rozpúšťadlovej zmesi [chloroform/metanol/(2 M roztok hydroxidu amónneho/metanol), 90/10/0, 85/15/1, 80/20/1, 80/20/2]. trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylaminometyl)cyklopropán sa získa vo forme žltého zvyšku (1,34 g, výťažok 68 %) po vysušení vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,8 (1H, široký s), 7,29 (2H, m), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,39 (1H, m),
2,19 (7H, m), 1,69 (1H, m), 1,06 (1H, m), 0,85 (1H, m), 0,68 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 233 (M+H)+.
Príklad 3 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metylbenzylaminometyl]cyklopropán
Do 1-dramovej fľaštičky sa pridá trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehyd (0,11 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,5 ml, 0,055 mmol), N-metylbenzylamín (0,275 M roztok v metanole, 1,0 ml, 0,275 mmol) a nátrium-triacetoxybórhydrid (0,058 g, 0,275 mmol). Fľaštička sa uzavrie Teflónovou zátkou a mierne sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 4 h na trepanom zahrievacom bloku. Pridá sa hydroxid sodný (2,5 M roztok v 50 % zmesi metanol/voda, 1,0 ml) a trepanie pokračuje pri teplote 55 °C počas 1 h. Rozpúšťadlo sa odparí centrifugálnym odparovaním a tuhý zvyšok sa rozdelí medzi 1 M roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Organická fáza sa premyje 1 M roztokom hydroxidu sodného a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami elúciou gradientom metanol/voda/kyselina trifluóroctová za získania produktu vo forme olejovitej trifluóracetátovej soli (13,3 mg, 55 %).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,09 min, 316,2 (MH)+.
Príklad 4 (1S,2S)-trans-1-(N,N-Dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Hydrid sodný (66 mg 60 % suspenzie v oleji, 1,65 mmol) sa premyje hexánom (2 ml) na odstránenie oleja a suspenduje v tetrahydrofuráne (40 ml). (+)-3-(Dietylfosfonylacetyl)bornán-10,2-sultám (0,65 g, 1,65 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridáva v priebehu 10 min. Zmes sa mieša počas 1 h pri teplote miestnosti a potom sa naraz pridá [5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-
3-yl]karboxaldehyd (437 mg, 1,38 mmol). Zmes sa mieša počas 24 h pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na silikagéli. Elúcia 15 % až 25 % etylacetátom v hexáne poskytuje 478 mg (62 %) (+)-N-[(E)-3-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-2-propenyl]bornán-10,2sultámu vo forme bielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,94 (1H, dd, J = 9,1, 4,4 Hz), 7,90 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J =
15,6 Hz), 7,10 (1H, td, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 7,5, 5,1 Hz), 3,51 (2H, AB, Δν = 28 Hz, J = 13,7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,26-2,10 (2H, m), 1,97-1,87 (3H, m), 1,49-1,32 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 557,3 (M+H)+.
Roztok diazometánu v éteri sa pripraví pomalým pridávaním 1-metyl-3nitro-1-nitrózoguanidínu (872 mg, 5,9 mmol) do zmesi dietyléteru (50 ml) a 5 N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) pri teplote 0 °C s nasledujúcim dekantovaním éterovej vrstvy. Éterová vrstva sa vysuší hydroxidom draselným a prenesie do kvapkacieho lievika. Získaný éterový roztok diazometánu sa potom pridáva po kvapkách v priebehu 15 min k roztoku (+)-N-[(E)-3-[5-fluór-1 (p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-2-propenoyl]bornán-10,2-sultámu (330 mg, 0,59 mmol) a octanu paladnatého (7 mg, 0,03 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote -10 °C. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 15 min za udržiavania teploty nižšej ako -5 °C a potom sa pridá kyselina octová (2 ml). Pridá sa voda (50 ml) a 10 N roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia do sucha. Surový produkt sa purifíkuje chromatografiou na silikagéli (15 % až 20 % etylacetát v hexáne) za získania
188 mg (56 %) N-[(1S,2S)-trans-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cykloprop-1-yl]karbonylbomán-10,2-sultámu vo forme bielej tuhej látky.
Roztok N-[(1S,2S)-trans-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cykloprop-1-yl]karbonylbornán-10,2-sultámu (238 mg, 0,42 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa ochladí na teplotu -40 °C (suchý ľad/acetonitril). Pridá sa lítiumalumíniumhydrid (63 mg, 1,67 mmol) a ďalšie prídavky (po 63 mg) po 1 h a 1,5 h (teplota reakčnej zmesi sa udržiava celý čas nižšia ako -40 °C). Po celkovom reakčnom čase 2 h sa pridá etylacetát (5 ml) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (200 ml) a po 5 min sa pridá 1 N roztok hydroxidu sodného (600 ml). Po ďalších 5 min sa pridá ďalšia voda (200 ml) a reakčná zmes sa mieša počas posledných 5 min. Pridá sa malé množstvo síranu horečnatého a zmes sa filtruje celitom a pieskom a premyje etylacetátom. Filtrát sa odparí do sucha. Surová látka sa čiastočne purifíkuje na krátkej náplni silikagélu elúciou 50 % etylacetátom v hexáne. Objaví sa (1S,2S)-trans-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánmetanol vo forme šedobielej tuhej látky (150 mg, 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,89 (1Η, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,20 (4H, m), 7,03 (1Η, td, J = 9,0, 2,6 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 11,2, 6,4 Hz), 3,59 (1 H, dd, J = 11,2, 7,2 Hz), 2,34 (3H, s), 1,72 (1H, dt, J = 9,6, 5,3 Hz), 1,34 (1H, m), 0,96-0,86 (2H, m).
Hmotnostné spektrometria m/e: 360,1 (M+H)+.
Oxalylchlorid (58 ml, 0,67 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote 78 °C spracuje po kvapkách dimetylsulfoxidom (54 ml, 0,76 mmol). Po tomto pridávaní sa reakčná zmes mieša počas 10 min a po kvapkách sa pridáva roztok (1S,2S)-trans-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánmetanolu (150 mg, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po ďalších 15 min sa po kvapkách pridáva trietylamín (341 ml, 2,45 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min pri teplote -78 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Premyje sa vodou (3x5 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha za získania (1S,2S)-trans-2-[5-fluór-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehydu vo forme žltej olejovitej látky.
(1S,2S)-trans-2-[5-Fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánkarbox-aldehyd sa rozpustí v horúcom etanole (5 ml) a spracuje dimetylamínom (0,45 ml, 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 0,90 mmol). Po miešaní počas 5 min sa pridá nátrium-triacetoxybórhydrid (380 mg, 1,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 30 min. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie nasýteným roztokom chloridu sodného (5 ml) a extrahuje etylacetátom (4x10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí na 125 mg (78 % v troch stupňoch zo sultámu) (1S,2S)-trans-1-(N,Ndimetylaminometyl)-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánu vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,87 (1H, dd, J = 9,0, 44 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-
7,27 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (1H, td, J = 9,1, 2,5 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 11,1, 6,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 11,2, 7,3 Hz), 2,82 (3H, s), 2,08 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,18 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Hmotnostné spektrometria m/e: 387,4 (M+H)+.
Roztok (1S,2S)-trans-1-dimetylamino-2-[5-fluór-1-(p-toluénsulfonyl)indol3-yl]-cyklopropánu (125 mg, 0,32 mmol) a 10 N roztok hydroxidu sodného (0,48 ml, 4,9 mmol) v etanole (10 ml) a vode (1 ml) sa varí pod spätným chladičom počas 5 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje do nasýteného roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) a zmesou etylacetát/metanol 9:1 (3 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na silikagéli zmesou chloroform/metanol/2 M roztok hydroxidu amónneho 90:10:1 v metanole za získania (1S,2S)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol3-yl]cyklopropánu vo forme čírej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne. (68 mg, 71 % v 4 krokoch zo sultámu) s teplotou topenia 88 až 90 °C.
Optická otáčavosť [ccd] = +51,4 ° (c = 2,45 mg/ml, etanol).
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,05 (1H, široký s), 7,33 (1H, dd, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,98-6,88 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 11,0, 6,5 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 11,1, 6,8 Hz), 2,35 (6H, s), 1,68 (1H, m), 1,21 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,76 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 233,1 (M+H)+.
Príklad 5 (1S,2S)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán
Hydrid sodný (0,69 g 60 % suspenzie v oleji, 17,3 mmol) sa premyje hexánom (5 ml) na odstránenie oleja a suspenduje v tetrahydrofuráne (500 ml) pri teplote 0 °C. V priebehu 10 min sa pridáva (+)-3(dietylfosfonylacetyl)bornán-10,2-sultám (6,8 g, 17,3 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 1 h pri teplote miestnosti, potom sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a potom sa pridá jednorázovo [5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (4,67 mg, 14,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 24 h pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a nechá sa stáť počas 16 h.
Výsledné kryštály sa oddelia filtráciou. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z etyl-acetátu a hexánu za získania druhého podielu kryštálov. Celkom sa získa 4,71 g (58 %) (+)-N-[(E)-3-[kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]-2-propenoyl]bornán-10,2-sultámu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 203 až 205 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 7,4, 5,2 Hz), 3,53 (2H, AB, Δν ? 32 Hz, J = 13,8 Hz), 2,38 (3H, s), 2,25-2,12 (2H, m), 2,01-1,87 (3H, m), 1,48-1,32 (2H, m), 11,21 (3H, s), 1,00 (3H, s).
Hmotnostné spektrometria m/e: 564,3 (M+H)+.
Nasledujúce reakcie sa uskutočňujú za bezpečnostným štítom s použitím laboratórneho skla bez zábrusových spojov. Roztok diazometánu v éteri sa pripraví pomalým pridávaním 1-metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidínu (13,3 g, 90 mmol) k zmesi dietyléteru (200 ml) a 5 N roztoku hydroxidu sodného (200 ml) pri teplote 0 °C a dekantovaním éterovej vrstvy. Éterová vrstva sa vysuší hydroxidom draselným a prevedie do kvapkacieho lievika. Tento éterový diazometánový roztok sa potom pridáva po kvapkách v priebehu 30 min k roztoku (+)-N-[(E)-3-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-2propenoyl]bornán-10,2-sultámu (5,1 g, 9,0 mmol) a octanu paladnatého (100 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) pri teplote -10 °C. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 20 min za udržiavania teploty nižšej ako -5 °C a potom sa pridá kyselina octová (6 ml). K reakčnej zmesi sa pridá 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia do sucha. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na silikagéli (20 % etylacetát v hexáne) za získania 3,23 g (62 %) produktu vo forme bielej tuhej látky. Táto látka sa rekryštalizuje z 350 ml vriaceho etanolu za získania 1,18 g kryštálov. Matečný lúh sa odparí a rekryštalizuje zo 100 ml vriaceho etanolu za získania druhého podielu 1,22 g. Celkové množstvo skryštalizovaného N[(1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1yl]karbonylbornán-10,2-sultámu je 2,40 g (46 %) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 188 až 190 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,25 (2H, m), 3,96 (1H, dd, J =
7,4, 5,1 Hz), 3,53 (2H, AB, Δν = 18 Hz, J = 13,8 Hz), 2,57 (1H, dt, J = 7,7, 4,8 Hz), 2,45 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,16-2,04 (2H, m), 2,00-1,87 (3H, m),.1,81 (1H, dt, J = 9,1, 4,3 Hz), 1,55 (3H, s), 1,50-1,32 (2H, m), 1,29 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, s).
Hmotnostné spektrometria m/e: 578,2 (M+H)+.
Roztok N-[(1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cykloprop-1-yl]karbonylbomán-10,2-sultámu (2,30 g, 3,98 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa ochladí na teplotu -40 °C (suchý ľad/acetonitril). Pridá sa lítiumalumíniumhydrid (600 mg, 15,9 mmol) a nasledujúcim ďalším prídavkom (600 mg) po 1 h (reakčná zmes sa udržuje po celý čas na teplote nižšej ako -40 °C). Po celkovom reakčnom čase 1,5 h sa pridá etylacetát (50 ml) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (1,2 ml) a po 10 min sa pridá 1 N roztok hydroxidu sodného (3,6 ml). Po ďalších 5 min sa pridá ďalšia voda (1,2 ml) a reakčná zmes sa mieša po konečný čas 15 min. Pridá sa malé množstvo síranu horečnatého a zmes sa filtruje celitom a pieskom a premýva etylacetátom. Filtrát sa odparí do sucha. Surová látka sa čiastočne purifikuje na krátkej náplni silikagélu elúciou 50 % zmesou etylacetát/hexán. (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropán-metanol sa objaví vo forme bielej tuhej látky (1,18 mg, 81 %) s teplotou topenia 140 až 141 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,77 (1H, m), 3,60 (1H, m), 2,37 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,37 (1H, m), 0,95 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Hmotnostné spektrometria m/e: 349,1 (M-OH+H)+.
Oxalylchlorid (0,42 ml, 4,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 78 °C spracuje po kvapkách dimetylsulfoxidom (0,39 ml, 5,4 mmol). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 15 min a po kvapkách sa pridáva roztok (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánmetanolu (1,17 g, 3,2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Počas 15 min sa po kvapkách pridáva trietylamín (2,45 ml, 17,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min pri teplote -78 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Premyje sa vodou (2x10 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha za získania žltej olejovitej kvapaliny.
Surový (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropán-karboxaldehyd z vyššie opísaného postupu sa rozpustí v horúcom etanole (50 ml) a spracuje dimetylamínom (3,2 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 6,4 mmol). Po miešaní počas 5 min sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (2,71 g, 12,8 mmol) v niekoľkých podieloch v priebehu 10 min pri chladení reakčnej zmesi na teplotu 10 °C vo vodnom kúpeli. Po miešaní počas 45 min pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a pridáva sa 1 N roztok hydroxidu sodného do vymiznutia tuhých látok. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (4x10 ml), organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za získania (1S,2S)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánu vo forme žltej olejovitej látky.
Surový (1S,2S)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropán sa rozpustí v etanole (25 ml) a vode (4 ml) s 10 N roztokom hydroxidu sodného (2 ml, 20 mmol) a zahrieva na teplotu 70 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje do roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a zmesou etylacetát/metanol 9:1 (3 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na silikagéli zmesou chloroform/metanol/2 M roztok hydroxidu amónneho 90:10:1 za získania produktu (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylaminometyljcyklopropánu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (590 mg, 77 % v 3 krokoch z alkoholu).
Optická otáčavosť [ao] = +17,5 ° (c = 2,92 mg/ml, etanol).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,82 (1H, široký s), 8,04 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,2, 1,4 Hz), 7,34 (1H, dd, 7,2, 0,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 12,4, 6,4 Hz), 2,37 (1H, dd, J =
12,4, 7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 1,76 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,84 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 240,1 (M+H)+.
Príklad 6 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(izopropylkarbamoyl)etylamino-metyl]cyklopropán
Izopropylester (2-brómetyl)karbámovej kyseliny
Zmes brómetylamín-hydrobromidu (5,0 g, 24,4 mmol), izopropylchlórmravčanu (1,0 M v tetrahydrofuráne, 16,3 ml, 16,3 mmol) a bezvodého dichlórmetánu (100 ml) sa spracuje trietylamínom (4,5 ml, 33 mmol) a mieša pri teplote okolia počas 18 h. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (200 ml), premyje 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, 1 M roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a zmieša sa so síranom sodným a odparí za získania izopropylesteru (2-brómetyl)karbámovej kyseliny vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 5,01 (1 H, široký s),
4,92 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,25 (m, 6H).
Do 1-dramovej fľaštičky sa pridá izopropylester (2-brómetyl)karbámovej kyseliny (30 mg, 0,143 mmol), trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]1-[N-metylaminometyl]cyklopropán (0,13 M v metanole, 1,0 ml, 0,13 mmol) a trietylamín (0,10 ml, 0,72 mmol). Fľaštička sa uzavrie Teflónovou zátkou a zahrieva na teplotu 60 °C v trepanom zahrievacom bloku počas 18 h. Pridá sa hydroxid sodný (1 M, 1 ml) a zahrievanie na teplotu 60 °C pokračuje počas 1 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 1 M roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia na olejovitú tuhú látku. Purifikácia vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami poskytuje produkt vo forme olejovitej trifluóracetátovej soli.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 355,28 (MH)+.
Zlúčeniny príkladov 7 až 115 sa pripravia spôsobmi opísanými v skorších príkladoch.
Príklad 7 trans-1-(N-Benzylaminometyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 302,19 (MH)+.
Príklad 8 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(2-metoxybenzyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,16 min, 332,19 (MH)+.
Príklad 9 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(3-metoxybenzyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,13 min, 332,19 (MH)+.
Príklad 10 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(4-metoxybenzyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometri a: 1,13 min, 332,17 (MH)+.
Príklad 11 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(2-fluórbenzyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 320,17 (MH)+.
Príklad 12 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(3-fluórbenzyl)aminometyl]cyklopropán
NC
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,09 min, 320,17 (MH)+.
Príklad 13 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(4-fluórbenzyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,10 min, 320,16
Príklad 14 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(2-pyridylmetyl)aminometyl]cyklopropan
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,95 min, 303,16 (MH)+.
Príklad 15 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(3-pyridyl)metylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,71 min, 303,16 (MH)+.
Príklad 16 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(4-pyridyl)metylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,69 min, 303,16 (MH)+.
Príklad 17 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-fluórfenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 334,17 (MH)+.
Príklad 18 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-fluórfenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 334,18 (MH)+.
trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-fluórfenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Príklad 19
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 mín, 334,18 (MH)+.
Príklad 20 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-pyridyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,77 min, 317,19 (MH)+.
Príklad 21 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-fenylpropylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,20 min, 330,20 (ΜΗ)+.
Príklad 22 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-(3-Dvridyl)propylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,67 min, 330,18 (MH)+.
Príklad 23 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-imidazolyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,68 min, 306,17 (MH)+.
Príklad 24 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-(1-imidazolyl)propylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,69 min, 320,21 (ΜΗ)+.
Príklad 25 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-tiofenylmetylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,03 min, 322,15 (MH)+.
Príklad 26 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-tiofenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,07 min, 322,15 (MH)+.
Príklad 27 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-indolyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,16 min, 322,19 (ΜΗ)+.
Príklad 28 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-cyklopropylmetylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,91 min, 266,15 (MH)+.
Príklad 29 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-cyklohexylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 294,19 (MH)+.
Príklad 30 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-cyklohexylmetylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,19 min, 308,22 (ΜΗ)+.
Príklad 31 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-izobutylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,10 min, 268,17 (MH)+.
Príklad 32 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-metylbutylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 282,12 (MH)+.
Príklad 33 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(4-metylpiperidín-1-yl-metyl)cyklopropán
N H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,98 min, 294,20 (MH)+.
Príklad 34 trans-1-(4-Benzylpiperidín-1-ylmetyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,26 min, 370,23 (MH)+.
Príklad 35 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(piperazín-1-yl-metyl)cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,64 min, 281,16 (MH)+.
Príklad 36 trans-1-[4-Benzylpiperazín-1-yl-metyl]-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropán
N H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,87 min, 371,23 (MH)+.
Príklad 37 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1 -[1,2,3,4-tetrahydro-1H-izochinol-2-ylmetyljcyklopropán
NC
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,06 min, 328,19 (MH)+.
Príklad 38 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-dipropylaminometyl]cyklopropán
NC
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,01 min, 296,2 (MH)+.
Príklad 39 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metylfenyletylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,13 min, 330,20 (MH)+.
Príklad 40 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-fenylmetylamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,12 min, 316,20 (MH)+.
Príklad 41 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,20 min, 346,19 (MH)+.
Príklad 42 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 346,19 (MH)+.
Príklad 43 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán
H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 346,19 (MH)+.
Príklad 44 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-fenoxyetylamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 332,19 (MH)+.
Príklad 45 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-propylamino]cyklopropán
N H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,77 min, 254,14 (MH)+.
Príklad 46 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[pyrolidín-1-yl-metyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,85 min, 266,15 (MH)+.
Príklad 47 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[piperidín-1-yl-metyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,90 min, 280,17 (MH)+.
Príklad 48 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-dietylamino]cyklopropán
N
H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,89 min, 268,16 (MH)+.
Príklad 49 trans-1-(N-Benzylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,17 min, 295,15 (MH)+.
Príklad 50 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(2-metoxybenzyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,24 min, 325,20 (MH)+.
Príklad 51 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(3-metoxybenzyl)aminometyl]cyklopropán
ý
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,21 min, 325,19 (MHf.
Príklad 52 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(4-metoxybenzyl)amino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,21 min, 325,20 (MH)+.
Príklad 53 trans-1-[N-(2-Fluórbenzyl)aminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,17 min, 313,17 (MH)+.
Príklad 54 trans-1-[N-(3-Fluórbenzyl)aminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,18 min, 313,17 (MH)+.
Príklad 55 trans-1-[N-(4-Fluórbenzyl)aminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,20 min, 313,17 (MH)+.
Príklad 56 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(2-pyridylmetyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,02 min, 296,15 (MH)+.
Príklad 57 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(3-pyridylmetyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,71 min, 296,14 (MH)+.
Príklad 58 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(4-pyridylmetyl)aminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,70 min, 296,15 (MH)+.
Príklad 59 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(2-fluórfenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,25 min, 327,19 (MH)+.
Príklad 60 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(3-fluórfenyl)etylaminometyl]cyklopropán
N H
F
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,24 min, 327,18 (MH)+.
Príklad 61 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-(fluórfenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,24 min, 327,19
Príklad 62 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-3-fenylpropylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,31 min, 323,21 (MH)+.
Príklad 63 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-3-(3-pyridyl)propylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,77 min, 325,22 (MH)+.
Príklad 64 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-(4-imidazolyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,69 min, 299,15
Príklad 65 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-(1-imidazolyl)propylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,71 min, 313,19 (MH)+.
Príklad 66 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-tiofenylmetylaminometyl]cyklopropán
N H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,10 min, 301,11 (MH)+,
Príklad 67 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-(2-tiofenyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 315,14 (MH)+.
Príklad 68 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-(3-indolyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,25 min, 348,18 (MH)+.
Príklad 69 trans-1-[N-Cyklopropylmetylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,82 min, 257,18 (MH)+.
Príklad 70 trans-1-[N-Cyklohexylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,16 min, 287,17 (MH)+.
Príklad 71 trans-1-[N-Cyklohexylmetylaminometyl]-2-[5-fiuórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,28 min, 301,20 (MH)+.
Príklad 72 trans-1-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-metylbutylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,17 min, 275,18 (MH)+.
Príklad 73 trans-1-(4-Benzylpiperidín-1-ylmetyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,35 min, 363,20 (MH)+.
Príklad 74 trans-2-[4-Fluórindol-3-yl]-1-(piperazín-1-yl-metyl)cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,62 min, 274,14 (MH)+.
Príklad 75 trans-1-[4-Benzylpiperazín-1-yl-metyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
X
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,91 min, 364,20 (MH)+.
Príklad 76 trans-1 -[1,2,3,4-Tetrahydro-1 H-izochinol-2-yl-metyl]-2-[5-fluórindol-3yljcyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 321,19 (MH)+.
Príklad 77 trans-1 -[N, N-Dipropylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
HN
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 289,19 (MH)+.
Príklad 78 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl(fenyletylaminometyl)]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,22 min, 323,21
Príklad 79 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-fenyletyiamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,22 min, 309,18 (MH)+.
Príklad 80 tv?.ns-2-[5-F!uórindol-3-yl]-1-[N-2-(2~meroxyferiyl)fctyl<?mino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografiaHimomostná spektrometria: 1,30 min, 339,19 (MHf.
Prík’ad 81 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-(3-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,25 min, 339,19 (MH)+.
Príklad 82 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-(4-metoxyfenyl)etyíamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria· 1,24 min, 339,20 (MH)+.
Príklad 83 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N-2-fenoxyetylamino]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,24 min, 325,19 (MH)+.
Príklad 84 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[pyrolidín-1-yl-rnetyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,89 min, 259,12 (MH)+.
Príklad 85 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[piperidín-1-yl-metyl]cyklopropán
HN
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,95 min, 273,14 (MH)+.
Príklad 86 trans-1-[N,N-Dietylamino]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
H
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,94 min, 261,14 (MH)+.
Príklad 87 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(etylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
HN
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,99 min, 341,42 (MH)+.
Príklad 88 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(propylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,11 min, 355,28 (MH)+.
Príklad 89 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2-amino(metylkarbamoyl)propylaminometyljcyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,91 min, 341,27 (MH)+.
Príklad 90 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(etylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,01 min, 355,40 (MH)+.
Príklad 91 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(propylkarbamoyl)propylamino-metyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,11 min, 369,29 (MH)+.
Príklad 92 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(izopropylkarbamoyl)propylamino-metyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,10 min, 369,29 (MH)+.
Príklad 93 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(metylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,93 min, 341,38 (MH)+.
Príklad 94 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2-amino(etylkarbamoyl)etylaminometyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,03 min, 355,40 (MH)+.
Príklad 95 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(propylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,36 min, 369,42 (ΜΗ)+.
Príklad 96 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(izopropylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,36 min, 369,39 (MH)+.
Príklad 97 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(metylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,01 min, 355,21
Príklad 98 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1 -[N, N-etyl-2amino(etylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
HN
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 362,21 (MH)+.
Príklad 99 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(propylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,35 min, 383,43 (MH)+.
Príklad 100 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(izopropylkarbamoyl)propylamino-metyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,36 min, 383,41 (MHf.
Príklad 101 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(etylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
F
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,29 min, 334,39 (MH)+.
Príklad 102 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(propylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
HN
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,46 min, 348,43 (MH)+
Príklad 103 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(izopropylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,42 min, 348,42
Príklad 104 trans-2-[5-Fluóríndol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(metylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
o
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,20 min, 334,42 (MH)+.
Príklad 105 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(etylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,33 min, 348,40 (MH)+.
Príklad 106 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(propylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,46 min, 362,44 (MH)+.
Príklad 107 trans-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2amino(izopropylkarbamoyl)propylamino-metyl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,44 min, 362,44 (MH)+.
Príklad 108 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(metylkarbamoyl)etylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,22 min, 334,37 (MH)+.
Príklad 109 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(etylkarbamoyl)etylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
HN
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,17 min, 348,20 (MH)+.
Príklad 110 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(propylkarbamoyl)etylaminometyl]-2-[5-fluórindcl-3yl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,51 min, 362,40 (MH)+
Príklad 111 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(izopropylkarbamoyl)etylaminometyl]-2-[5-fluórindol3-yl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,28 min, 362,21 (MH)+.
Príklad 112 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(metylkarbamoyl)propylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3yl]-cyklopropán
Ο
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,08 min, 348,19 (MH)+.
Príklad 113 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(etylkarbamoyl)propylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3yl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,17 min, 362,21 (MH)+.
Príklad 114 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(propylkarbamoyl)propylaminometyl]-2-[5-fluórindol-3yl]-cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,49 min, 376,40 (MH)+.
Príklad 115 trans-1-[N,N-Etyl-2-amino(izopropylkarbarnoyl)propylaminometyl]-2-[5fíuórindol-3-yl]cyklopropán
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,47 min, 376,44 (MH)+.
Príklad 117 cís-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán
Roztok bis(2,2,2-trifluóretyl)(metoxykarbonylmetyl)fosfonátu (470 μΙ, 2,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného bez oleja (89 mg, 2,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml) udržiavanom pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1,5 h. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá [5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (600 mg, 1,85 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli 15 % zmesou etyl-acetátu v hexáne za získania 192 mg (výťažok 27 %) metyl-(Z)-3-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljakrylátu.
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,08 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 13,0 Hz), 6,08 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,80 (3H, s), 2,37 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 395,1 (M+H)+.
Nasledujúci postup sa uskutoční za bezpečnostným štítom s použitím laboratórneho skla potähovaného plastom bez poškrabania a zábrusových spojov. 1-Metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidín (850 mg, 5,8 mmol) sa opatrne pridáva po častiach v priebehu 10 min do Erlenmeyerovej banky obsahujúcej miešanú zmes vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5 N) a dietyléteru (50 ml) pri teplote 0 °C. Po skončení energickej tvorby bubliniek sa organická vrstva (obsahujúca diazometán) dekantuje do ochladenej (0 °C)
Erlenmeyerovej banky obsahujúcej kúsky hydroxidu draselného (2 g). Zmes sa mieša počas 10 min a žltý roztok sa dekantuje do kvapkacieho lievika. V priebehu 10 min sa pridáva roztok diazometánu do otvorenej banky obsahujúcej miešanú zmes metyl-(Z)-3-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljakrylátu (220 mg, 0,58 mmol) a octanu paladnatého (7 mg, 0,029 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) udržiavanú pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 30 min sa reakcia ukončí pridaním ľadovej kyseliny octovej (2 ml) a zmes sa vyleje do vodného roztoku hydroxidu sodného (0,5 N, 40 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným a odparia vo vákuu. Produkt sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli 15 % etylacetátom v hexáne za získania 187 mg (výťažok 82 %) metyl-[cis-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]akrylátu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,52 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,34 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,25 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 473,2 (M+H)+.
Práškový lítiumalumíniumhydrid (120 mg, 3,16 mmol) sa opatrne pridáva k miešanému roztoku metyl-[cis-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cykloprop-1 -yljakrylátu (185 mg, 0,47 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -30 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote -20 °C počas 1,5 h. Reakčná zmes sa mieša s etylacetátom (5 ml) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Po 10 min sa pridá voda (120 μΙ) a po ďalších 5 min vodný roztok hydroxidu sodného (1N, 360 μΙ). Po ďalších 5 min sa pridá voda (120 ml) a roztok sa mieša počas 20 min. Hlinité soli sa odstránia vákuovou filtráciou. Soli sa premyjú etylacetátom (100 ml) a spojené filtráty sa odparia vo vákuu. Surová látka sa purifíkuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli 45 % etylacetátom v hexáne za získania 131 mg (výťažok 76 %) cis-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánmetanolu vo forme bielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,50 (1H, m), 3,16 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,05 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,19 (1H, m), 0,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 0,72 (1H, q, J = 5,6 Hz).
Hmotnostná spektrometria m/e: 349 (M-OH)'.
K roztoku oxalylchloridu s teplotou -78 °C (52 μΙ, 0,60 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml) sa pridá po kvapkách dimetylsulfoxid (50 μ), 0,70 mmol). Po miešaní počas 10 min sa pridá roztok cis-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánmetanolu (129 mg, 0,35 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po miešaní počas 20 min pri teplote -78 °C sa po kvapkách pridáva trietylamín (294 μΙ, 2,10 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 5 min pri teplote -78 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Premyje sa vodou (2x5 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za získania surového cis-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehydu.
Zmes surového cis-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-393 yljcyklopropán-karboxaldehydu, dimetylamínu (0,35 ml, 0,7 mmol, 2,0 M roztok v tetrahydrofuráne) a bezvodého etanolu (10 ml) sa zahrieva za miešania do rozpustenia všetkých tuhých látok. Reakčná nádoba sa odstráni od zdroja zahrievania a pridá sa nátrium-triacetoxybórhydrid (300 mg, 1,41 mmol). Po miešaní počas 1 h sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a pridáva sa vodný 1 N roztok hydroxidu sodného do vymiznutia tuhých látok. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 10 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania surového cis-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-1-(N,Ndimetylaminometyl)cyklopropánu.
Voda (4 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml, 10 N) sa postupne pridáva do banky s roztokom surového cis-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu rozpusteného v bezvodom etanole (15 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 1 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 10 % zmesou metanol/etylacetát (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu a eluuje s použitím stupňového gradientu rozpúšťadlovej zmesi (chloroform/2 M roztok hydroxidu amónneho/ metanol), 90/10, 80/20). cis-2-[5-Kyanoindol-3-yl]1-(N,N-dimetylaminometyl)-cyklopropán sa získa vo forme bielej tuhej látky (63 mg, výťažok 75 % v troch stupňoch).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,47 (1H, široký s), 8,07 (1H, s), 7,41 (2H, zdanlivý q, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, s), 2,37 (1H, dd, J = 12,6, 4,7 Hz), 2,18 (6H, s), 1,97 (1H, m), 1,69 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1,34 (1H, m), 1,22 (1H, m), 0,71 (1H, q, J = 5,0 Hz).
Hmotnostná spektrometria m/e: 240 (M+H)+.
Príklad 118 cis-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán
zch3 N
CH 3 cis-2-[5-Fluórindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán sa pripraví podobným spôsobom.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,30 (1H, široký s), 7,34 (1H, dd, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,93 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 12,6, 4,8 Hz), 2,18 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,70 (1H, dd, J = 12,6, 8,7 Hz), 1,27 (1H, m), 1,18 (1H, m), 0,67 (1H, q, J = 4,8 Hz).
Hmotnostné spektrometria m/e: 233 (M+H)+.
Príklad 119 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán
Racemická zmes trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropánu sa pripraví v dvoch krokoch s celkovým výťažkom 67 % z racemickej zmesi (trans)-2-[5-kyano-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánkarboxaldehydu spôsobmi opísanými na prípravu (1S,2S)-trans2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropánu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS-A C18 S7, 3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min), m/e 226 (M+H)+, tR 0,80 min.
Príklad 120 (1S,2S)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán
Zmes (1 S,2S)-trans-2-[5-kyano-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropán-karboxaldehydu (0,500 g, 1,37 mmol) metylamínu (2,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 13,7 ml, 27,4 mmol, 20 ekvivalentov), kyseliny octovej (1,57 ml, 27,4 mmol, 20 ekvivalentov) a bezvodého etanolu (20 ml) sa zahrieva za miešania do rozpustenia všetkých tuhých látok (10 min). Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nátrium-triacetoxybórhydrid (0,871 g, 4,11 mmol), 3 ekvivalenty. Zmes sa zahrieva za miešania pri teplote 70 °C počas 1 h. Potom sa vyleje do vodného roztoku hydroxidu sodného (1M, 150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou chloroform/metanol/trietylamín 90:10:2) za získania 460 mg (výťažok 89 %) 3-[2-(1dimetylaminoetyl)cyklopropyl]-1 H-indol-5-karbonitrilu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 380 (M+H)+, tR 1,92 min.
Voda (1,5 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (0,6 ml, 10 N) sa postupne pridajú do banky naplnenej roztokom (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(ptoIuénsulfonyl)-indol-3-yíJ-1 -(N-metylaminometyl)cyklopropánu rozpusteného v bezvodom etanole (15 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 45 min. Vyleje sa do vodného roztoku hydroxidu sodného (1M, 50 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 10 % metanolovým roztokom etyl-acetátu (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím stupňového gradientu (zmes chloroform/metanol/trietylamín 90:10:2, 82:15:2) za získania 204 mg (výťažok 75 %) (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(Nmetylaminometyl)cyklopropánu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
11,35 (1H, široký s), 8,16 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 6,7, 1,2 Hz), 7,21 (1H, s), 2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,81 (1H, m), 1,10 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,76 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 4 min, prietok = 4 ml/min), m/e 226 (M+H)+, tR 1,13 min.
Príklad 121 trans-3-[2-(1-Dimetylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
(zmes diastereomérov)
Roztok metylmagnéziumbromidu (3,0 M v dietyléteri, 0,826 ml, 2,48 mmol, 1,05 ekvivalentu) sa pridá k suspenzii [trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylkarbonitrilu (1 g, 2,36 mmol) v bezvodom dietyléteri (25 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa zriedi bezvodým tetrahydrofuránom (15 ml) a mieša sa počas ďalších 3 h pri teplote 0 °C. Chladná zmes sa mieša s vodným 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Surová reakčná zmes sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím stupňového gradientu [(zmesou hexán/etylacetát) 2:1, 1:1] za získania 0,518 g (výťažok 58 %) trans-3-(2-acetylcyklopropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1Hindol-5-karbonitrilu vo forme bielej tuhej látky.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/mín), m/e 379 (M+H)+, tR 2,45 min.
Nátrium-kyanobórhydrid (51 mg, 0,792 mmol, 3 ekvivalenty) sa pridá k miešanej zmesi trans-3-(2-acetylcyklopropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-5karbonitrilu (100 mg, 0,264 mmol), dimetylamínu (2,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 2,64 ml, 5,28 mmol, 20 ekvivalentov), kyseliny octovej (302 μΙ, 5,28 mmol, 20 ekvivalentov) a práškových molekulárnych sít 0,4 nm (150 mg, aktivovaných) v 2-propanole (2,0 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 20 h. K reakčnej zmesi sa pridá etanol (5 ml), voda (0,5 ml) a roztok hydroxidu sodného (10 M roztok vo vode, 0,6 ml). Zmes sa zahrieva za miešania na teplotu 50 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa vyleje do vodného roztoku hydroxidu sodného (1M, 25 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (25 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou chloroform/metanol/trietylamin 90:10:1) za získania 67 mg (výťažok 100 %) 3[2-(1 -dimetylaminoetyl)cyklopropyl]-1 H-indol-5-karbonitrilu ako zmesi diastereomérov 1:1 vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec
Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 254 (M+H)+, ír 1,19 min.
Príklad 122
Oddelenie diastereomérov trans-3-[2-(1-dimetylaminoetyl)cyklopropyl]-1Hindol-5-karbonitrilu
Tieto dva diastereoméry sa oddelia vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS, 30 x 100 mm). Stereochemické pomery jednotlivých diastereomérov sa nestanovujú.
Príklad 122A
Analytické údaje pre diastereomér A
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,48 (1H, široký s), 8,15 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 8,4, 0,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,01 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,05 (1H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,22 (3H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min), m/e 254 (M+H)+, Ír 0,84 min.
Príklad 122B
Analytické údaje pre diastereomér B
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,48 (1H, široký s), 8,19 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,4, 0,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J =
8,4, 1,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,05 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,79 (3H, s),
2,28 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,08 (1H, m), 0,97 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min), m/e 254 (M+H)+, tR 0,87 min.
Príklad 123 trans-3-[2-(1-Dietylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
(zmes diastereomérov)
Analytické údaje pre trans-3-[2-(1-dietylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5karbonitril
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 282 (M+H)+, tR 1,28 min.
Príklad 124 trans-3-[2-(1 -Pyrolidín-1 -yl-etyl)cyklopropyl]-1 H-indol-5-karbonitril
100
Analytické údaje pre trans-3-[2-(1-pyrolidín-1-yl-etyl)cyklopropyl]-1H-indol-5karbonitril
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 280 (M+H)+, tR 1,26 min.
Príklad 125 trans-3-[2-(1-Metylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
(zmes diastereomérov)
Analytické údaje pre trans-3-[2-(1-metylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5karbonitril
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 240 (M+H)+, tR 1,15,
1,23 min.
Príklad 126
101 trans-3-[2-(1 -Etylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
(zmes diastereomérov)
Analytické údaje karbonitril pre trans-3-[2-(1-etylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 254 (M+H)+, tR 1,24 min.
Rozlíšenie racemických indolcyklopropánov preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou
Racemické zmesi sa rozdelia na zodpovedajúce enantioméry na stĺpci Chiralpak AD 50 x 500 mm s použitím elučnej zmesi etanolu a hexánu obsahujúce dietylamínový modifikátor. Pri prietoku 60 ml/min sú časy separácie medzi 65 a 75 min. Nástreky sa stanovia kombináciou rozpustnosti zlúčeniny v zmesi etanol/hexán 50:50 (pokiaľ možno viac hexánu) a dĺžky základného separačného času pre každý pár enantiomérov. Maximálny nástrek pre jeden priebeh so základným oddelením je zhruba 100 až 250 mg. Nasledujúce preparatívne a analytické dáta z vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie poskytujú príklady týchto spôsobov.
Príklad 127
Preparatívne chĺrálne rozdelenia vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou racemickej zmesi trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N
102 dimetylaminometyl)cyklopropánu
Spôsob uskutočnenia
Stĺpec Chiralpak AD, 50 x 500 mm s náplňou 20 pm
Rozpúšťadlá: 10 % etanol/hexán (dietylamín, 0,15 %, pridaný v hexáne ako modifikátor)
Prietok: 60 ml/min počas 65 min
Detekcia ultrafialovým svetlom pri vlnovej dĺžke 280 nm
Objem slučky: 10 ml
Nástrek: 165 mg v 6,5 ml zmesi etanol/hexán 1:3
Príklad 127a
Maleát (1 R,2R)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1 -(N,Ndimetylaminometyl)cyklopropánu
NC (1R,2R)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylaminometyl)cyklopropán (240 mg), elúcia v čase 29,9 min. 100 % čistota s viac ako 99 % ee (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 10 % metanolu, 90 % hexánu (0,15 % dietylamínu), 1,0 ml/min, retenčný čas = 7,62 min).
Hmotnostné spektrometria ESI-LRMS: m/z 238,05 (M-H)'.
Optická otáčavosť: -17,0 (etanol, 22 °C, c = 2,59 mg/ml).
Táto látka sa prevedie na maleátovú soľ: >97 % čistota (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami), >99,5 % čistota s >99 % ee (Chiralpak AD 4,6 mm x 250 mm, 10 % metanolu, 90 % hexánu (0,15
103 dietylaminu), 1,0 ml/min, retenčný čas = 7,30 min).
Hmotnostná spektrometria ESI-LRMS: m/z 238,04 (M-H)‘.
Optická otáčavosť: +3,2 (etanol, 22 °C, c = 2,54 mg/ml) a -9,9 (voda, 22 °C, c = 3,33 mg/ml).
Elementárna analýza: výpočet pre C15HVN3.C4H4O4 (%) - C 64,21, H 5,96, N 11,82, nájdené hodnoty (%) - C 63,31, H 5,94, N 11,34.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
11,47 (s, 1H), 9,65 (široký, 1H), 9,35 (široký, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 15,9, 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 3,21 (dq, 2H, J = 57,0, 7,1,
33,2, 7,1 Hz), 2,84 (s, 6H), 2,10 (q, 1H, J = 4,2 Hz), 1,18 (m, 1H), 1,15 (m, 1H) a 1,02 (m, 1H).
Vzorka maleátovej soli (1R,2R)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylaminometyl)cyklopropánu sa pripraví enantioselektívnym spôsobom podobným príkladu 5.
Optická otáčavosť [Ô]D -10,64 (koncentrácia = 7,83 mg/ml, H2O).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min), m/e 240 (M+H)+, tR 0,77 min.
Elementárna analýza: výpočet pre Ci9H21N3O4 - C 64,21, H 5,95, N 11,82, nájdené hodnoty (%) - C 64,02, H 5,83, N 11,73.
(S,S)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán (230 mg) sa eluuje v čase 49,0 min a je identický látke pripravenej enantioselektívnym spôsobom v príklade 5. Celkový výťažok je 240 mg (R,R)
104 enantioméru, 230 mg (S,S)-enantioméru, 470 mg z 500 mg (94 %). Podmienky analytickej chirálnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie: stĺpec Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm, 10 pm, 90 % (0,15 % DEA) hexánu/10 % etanolu, 1,0 ml/min počas 16 min, absorpcie pri vlnovej dĺžke 280 nm.
Príklad 128
Preparatívne rozdelenie racemického trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5fluórindol-3-yl]cyklopropánu chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou
Spôsob uskutočnenia
Stĺpec Chiralpak AD, 50 x 500 mm s náplňou 20 μηι
Rozpúšťadlá: 5 % etanolu/hexánu (0,15 % dietylamínu pridaného do hexánu ako modifikátor)
Prietok: 60 ml/min počas 75 min
Detekcia ultrafialovým svetlom pri vlnovej dĺžke 280 nm
Objem slučky: 10 ml
Nástrek: 80 mg v 6,5 ml zmesi etanol/hexán 4:5
Príklad 128a
Maleátová soľ (1R,2R)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-ylJcyklopropánu /
H (R,R)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán (90 mg) sa eluuje v čase 47,6 min. Čistota 96 % s >99 % ee (stĺpec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5 % metanolu, 95 % hexánu (0,15 % dietylamínu), 0,5 ml/min,
105 retenčný čas = 21,57 min).
Hmotnostné spektrometria ESI-LRMS: m/z 231,05 (M-H)'.
Optická otáčavosť: -51,1 (etanol, 22 °C, c = 4,64 mg/ml).
Vzorka (1R,2R)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3yljcyklo-propánu vo forme maleátovej soli sa pripraví enantíoselektívnym spôsobom podobným príkladu 4.
Optická otáčavosť: [oc]d -29,52 (koncentrácia = 3,93 mg/ml H2O).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, východiskových % B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 4 ml/min), m/e 233 (M+H)+, ír 1,18 min.
Elementárna analýza: výpočet pre C18H21FN2O4 - C 62,06, H 6,07, N 8,04, nájdené hodnoty (%) - C 62,10, H 6,05, N 8,02.
(S,S)-trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán (120 mg) sa eluuje v čase 60,8 min a je identický látke pripravenej enantíoselektívnym spôsobom podľa príkladu 4. Celkový výťažok je 90 mg (R,R)-enantioméru, 120 mg (S,S)-enantioméru, 210 mg z 231 mg (91 %).
Príklad 129
Rozdelenie racemického cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu preparativnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou
N
H (racemická zmes)
106
Spôsob uskutočnenia
Stĺpec Chiralpak AD, 21 x 250 mm s náplňou 20 pm
Rozpúšťadlá: 10 % etanolu/hexán (s prídavkom 0,15 % dietylamínu v hexáne ako modifikátora)
Prietok: 20 ml/min počas 45 min
Detekcia ultrafialovým svetlom pri vlnovej dĺžke 241 nm
Objem slučky: 10 ml
Nástrek: 18 mg v 1 ml zmesi etanol/hexán 1:3
Príklad 129a (+)-Enantiomér (+)-Enantiomér sa eluuje v čase 21,02 min, čistota >99 % (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami), čistota >97 % s >99 % ee (stĺpec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 10 % metanolu, 90 % hexánu (0,15 % dietylamínu), 1,0 ml/min, retenčný čas = 8,02 min, smer otáčania sa stanoví laserovou polarimetriou).
Hmotnostná spektrometria ESI-LRMS: m/z 237,94 (M-H)'.
Príklad 129b (-)-Enantiomér
107 (-)-Enantiomér sa eluuje v čase 34,84 min. Čistota >97 % (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami), čistota >98 % s >99 % ee (stĺpec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 10 % metanolu, 90 % hexánu (0,15 % dietylamínu), 1,0 ml/min, retenčný čas = 10,91 min, smer otáčania sa stanoví laserovou polarimetriou).
Hmotnostná spektrometria ESI-LRMS: m/z 237,96 (M-H)'.
Príklad 130
Rozdelenie racemického cis-2-[5-fluórindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou
H
Spôsob uskutočnenia
Stĺpec Chiralpak AD, 21 x 250 mm s náplňou 20 μίτι
Rozpúšťadlá: 5 % etanolu/hexán (s prídavkom 0,15 % dietylamínu v hexáne ako modifikátora)
Prietok: 10 ml/min počas 55 min
Detekcia ultrafialovým svetlom pri vlnovej dĺžke 241 nm
Objem slučky: 10 ml
Nástrek: 17 mg v 1,1 ml zmesi etanol/hexán 1:1
Príklad 130a Λ (+)-Enantiomér
108 (+)-Enantiomér sa eluuje v čase 27,47 min. Čistota >99 % (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami), čistota >94 % s >99 % ee (stĺpec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5 % metanolu, 95 % hexánu (0,15 % dietylamínu), 10,5 ml/min, retenčný čas = 20,18 min, smer otáčania sa stanoví laserovou polarimetriou).
Hmotnostná spektrometria ESI-LRMS: m/z 237,96 (M-H)'.
Príklad 130b
(-)-Enantiomér (-)-Enantiomér sa eluuje v čase 39,08 min. Čistota >99 % (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami), čistota >96 % s >99 % ee (stĺpec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5 % metanolu, 95 % hexánu (0,15 % dietylamínu), 0,5 ml/min, retenčný čas = 30,97 min, smer otáčania sa stanoví laserovou polarimetriou).
Hmotnostná spektrometria ESI-LRMS: m/z 230,94 (M-H)'.
Nasledujúce príklady zlúčenín sa pripravia spôsobmi znázorneným vyššie:
Príklad Štruktúra LC-MS ret. čas (min)** LC-MS (MH)+
131 F 1,1 309,4
109
Príklad Štruktúra LC-MS ret. čas (min)** LC-MS (MH)+
132 0,89 219,1
133 «r 0,81 247,4
134 n 0,99 .341,42
135 'ď 0,75 240,17
136 0,84 233,18
137 H 0,76 282,16
138 M 1,04 302,17
139 1,36 339,22
140 1,04 287,17
141 u-° 0,8 275,13
110
Príklad Štruktúra LC-MS ret. čas (min)** LC-MS (MH)+
142 0,94 247,14
143 ŕ· N 0,89 215,17
** Pozri spôsob kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometrie nižšie
Príklad 144
3-[2-(2-Dietylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
^CHj NX^-CH3
Butyllítium (1,4 ml, 2,4 M roztok v hexáne, 3,36 mmol) sa pridáva po kvapkách v priebehu 5 min pod atmosférou dusíka k miešanému roztoku metyltrifenylfosfónium-bromidu (1,186 g, 3,32 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml). Roztok sa mieša počas 30 min pri teplote okolia a potom sa pridáva po kvapkách k roztoku 3-(2-formylcyklopropyl)-1-(toluén-4sulfonyl)-1 H-indol-5-karbonitrilu (1,10 g, 3,018 mmol) v 25 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 24 h a potom sa zmieša s nasýteným vodným roztokom octanu amónneho (2 ml). Zmes sa odparí vo vákuu a potom sa extrahuje etylacetátom (20 ml). Etyl-acetátový extrakt sa premyje vodou (10 ml), potom sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli elúciou metylénchloridom za získania 1-(toluén-4-sulfonyl)-3-(2vinylcyklopropyl)-1H-indol-5-karbonitrilu (755 mg, 71 %).
111
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,04 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,16 (m, 2H).
Hmotnostná spektrometria: m/e 363,16 (MH+).
9-Borabicyklo[3.3.1]nonán (4,1 ml 0,5 M roztok v tetrahydrofuráne, 2,05 mmol) sa pridáva po kvapkách pod atmosférou dusíka k miešanému roztoku 1(toluén-4-sulfonyl)-3-(2-vinylcyklopropyl)-1H-indol-5-karbonitrilu (735 mg, 2,01 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (6 ml). Roztok sa zahrieva na teplotu 30 °C počas 6 h a potom sa ochladí na teplotu 20 °C. Do miešaného roztoku sa postupne pridáva absolútny etanol (12 ml), hydroxid sodný (2,6 ml 1 N roztoku,
2,6 mmol) a peroxid vodíka (0,85 ml 30 % roztoku). Zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 1 h a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa hydroxid sodný (2 ml 1 N roztoku) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa delí chromatograficky na silikagéli elúciou 3 % acetónom v metylénchloride za získania 3-[2-(2-hydroxyetyl)cyklopropyl]-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indol-5karbonitrilu (300 mg, 45 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,01 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,74-1,62 (m, 4H), 1,08 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,83 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria: m/e 381,17 (MH+).
Oxalylchlorid (0,5 ml 2,0 M roztoku v metylénchloride, 1,0 mmol) sa zriedi suchým metylénchloridom (5,0 ml) a ochladí na teplotu -78 CC pod atmosférou dusíka. Pridá sa dimetylformamid (0,08 ml, 1,12 mmol) z injekčnej striekačky a roztok sa mieša pri teplote -78 °C počas 10 min. Po kvapkách sa pridáva roztok 3-[2-(2-hydroxyetyl)cyklopropyl]-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-5karbonitrilu (250 mg, 0,657 mmol) v suchom metylénchloride (5 ml) a roztok sa
112 mieša pri teplote -78 °C počas 1 h a potom sa pridá trietylamín (1,0 ml). Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etyl-acetáte (10 ml). Etyl-acetátový roztok sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (5 ml 1 N roztoku) a nasýteným roztokom chloridu sodného (5 ml). Etyl-acetátový roztok sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa delí chromatografiou na silikagéli s použitím metylénchloridu ako elučného prostriedku za získania 3-[2-(2oxoetyl)cyklopropyl]-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indol-5-karbonitrilu (167 mg, 67 %).
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,87 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,30 (m, 1H) 1,02 (m, 1H), 0,89 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria: m/e 379,16 (MH+).
Zmes 3-[2-(2-oxoetyl)cyklopropyl]-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-5karbonitrilu (50 mg, 0,13 mmol), dimetylamínu (0,2 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 0,4 mmol) a 112 mg (0,53 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu v etylalkohole (2 ml) sa mieša počas 12 h pri teplote 70 °C. Pridá sa hydroxid sodný (15 ekvivalentov 1 N roztoku) a zmes sa mieša počas 45 min pri teplote 75 °C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi vodou (3 ml) a extrahuje dvakrát etylacetátom (10 ml). Etyl-acetátové extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifíkuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania 3-[2-(2dietylaminoetyl)cyklopropyl]-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-5-karbonitrilu (8,2 mg, 22 %).
Hmotnostná spektrometria: m/e 282,22 (MH+).
Príklad 145
3-[2-(2-Pyrolidín-1 -yl-etyl)cyklopropyl]-1 H-indol-5-karbonitril
113
Spôsobom podobným príkladu 144, avšak s použitím pyrolidínu v poslednom kroku, sa získa 3-[2-(2-pyrolidín-1 -yl-etyl)cyklopropyl]-1 H-indol-5karbonitril (3,4 mg, 9,4 %).
Hmotnostná spektrometria: m/e 280,19 (MH+).
Príklad 146
w
Tí
Alternatívny spôsob prípravy (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol3-yl]cyklopropánmetanolu (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánmetanol je kľúčovým medziproduktom pri príprave (1S,2S)-trans2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropánu (príklad 5). Tento medziprodukt možno alternatívne pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Butyllítium (2,5 M roztok v hexáne, 10 ml, 25 mmol, 1,25 ekvivalentu) sa pridáva v priebehu 5 min do suspenzie metyltrifenylfosfónium-bromidu (190,7 g 30 mmol, 1,5 ekvivalentu) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml) a udržuje sa pri teplote 0 °C pod atmosférou suchého dusíka. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 h. Výsledný oranžový roztok obsahujúci malé množstvo nezreagovanej pevnej fosfóniovej soli sa ochladí na teplotu -15 °C. Pridá sa pevný (5-kyanoindol-3yl)karboxaldehyd a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu - 5 °C v priebehu 1 h. Zmieša sa s vodou (250 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml),
114 vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surový produkt sa puriflkuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (stupňový gradient hexán/etylacetát, 5:1, 4:1) za získania 4,56 g (výťažok 71 %) 1-(ptoluénsulfonyl)-3-vinylindol-5-karbonitrilu vo forme bielej tuhej látky. Vzorka na analýzy sa získa rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán a jeho teplota topenia je 134 až 135 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,08 (1H, d, 7,3 Hz), 8,06 (1H, d, 1,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 17,8, 11,3),
5,78 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,37 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria: m/e 323 (MH+).
Elementárna analýza: výpočet pre C18Hi4N2O2 (%) - C 67,06, H 4,37, N 8,69, nájdené hodnoty (%) - C 66,86, H 4,36, N 8,42.
Roztok etyl-diazoacetátu (0,489 g, 4,29 mmol, 2,75 ekvivalentu) v toluéne (4,5 ml) sa pridáva dávkovacím čerpadlom v priebehu 16 h do zmesi 1(p-toluénsulfonyl)-3-vinylindol-5-karbonitrilu (0,5 g, 1,56 mmol) a (R)-transCI2Ru(pybox-ip) (CH2=CH2) (39 mg, 0,078 mmol, 0,05 ekvivalentu) v toluéne (15 ml) a udržuje sa pri teplote 50 °C pod atmosférou suchého dusíka. Po 16 h sa odoberie malý alikvót surovej reakčnej zmesi a nechá sa prejsť vrstvou silikagélu (zmes hexán/etylacetát 2:1). Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR alikvótu po tomto priechode ukazuje na zmes (trans/cis) 8,6:1 diastereomérov produktu. Surová reakčná zmes sa bez skoncentrovania puriflkuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou hexán/etylacetát 3,5:1) za získania 0,315 g (výťažok 49 %), etylesteru (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxylovej kyseliny vo forme bielej kryštalickej tuhej látky. Analýza chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou ukazuje na obohatenie zmesi na enantiomérny nadbytok 88,4 %.
115
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (1H, dd, 8,6, 0,4 Hz), 7,90 (1.H, dd, J = 1,4, 0,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,57 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1), 2,46 (1H, m), 2,37 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 409 (M+H+).
Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: stĺpec Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 10 pm), zmes hexán/etanol 85:15, prietok 0,5 ml/min, absorbancia pri 225 nm, retenčný čas (R,R) - 25,2 min (5,8 %), retenčný čas (S,S) 41,4 min (94,2 %).
Optická otáčavosť: [a]D 59,3 (koncentrácia = 5,85 mg/ml, CH2CI2).
Roztok diizobutylalumíniumhydridu (1 M roztok v tetrahydrofuráne, 3,34 ml, 3,34 mmol, 5 ekvivalentov) sa pridá k roztoku etylesteru (1S,2S)-trans-2-[5kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,272 g, 0,665 mmol, enantiomérny zvyšok 87,5 %, s kontamináciou zhruba 12 % diastereomérneho cis-cyklopropánového izoméru) v tetrahydrofuráne (15 ml) pri teplote -25 °C. Výsledná zmes sa nechá miešať počas 1,5 h a potom sa zmieša s 0,1 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 ml). Surová zmes sa vyleje do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (zmesou hexán/etylacetát so stupňovým gradientom 2,5:1, 2:1) za získania 204 mg bielej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania 167 mg (výťažok 68 %) (1S,2S)-trans-2-[5-kyano1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánmetanolu (enantiomérne obohatenie
87,5 % vzhľadom na enantiomérnu čistotu východiskového etylesteru).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03
116 (1Η, dd, 8,6, 0,6 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5, 0,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz),
3,69 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,78 (1H, m), 1,37 (1H, m), 0,95 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Hmotnostné spektrometria: m/e 365 (M-H').
Nasleduje ďalší alternatívny spôsob prípravy (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánmetanolu.
Roztok terc-butyl-diazoacetátu (0,608 g, 4,28 mmol, 2,75 ekvivalentu) v toluéne (4,4 ml) sa pridáva dávkovacím čerpadlom v priebehu 16 h zmesou 1(p-toluénsulfonyl)-3-vinylindol-5-karbonitrilu (0,5 g, 1,56 mmol) a (R)-transCl2Ru-(pybox-ip) (ΟΗ2=ΟΗ2) (39 mg, 0,078 mmol, 0,05 ekvivalentu) v toluéne (15 ml) udržiavanom pri teplote 62 °C pod atmosférou suchého dusíka. Analýza vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou surového reakčného alikvótu ukazuje na zmes diastereomérov produktu (trans/cis) 18:1. Táto surová reakčná zmes sa bez skoncentrovania purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou hexán/etylacetát 5:1) za získania 0,537 g (výťažok 79 %) enantiomérne obohateného terc-butylesteru (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropán-karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky. Vzorka na analýzu sa získa rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán. Miera enantiomérneho obohatenia (% ee) sa stanoví po redukcii tercbutylesteru diizobutylalumíniumhydridom na zodpovedajúci alkohol (ohľadne podrobností pozri nasledujúci experiment).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (1H, dd, 8,6, 0,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1,0), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 2,36 (4H, m), 1,79 (1H, m), 1,53 (1H), 1,50 (9H, s), 1,19 (1H, m).
Hmotnostné spektrometria (ESI): m/e 454 (M+NH4)*.
Optická otáčavosť: [a]o 91,9 (koncentrácia = 5,89 mg/ml, ΟΗ2ΟΙ2).
117
Elementárna analýza pre C24H24N2O4S (%) - C 66,03, H 5,54, N 6,41, nájdené hodnoty (%) - C 66,02, H 5,54, N 6,29.
Roztok diizobutylalumíniumhydridu (1 M roztok v tetrahydrofuráne, 3,88 ml, 3,88 mmol, 5 ekvivalentov) sa pridá k roztoku enantiomérne obohateného terc-butylesteru (1 S,2S)-trans-2-[5-kyano-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropán-karboxylovej kyseliny (0,338 g, 0,776 mmol, kontaminovanom zhruba 6 % diastereomérneho cis-cyklopropánového izoméru) v tetrahydrofuráne (15 ml) pri teplote -10 °C. Výsledná zmes sa nechá miešať počas 2 h a potom sa zmieša s 1 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 ml). Surová zmes sa vyleje do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou hexán/etylacetát so stupňovým gradientom 2,5:1, 2:1) za získania 108 mg (výťažok 38 %) (1S,2S)trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánmetanolu (enantiomérne obohatenie 77 % podľa stanovenia chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (1H, dd, 8,6, 0,6 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5, 0,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,55 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz),
3,69 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,78 (1H, m), 1,37 (1H, m), 0,95 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: stĺpec Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 10 pm), zmes hexán/etanol 60:40, prietok 0,8 ml/min, absorbancia pri 220 nm, retenčný čas (R,R) - 7,83 min (11,6 %), retenčný čas (S,S) 24,82 min (88,4 %).
Príklad 147
N
118 [2-(5-Fluór-1H-indol-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl]dimetylamín
Roztok dietylalumíniumchloridu v dichlórmetáne (16 ml, 1 M, 16 mmol) sa pridá k roztoku 5-fluórindolu v dichlórmetáne pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 10 min pri teplote 0 °C sa pridá roztok chloridu trans-2etoxykarbonylcyklo-propánkarboxylovej kyseliny (16 mmol, pripravený z 2,5 g, 16 mmol 2-etoxykarbonylcyklopropánkarboxylovej kyseliny a 1,9 g, 16 mmol tionylchloridu) v dichlórmetáne s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 1 h pri teplote 0 °C a 3 h pri teplote 20 °C. Vyleje sa na zmes 1 N kyseliny chlorovodíkovej a ľadu. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú 1 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje izopropyléterom a surovým etylesterom trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,25 g) vo forme béžovej tuhej látky.
Surový etylester trans-2-(5-fluór-3indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,55 g, 2 mmol) sa suspenduje v etanole a pridá sa roztok hydroxidu sodného (4 ml, 1 N, 4 mmol). Výsledný roztok sa mieša počas 4 h pri teplote 20 °C a 0,5 h pri vare pod spätným chladičom. Etanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zmieša s vodou. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa oddelí a okyslí 12 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Oddelí sa zrazenina a suší sa na vzduchu za získania trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny vo forme šedobielej tuhej látky (0,30 g) s teplotou topenia 276 až 277 °C (s rozkladom).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria mol. hm. = 247, retenčný čas 1,19 min.
Výpočet molekulovej hmotnosti pre C13HWFNO2: 247.
Roztok trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,5 g, 6 mmol) a karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne sa mieša počas 0,5 h. Roztok dimetylamínu v tetrahydrofuráne (3 ml, 2 M roztok, 6 mmol) sa pridá a roztok sa mieša počas 3 h. Odparí sa vo vákuu a zvyšok sa
119 rozpustí v etyl-acetáte. Organický roztok sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje izopropyléterom za získania 1,5 g dimetylamidu trans-2-(5-fluór-3indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny s teplotou topenia 239 až 241 °C.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria molekulová hmotnosť = 274, retenčný čas 1,23 min.
Výpočet molekulovej hmotnosti pre C15H15FN2O2: 274.
Dimetylamid kyseliny trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej (0,27 g, 1 mmol) v tetrahydrofuráne sa pridá k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (0,2 g, 0,5 mmol) v tetrahydrofuráne. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4 h a mieša sa pri teplote 20 °C počas 12 h. Reakcia sa ukončí postupným pridaním 0,5 ml vody, 0,5 ml 15 % hydroxidu sodného a 0,5 ml vody. Po miešaní počas 1 h sa nerozpustné tuhé látky odfiltrujú, premyjú acetónom. Organický roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v metanole a purifikuje absorpciou na živici SCX, premytím metanolom a elúciou 1 M metanolového roztoku hydroxidu amónneho. Bázické eluáty sa odparia vo vákuu, rozpustia v čerstvom metanole a okyslia 12 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý roztok sa dôkladne odparí vo vákuu za získania racemickej zmesi [2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl-metyl)cyklopropylmetyl]dimetylamínu (165 mg).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria molekulová hmotnosť = 247, retenčný čas 0,96 min.
Výpočet molekulovej hmotnosti pre C15H19FN2: 246.
Príklad 148 (+)-[2-(5-Fluór-1H-indol-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl]dimetylamin
120
Racemický dimetylamid trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny sa rozdelí chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD (50 x 500 mm s náplňou 20 pm) s použitím 10 % izopropanolu v hexáne ako elučného prostriedku pri prietoku 60 ml/min v priebehu 60 min a ultrafialového detektoru nastaveného na vlnovú dĺžku 220 nm. Dimetylamid (-)-trans-2-(5-fluór-3indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny sa eluuje v čase 9,6 min a dimetylamid (+)-trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropán-karboxylovej kyseliny v čase 41,8 min.
Roztok dimetylamidu (-)-trans-2-(5-fluór-3-indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (180 mg, 0,66 mmol) v tetrahydrofuráne sa pridáva po kvapkách k suspenzii LAH (100 mg, 2,63 mmol) v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti za miešania. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom a mieša počas 1 h. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi éterom a zmieša sa s vodným roztokom hydroxidu sodného (1 ml 1 N roztoku). Výsledná zrazenina sa odfiltruje a premyje éterom. Organický filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a prenesie priamo na kartridž so živicou SCX. Kartridž sa premýva metanolom a potom metanolovým roztokom hydroxidu amónneho (2,0 M) za získania (+)-[2-(5-fluór-1 H-indol-3ylmetyl)cyklopropylmetyl]dimetylamínu (150 mg, výťažok 94 %).
Optická otáčavosť +19,26° (c = 1,38 mg/ml, etanol 20 °C).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4): δ 7,25 (dd, J =
8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (dt, J = 2,4 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 6,5 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 4,86 Hz, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,15 (dd, J = 12,8 Hz, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,51 (m, 1H) a 0,39 (m, 1H).
121
Hmotnostná spektrometria FIMS: 247,3 (M+H)+.
Príklad 149 (-)-[2-(5-Fluór-1H-indol-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl]dimetylamín
Spôsobom podobným príkladu 148 sa dimetylamid (+)-trans-2-(5-fluór-3indolylkarbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny redukuje za získania (-)-[2-(5fluór-1H-indol-3-ylmetyl)cyklopropylmetyl]dimetylamínu (140 mg, výťažok 88 %)
Optická otáčavosť -22,86° (c = 1,08 mg/ml, etanol, 20 °C).
Príklad 150
N,N-[Dimetyl-2-(3-brómindol-5-yl)cykloprop-1-yl]metylamín
Br
Zmes hydridu sodného (0,44 g, 60 % suspenzie v minerálnom oleji, 11 mmol) a dietyl(-N-metoxy-N-metylkarbamoylmetyl)fosfonátu (3,0 g, 3 ekvivalenty) v bezvodom tetrahydrofuráne sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 min. K zmesi sa po kvapkách pridáva roztok indol-5-karboxaldehydu (0,61 g,
4,18 mmol). Reakcia sa ukončí po 2 h po pridaní východiskového indolu. Zmes sa zmieša s vodou (50 ml) a zriedi éterom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania Nmetoxy-N-metyl-3-(indol-5-yl)akrylamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorá
122 tuhne státím na šedobielu tuhú látku (1,53 g, kvantitatívny výťažok).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 8,55 (široký, 1H), 7,87 (d, J = 18,67 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,0 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) a
3,32 (s, 3H).
Hmotnostná spektrometria: FIMS: 229,1 (M-H)’, čistota podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami: 88 %.
Zmes trimetylsulfoxónium-jodidu (4,03 g, 18,3 mmol) a hydridu sodného (0,61 g 60 % suspenzie v minerálnom oleji, 18,3 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridáva roztok N-metoxy-N-metyl-3-(indol-5-yl)akrylamidu (1,4 g) v bezvodom tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša a mierne varí pod spätným chladičom počas 16 h. Zmes sa zmieša s nadbytkom vody a extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania žltej olejovitej kvapaliny. Tá sa purifikuje chromatografiou na silikagéli 15 % až 50 % etylacetátom v hexáne za získania trans-N-metoxy-N-metyl-2-(indol-5-yl)cykloprop-1 -yl)karboxamidu (0,28 g, 28 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 8,10 (široký, 1H),
7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H),
6,50 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,40 (široký, 1H), 1,64 (m, 1H)a 1,37 (m, 1H).
Lítiumalumíniumhydrid (87 mg, 2,30 mmol) sa suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote -45 °C. Za miešania v priebehu 10 min sa pomaly pridáva tetrahydrofuránový roztok trans-N-metoxy-N-metyl-2-(indol-5yl)cykloprop-1-yl)karboxamidu (0,28 g, 1,15 mmol). Zmes sa mieša počas 1 h pri teplote -45 °C, zriedi éterom a zmieša s vodným roztokom hydroxidu sodného (1 ml 1 N roztoku) a nechá ohriať na teplotu miestnosti. Biela zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a organický filtrát sa odparí vo vákuu.
123
Zvyšok sa rozpustí v etyl-acetáte, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania [2-(indol-5-yl)cykloprop-1yljkarboxaldehydu (230 mg, 100 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorá sa používa bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 9,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (široký, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 2,76 (s, 1 H), 2,17 (s, 1H),
I, 76 (m, 1H)a 1,58 (m, 1H).
Roztok [2-(indol-5-yl)cykloprop-1-yl]karboxaldehydu (230 mg) a dimetylamínu (2,84 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 5,68 mmol) v absolútnom etanole sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa nátriumtriacetoxybórhydrid (1,20 g, 5,68 mmol). Po 15 min miešania sa bezfarebný číry roztok odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etyl-acetáte a 1 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania N,N-dimetyl-2-(indol-5yl)cykloprop-1-ylmetylamínu (240 mg, 100 %) vo forme olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 8,10 (široký, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J =
II, 4, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 19,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,98 (m, 1H) a 0,82 (m, 1H).
Roztok trans-[N,N-dimetyl-2-(indol-6-yl)cykloprop-1-yl]metylamínu (75 mg, 0,35 mmol) a kálium-terc-butoxidu (29 mg, 0,35 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 min a potom sa pridá brómkyan (37 mg, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa ohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 h. Odparí sa vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania [N,N-dimetyl-2-(3-brómindol-5yl)cykloprop-1-yl]metylamínu (100 mg, 98 %) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
124
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4): δ 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1 H), 7,16 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 6,0, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,31 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 1,03 (m, 1H) a 0,88 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria FIMS: 293,1 (M-H), čistota podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami: 85 %.
Príklad 151
H
5-(2-Dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbonitril
Oxychlorid fosforečný (0,08 ml, 0,85 mmol, 0,91 ekvivalentu) a dimetylformamid (0,32 ml, 4,09 mmol, 4,4 ekvivalentu) sa zmieša pri teplote miestnosti za miešania. Po 15 min sa po kvapkách pridáva [N,N-dimetyl-2(indol-5-yl)cykloprop-1-yl]metylamín v dimetylformamide (5 ml). Po 2 h miešania pri teplote miestnosti sa pridá ľad a 1 N roztok hydroxidu sodného a potom sa zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania [N,N-dimetyl-2-(3-formylindol-5-yl)cykloprop-1-yl]metylamínu (120 mg) vo forme olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4): δ 9,84 (s, 1H), 8,04 (s, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 15,5, 1,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 12,7, 6,7, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,05 (m, 1H) a 0,88 (m, 1H).
V 5 ml kyseliny octovej sa zmieša 120 mg surového [N,N-dimetyl-2-(3formylindol-5-yl)cykloprop-1-yl]metylamínu, hydrogenfosforečnan amónny (0,48
125 g, 3,62 mmol, 7,3 ekvivalentu) a nitropropán (0,04 ml, 0,5 mmol, 1 ekvivalent). Zmes sa mieša a mierne sa varí pod spätným chladičom počas 16 h. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridá voda a zmes sa zalkalizuje prídavkom 1 N roztoku hydroxidu sodného. Extrahuje sa etylacetátom a vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania [N,Ndimetyl-2-(3-kyanoindol-5-yl)-cykloprop-1-yl]metylamínu (90 mg, 75 %) vo forme hnedej olejovitej kvapaliny. Táto kvapalina sa purifikuje okamžitou chromatografiou za získania hnedej tuhej látky s čistotou 92 % podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (MeOH-d4): δ 7,88 (s, 1H),
7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,89 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,08 (m, 1H)a0,90 (m, 1H).
Infračervená spektrometria: 2214,5 cm'1.
Hmotnostná spektrometria FIMS: 238,2 (M-H)‘.
Príklad 152 [2-(5,6-Difluór-1 H-indol-3-yl)cyklopropylmetyl]dimetylamín
H
3,4-Difluórtoluén (9,00 g, 70,3 mmol), dusičnan amónny (6,75 g, 84,3 mmol) a kyselina trifluóroctová (25 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 h. Výsledný roztok sa zalkalizuje na pH > 10 5 N roztokom hydroxidu sodného a po ochladení na teplotu okolia sa extrahuje dietyléterom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml) a vysušia bezvodým síranom sodným. Filtrát sa odparí vo vákuu. Surový produkt
126 sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu elúciou zmesou hexán/etylacetát (9:1) za získania 3,4-difluór-5-nitrotoluénu (4,63 g, 40 %) vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,94 (1H. dd, J = 9,9, 7,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 10,3, 7,6 Hz), 2,61 (3H, s).
Roztok 3,4-difluór-5-nitrotoluénu (7,33 g, 42,3 mmol) v bezvodom dimetylformamide (20 ml) sa spracuje dimetylformamiddimetylacetalom (6,06 g,
50,8 mmol) a mieša pri teplote 110 °C počas 3 h a potom pri teplote 70 °C počas 18 h. Výsledný tmavočervený roztok sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného (150 ml) a extrahuje dichlórmetánom (5 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia bezvodým síranom sodným. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania [2(4,5-difluór-2-nitrofenyl)vinyl]dimetylamínu (7,0 g, 73 %) vo forme tmavočervenej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne. Surový produkt sa používa bez ďalšej charakterizácie.
Suspenzia [2-(4,5-difluór-2-nitrofenyl)vinyl]dimetylamínu (7,0 g, 30,7 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,4 g) v metanole sa hydrogenuje v Párovej aparatúre pri tlaku 345 kPa počas 2 h a potom sa prefiltruje Celitom. Filtrát sa odparí vo vákuu a surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou hexán/etylacetát, 8:2) za získania 5,6-difluórindolu (1,28 g, 28 %) vo forme žltej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,10 (1H, široký s), 7,36 (1H, dd, J = 10,7, 7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 3,1 Hz), 6,50 (1H, m).
5,6-Difluórindol sa prevedie na 5,6-difluórindolkarboxaldehyd spôsobom podobným prípadu (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,87
127 (1Η, s), 8,15 (s, 1H), 7,96 (1H, dd, J = 8,0, 2,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 6,8, 3,8 Hz).
5.6- Difluórindolkarboxaldehyd sa potom prevedie na 5,6-difluór-1(toluén-4-sulfonyl)-1H-indol-3-karbaldehyd spôsobom podobným prípadu [5kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,04 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 7,7, 2,1 Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,7 Hz),
7,79 (1H, dd, J = 10,4, 6,6 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 8,0, 2,7 Hz), 2,41 (3H,.s).
5.6- D if I uór-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-3-karbaldehyd sa potom prevedie na (trans)-3-[5,6-difluór-1-(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-N-metoxyN-metylakrylamid spôsobom podobným prípadu (trans)-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)-indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu v príklade 1.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 2,74 min, 421,1 (MH)+.
(trans)-3-[5,6-Difluór-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]-N-metoxy-Nmetyl-akrylamid sa prevedie na metoxy(metyl)amid 2-[5,6-Difluór-1 -(toluén-4sulfonyl)-1H-indol-3-yl]cyklopropánkarboxylovej kyseliny spôsobom podobným prípadu (trans)-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-ylJ-Nmetoxy-N-metylkarboxamidu v príklade 1.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 2,71 min, 435,1 (MH)+.
Metoxy(metyl)amid 2-[5,6-d if I uór-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indol-3yljcyklo-propánkarboxylovej kyseliny sa prevedie na 2-[5,6-difluór-1 -(toluén-4sulfonyl)-1H-indol-3-yl]cyklopropánkarbaldehyd spôsobom podobným prípadu (trans)-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehydu v príklade 1.
128
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 10,6, 6,7 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 6,6, 1,6),
7,28 (4H, m), 2,51 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,46 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 2,63 min, 376,1 (MH)+.
Roztok trans-2-[5,6-d ifluór-1 -(p-tol uénsu lfonyl)-indol-3yljcyklopropánkarbox-aldehydu (0,48 g, 1,28 mmol), dimetylamínu (3 ml, 6 mmol, 2 M roztok v tetrahydrofuráne) a tetrahydrofurán (15 ml) sa spracuje nátrium-triacetoxybórhydridom (1,35 g, 6,39 mmol) a mieša sa pri teplote okolia počas 1 h. Výsledný roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa spracuje 10 N roztokom hydroxidu sodného (10 ml) a metanolom (10 ml). Roztok sa mierne varí pod spätným chladičom počas 2 h a potom sa ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etyl-acetáte a premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom sodným. Filtrát sa odparí vo vákuu na jantárovo sfarbenú olejovitú kvapalinu. Chromatografia na silikagéli (zmesou chloroform/2 M roztok hydroxidu amónneho v metanole 9:1) poskytuje [2-(5,6-difluór-1 H-indol-3yl)cyklopropylmetyl]dimetylamín (100 mg, 31 %) vo forme svetlej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,09 (1H, široký s), 7,40 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 10,6, 6,6), 6,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,38 (2H, m), 2,34 (6H, s), 1,69 (1H, m), 1,18 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,78 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,95 min, 251 (MH)+.
Príklad 153
129
5-(2-Dimetylaminometylcyklopropylmetyl)-1 H-indol-3-karbonitril
H
Komerčne dostupný 5-brómindol-3-karboxaldehyd (11,3 g, 50,4 mmol), hydrogenfosforečnan amónny (47,0 g, 353 mmol), 1-nitropropán (4,49 g, 50,4 mmol) a ľadová kyselina octová (100 ml) sa podrobí miernemu varu pod spätným chladičom počas 18 h. Výsledná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zmieša s 5 N roztokom hydroxidu sodného (500 ml) a kúskami ľadu. Zrazenina sa odfiltruje a premyje niekoľkokrát vodou. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania 5-bróm-3-kyanoindolu (7,23 g, 65 %) vo forme tmavej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,0 (1H, s), 8,68 (1H, široký s), 8,51 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Suspenzia hydridu draselného (2,16 g, 18,8 mmol, 35 % disperzia v minerálnom oleji) a bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C spracuje roztokom 5-bróm-3-kyanoindolu v tetrahydrofuráne (15 ml) pridávaním po kvapkách. Po 15 min sa roztok ochladí na teplotu -78 °C a spracuje sa nbutyllítiom (21 ml, 52,5 mmol, 2,5 M roztok v hexáne) pridávaním po kvapkách. Výsledná zmes sa mieša počas 30 min po ukončení pridávania a potom sa spracuje komerčne dostupným dietyl-trans-cyklopropánkarboxylátom (12,7 g, 68,4 mmol) v ustálenom prúde. Roztok sa mieša počas 18 h s postupným ohrievaním na teplotu okolia a potom sa opatrne vyleje do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahuje etyl-acetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysušia bezvodým síranom sodným a odparia vo vákuu. Chromatografia na stĺpci silikagélu (zmesou hexán/etylacetát 1:1) poskytuje etylester 2-(3-kyano1H-indol-5-karbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,12 g, 23 %) vo forme hnedavej tuhej látky.
130
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,40 min, 283 (MH)+.
Suspenzia lítiumalumíniumhydridu (0,3 g, 7,94 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa ochladí na teplotu -45 °C a spracuje roztokom etylesteru 2-(3-kyano-1 H-indol-5-karbonyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,12 g v 10 ml tetrahydrofuránu). Zmes sa mieša počas 1 h a zmieša s vodou a potom s roztokom hydroxidu sodného. Hlinité soli sa odfiltrujú. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania etylesteru 2-[(3-kyano-1H-indol-5yl)hydroxymetyl]cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,0 g) vo forme jantárovej olejovitej kvapaliny.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,49 min, 291,1 (MNa)+.
Roztok etylesteru 2-[(3-kyano-1 H-indol-5-yl)hydroxymetyl]cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,5 mmol), dichlórmetánu (25 ml) a kyseliny trifluóroctovej (5 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje trietylsilánom (0,57 g, 5,0 mmol). Roztok sa mieša počas 30 min a potom sa zriedi ďalšími 50 ml dichlórmetánu a neutralizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml) a vysuší bezvodým síranom sodným. Filtrát sa odparí vo vákuu na tmavojantárovú olejovitú kvapalinu. Chromatografia na stĺpci silikagélu (hexán/etylacetát 1:1) poskytuje etylester 2-(3-kyano-1 H-indol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,62 g, 56 %) vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,38 min, 269,1 (MH)+.
Etylester 2-(3-kyano-1 H-indol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,62 g, 2,31 mmol), metanol (10 ml) a monohydrát hydroxidu lítneho (0,48 g,
11,6 mmol) sa mierne vari pod spätným chladičom počas 2 h. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) a extrahuje etyl-acetátom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia
131 bezvodým síranom sodným a odparia vo vákuu za získania 2-(3-kyano-1Hindol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,45 g, 81 %) vo forme svetlohnedej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,21 min, 263,2 (MNa)+.
Roztok 2-(3-kyano-1 H-indol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,080 g, 0,33 mmol), N,N-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu (0,065 g, 0,67 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (0,077. g, 0,40 mmol), trietylamínu (0,13 g, 1,33 mmol) a dichlórmetánu (5 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa zriedi ďalšími 10 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1x5 ml), 1 N roztokom hydroxidu sodného (1x5 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x5 ml) a vysuší bezvodým síranom sodným. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania metoxy(metyl)amidu 2-(3-kyano-1H-indol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,075 g, 79 %) vo forme svetlohnedého filmu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,69 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,52 Hz), 3,69 (3H, s), 3,20 (3H, s), 2,81 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,28 (1H, m), 0,91 (1H, m).
Suspenzia lítiumalumíniumhydridu (0,020 g, 0,53 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote -45 °C spracuje roztokom metoxy(metyl)amidu 2-(3-kyano-1 H-indol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu. Po 30 min pri teplote -45 °C sa pridá ďalšie množstvo 0,53 mmol lítiumalumíniumhydridu. Do zmesi sa pridá voda a potom 1 N roztok hydroxidu sodného po ďalších 30 min. Hlinité soli sa odfiltrujú vo vákuu za získania 5-(2-formylcyklopropylmetyl)-1H-indol-3-karbonitrilu (0,034 g, 57 %) vo forme svetložltého filmu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,07 (1H, d, J = 5,16 Hz), 7,71 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,39 ( 1H, d, J = 8,2 Hz), 7,22
132 (1 H, m), 6,98 (1 Η, s), 2,80 (2Η, m), 1,89 (2H), 1,40 (1H, m), 1,11 (1H, m).
Roztok metoxy(metyl)amidu 2-(3-kyano-1 H-indol-5-ylmetyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (0,029 g, 0,13 mmol), dimetylamínu (0,7 ml, 1,4 mmol, 2 M roztok v tetrahydrofuráne) a metanole (5 ml) sa spracuje nátriumtriacetoxybórhydridom (0,28 g, 1,13 mmol) a mieša sa pri teplote okolia počas 1 h. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa nanesie priamo na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou chloroform/metanol/trietylamín 95:5:0,1 za získania [5-(2dimetylaminometyl)cyklopropylmetyl]-1H-indol-3-karbonitrilu (23 mg, 69 %) vo forme svetlolososovo sfarbenej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,88 (1H, široký s), 7,66 (2H, dd, J = 19,4, 2,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 2,72 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,24 (2H, m), 0,88 (2H, m), 0,53 (1H, m), 0,45 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,90, 254,2 (MH)+.
Príklad 154
Metyl-[2-(5-trifluórmetyl-1 H-indol-3-yl)cyklopropylmetyl]amín
H
Zmes 4-nitrobenzotrifluoridu (25,0 g, 131 mmol) a 4chlórfenoxyacetonitrilu (24,1 g, 144 mmol) v suchom dimetylformamide (200 ml) sa pridáva po kvapkách v priebehu 1 h do miešaného roztoku kálium-tercbutoxidu (32,3 g, 288 mmol) v suchom dimetylformamide (200 ml) pri teplote 10 °C. Po skončení pridávania sa výsledný purpurový roztok udržiava na teplote 10 °C počas 3 h a potom sa vyleje do zmesi ľadovej vody (200 ml) a 5 N
133 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 300 ml). Spojené extrakty sa premyjú 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného, 5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia vo vákuu za získania surového (2-nitro-5-trifluórmetylfenyl)acetonitrilu. Surový (2-nitro-5-trifluórmetylfenyl)acetonitril (24,6 g, 107 mmol) sa rozpustí v zmesi etanol/voda 9:1 (300 ml) a ľadovej kyseline octovej (3,0 ml). Táto zmes sa hydrogenuje na 10 % paládiu na uhlíku (10,0 g) pri tlaku 345 kPa počas 16 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán (2 x 200 ml) a spojený organický extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surová látka sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (zmesou hexán/etylacetát 20:1, 9:1, 5:1) za získania 12,9 g (výťažok 65 %) 5-trifluórmetyl-1H-indolu vo forme žltej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,34 (1H, široký s), 7,95 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,32 (1H, m), 6,65 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 184 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C9H6F3N.0,15 H2O (%) - C 57,55, H 3,38, N 7,46, nájdené hodnoty (%) - C 57,25, H 2,98, N 7,29.
(5-Trifluórmetylindol-3-yl)karboxaldehyd (6,35 g, 43 %) sa pripraví z 5trifluórmetyl-1 H-indolu spôsobom podobným príprave (5-kyanoindol-3yl)karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (1H, široký s), 10,0 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Hmotnostná spektrometria m/e: 212 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre Ci0H6F3NO.O,10 H2O (%) - C 55,88, H
134
2,91, N 6,52, nájdené hodnoty (%) - C 55,82, H 2,64, N 6,62.
(5-Trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd (8,40 g, 77 %) sa pripraví z (5-trifluórmetylindol-3-yl)karboxaldehydu spôsobom podobným príprave (5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,1 (1H, s). 9,08 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,36 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 366 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre Ci7H12F3NO3S.4,27 H2O (%) - C 55,58, H 3,29, N 3,81, nájdené hodnoty (%) - C 55,42, H 3,29, N 3,75.
(E)-[5-Trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-Nmetylakrylamid (9,01 g, 87 %) sa pripraví z 5-trifluórmetyl-1 -(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu spôsobom podobným príprave (E)-[5kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (1H, s). 8,21 (2H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 16 Hz), 3,78 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria m/e: 453 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C21Hi9F3N2O4S.0,5 H2O (%) - C 54,66, H 4,37, N 6,07, nájdené hodnoty (%) - C 54,96, H 4,08, N 6,05.
Racemický [trans-2-[5-trifluórmetyl-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cyklcprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylkarboxamid (5,48 g, 76 %) sa pripraví z (E)[5-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu spôsobom podobným príprave [trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3
135 yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metyl-karboxamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 7,84 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,7, 1,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,64 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,43 (2H, m), 2,32 (3H, s), 1,44 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 465 (M-H)’.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H21F3N2O4S (%) - C 56,64, Ή 4,53, N 6,00, nájdené hodnoty (%) - C 56,63, H 4,60, N 5,93.
Racemický [trans-2-[5-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropán-karboxaldehyd (4,13 g, 95 %) sa pripraví z racemického [trans2-[5-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-Nmetylkarboxamidu spôsobom podobným príprave [trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropán-karboxamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9,06 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,89 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,86 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,71 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e: 406 (M-H)’.
Elementárna analýza: výpočet pre C20H16F3NO3S (%) - C 58,96, H 3,95, N 3,43, nájdené hodnoty (%) - C 58,95, H 3,96, N 3,28.
Racemický trans-2-[5-trifluórmetylindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán sa pripraví (v dvoch krokoch, celkový výťažok 24 %) z racemického [trans-2-[5-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánkarboxaldehydu spôsobom opísaným na prípravu (1S,2S)-trans2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropánu v príklade 1.
136
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 269 (M + H)+, retenčný čas tR 1,43 min.
Príklad 155
Metyl[2-(6-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)cyklopropylmetyl]amín
H
Komerčne dostupný (2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)acetonitril (14,0 g, 60,8 mmol) sa rozpustí v zmesi etanol/voda 9:1 (50 ml) s ľadovou kyselinou octovou (1,4 ml). Táto zmes sa hydrogenuje 10 % paládiom na uhlíku (5,0 g) pri tlaku 245 kPa počas 16 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán (2 x 200 ml) a spojený organický extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surová látka sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán/etylacetát 20:1, 9:1, 5:1) za získania 12.,9 g (výťažok 65 %) 6-trifluórmetyl-1 H-indolu vo forme žltej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,36 (1H, široký s), 7,72 (2H, m), 7,37 (2H, m), 6,63 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria m/e 184 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C9HSF3N (%) - C 58,38, H 3,26, N
7,56, nájdené hodnoty (%) - C 58,30, H 2,92, N 7,49.
(6-Trifluórmetylindol-3-yl)karboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 48 % zo
6-trifluórmetyl-1 H-indolu spôsobom podobným príprave (5-kyanoindol-3yljkarboxaldehydu v príklade 1.
137
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (1 H, široký s), 10,1 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s),
7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Hmotnostná spektrometria: m/e 212 (M-H)’.
Elementárna analýza: výpočet pre Ο10Η6Ρ3ΝΟ (%) - C 56,34, H 2,83, N
6,57, nájdené hodnoty (%) - C 56,23, H 2,76, N 6,61.
(6-Trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 48 % z 6-trifluórmetyl-1H-indolu spôsobom podobným príprave (5kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu z príkladu 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (1H, široký s), 10,0 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s),
7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Hmotnostná spektrometria: m/e 212 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C10H6F3NO (%) - C 56,34, H 2,83, N
6,57, nájdené hodnoty (%) - C 56,23, H 2,76, N 6,61.
(6-Trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 93 % z (6-trifluórmetylindol-3-yl)karboxaldehydu spôsobom podobným prípadu (5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,1 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,35 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria: m/e 366 (M-H)’.
Elementárna analýza: výpočet pre C17H12F3NO3S (%) - C 55,58, H 3,29,
138
N 3,81, nájdené hodnoty (%) - C 55,48, H 3,42, N 3,82.
(E)-[6-Trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-Nmetylakrylamid sa pripraví s výťažkom 85 % z (6-trifluórmetyl-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu spôsobom podobným prípadu (E)-[5kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 8,75 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 ( 2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 16 Hz), 3,78 (3H,-s), 3,23 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria: m/e 451 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C21H19F3N2O4S (%) - C 55,74, H 4,23, N 6,19, nájdené hodnoty (%) - C 55,78, H 4,13, N 6,13.
Racemický [trans-2-[6-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylkarboxamid sa pripraví s výťažkom 83 % z (E)-[6-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)Índol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu spôsobom podobným príprave [trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylkarboxamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (1H, s), 7,89 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,64 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,32 (3H, s), 1,50 (1H, široký s), 1,42 (1H,m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 465 (M-H)’.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H21F3N2O4S (%) - C 56,64, H 4,53,
N 6,00, nájdené hodnoty (%) - C 56,56, H 4,46, N 5,95.
139
Racemický [trans-2-[6-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3 yl]cyklopropán-karboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 89 % z racemického [trans-2-[6-trifluórmetyl]-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxyN-metylkarboxamidu spôsobom podobným príprave [trans-2-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)índol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,12 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,15 (1H, s), 7,92 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz),
7,41 (2.H, d, J = 8,1 Hz), 2,78 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,15 (1H. m), 1,71 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 406 (M-H)‘.
Elementárna analýza: výpočet pre C2oH1BF3N03S (%) - C 58,96, H 3,95, N 3,43, nájdené hodnoty (%) - C 58,93, H 3,93, N 3,25.
Racemický [trans-2-[6-trifluórmetylindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán sa pripraví v dvoch krokoch z celkovým výťažkom 56 % z racemického [trans-2-[6-trifluórmetyl-1-(p-toluénsulfonyl)indo!-3yljcyklopropánkarboxaldehydu spôsobom opísaným na prípravu (1S,2S)-trans2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropánu v príklade 1.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100. čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 269 (M + H)+, retenčný čas ír 1,43 min.
Príklad 156
Etyl-[2-(6-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)cyklopropylrnetyl]amín
H
140
Racemický [trans-2-[6-trifluórmetylindol-3-yl]-1-(N etylaminometyl)cyklopropán sa pripraví s celkovým výťažkom 49 % spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 283 (M + H)+, retenčný čas tR 1,46 min.
Príklad 157
Benzylmetyl[2-(6-trifluórmetyl-1H-indol-3-yl)cyklopropylmetyl]amín
H
Racemický [trans-2-[6-trifluórmetylindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán sa pripraví s výťažkom 78 % spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 359 (M + H)+, retenčný čas tR 1,64 min.
Príklad 158
3-(2-Metylaminometylcyklopropyl)-1 H-indol-6-karbonitril
141
Zmes 3-nitro-p-tolunitrilu (30,0 g, 185 mmol), dimetylformamidu (100 ml) a dimetylformamid(dimetyl)aminu (24,3 g, 204 mmol) sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 16 h. Tmavočerveno zafarbený roztok sa vyleje do vody (1 liter) a extrahuje etyl-acetátom (4 x 250 ml). Organické vrstvy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Tuhý zvyšok sa trituruje hexánom za získania 4-(2dimetylaminovinyl)-3-nitrobenzonitrilu (28,5 g, 74 %) po prefiltrovaní.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,65 (1H, m), 5,67 (1H, d, J = 13 Hz), 2,98 (6H, s).
Hmotnostná spektrometria: m/e 219 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C11HHN3O2 (%) - C 60,82, H 5,10, N 19,34, nájdené hodnoty (%) - C 60,54, H 4,99, N 19,40.
4-(2-Dimetylaminovinyl)-3-nitrobenzonitril (28,5 g, 131 mmol) sa rozpustí v metanole (850 ml) a hydrogenuje 10 % paládiom na uhlíku (6,0 g) pri tlaku 414 kPa počas 1,5 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 5 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a dietyléter (2 x 200 ml) a spojený organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania 6-kyano-1H-indolu (13,5 g, 72 %) vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,7 (1H, široký s), 7,89 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 (1H, m), 7,32 (1H, m),
6,59 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 141 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre CgHs^.OJO % - C 75,09, H 4,34, N 19,46, nájdené hodnoty (%) - C 74,92, H 4,29, N 19,34.
142 (6-Kyanoindol-3-yl)karboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 64 % z 6kyano-1H-indolu spôsobom podobným príprave (5-kyanoindol-3yl)karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (1H, široký s), 10,0 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,04 (1H, m),
7,58 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz).
Hmotnostné spektrometria: m/e 169 (M-H)‘.
Elementárna analýza: výpočet pre C10H6N2O.0,10 H2O (%) - C 69,84, H 3,63, N 16,29, nájdené hodnoty (%) - C 69,68, H 3,54, N 16,36.
(6-Kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 88 % z (6-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu spôsobom podobným príprave (5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,1 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,36 (3H, s).
Hmotnostné spektrometria: m/e 323 (M-H)'.
(E)-[6-Kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamid sa pripraví s výťažkom 77 % z (6-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl)karboxaldehydu spôsobom podobným príprave (E)-[5-kyano-1-(ptoluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (1H, s), 8,42 (1H, m), 8,07 (3H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,73 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 16 Hz), 3,77 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,34 (3H, s).
Hmotnostné spektrometria: m/e 408 (M-H)'.
143
Elementárna analýza: výpočet pre C2iH19N3O4S (%) - C 61,60, H 4,67, N
10,26, nájdené hodnoty (%) - C 61,43, H 4,56, N 10,05.
Racemický [trans-2-[6-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1yl]-N-metoxy-N-metylkarboxamid sa pripraví s výťažkom 64 % z (E)-[6-kyano-1(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]-N-metoxy-N-metylakrylamidu spôsobom podobným príprave [trans-2-[5-kyano-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1 -yl]-Nmetoxy-N-metyl-karboxamidu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,98 (3H, m), 7,83 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz),
7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,63 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,33 (3H, s),
1,45 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 422 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C22H21N3O4S (%) - C 62,39, H 4,99, N 9,92, nájdené hodnoty (%) - C 62,15, H 4,78, N 9,84.
Racemický [trans-2-[6-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánkarboxaldehyd sa pripraví s výťažkom 37 % z racemického [trans-2-[6-kyano-1(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-metoxy-N-metylkarboxamidu spôsobom podobným príprave [trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yl]cyklopropán]-karboxaldehydu v príklade 1.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9,11 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,99 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,41 (2H, d, J =8,0 Hz), 2,76 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,14 (1H, m),1,70 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 363 (M-H)'.
144
Elementárna analýza: výpočet pre C2QH15N2O3S (%) - C 65,91, H 4,42, N 7,68, nájdené hodnoty (%) - C 65,91, H 4,45, N 747.
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1 -(Nmetylaminometyljcyklopropán sa pripraví v dvoch krokoch s celkovým výťažkom 33 % z racemického [trans-2-[6-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3yljcyklopropánjkarboxaldehydu spôsobmi opísanými na prípravu (1S,2S)-trans-
2- [5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)-cyklopropánu v príklade 1.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 266 (M + H)+, retenčný čas ír 1,07 min.
Príklad 159
3- (2-Etylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-6-karbonitril
H
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N-etylaminometyl)cyklopropán sa pripraví s celkovým výťažkom 35 % spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 240 (M + H)+, retenčný čas ír 1,08 min.
Príklad 160
145
3-(2-Dietylaminometylcyklopropyl)-1 H-indol-6-karbonitril
H
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndietylaminometyl)]cyklopropán sa pripraví s celkovým výťažkom 60 % spôsobom podobným príkladu opísanému vyššie.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 268 (M + H)+, retenčný čas ír 1,10 min.
Príklad 161
3-{2-[(Etylmetylamino)metyl]cyklopropyl}-1H-indol-6-karbonitril
H
Racemický (trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N-etyl-N-metylaminometyl)cyklopropán sa pripraví s celkovým výťažkom 55 % spôsobom podobným príkladu opísanému vyššie.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 254 (M + H)+, retenčný čas ír 1,05 min.
Príklad 162
146
3-{ 2-[(Benzylmetylamino)metyl]cyklopropyl}-1 H-indol-6-karbonitril
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1 -(N-benzyl-Nmetylaminometyl)]-cyklopropán sa pripraví s celkovým výťažkom 70 % spôsobom podobným príkladu opísanému vyššie.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 3 min, prietok = 5 ml/min), m/e = 316 (M + H)+, retenčný čas tR 1,34 min.
Príklad 163
3-(2-Dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indazol-5-karbonitril
NC
H n-Butyl-lítium (1,9 M, 26,3 ml, 50 mmol) sa pridáva po kvapkách k roztoku diizopropylamínu (7,71 ml, 55 mmol) v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka pri teplote 0 °C. Po 10 min sa reakčná zmes ochladí na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridáva roztok 4fluórbenzonitrilu (6,06 g, 50 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu takou rýchlosťou, aby sa udržiavala vnútorná teplota -78 ’C. Po miešaní počas 1 h pri tejto teplote sa po kvapkách pridáva trimetyl-borát (8,41 ml, 75 mmol) takou rýchlosťou, aby sa udržiavala vnútorná teplota -78 °C. Reakčná zmes sa mieša a postupne ohrieva na teplotu miestnosti v priebehu 16 h. Ochladí sa na 10 °C a pridá sa 25 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po miešaní pri teplote
147 miestnosti počas 4 h sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje 3 x 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Vodné vrstvy sa spoja a pH sa upraví na 6 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Biela tuhá látka, ktorá sa tvorí, sa extrahuje troma podielmi etyl-acetátu po 100 ml. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným, odparia a vysušia vo vysokom vákuu za získania 2-fluór-5-kyanofenylboritej kyseliny (5,74 g, 70 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 8,08 (1H, dd, J = 2,14, 5,5 Hz), 7,90 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 8,85 Hz).
Elementárna analýza: výpočet pre C7H5BFNO2 (%) - C 50,97, H 3,05, N 8,49, nájdené hodnoty (%) - C 51,19, H 3,19, N 8,26.
K roztoku etylesteru 2-chlórkarbonylcyklopropánkarboxylovej kyseliny (5,30 g, 30 mmol) a 4-metylbenzéntiolu (3,73 g, 30 mmol) v 150 ml hexánu sa pri teplote 0 °C pridáva po kvapkách roztok trietylamínu v 25 ml hexánu. Reakčná zmes sa ohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas 3 h. Tuhá zrazenina sa odfiltruje a premyje hexánom. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania 7,88 g (99 %) etylesteru 2-ptolylsulfanylkarbonylcyklopropánkarboxylovej kyseliny vo forme olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,30 (2H, d, J = 7,93 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,93 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,02 Hz), 2,60 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,31 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,02 Hz).
Hmotnostná spektrometria: m/z 262,92 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C14H16O3S (%) - C 63,61, H 6,10, nájdené hodnoty (%) - C 63,68, H 6,17.
K zmesi 5-fluór-5-kyanofenylboritej kyseliny (3,10 g, 18,8 mmol), etylesteru 2-p-tolylsulfanylkarbonylcyklopropánkarboxylovej kyseliny (3,30 g,
12,5 mmol), tiofén-2-karboxylátu meďnatého (3,58 g, 18,8 mmol), aduktu
148 tris(dibenzylidénacetón)-dipaládium(0).CHCl3 (150 mg, 0,14 mmol) a tri-2furylfosfínu (0,86 mmol) sa pod atmosférou dusíka pridáva 125 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 h, potom sa vyleje do 500 ml vody a extrahuje 500 ml dietyléteru. Organická vrstva sa extrahuje 0,1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným, odparí a purifíkuje okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexán (0 až 10 %) ako elučného prostriedku za získania etylesteru 2-(5-kyano-2-fluórbenzoyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (2,17 g, 66 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,09 (1H, dd, J = 2,14, 6,41 Hz), 7,83 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,55, 10,07 Hz),
4,18 (2H, q, J = 7,02 Hz), 3,10 (1H, m), 2,42 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,28 (3H, t, J =7,02 Hz).
Elementárna analýza: výpočet pre C14H-12FNO3 (%) - C 64,36, H 4,63, N 5,36, nájdené hodnoty (%) - C 64,62, H 4,53, N 5,26.
Etylester 2-(5-kyano-2-fluórbenzoyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,62 g, 6,2 mmol) a p-toluénsulfónhydrazid (2,31 g, 12,4 mmol) sa varí pod spätným chladičom v 50 ml etanolu počas 36 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, potom sa purifíkuje okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexán (0 až 25 %) ako elučný prostriedok za získania etylesteru 2-[1 -(5-kyano-2-fluórfenyl)-2-(toluén-4sulfonylamino)vinyl]cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,77 g, 66 %) vo forme zmesi izomérov cis a trans.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,87 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,78 (0,5H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,65 (0.5H, m),
7,61 (0,5H, dd, J = 2,14, 6,71 Hz), 7,44 (0,5H, dd, J = 2,14, 5,80 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 3,93 Hz), 7,31 (0,5H, t, J = 8,54 Hz), 7,18 (0,5H, t, J = 8,54 Hz), 4,22 (1H, m), 4,12 (2H, dq, J = 7,32, 4,27 Hz), 2,46 (3H, 2s), 2,20 (0,5H, m), 1,99
149 (0,5H, m), 1,65 (0,5Η, m), 1,43 (0.5Η, m), 1,31 (2H, m), 1,27 (3H, dt, J = 7,02, 3,67 Hz).
Hmotnostná spektrometria: m/e 430,13 (M+H)+.
Etylester 2-[1-(5-kyano-2-fluórfenyl)-2-(toluén-4sulfonylamino)vinyl]cyklo-propánkarboxylovej kyseliny (1,84 g, 4,3 mmol) a uhličitan draselný (1,8 g, 13 mmol) sa mieša v 10 ml bezvodého dimetylformamidu počas 15 min. Reakčná zmes sa vyleje do 150 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje trikrát 75 ml etyl-acetátu. Organické vrstvy sa spoja a extrahujú trikrát 75 ml chloridu sodného a potom sa vysušia síranom horečnatým. Okamžitá chromatografia na silikagéli so stupňovým gradientom etyl-acetátu v hexáne 0 až 15 % poskytuje etylester 2(1-benzénsulfonyl-5-kyano-1H-indazol-3-yl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (795 mg, 45 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,27 (1H, d, J = 8,86 Hz), 8,07 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,85, 1,52 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,24 Hz), 4,2 (2H, q, J = 7,02 Hz), 2,71 (1H, m),
2,39 (3H, s), 2,30 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,02 Hz).
Hmotnostná spektrometria: m/e 410,0 (M+H)+.
Elementárna analýza: výpočet pre C2iH19N3O4S (%) - C 61,60, H 4,67, N
10,26, nájdené hodnoty (%) - C 61,63, H 4,89, N 10,07.
Etylester 2-(1-benzénsulfonyl-5-kyano-1H-indazol-3-yl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1,12 g, 2,74 mmol) sa rozpustí v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka a ochladí na teplotu -40 °C. Po častiach sa pridáva lítiumalumíniumhydrid (0,83 g, 22 mmol) v priebehu 15 min. Reakčná zmes sa mieša počas 5 h pri teplote -40 °C a potom sa zmieša s 50 ml etyl-acetátu a následne s 10 ml vody. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 30 min sa pridá 50 ml nasýteného roztoku tartrátu a zmes sa mieša počas 30 min. Zrazenina sa odfiltruje a premyje etyl-acetátom. Potom sa
150 premyje ďalším etyl-acetátom a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Okamžitá chromatografia na silikagéli zmesou etylacetát/hexán (25 až 50 %) poskytuje 3-(2hydroxymetylcyklopropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol-5-karbonitril (580 mg, 58 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,26 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,08 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,85, 1,22 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 11,29, 6,10 Hz), 3,61 ( 1H, dd, 11,29, 6,71 Hz), 2,38 (3H, s), 2,10 (1H, p, J = 4,88 Hz), 1,82 (1H, m),
I, 39 (1H, dt, J = 8,55, 4,88 Hz), 1,11 (1H, dt, J = 8,55, 4,88 Hz).
Hmotnostná spektrometria: m/e 366,15 (M-H)'.
Elementárna analýza: výpočet pre C^H^NsOsS (%) - C 62,11, H 4,66, N
II, 43, nájdené hodnoty (%)-C 62,16, H 4,76, N 11,19.
Bezvodý dimetylsulfoxid (0,20 ml, 2,8 mmol) sa pridáva po kvapkách k roztoku oxalylchloridu (0,21 ml, 2,4 mmol) v 20 ml bezvodého dichlórmetánu pod atmosférou dusíka pri teplote -78 °C a mieša sa počas 30 min. Potom sa pridá roztok 3-(2-hydroxymetylcyklopropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indazol-5karbonitrilu (634 mg, 1,63 mmol) v 20 ml bezvodého dichlórmetánu a miešanie pokračuje počas 40 min pri teplote -78 °C. Pridá sa trietylamín (1,25 ml, 8,98 mmol) a miešanie pokračuje počas 10 min pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa 25 ml vody. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, extrahujú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým a odparia vo vákuu za získania 3-(2-formylcyklopropyl)-1-(toluén-4-sulfonyl)-1Hindazol- -5-karbonitrilu (637 mg, 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,54 (1H, d, J 3,66 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,05 (1H, s), 7,83 ( 2H, d, J = 8,24 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,85, 1,53 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,24 Hz), 2,82 (1H, m),
2,62 (1H, m), 2,39 (3H, s), 1,82 (2H, m).
151
3-(2-Formylcyklopropyl)-1 -(toluén-4-sulfonyl)-1 H-indazol-5-karbonitril (74 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v 2 ml etanolu a 2 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 2,0 M roztok dimetylamínu v tetrahydrofuráne a pridá sa 2,0 M roztok dimetylamínu v tetrahydrofuráne (1,0 ml, 2,0 mmol). Po miešaní počas 5 min sa pridá nátrium-triacetoxybórhydrid (170 mg, 0,8 mmol) a reakcia pokračuje počas 2 h. Potom sa pridá 1 ml vody, 1 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného a 2 ml metanolu a miešanie pokračuje počas 30 min. Reakčná zmes sa potom zriedi 20 ml vody a extrahuje trikrát 30 ml etyl-acetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Purifikácia preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami poskytuje 3-(2dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indazol-5-karbonitril vo forme olejovitej trifluóracetátovej soli (54 mg, 76 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,33 (1 H, s), 7,59 (2H, s), 3,31 (2H, d, J = 7,63 Hz), 2,97 (6H, d, J = 2,74 Hz), 2,48 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,47 (1H, dt, J = 8,55, 5,19 Hz), 1,24 (1H, dt, J = 8,85, 5,19).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,73 min, 241,17 (MH)+.
Príklad 164
3-{2-[(Etylmetylamino)metyl]cyklopropyl}-1H-indazol-5-karbonitril
H
3-{2-[(Etylmetylamino)metyl]cyklopropyl}-1H-indazol-5-karbonitril sa pripraví (54 mg, 73 %) spôsobom a v množstve podobne ako vo vyššie
152 opísanom príklade.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,34 (1H, s), 7,61 (2H, s), 3,38 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,94 (3H, d, J = 2,44 Hz), 2,48 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,48 (1H, dt, J = 8,85, 5,19 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,33 Hz),
1,25 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,78 min, 255,17 (MH)+.
Príklad 165
3-(2-Dietylaminometylcyklopropyl)-1H-indazol-5-karbonitril
H
3-(2-Dietylaminometylcyklopropyl)-1H-indazol-5-karbonitril sa pripraví (45 mg, 59 %) spôsobom a v množstve podobne ako vo vyššie opísanom príklade.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,34 (1H, s), 7,60 (2H, s), 3,33 (6H, m), 2,49 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,47 (1H, dt, J = 8,54, 5,19 Hz), 1,39 (6H, t, J = 7,32 Hz), 1,25 (1H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,82 min, 269,19 (MH)+.
Príklad 166
3-(2-Pyrolidín-1 -ylmetylcyklopropyl)-1 H-indazol-5-karbonitril
153
N H
3-(2-Pyrolidín-1 -ylmetylcyklopropyl)-1 H-indazol-5-karbonitril sa pripraví (41 mg, 54 %) spôsobom a v množstve podobne ako v príklade opísanom vyššie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,34 (1H, s), 7,60 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,36 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,18 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,45 (1H, dt, J = 8,55, 5,19 Hz), 1,24(1 H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 0,79 min, 267,18 (MH)+.
Príklad 167 (2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dimetylamín
Dietyl-(N-metoxy-N-metylkarbamoylmetyl)fosfonát (6,13 g, 25,6 mmol) sa pridáva po kvapkách z injekčnej striekačky do miešanej suspenzie hydridu sodného (1,02 g, 25,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (75 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa ohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 h. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá benzo[b]tiofén-3-karbaldehyd (3,78 g, 23,3 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Reakčná zmes sa zmieša so 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,1 N) a extrahuje sa etyl-acetátom (250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia bezvodým síranom horečnatým. Filtrát sa odparí vo vákuu a trituruje hexánom za získania (E)-3
154 benzo[b]tiofén-3-yl-N-metoxy-N-metylakrylamidu (5,38 g, 93 %) vo forme žltej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,068,01 (2H, 2 superponovaný s, J = 8,24, 15,87 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,78 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,93 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,24 Hz), 7,13 (1H, d, J = 15,87 HZ), 3,79 (3H, s), 3,34 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria: m/e 248,07 (M+H)+.
Nasledujúci postup sa uskutočňuje za bezpečnostným štítom s použitím laboratórneho skla poťahovaného plastom bez poškrabania a zábrusových spojov. 1-Metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidín (14,4 g, 98 mmol) sa opatrne pridáva po častiach v priebehu 30 min do Erlenmeyerovej banky obsahujúcej miešanú zmes vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5 N) a dietyléteru (250 ml) pri teplote 0 °C. Po skončení búrlivej tvorby bubliniek sa organická vrstva (obsahujúca diazometán) dekantuje do ochladenej (0 °C) Erlenmeyerovej banky obsahujúcej kúsky hydroxidu draselného (20 g). Zmes sa mieša počas 10 min a žltý roztok sa dekantuje do kvapkacieho lievika. Pridá sa roztok diazometánu v priebehu 30 min do otvorenej banky obsahujúcej miešanú zmes (E)-3-benzo[b]tiofén-3-yl-N-metoxy-N-metylakrylamidu (4,85 g, 19,6 mmol) a octanu paladnatého (170 mg, 0,76 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 1 h sa v priebehu 30 min pridáva druhá dávka čerstvo pripraveného diazometánu (98 mmol) v zhruba 250 ml dietyléteru. Po miešaní počas 18 h sa reakčná zmes zmieša s ľadovou kyselinou octovou (4 ml) a vyleje do vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli stupňovým gradientom 10 až 25 % etyl-acetátu v hexáne za získania po odparení a vysušení vo vysokom vákuu metoxymetylamidu 2-benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropánkarboxylovej kyseliny (3,51 g, 69 %).
155
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,90 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,33 Hz), 7,39 (2H, m), 7,05 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,71 (1H, m), 2,41 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,37 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 262,10 (M+H)+.
Práškový lítiumalumíniumhydrid (3,05 g, 80,4 mmol) sa opatrne pridáva po častiach k miešanému roztoku metoxymetylamidu 2-benzo[b]tiofén-3-ylcyklopropánkarboxylovej kyseliny (3,50 g, 13,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (300 ml) pri teplote -40 °C pod atmosférou dusíka. Výsledná zmes sa mieša pri teplote -40 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa zmieša s etylacetátom (100 ml) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Po 20 min sa pridá voda (5 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného (5 N, 5 ml). Po miešaní počas 30 min pri teplote miestnosti sa hlinité soli odfiltrujú. Premyjú sa etylacetátom a spojené filtráty sa odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (10 % etyl-acetátu v hexáne) za získania trans-2-benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropánkarbaldehydu (2,02 g, 75 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,48 (1H, d, J = 4,57 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 17,09, 7,33 Hz), 7,41 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,17 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,59 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 203,22 (M+H)+.
Trans-2-benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropánkarbaldehyd (202 mg, 1,0 mmol) sa rozpusti v 10 ml etanolu. Do tohto roztoku sa pridá 2,0 M roztok dimetylaminu v tetrahydrofuráne (5,0 ml, 10,0 mmol). Po miešaní počas 15 min sa pridá nátrium-triacetoxybórhydrid (850 mg, 4,0 mmol) a reakcia pokračuje počas 1 h. Zmes sa zriedi 10 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa po častiach pridá hydrogenuhličitan sodný na úpravu pH na 7. Zmes sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 20 ml) a organické extrakty sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Purifikácia vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými
156 fázami poskytuje (2-benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dimetylamín (246 mg, 71 %) vo forme olejovitej trifluóracetátovej soli.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,94), 7,37 (1H, t, J = 7,94), 7,21 (1H, s), 3,44 (1H, dd, J = 13,12, 6,71 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 13,12, 8,24 Hz), 2,97 (6H, s), 2,28 (1H, p, J = 4,6 Hz), 1,56 (1H, m), 1,20 (2H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,10 min, 232,2 (MH)+.
Príklad 168 (2-Benzo[b]tiofén-3-ylcyklopropylmetyl)metylamín
(2-Benzo[b]tiofén-3-ylcyklopropylmetyl)metylamín sa pripraví (191 mg, 58 %) spôsobom a podobne ako vo vyššie opísanom príklade.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,00 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,94), 7,42 (1H, t, J = 7,94), 7,23 (1H, s), 3,34 (1H, dd, J = 13,12, 7,02 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 12,82, 7,94 Hz), 2,82 (3H, s), 2,29 (1H, p, J = 4,9 Hz), 1,54 (1H, m), 1,20 (2H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,12 min, 218,12 (MH)+.
Príklad 169
157 (2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)etylamín
(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)etylamín sa pripraví (184 mg, 53 %) spôsobom a v množstve podobne ako vo vyššie opísanom príklade.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,93), 7,36 (1H, t, J = 7,93), 7,17 (1H, s), 3,31 (1H, m [čiastočne zastretý vrcholom rozpúšťadla]), 3,13 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 12,82, 7,94 Hz), 2,23 (1 H, m), 1,48 (1 H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,15 (2H, t, J = 7,32 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,16 min, 232,15 (MH)+.
Príklad 170 (2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)etylmetylamín
(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)etylmetylamín sa pripraví (274 mg, 76 %) spôsobom a v množstve podobne ako vo vyššie opísanom príklade.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 7,94 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,93), 7,37 (1H, t, J = 7,93), 7,21 (1H, s), 3,52 (0,5H, dd, J = 13,43, 6,71 Hz), 3,39 (1,5H, m),
158
3,22 (2Η, m), 2,95 (3H, s), 2,28 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,33 Hz),
1,20 (2H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,14 min, 246,14 (MH)+.
Príklad 171 (2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dietylarnín
(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dietylamín sa pripraví (314 mg, 84 %) spôsobom a v množstve podobne ako vo vyššie opísanom príklade.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): 8 7,94 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,93), 7,35 (1H, t, J = 7,93), 7,19 (1H, s), 3,45 (1H, dd, J = 13,73, 6,71 Hz), 3,33 (4H, m), 3,22 (1H, dd, J = 13,74, 7,93 Hz), 2,28 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,34 (6H, 2t, J = 7,33 Hz), 1,19 (2H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,17 min, 260,16 (MH)+.
Príklad 172
1-(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)pyrolidín
159
1-(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)pyrolidín sa pripraví (318 mg, 86 %) spôsobom a v množstve podobne ako v príklade opísanom vyššie.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,93 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,93), 7,35 (1H, t, J = 7,93), 7,18 (1H, s), 3,70 (2H, m), 3,44 (1H, dd, J = 13,12, 6,71 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,12, 7,94 Hz), 3,15 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,15 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,15 (2H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,15 min, 258,13 (MH)+.
Príklad 174 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)cyklopropán
NC
Hydrid sodný (60 % suspenzia v oleji, 120 mg, 0,2 mmol) sa premyje hexánom na odstránenie oleja a potom sa suspenduje v tetrahydrofuráne (60 ml). Po kvapkách sa pridáva trietylfosfonoacetát (0,60 ml, 3,02 mmol) a roztok sa mieša počas 1,5 h. Pridá sa trans-2-[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indoi-3yljcyklopropánkarboxaldehyd (1,0 g, 2,74 mmol) vo forme tuhej látky a zmes sa mieša počas ďalších 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie vodou (20 ml) a extrahuje etyl-acetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaná látka sa purifikuje chromatografiou na silikagéli (20 % etylacetát v hexáne) za získania 0,91 g (76 %) etyl-trans-2[5-kyano-1-(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánakrylátu vo forme bielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04
160 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6,
1,6 Hz), 7,36 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 15,4, 9,8 Hz),
5,96 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,10 (1H, m),
1,75 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Hmotnostné spektrometria: m/e 457,1 (M+Na).
T rans-2-[5-kyano-1 -(p-toluénsulfonyl)indol-3-yl]cyklopropánakrylát (850 mg, 1,96 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne a ochladí na teplotu -40 °C. Pridá sa lítiumalumíniumhydrid a reakčná zmes sa mieša pri teplote. -25 °C počas 30 min. Pridá sa etylacetát (20 ml) a zmes sa mieša počas 10 min. Potom sa pridá voda (0,15 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 2 min. Pridá sa hydroxid sodný (1N, 0,45 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 2 min s následným pridaním vody (0,15 ml) a miešaním počas 15 min. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a pieskom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (5 ml) a potom v etanole (20 ml) a pridá sa 10 % paládium na uhlíku (200 mg). Reakčná zmes sa mieša pod atmosférou vodíka počas 1 h. Prefiltruje sa celitom a pieskom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa purifikuje na stĺpci silikagélu (33 % až 40 % etylacetát v hexáne) za získania 318 mg zmesi 1:1 trans-2-[5kyanoindol-3-yl]-1-(3-hydroxypropyl)cyklopropánu a neurčenej zlúčeniny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (0,5H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (0,5H, s), 7,85 (0,5H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, m), 7,42 (0,5H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz),
7,25 (0,5H, skrytý), 3,72 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,61 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,92 (0,5H, 6 vrcholov, J = 6,9 Hz), 2,36 (3H, s), 1,78-1,24 (6H, s), 1,04 (0,5H, m), 0,90 (0,5H, m), 0,83 (0,5H, m).
Hmotnostné spektrometria: m/e 417,1 (M+Na).
Oxalylchlorid (0,10 ml, 1,19 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C a po kvapkách sa pridáva dimetylsulfoxid (0,095 ml, 1,34 mmol). Po miešaní počas 10 min sa pridá surová vzorka trans-2-[5-kyanoindol
161
3-yl]-1 -(3-hydroxypropyl)cyklopropánu (318 mg) v metylénchloride (5 ml). Zmes sa mieša 20 min a po kvapkách sa pridá trietylamín (0,61 ml). Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa voda (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na silikagéli (33 % až 40 % etyl-acetátom v hexáne) za získania 296 mg zmesi 1:1 trans-2-[5-cykloindol-3-yl]-1-(3oxopropyl)cyklopropánu a neznámej zlúčeniny.
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,85 (0,5H, t, J = 1,4 Hz), 9,73 (0,5H, t, J = 1,4 Hz), 8,04 (0,5H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (0.5H, J = 8,7 Hz), 7,90 (0,5H, s), 7,83 (0,5H, s), 7,75 (2H, m), 7,54 (1H, m),
7,45 (0,5H, s), 7,25 (2,5H, skrytý), 2,93 (0,5H, 6 vrcholov, 7,0 Hz), 2,65 (1H, t, J = 7,1 Hz, 2,43 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 2,36 (3H, s), 1,92-1,35 (4H, m), 1,32 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (0,5H, m), 0,93 (0,5H, m), 0,83 (0,5H, m).
Hmotnostné spektrometria: m/e 393,2 (M+H).
Zmes trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(3-oxopropyl)cyklopropánu a vedľajšieho produktu (33 mg zmesi) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (0,25 ml) a umiestni do fľaštičky spolu s etanolom (2 ml) a aminom (0,25 mmol). Pridá sa nátrium-triacetoxybórhydrid (53 mg, 0,25 mmol) a fľaštička sa uzavrie a trepe pri zahrievaní na teplotu 45 °C počas 1 h. Potom sa do fľaštičky pridá 0,5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5 N). Fľaštička sa uzavrie a trepe sa pri zahrievaní na teplotu 65 °C počas 45 min. Väčšina rozpúšťadla sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje etyl-acetátom (2x5 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami pri gradiente metanol/voda za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej za získania trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N,Ndimetylamino)propyl)cyklopropánu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu =
162 min, prietok = 5 ml/min, m/e 268,3 (M+H)+, retenčný čas 1,05 min.
Príklad 175 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-metylamino)propyl)cyklopropán
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 254,3 (M+H)+, retenčný čas 1,09 min.
Príklad 176 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-etylamino)propyl)cyklopropán
NC
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 268,3 (M+H)+, retenčný čas 1,13 min.
Príklad 177 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N,N-dietylamino)propyl)cyklopropán
163
NC
N H
N
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 296,3 (M+H)+, retenčný čas 1,15 min.
Príklad 178 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-etyl-N-metylamino)propyl)cyklopropán
H
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 282,3 (M+H)+, retenčný čas 1,12 min.
Príklad 179 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(1-pyrolidino)propyl)cyklopropán
NC
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
164
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 294,2 (M+H)+, retenčný čas 1,07 min.
Príklad 180 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-benzyl-N-metylamino)propyl)cyklopropán
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC
ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 344,3 (M+H)+, retenčný čas 1,28 min.
Príklad 181 cis-1-(N-Metylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
H
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu 117.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 219,2 (M+H)+, retenčný čas 0,85 min.
Príklad 182
165 cis-1 -(N-Etylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu
117.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok - 5 ml/min, m/e 233,3 (M+H)+, retenčný čas 0,92 min.
Príklad 183 cis-1-(N,N-Dietylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
H
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu 117.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 261,2 (M+H)+, retenčný čas 1,00 min.
Príklad 184 cis-1-(N-Etyl-N-metylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
166
Η
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu
117.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 247,2 (M+H)+, retenčný čas 0,96 min.
Príklad 185 cis-1 -(1 -Pyrolidino)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu 117.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 259,2 (M+H)+, retenčný čas 0,97 min.
Príklad 186 cis-1 -(N-Benzyl-N-metylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán
H
Táto látka sa pripraví spôsobom podobným vyššie opísanému príkladu
167
117.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (stĺpec YMC ODS 7,3 x 50 mm, východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 min, prietok = 5 ml/min, m/e 309,2 (M+H)+, retenčný čas 1,18 min.
Príklad 187
S,S-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(trimetylamóniummetyl)cyklopropántrifluóracetát
Roztok S,S-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylamino)cyklopropánu (82 mg, 0,34 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa spracuje etylmagnéziumbromidom (1 M, 0,40 ml, 0,40 mmol) a mieša počas 1 h pri teplote miestnosti. Pridá sa jódmetán (0,027 ml, 0,43 mmol) a zmes sa mieša počas 1 h. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami pri gradiente metanol/voda za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifIuóroctovej. Produkt sa získa ako trifluóracetátová soľ s výťažkom 10 mg (8 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4): δ 8,14 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,39 (1 H, d, J =
2,1 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 13,1, 6,3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 13,0, 6,2 Hz), 3,13 (9H, s), 2,10 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,05 (1H, m).
Hmotnostné spektrometria: m/e 255,2 (M+).
Príklad 188
168
S,S-trans-2-[5-Kyano-1-metylindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylamino)cyklopropán
Roztok S,S-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylamino)cyklopropánu (90 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa spracuje kálium-terc-butoxidom (46 mg, 0,41 mmol) a mieša sa počas 1 h pri teplote miestnosti. Pridá sa dimetylsulfát (52 mg, 0,41 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 3 h. Tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu a zvyšujúca vodná suspenzia sa extrahuje etyl-acetátom (4x5 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifíkuje chromatografiou na silikagéli (zmesou chloroform/2 M roztok hydroxidu amónneho v metanole 97:3) za získania S,S-trans-2-[5-kyano-1-metylindol-3yl]-1-(N,N-dimetylamino)cyklopropánu s výťažkom 62 mg (65 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 13,2, 6,8 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 13,1, 6,8 Hz), 2,33 (6H, s), 1,75 (1H, m), 1,21 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,84 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: m/e 254,1 (M+H).
Príklad 189
S,S-trans-2-[5-Kyano-1-etylindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylamino)cyklopropán
Vyššie opísaným spôsobom s použitím dietylsulfátu ako reagujúcej
169 zložky sa získa S,S-trans-2-[5-kyano-1-etylindol-3-yl]-1-(N,Ndimetylamino)cyklopropán.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,10 (2H, q, J =7,2 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 12,9, 6,5 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 13,0, 6,8 Hz), 2,33 (6H, s), 1,74 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,88 (1H, m), 0,81 (1H, m).
Hmotnostné spektrometria: m/e 268,1 (M+H).
Príklad 190
Rozdelenie (2-benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dimetylamínu /
Racemický (2-benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dimetylamín (68 mg) sa rozdelí preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel Prep OD elúciou 5 % etanolom v hexáne za prítomnosti 0,1 % dietylamínu pri prietoku 60 ml/min. Obidve frakcie sa izolujú a odparia vo vákuu.
Príklad 190A (-)-(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dimetylamín (28 mg)
Príklad 190B (+)-(2-Benzo[b]tiofén-3-yl-cyklopropylmetyl)dimetylamín (19 mg)
170
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,93 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,95 Hz), 7,38 (2H, m), 7,26 (1H, s), 2,49 (2H, m), 2,37 (6H, s), 1,91 (1H, m), 1,34 (1H, m), 0,94 (2H, m).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 1,56 min, 232,10 (MH)+.
Príklad 191 [2-(1 H-lndol-6-yl)cyklopropylmetyl]dimetylamín
6-Metoxyindol (1,47 g, 10,00 mmol) sa ochladí na teplotu 0 °C v metylénchloride a pridá sa bromid boritý (2 M roztok v metylénchloride, 25 ml, 50,00 mmol). Po miešaní počas 16 h pri teplote miestnosti ukazuje analýza chromatografiou na tenkej vrstve na ukončenie reakcie. Pridá sa voda a vrstvy sa rozdelia. Organické vrstvy sa premyjú 1 N roztokom hydroxidu sodného. Bázické vodné vrstvy sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahujú metylénchloridom, vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia vo vákuu za získania surového 6-hydroxyindolu, ktorý sa použije priamo v ďalšej reakcii.
Surový 6-hydroxyindol a N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (3,93 g, 11,00 mmol) sa rozpustí v metylénchloride a ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa trietylamín (1,20 g, 12,00 mmol) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 h. Analýza chromatografiou na tenkej vrstve ukazuje úplné prevedenie na produkt. Reakčná zmes sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, 2 M roztokom uhličitanu draselného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania 6trifluórmetánsulfonyl-1H-indolu ako olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne. Táto látka sa použije priamo pre ďalšiu reakciu.
171
Tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (45 mg, 0,05 mmol) a tri-o-tolylfosfín (120 mg, 0,20 mmol) sa mieša v dimetylformamide pri teplote miestnosti počas 30 min. Pridá sa 4-trifluórmetánsulfonyl-1H-indol, N-metoxy-N-metylakrylamid (1,26 g, 11,00 mmol) a trietylamín (2,20 g, 22,00 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 120 °C počas 4 h. Zmes sa nechá ochladiť a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie metylénchloridom, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania hnedej tuhej látky. Táto tuhá látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou (etylacetát, hexán) za získania 3-(1H-indol-6-yl)-N-metoxy-N-metylakrylamidu (0,90 g, výťažok 39 % pre tri reakcie).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 8,385 (široký s, 1H), 7,86 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,25 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,32 (s, 3H).
Trimetylsulfoxónium-jodid (2,20 g, 10,00 mmol) sa pridáva k suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 0,40 g, 10,00 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. 3-(1H-lndol-
6-yl)-N-metoxy-N-metylakrylamid (0,90 g, 3,90 mmol) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne a pridáva sa po kvapkách k zakalenej bielej suspenzii. Zmes sa mieša počas 16 h pri teplote miestnosti. Zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho. Pridá sa voda a roztok sa extrahuje etylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania metoxymetylamidu 2-(1H-indol-6yljcyklopropánkarboxylovej kyseliny vo forme žltej tuhej látky (0,96 g, 100 %).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: MH+ 245,12, 75 % AP.
Ľítiumalumíniumhydrid (30 mg, 7,86 mmol) sa suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote -45 °C (suchý ľad/acetonitril) za miešania.
Metoxymetylamid 2-(1H-indol-6-yl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne a pridáva sa po kvapkách v priebehu 10 min.
172
Reakčná zmes sa mieša počas 3 h pri tejto teplote, zriedi sa éterom a potom sa zmieša s 1,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a výsledná biela tuhá látka sa odfiltruje a premyje etérom. Éterová vrstva sa potom odparí vo vákuu za získania 2-(1H-indol-6yl)cyklopropánkarbaldehydu vo forme žltej tuhej látky. Táto látka sa použije priamo v ďalšej reakcii.
Surový 2-(1H-indol-6-yl)cyklopropánkarbaldehyd sa rozpustí v metanole pri teplote miestnosti za miešania. Pridá sa dimetylamín (1 M roztok v tetrahydrofuráne, 20,00 ml, 20,00 mmol) a potom nátrium-triacetoxybórhydrid (4,24 g, 20,00 mmol). Po 15 h miešania pri teplote miestnosti sa roztok odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa potom rozdelí medzi metylénchlorid a 1 N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surový amín sa purifikuje okamžitou chromatografiou (50 % zmes metanol/etylacetát) za získania [2-(1H-indol-6-yl)cyklopropylmetyl]dimetylamínu vo forme žltej tuhej látky (0,62 g, 74 % pre dve reakcie).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 8,61 (široký s, 1H),
7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,86 (dd, J =
11,4, 1,8 Hz, 1H), 6,47 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,35 (s, 7H), 1,85 (m, 1H), 0,99 (m, 1H) a 0,85 (m, 1H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: MH+ 215,16, 78 % AP.
Príklad 192
6-(2-Dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbonitril
N
173
Oxychlorid fosforečný (0,23 g, 1,47 mmol) sa pridá k dimetylformamidu (2 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Po 15 min sa po kvapkách pridáva [2(1H-indol-6-yl)cyklopropylmetyl]dimetylamín (0,35 g, 1,64 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Po 20 h sa reakcia ukončí pridaním ľadu a 1 N roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa extrahuje metylénchloridom, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania 6-(2dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbaldehydu vo forme olejovitej kvapaliny (0,25 g, 63 %), ktorá sa použije pre ďalšiu reakciu bez purifikácie.
Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (CDCI3): δ 9,84 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,56 (s, 7H), 1,91 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,06 (m, 1H) a 0,92 (m, 1H).
V 5 ml kyseliny octovej sa zmieša surový 6-(2dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbaldehyd, hydrogenfosforečnan amónny (0,99 g, 7,50 mmol) a nitropropán (0,09 g, 1,03 mmol). Zmes sa mieša a mierne varí pod spätným chladičom počas 16 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda a zmes sa zalkalizuje prídavkom 1 N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania hnedej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa purifikuje okamžitou chromatografiou (50 % zmesou metanol/etylacetát) za získania 6-(2-dimetylaminometylcyklopropyl)1 H-indol-3-karbonitrilu vo forme jantárovo sfarbenej olejovitej kvapaliny (93 mg, 38 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (CDCI3): δ 7,58 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,33 (s, 7H), 1,89 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,86 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria FIMS: 238,2 (M-H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria: 72 % AP.
174
Príklad 193
3-[2-(2-Dimetylaminometyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
Spôsobom podobným príkladu 144, avšak s použitím dimetylamínu v poslednom kroku, sa získa 3-[2-(2-dimetylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-jndol-5karbonitril (25,5 mg, 48 %).
Hmotnostná spektrometria: m/e 254,22 (MH+).
Spôsob kvapalinovej chromatografie/hmotnostnej spektrometríe
Produkty sa analyzujú na systéme pre analytickú vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu Shimadzu vybavenom hmotnostným spektrometrom Micromass ESI (v režime kladných iónov). Elúcia stĺpca s reverznými fázami 3 x 50 mm YMC ODS-A C-18 S7 sa uskutočňuje nasledujúcim gradientovým spôsobom.
Východiskové zloženie mobilnej fázy: 10 % metanolu - 90 % vody - 0,1 % kyseliny trifluóroctovej
Konečné zloženie mobilnej fázy: 90 % metanolu - 10 % vody - 0,1 % kyseliny trifluóroctovej
Čas gradientu = 2 min
Čas zadržania = 1 min
Prietok = 5 ml/min
175
Vlnová dĺžka = 220 nm
Analýza väzby serotonínových transportérov
Bunky HEK-293, ktoré stabilne exprimujú ľudské serotonínové transportéry (bunky HEKhSERT) sa pestujú pri teplote 37 °C za prítomnosti 5 % oxidu uhličitého ako monovrstva v médiu EMEM obohatenom 10 % fetálneho bovinného séra a G418 sulfátom (500 pg/ml). Pri príprave membrán pre štúdie väzby rádioligandov sa bunky premyjú dvakrát vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (138 mM chloridu sodného, 4,1 mM chloridu draselného,
5,1 mM hydrogenfosforečnanu sodného, 1,5 mM dihydrogenfosforečnanu sodného, 11,1 mM glukózy, pH 7,4). Bunky sa prenesú z doštičiek do polypropylénových skúmaviek (16 x 100 mm), centrifugujú sa pri 1200 g počas 5 min a potom sa zmrazia pri teplote -80 °C do analýzy. Po centrifugácii sa pelety resuspendujú homogenizáciou v pufri s koncentráciou 50 mM Tris (pH
7,7 pri 25 °C), 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného a potom sa centrifugujú pri 32000 g počas 10 min. Po centrifugácii sa supernatanty odstránia a pelety sa resuspendujú v pufri s koncentráciou 50 mM Tris (pH 7,4 pri 25 °C), 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného. Membránové homogenáty (200 μΙ/doštička) sa inkubujú s 1 nM roztokom [3H]-citalopramu (špecifická aktivita 85 Ci/mmol) pri vzrastajúcich koncentráciách skúšaných látok počas 1 h pri teplote 25 °C v celkovom objeme 250 μΙ. Pufor na analýzu obsahuje koncentrácie 50 mM Tris (pH 7,4 pri 25 °C), 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (pH 7,4 upravené koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou). Doštičky sa inkubujú počas 1 h pri teplote 25 °C a potom sa prefiltrujú filtrami Whatmana GF/B spracovanými 0,5 % PEI s použitím Brandelovho zariadenia na zber buniek. Filtre sa premyjú trikrát 3 ml ľadovo chladným premývacím pufrom Tris. Nešpecifická väzba sa definuje s 10 μΜ fluoxetínom. Množstvo rádioligandu viazaného za prítomnosti a neprítomnosti kompetitora sa analyzuje vynesením (-)log koncentrácie lieku proti množstvu špecificky viazaného rádioligandu. Stredný bod krivky posunu (IC50, nM) označuje účinnosť. Hodnoty K, sa vypočítajú spôsobom Chenga a Prusoffa (1973).
176
Analýza väzby dopamínu
Bunky HEK-293, ktoré stabilne exprimujú rekombinantné ľudské receptory dopamínu D2l, (HEK-D2L bunky) sa pestujú pri teplote 37 °C za prítomnosti 10 % oxidu uhličitého ako monovrstva v médiu EMEM doplnenom 10 % fetálnym bovinným sérom a sulfátom G418 (500 pg/ml). Pri príprave membrán pre štúdie väzby rádioligandu sa bunky premyjú dvakrát fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (138 mM chloridu sodného, 4,1 mM chloridu draselného, 5,1 mM hydrogenfosforečnanu sodného, 1,5 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 11,1 mM glukózy, pH 7,4) a inkubujú sa počas 5 až 10 min pri teplote 4 °C v pufri pre hypotonickú cytolýzu s obsahom 10 mM Tris (pH 7,4) a 5 mM EDTA. Bunky sa prenesú z doštičiek do polypropylénových skúmaviek (16 x 100 mm), homogenizujú a centrifugujú pri 32000 g počas 20 min. Po centrifugácii sa pelety resuspendujú homogenizáciou v pufri 50 mM Tris (pH 7,7 pri 25 °C) a 1 mM EDTA. Homogenáty sa ukladajú pri teplote -80 °C do použitia. V deň experimentu sa homogenáty nechajú roztopiť a centrifugujú pri 32000 g počas 20 min. Po centrifugácii sa supernatanty odstránia a pelety sa resuspendujú v pufri na analýzu obsahujúcim 50 mm Tris (pH 7,4 pri 25 °C), 1 mM EDTA a 6 mM chloridu horečnatého. Homogenáty membrán (zhruba 5 pg) sa inkubujú so 150 pM roztokom [3H]-piperónu (Amersham Life Science) pri stúpajúcich koncentráciách skúšaných látok počas 1,5 h pri teplote 22 °C v celkovom objeme 400 μΙ. Reakcia sa zastaví pridaním ľadovo chladného pufra na analýzu a filtráciou filtrami zo sklenených vlákien (Whatman GFB, vopred nasýtené v 0,05 % polyetylénamínom) s použitím mikrotitračného formátu Brandelovho zariadenia na zber buniek. Filtre sa premyjú 3 ml ľadovo chladného pufra na analýzu. Nešpecifická väzba sa definuje 2 μΜ (+)butaklamolom. Hodnoty Ki sa počítajú spôsobom Chenga a Prusoffa (1973). Koncentrácia proteínov sa stanoví spôsobom Bradforda (1976) s použitím bovinného sérumalbumínu ako štandardu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujúce silnejšiu väzbu so SERT ako s hD2L možno použiť na liečenie depresie, úzkostných porúch, predčasnej
ΧΙΊ ejakulácie, chronickej bolesti, obsedantne-kompulzívnej poruchy, porúch stravovania, premenštruačnej dysforickej poruchy a panických porúch. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu vykazujúce silnejšiu väzbu s hD2L ako SERT možno použiť na liečenie rôznych psychotických porúch vrátane bipolárnej poruchy a schizofrénie. Zlúčeniny vykazujúce silnú afinitu k receptoru hD2L môžu vykazovať vedľajšie účinky vzťahujúce sa k dopamínovým receptorom, ako je rigidita, stuhnutá postava a tiky, ako je mľaskanie perami, trasenie hlavou a náhle pohyby ramien.
V tabuľke poskytnutej nižšie sa výsledky týkajúce sa väzby označujú nasledujúcim spôsobom:
A: Ki < 1 nM,
B: 1 nM < Ki < 10 nM,
C: 10nM<Ki<100 nM,
D: 100 nM < Ki < 1000 nM,
E: Ki> 1000 nM.,
Výsledky
Príklad SERT Ki (nM) D2LKÍ (nM) Príklad SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
1 A E 95 B E
2 B D 96 B D
3 A D 97 B D
4 A E 98 B D
5 A E 99 B D
6 B E 100 C E
7 B D 102 B D
8 B D 103 B D
9 B D 104 C D
10 B D 105 C D
11 B D 106 C D
12 B D 107 c D
178
Príklad SERT Ki (nM) D2L Ki (nM) Príklad SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
13 B D 108 C D
14 C D 109 B D
15 C D 110 B D
16 C D 111 B C
17 B C 112 C D
18 B C 113 C D
19 B C 114 C D
20 B E 115 C D
21 B C 117 B E
22 B D 118 C E
23 C C 119 B D
24 C D 120 B D
25 B D 121 A E
26 B C 122A A E
27 B C 122B B E
28 C E 123 C E
29 C C 124 B E
30 B C 125 B D
31 C C 126 C D
32 C c 127a C E
33 C D 128a C E
34 B B 129a C E
35 B E 129b B E
36 C C 130a D E
37 C C 130b B E
38 B E 131 B D
39 B C 132 C D
40 B C 133 C D
41 B C 134 B E
42 B c 135 B C
179
Príklad SERT Ki (nM) D2L Ki (nM) Príklad SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
43 B C 136 C E
44 B B 137 C E
45 C D 138 C E
46 B D 139 C C
47 C D 140 D D
48 B D 141 C D
49 C D 142 C D
50 B C 143 C E
51 B D 144 C D
52 C D 145 C D
53 C D 147 C D
54 C D 148 c D
55 C D 149 B D
56 C D 150 C
57 C C 151 B
58 C C 152 B E
59 C C 153 C E
60 C D 154 C
61 C C 155 C E
62 B C 156 D
63 C C 157 D
64 C c 158 C E
65 C c 159 D
66 c D 160 C E
67 c C 161 D
68 B C 162 C D
69 C D 164 D
70 c D 165 D
71 c C 166 D
72 c D 167 C E
180
Príklad SERT Ki (nM) D2LKÍ (nM) Príklad SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
73 B C 168 C
74 B E 169 C D
75 C C 170 D
76 C C 171 D
77 C D 172 D
78 B D 174 C D
80 C C 175 B D
81 C C 176 C D
82 C C 177 C
83 B B 178 C D
84 B D 179 C D
85 C E 180 C D
86 C D 181 C D
87 C D 182 C D
88 B E 183 C E
89 B E 184 C E
90 B D 185 c E
91 B C 186 B E
92 C E 187 A
93 B E 188 B
94 A E 189 B
190A D
190B C E
191 C
192 B
193 B
181
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (48)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
d) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, v ktorom
A1 a A2 sú navzájom nezávisle C-i_4 alkylénová skupina alebo väzba,
A3 je Ci.4 alkylénová skupina alebo Ci.4alkylidénová skupina,
A4 je Ci-4 alkylénová skupina alebo väzba a pripája sa k X, X1 alebo X2.
X, X1, X2 a X3 sú nezávisle od seba atóm uhlíka alebo skupina CH,
J je Ci.4 alkylová skupina, p je 0 alebo 1,
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, C1.3 alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, skupina -O-fenyl, N(H)C(O)O-C-|.4 alkylová skupina alebo skupina Ci.4 alkyl-N(H)C(O)O opisovaná C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo Ofenylová skupina sú nezávisle a prípadne substituované Ci_4 alkylovou skupinou, Ci-3 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu,
182 alebo sa nezávisle zvolia z nasledujúcich heterocyklických skupín: tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde tieto heterocyklické zvyšky sú pripadne substituované atómom halogénu, C1.4 alkylovou skupinou, C1.4 alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, alebo kde -A1-R1 a -A2 -R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria pyrolylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, skupinu morfolínu, adamantylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, dihydrochinolylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, dihydroizochinolylovú skupinu alebo tetrahydroizochinolylovú skupinu a sú prípadne substituované atómom halogénu, Ομ4 alkylovou skupinou, C1.4 alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo benzylovou skupinou,
R3 je atóm vodíka alebo (^.4 alkylová skupina, m je 0 alebo 1,
R4 a R5 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, kyanoskupina, atóm halogénu, nitroskupina alebo C1.3 perfluóralkylová skupina,
183 kde sa opisované substituenty R4 alebo R5 môžu nezávisle pripájať k X, X1, X2 alebo X3, n je 0 alebo 1,
G je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
G1 je atóm dusíka alebo skupina CH,
Y je skupina (D)H, v ktorej D je atóm uhlíka a
Z je skupina (E)H, v ktorej E je atóm uhlíka, s podmienkami, že
R4 a R5 sa nepripájajú súčasne k jednému z vymenovaných substituentov X, X1, X2 alebo X3, pokiaľ G je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom m je 0, pokiaľ G je atóm dusíka potom m je 1, pokiaľ R1 je -N(H)C(O)OCi.4 alkylová skupina, skupina C1.4 alkylN(H)C(O)O- alebo opisovaný heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A1, potom A1 je C2.4 alkylénová skupina, pokiaľ R2 je -N(H)C(O)OCi.4 alkylová skupina, skupina Cu alkylN(H)C(O)O- alebo opisovaný heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A2, potom A2 je C2.4 alkylénová skupina, pokiaľ R1 je alkylová skupina, skupina Cv4 alkylN(H)C(O)O- alebo heterocyklický zvyšok zvolený z prípadov tienylová
184 skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolínová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde opisované heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, C1.4 alkylovou skupinou, C1.4 alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, potom R2 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina, pokiaľ R2 je N(H)C(O)OCi.4 alkylová skupina, skupina C1.4 alkylN(H)C(O)O- alebo heterocyklický zvyšok zvolený z prípadov tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolínová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, kde opisované heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, C1.4 alkylovou skupinou, Ci-4 alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, potom R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina, pokiaľ sa A4, R4 alebo R5 pripájajú k X, potom X je C , pokiaľ sa A4, R4 alebo R5 pripájajú k X1, potom X1 je C,
185 pokiaľ sa A4, R4 alebo R5 pripájajú k X2, potom X2 je C, pokiaľ sa R4 alebo R5 pripájajú k X3, potom X3 je C, pokiaľ R4 je F a pripája sa k X a pokiaľ je A3 metylénová skupina, potom skupiny -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria N-metylpiperazinylovú skupinu a pokiaľ R4 je F a pripája sa k X a pokiaľ je A3 metylénová skupina, potom skupiny -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria tetrahydrochinolylovú skupinu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej p je 0.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej G je N a G1 je CH.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej G je S a G1 je CH.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej G je N a G1 je N.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A1 je väzba, R1 je metylová skupina, A2 je väzba a R2 je metylová skupina.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R3 je atóm vodíka a m je 1.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 a R5 sú atómy halogénu.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je atóm vodíka.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je atóm fluóru.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je kyanoskupina.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 aj R5 sú atómy fluóru.
186
13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej D vzhľadom na štyri zvyšky, ku ktorým sa pripája, má absolútnu konfiguráciu S, E vzhľadom na štyri zvyšky, ku ktorým sa pripája, má absolútnu konfiguráciu S a atóm vodíka pripojený k D je v konfigurácii trans vzhľadom na atóm vodíka pripojeného k E.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A3 je Ci.4 alkylénová skupina.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A3 je C1.4 alkylidénová skupina.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A3 je metylénová skupina.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A4 je väzba.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A4 je metylénová skupina.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa A4 pripája k X1.
20. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa A4 pripája k X.
21. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R4 pripája k X.
22. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A1 je väzba, A2 je väzba, R1 je metylová skupina a R2 je metylová skupina.
23. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R1 zvolí nezávisle z heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina a tieto
187 heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, CV4 alkylovou skupinou, C1.4 alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, A1 je C1.4 alkylénová skupina, R2 je atóm vodíka alebo Ci_3 alkylénová skupina a A2 je väzba.
24. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R1 nezávisle zvolí zo skupiny heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, A1- je Cm alkylénová skupina, R2 je atóm vodíka alebo Cm alkylénová skupina a A2 je väzba.
25. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R2 zvoli nezávisle z heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, izochinolylová skupina, dihydroizochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina a tieto heterocyklické zvyšky sú prípadne substituované atómom halogénu, Cm alkylovou skupinou, Cm alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou, A2 je Cm alkylénová skupina, R1 je atóm vodíka alebo Ci.3 alkylénová skupina a A1 je väzba.
26. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R2 nezávisle zvolí zo skupiny heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina, A2 je Cm alkylénová skupina, R1 je atóm vodíka alebo Cm alkylénová skupina a A1 je
188 väzba.
27. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, C1.3 alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, O-fenylová skupina alebo -N(H)C(O)O-Ci.4 alkylová skupina.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, Ci-3 alkylová skupina alebo -N(H)C(O)O-Ci_4 alkylová skupina.
29. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, Ci-3 alkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -O-fenylová skupina.
30. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, Ci_3 alkylová skupina alebo sa nezávisle zvolia z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina.
31. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 je atóm vodíka alebo Ci_3 alkylová skupina a R1 je C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina alebo -N(H)C(O)O-C1.4 alkylová skupina.
32. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 je atóm vodíka alebo Ci-3 alkylová skupina a R1 je -N(H)C(O)O-C1.4 alkylová skupina.
33. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 je atóm vodíka alebo Cv3 alkylová skupina a R1 je C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -Ofenylová skupina.
34. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 je atóm vodíka alebo Ci.3 alkylová skupina a R1 sa nezávisle zvolí z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina,
189 piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina.
35. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R2 je C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -Ofenylová skupina alebo -N(H)C(O)O-C1.4 alkylová skupina.
36. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R2 je N(H)C(O)O-Ci.4 alkylová skupina.
37. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R2 je C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo -Ofenylová skupina.
38. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je atóm vodíka alebo C1.3 alkylová skupina a R2 sa nezávisle zvolí z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina.
39. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, skupinu morfolínu, adamantylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu alebo tetrahydroizochinolylovú skupinu a sú prípadne substituované benzylovou skupinou.
40. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
A1 a A2 sa nezávisle zvolia z prípadov Ci^ alkylénová skupina alebo väzba,
A3 je C1.4 alkylénová skupina,
190
A4 je väzba a pripája sa k X alebo X1,
R1 a R2 sa nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, C1.3 alkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina alebo -N(H)C(O)-C1.4 alkylová skupina,
C3.s cykloalkylová, fenylová alebo O-fenylové skupiny sú nezávisle prípadne substituované Ci_4 alkylovou skupinou, Cv3 alkoxyskupinou alebo atómom halogénu, alebo sa nezávisle zvolia z prípadov heterocyklických zvyškov, ktorými sú tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolínu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroizochinolylová skupina alebo kde -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria pyrolidinylovú skupinu, piperidinylová skupinu, piperazinylová skupinu, skupinu morfolínu, adamantylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu alebo tetrahydroizochinolylovú skupinu a sú prípadne substituované benzylovou skupinou,
R3 je atóm vodíka alebo C1-4 alkylová skupina, m je 0 alebo 1,
R4 je kyanoskupina alebo atóm halogénu a pripája sa k X alebo X1, n je 0,
X a X1 sú atómy uhlíka,
X2 a X3 sú skupiny CH,
G je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry
191
G1 je atóm dusíka alebo skupina CH,
Y je (D)H, kde D je atóm uhlíka a
Z je (E)H, kde E je atóm uhlíka, s podmienkou, že pokiaľ G je atóm kyslíka alebo atóm síry, potom m je 0, pokiaľ G je atóm dusíka, potom m je 1, pokiaľ R1 je -N(H)C(O)OCi.4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, kde tieto heterocyklické zvyšky obsahujú atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A1, potom A1 je C2-4 alkylénová skupina, pokiaľ R2 je -N(H)C(O)OC1.4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, kde tieto heterocyklické zvyšky obsahujú atóm dusíka a tento atóm sa pripája k A2, potom A2 je C2.4 alkylénová skupina, pokiaľ R1 je -N(H)C(O)OCi-4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, potom R2 je atóm vodíka alebo Ci.3 alkylová skupina, pokiaľ R2 je -N(H)C(O)OC1.4 alkylová skupina alebo niektorý z vymenovaných heterocyklických zvyškov, potom R1 je atóm vodíka alebo Cb3 alkylová skupina, pokiaľ R4 je atóm fluóru a pripája sa k X a pokiaľ A3 je metylénová skupina, potom -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria N-metylpiperazinylovú skupinu a
192 pokiaľ R4 je atóm fluóru a pripája sa k X a pokiaľ A3 je metylénová skupina, potom -A1-R1 a -A2-R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, netvoria tetrahydrochinolylovú skupinu.
41. trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán, trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-metylbenzylamínometyl)cyklopropán, (15.25) -trans-1-(N,N-dimetylaminometyl)-2-[5-fluórindol-3-yl]cyklopropán, (15.25) -trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metyl-2- amino(izopropylkarbamoyl)etylamino-metyl]cyklopropán, trans-1-(N-benzylaminometyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-fenylpropylaminometyl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-indolyl)etylaminometyl]cyklopropán, trans-1-(4-benzylpiperidín-1-ylmetyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-dipropylaminometyl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-metylfenyletylaminometyl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-fenyletylamino]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán
193 trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-metoxyfenyl)etylamino]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-fenoxyetylamino]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[pyrolidín-1-ylmetyl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(metylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(etylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(propylkarbamoyl)etylaminometyl]-cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2-amino(izopropylkarbamoyl)etylaminometyljcyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(metylkarbamoyl)propylamino-metyl]cyklopropán, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-etyl-2amino(etylkarbamoyl)propylaminometyl]-cyklopropán, cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán, cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán, (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-metylaminometyl)cyklopropán, trans-3-[2-(1-dimetylaminoetyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
194 trans-3-[2-(1 -pyrolidín-1 -yletyl)cyklopropyl]-1 H-indol-5-karbonitril, (-)cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylaminometyl)cyklopropán,
5- (2-dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbonitril, [2-(5,6-difluór-1H-indol-3-yl)cyklopropylmetyl]dimetylamín, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-metylamino)propyl)cyklopropán,
5.5- trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(trimetylamóniummetyl)cyklopropántrifluóracetát,
5.5- trans-2-[5-kyano-1-metylindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylamino)cyklopropán,
5.5- trans-2-[5-kyano-1-etylindol-3-yl]-1-(N,N-dimetylamino)cyklopropán alebo
6- (2-dimetylaminometylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbonitril alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
42. Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
43. Spôsob liečenia depresie, úzkostných porúch, predčasnej ejakulácie, inkontinencie moču, chronickej bolesti, obsedantne-kompulzívnej poruchy, porúch stravovania, premenštruačnej dysforickej poruchy, návalov tepla, panických porúch, posttraumatickej stresovej poruchy alebo sociálnej fóbie, vyznačujúci sa tým, že sa osobe, ktorá potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeninu podľa nároku 1.
195
44. Spôsob liečenia predčasnej ejakulácie, vyznačujúci sa tým, že sa osobe, ktorá potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo farmaceutický prijateľného prostriedku obsahujúceho zlúčeninu podľa nároku 1.
45. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca d vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca b (b) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca c za prítomnosti etyl-diazoacetátu a toluénu, kde R4 je kyanoskupina, atóm halogénu, nitroskupina alebo C1.3 perfluóralkylová skupina a X je ptoluénsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina alebo trifluórmetánsulfonylová skupina.
196
46. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca ď vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca b (b) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca c (c) za prítomnosti terc-butyl-diazoacetátu a toluénu, kde R4 je kyanoskupina, atóm halogénu, nitroskupina alebo C1.3 perfluóralkylová skupina a X je ptoluénsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina alebo trifluórmetánsulfonylová skupina.
47. Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie u cicavca, ktorý potrebuje toto liečenie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát zlúčeniny podľa nároku 1 a prostriedok proti erektilnej dysfunkcii.
197
48. Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie u cicavca, ktorý potrebuje toto liečenie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát zlúčeniny podľa nároku 1 a sildenafil.
SK12012003A 2001-03-29 2002-03-05 Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors SK12012003A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27988801P 2001-03-29 2001-03-29
US29312201P 2001-05-23 2001-05-23
US32780401P 2001-10-09 2001-10-09
PCT/US2002/006627 WO2002079152A1 (en) 2001-03-29 2002-03-05 Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12012003A3 true SK12012003A3 (en) 2004-10-05

Family

ID=27403105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK12012003A SK12012003A3 (en) 2001-03-29 2002-03-05 Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6777437B2 (sk)
EP (1) EP1373203A1 (sk)
JP (1) JP2004531506A (sk)
AR (1) AR035793A1 (sk)
BG (1) BG108207A (sk)
CA (1) CA2442525A1 (sk)
CZ (1) CZ20032644A3 (sk)
EE (1) EE200300478A (sk)
HU (1) HUP0400343A2 (sk)
IL (1) IL158044A0 (sk)
IS (1) IS6969A (sk)
MX (1) MXPA03008807A (sk)
NO (1) NO20034307L (sk)
PE (1) PE20020975A1 (sk)
PL (1) PL364580A1 (sk)
SK (1) SK12012003A3 (sk)
WO (1) WO2002079152A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200418838A (en) 2002-09-18 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the treatment of premature ejaculation
AU2003270669A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentyl indole derivatives
AU2004237420B2 (en) * 2003-05-09 2009-04-09 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Use of sulphonamide derivatives for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
DE10337184A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
ATE460415T1 (de) * 2004-11-29 2010-03-15 Warner Lambert Co Therapeutische pyrazoloä3,4-büpyridine und - indazole
WO2007000764A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daniel Drai Compositions and methods for enhancement of sexual function
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
DE602007014206D1 (de) * 2006-06-22 2011-06-09 Univ Ramot Neuartige serotonin-wiederaufnahmehemmer als arzneimittel mit peripheriesystem-beschränkter aktivität
US9278947B2 (en) 2006-06-22 2016-03-08 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Serotonin reuptake inhibitors as drugs having peripheral-system-restricted activity
US7645750B2 (en) * 2006-12-13 2010-01-12 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Method of treating symptoms of hormonal variations
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8147848B2 (en) 2009-08-26 2012-04-03 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
TWI429628B (zh) * 2010-03-29 2014-03-11 Univ Taipei Medical 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
JP6054868B2 (ja) 2010-07-29 2016-12-27 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
AU2013243898A1 (en) 2012-04-05 2014-10-23 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2014019023A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Bionomics Limited α7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF-I
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3049389B1 (en) 2013-09-26 2019-08-07 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2016536350A (ja) 2013-09-26 2016-11-24 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
WO2016090094A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of cyclopropyl indoles and cyclohepta[b]indoles, pharmeceutical compositions containing them, and methods and using them
CA3018185C (en) 2016-03-22 2020-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CN113277974B (zh) * 2020-02-20 2023-04-07 上海科技大学 2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617377D0 (en) 1986-07-16 1986-08-20 Ici Plc Tertiary amine compounds
US5468767A (en) 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5468768A (en) 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
WO1999010346A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Eli Lilly And Company Limited Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
AU3386299A (en) 1998-04-08 1999-10-25 American Home Products Corporation N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
GB9810886D0 (en) 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JP2002516859A (ja) 1998-06-05 2002-06-11 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー メラトニン作動性薬剤であるヘテロ環シスシクロプロパン誘導体
GB9825413D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
WO2000040581A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
DE60000405T2 (de) 1999-01-07 2003-08-07 Wyeth Corp 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression
CA2355342A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
TW546299B (en) 1999-01-07 2003-08-11 Wyeth Corp 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines
FR2788772B1 (fr) 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9903784D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
IL148159A0 (en) 1999-09-03 2002-09-12 Lilly Co Eli Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
CA2442525A1 (en) 2002-10-10
IS6969A (is) 2003-09-26
AR035793A1 (es) 2004-07-14
IL158044A0 (en) 2004-03-28
NO20034307L (no) 2003-11-27
JP2004531506A (ja) 2004-10-14
BG108207A (en) 2004-12-30
PL364580A1 (en) 2004-12-13
WO2002079152A1 (en) 2002-10-10
PE20020975A1 (es) 2002-10-30
HUP0400343A2 (hu) 2004-09-28
US20040143003A1 (en) 2004-07-22
EP1373203A1 (en) 2004-01-02
US20030073849A1 (en) 2003-04-17
CZ20032644A3 (en) 2004-06-16
US6822100B2 (en) 2004-11-23
US6777437B2 (en) 2004-08-17
NO20034307D0 (no) 2003-09-26
EE200300478A (et) 2003-12-15
MXPA03008807A (es) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12012003A3 (en) Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
AU2003237599B2 (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
KR101455621B1 (ko) 오피오이드 수용체 시스템에 영향을 미치는 4-헤테로아릴-치환된 1-아미노사이클로헥산-1- 및 사이클로헥센-1-유도체
CA2287551C (en) 3-(2-pyrrolidinylmethyl)-indole compounds having 5-ht6 affinity
EP1173432B1 (en) Piperidine-indole compounds having 5-ht6 affinity
RU2309157C2 (ru) Производные индолилалкиламина в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
KR20020027622A (ko) 중추신경계 질병 치료용 아미노알콕시 카르바졸
MX2012005526A (es) Pirrolidin-2-carboxamida sustituida.
JP2020502184A (ja) 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体
JP2009504793A (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節因子としてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキシルフェニル誘導体
US6025374A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
JP2021506965A (ja) 置換ピロリジンアミドｉｉ
MX2010010446A (es) Derivados de (hetero)arilo ciclohexano.
WO2010011546A2 (en) Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2010008832A1 (en) Pyrrolo-pyridine-3-yl-piperazine derivatives having 5-ht6 receptor affinity
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
AU2007286348B2 (en) Arylpiperazine derivatives and uses thereof
WO2004026237A2 (en) Compounds for the treatment of premature ejaculation
AU2002244245A1 (en) Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
RU2139287C1 (ru) Соединения 3-замещенного 1-арилиндола и фармацевтическая композиция на их основе
ZA200307464B (en) Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors.
Slassi et al. Pyrrolidine-indole compounds as having 5-HT6 affinity