JP2009504793A - ドーパミンd3受容体の調節因子としてのアザビシクロ[3.1.0]ヘキシルフェニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中:
Aは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−SO2NR5−、−SO2CR2R3−、−CR2R3SO2−および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で所望により置換されていてもよいフェニルであり;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される新規化合物またはその塩、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物ならびにドーパミンD3受容体の調製因子として、例えば、抗精神病薬として物質関連障害を、早漏または認識障害を治療するための治療におけるその使用に関する。
Description
Aは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−S−、−SO−、−SO2−、−SCR2R3−、−SO2NR5−、SO2CR2R3−、−SOCR2R3−および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で所望により置換されていてもよいフェニルであり;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を提供する。
Aは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−SO2NR5−、−SO2CR2R3−、−CR2R3SO2−および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で所望により置換されていてもよいフェニル;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を提供する。
Aは、−SO2NR5−、−SO2CR2R3−および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で所望により置換されていてもよいフェニルであり;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を提供する。
Aは、−SO2NR5−、−SO2CR2R3−および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素であり;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を提供する。
Aは、−CR2R3SO2−であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲンまたはC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で所望により置換されていてもよいフェニル;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を提供する。
Aは、−SCR2R3−、−SO2NR5−、SO2CR2R3−、CR2R3SO2−、および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で所望により置換されていてもよいフェニルであり;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩を提供する。
で示される化合物が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
で示される化合物またはその塩が提供される。
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5Sまたは1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド);
4−(1−メチルエチル)−N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−(2−プロペン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(1S,5R/1R,5S))−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−N−メチル−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]−2−(メチルオキシ)フェニル]−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(1S,5R/1R,5S)−1−[4−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル}メチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−ヨードベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−ブチルベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド;
N−{4(1S,5R/1R,5S)−)−3−(3−フルオロプロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(1R,5S/1S,5R)−1−[4−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル}スルホニル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S/1S,5R)−3−(3−フルオロプロピル)−1−[4−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル}スルホニル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
およびその塩が挙げられる。
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させるか;または
(b)式(Ia)で示される化合物、すなわち、Aが−SO2NH−である式(I)で示される化合物の場合、式(IV):
で示される化合物を式(V):
で示される化合物と反応させるか;または
(c)式(Ib)で示される化合物、すなわち、Aが−SO2CR2R3−である式(I)で示される化合物の場合、式(VI):
で示される化合物を式(VII):
で示される化合物と反応させ(工程I)、次いで、硫黄原子についての酸化工程(工程II)であるか;
(d)式(Ic)で示される化合物、すなわち、Aが−NR5SO2−である式(I)で示される化合物の場合、式(VIII):
で示される化合物を式(IX):
で示される化合物と反応させるか;
(e)式(Id):
(f)式(Ie)で示される化合物、すなわち、Aが−CR2R3SO2−である式(I)で示される化合物の場合、上記の式(II):
で示される化合物と反応させ(工程I)、次いで、硫黄原子についての酸化工程(工程II)であって、工程(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)の後に、
(i)いずれかの保護基(複数でも可)を除去してもよく;および/または
(ii)塩を形成してもよく;および/または
(iii)式(I)で示される化合物またはその塩を別の式(I)で示される化合物またはその塩に変換してもよいことを含む方法を提供する。
方法(b)において、L1は、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基である。
方法(c)において、L2は、ハロゲン、例えば、臭素などの脱離基である。
方法(c)において、L3は、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基である。
方法(e)において、L4は、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素などの脱離基である。
方法(f)において、Lは、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素などの脱離基である。
Lは、脱離基であり;
工程(a’)は、アニリン(XI)のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応であって、3−アリールマレイミド(XII)を得ることであり;
工程(b’)は、(XII)のシクロプロパン化であって、二環式イミド(XIII)を得ることであり;および
工程(c’)は、イミド(XIII)の還元であって、式(II)で示される化合物を得ることを意味する]
で計算される「Ki」として報告される(ChengおよびPrusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)。
物質依存、物質渇望および物質関連障害などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘発性障害; アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および特定不能のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を含む物質関連障害が含まれる。
妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、未分化型(undifferentiated)(295.90)および残遺型(295.60)サブタイプを含む統合失調症;統合失調症様障害(295.40);双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害(295.70);恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型サブタイプを含む妄想障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共通の精神病性障害(297.3);妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害;妄想(293.81)および幻覚(293.82)を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害;ならびに特定不能の精神病性障害(298.9)が含まれる。
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のGTPγSシンチレーション近接アッセイ(GTPγS−SPA)によって測定されうる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
CHO D2
CHO D3
25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)−1000xストック=バッファー中25mg/ml
1mM PMSF−1000xストック=100%エタノール中17mg/ml
2x10−6MペプスタチンA−1000xストック=100%DMSO中2mM
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニスト5−HTの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られた5−HT EC50値である]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。fpKiは、−logfKiとして定義される。
25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)
1mM PMSF−100xストック=100%エタノール中17mg/ml
2x10−6MペプスタチンA−500xストック=100%エタノール中1mM
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られたキネロランEC50値である]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。fpKiは、−logfKiとして定義される。
MS(m/z):251[M−H]−。
MS(m/z):265.1[M−H]−。
NMR(1H,CDCl3):δ 7.35(d,2H)、7.02(d,2H)、3.25−2.96(m,4H)、1.63(dd,1H)、1.55(dd,1H)、1.30(dd,1H)、NHは観察されなかった。MS(m/z):238.1[MH]+。
MS(m/z):282.1[MH−C4H8]+。
MS(m/z):282.1[MH−C4H8]+。
MS(m/z):233.1[MH−C4H8]+。
0℃の氷浴で冷却しながら、シリカゲル60(5g)を含有する、ジクロロメタン(15mL)中こうして得られた物質(1.55g)に、激しく攪拌しながら硝酸(70%、0.36mL)を10分かけて滴下した。10分後、付加的な硝酸(70%、0.036mL)を添加した。さらに5分後、混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Cy/EtOAc 1:1)に付し、薄黄色固体として標記化合物を得た(0.47g)。
NMR(1H,CDCl3):δ 10.65(br s,1H)、8.01(d,1H)、6.88(d,1H)、6.68(d,1H)、4.02(m,1H)、3.77(m,1H)、3.65(m,1H)、3.53(m,1H)、1.99(m,1H)、1.50(s,9H)、1.20(m,1H)、1.05(m,1H)。MS(m/z):319[M−H]−。
NMR(1H,CDCl3):δ 6.6−6.7(m,3H)、3.35−3.97(多重 m,7H)、約1.5−4(vbr,2H)、1.70(bs,1H)、1.46(s,9H)、1.07(bm,1H)、0.77(bm,1H)。
MS(m/z):329[MH−C4H8]+。
NMR(1H,CDCl3):δ 7.32(d,2H)、7.20(br d,2H)、4.70(s,2H)、3.90−4.02(m,1H)、3.50−3.78(m,3H)、1.81(m,1H)、1.68(br s,1H)、1.49(s,9H)、1.10(m,1H)、0.88(m,1H)。MS(m/z):233[MH−C4H8]+。
室温で1時間後、水(6mL)を添加し、有機層をDCMで抽出し、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtAc=100〜5)に付して精製し、油として標記化合物を得た(130mg)。
MS(m/z):296[MH−C4H8]+。
NMR(1H,CDCl3):δ 7.83(d,2H)、7.35(d,2H)、4.8(bs,2H)、2.95(sept,1H)、1.25(d,6H)。
MS(m/z):228[MH]+。
MS(m/z):275[MH]+。
MS(m/z):297[MH]+。
MS(m/z):423[MH]+。
MS(m/z):454[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.68(d,2H)、7.35(d,2H)、7.18(d,2H)、7.10(d,2H)、3.94(d,1H)、3.76(d,1H)、3.54(m,2H)、2.97(s,3H)、2.94(m,1H)、2.11(m,1H)、1.21(m,8H)。MS(m/z):371[MH]+。
実施例1A(E1A−エナンチオマー1、N−{4−[(1S,5Rまたは1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩)を、白色固体として回収した。保持時間=15.99分。
実施例1B(E1B−エナンチオマー2、N−{4−[(1R,5Sまたは1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩)を、白色固体として回収した。保持時間=18.73分。
エナンチオマー1および2の塩酸塩を、実施例1に記載の製法にしたがって調製した。
エナンチオマー2は、エナンチオマー1より高いfpKi(D3)>1log単位を示した。
該生成物をジクロロメタン(2ml)で溶解し、塩酸塩(0.072ml、1M/エーテル)を室温で滴下した。溶媒を蒸発した後、黄色固体として標記化合物を得た(3mg)。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.68(d,2H)、7.29(d,2H)、7.02(d,2H)、6.98(d,2H)、6.53(b,1H)、5.89(m,1H)、5.2(d,1H)、5.11(bd,1H)、3.31(b,1H)、3.16(bs,2H)、3.12(b,1H)、2.94(m,1H)、2.54(b,2H)、1.66(s,1H)、1.46(b,1H)、1.24(d,6H)、0.76(bs,1H)。
MS(m/z):397[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.68(d,2H)、7.34(d,2H)、7.18(d,2H)、7.10(d,2H)、3.97(d,1H)、3.77(d,1H)、3.54(dd,1H)、3.50(d,1H)、3.28(m,2H)、2.92(m,1H)、2.10(m,1H)、1.35(t,3H)、1.21(m,8H)。MS(m/z):385[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.68(d,2H)、7.35(d,2H)、7.18(d,2H)、7.10(d,2H)、3.94(d,1H)、3.76(d,1H)、3.54(m,2H)、2.97(s,3H)、2.94(m,1H)、2.11(m,1H)、1.21(m,8H)。MS(m/z):371[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 10.27(bs,2H)、7.68(d,2H)、7.42(d,2H)、7.18(t,1H)、6.92(m,3H)、3.84(m,1H)、3.61(m,1H)、3.44(m,2H)、2.93(m,1H)、2.82(s,3H)、2.02(m,1H)、1.49(t,1H)、1.17(d,6H)、0.92(t,1H)。MS(m/z):371[MH]+。
0℃で、該中間体(45mg)、トリフェニルホスフィン(52mg)、MeOH(0.15mL)のトルエン(0.5mL)中攪拌溶液に、DIAD(35mg、トルエン中40%)を20分かけて加えた。冷媒浴を除去し、さらに1時間攪拌し続けた。揮発物を真空中で蒸発し、粗生成物をDCMで溶解し、有機相を水性飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5で溶出しながら)フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、24mgの(1R,5S)−1−[4−(メチル{[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを得た。該生成物をDCM(1mL)で溶解し、TFA(1mL)を加えた。1時間後、反応混合物を氷/NaHCO3に注ぎ込み、DCMで抽出し、有機相を真空中で蒸発し、粗生成物を、(メタノール、次いで、2Nメタノール中NH4OHで溶出しながら)SCXカートリッジを用いて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、9mgの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のDCM(0.2mL)中溶液に、HCl(0.024mL、Et2O中1M)を加え、溶媒を真空下で蒸発し、こうして得られた物質をEt2Oで磨砕し、白色のわずかに吸湿性の固体として9mgの標記化合物を得た。
NMR(1H,CDCl3):δ 7.49(d,2H)、7.42(d,2H)、7.26(d,2H)、7.1(d,2H)、3.7(d,1H)、3.58(m,2H)、3.46(d,1H)、3.17(s,3H)、3.1(m,1H)、2.15(m,1H)、1.32(d,6H)、1.1(m,1H)。MS(m/z):371[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.63(d,2H)、7.40(d,1H)、7.32(d,2H)、6.85(dd,1H)、6.76(d,1H)、3.72(dd,1H)、3.64(dd,1H)、3.56(m,4H)、3.48(dd,1H)、2.94(m,1H)、2.13(m,1H)、1.33(m,1H)、1.24(d,6H)、1.06(m,1H)。MS(m/z):387[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.62(d,2H)、7.43(d,2H)、7.23(d,2H)、7.17(d,2H)、4.46(s,2H)、3.76(d,1H)、3.67(dd,1H)、3.61(d,1H)、3.52(d,1H)、3.00(m,1H)、2.17(m,1H)、1.28(d,6H)、1.26(m,1H)、1.12(dd,1H)。MS(m/z):356[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ 7.93(d,2H)、7.82(d,2H)、7.20(d,2H)、7.11(d,2H)、3.68(d,1H)、3.62(d,1H)、3.55(d,1H)、3.47(m,1H)、2.10(m,1H)、1.21(m,1H)、1.05(m,1H)。MS(m/z):383[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ ppm 0.9(t,1H) 1.10(t,1H) 1.91−2.07(m,1H) 3.38(d,1H) 3.44(d,1H) 3.52(dd,1H) 3.59(d,1H) 6.99(d,2H) 7.09(d,2H) 7.38(d,2H) 7.75(d,2H)。MS(m/z):439[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ ppm 0.83(t,3H) 0.92−0.98(m,1H) 1.06−1.14(m,1H) 1.18−1.28(m,2H) 1.43−1.55(m,2H) 1.94−2.02(m,1H) 2.56(t,2H) 3.35−3.62(m,4H) 7.00(d,2H) 7.07(d,2H) 7.20(d,2H) 7.57(d,2H)。MS(m/z):369[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ ppm 0.59(t,3H) 0.98−1.07(m,1H) 1.14−1.22(m,1H) 1.65(q,2H) 2.02−2.11(m,1H) 3.42−3.48(m,1H) 3.51(d,1H) 3.59(dd,1H) 3.65(d,1H) 7.06−7.11(m,1H) 7.14−7.19(m,1H) 7.42−7.49(m,1H) 7.65−7.72(m,1H)
MS(m/z):435[MH]+。
MS(m/z):397[MH]+。
NMR(1H,CD3OD):δ ppm 1.07−1.19(m,1H) 1.21−1.28(m,1H) 1.24(d,6H) 2.01−2.10(m,2H) 2.08−2.15(m,1H) 2.90−3.01(m,1H) 3.24(t,2H) 3.33−3.49(m,1H) 3.56−3.72(m,1H) 3.76−3.96(m,1H) 4.50(t,1H) 4.53−4.62(m,1H) 4.59(t,1H) 7.10(d,2H) 7.16(d,2H) 7.37(d,2H) 7.69(d,2H) 8.27(br.s.,1H)
MS(m/z):417[MH]+。
MS(m/z):354[MH]+。
NMR(DMSO−d6) δ ppm 1.18(d,6H) 1.16−1.23(m,1H) 1.39(t,1H) 2.24−2.34(m,1H) 2.79−2.91(m,1H) 3.34−3.45(m,1H) 3.42−3.63(m,2H) 3.69−3.80(m,1H) 4.60(s,2H) 6.99−7.30(m,4H) 7.45(d,2H) 7.69(d,2H) 9.14(br.s.,1H) 9.54(br.s.,1H)
NMR(1H,CD3OD): δ ppm 1.12(d,6H) 1.20−1.37(m,2H) 1.96−2.16(m,2H) 2.22−2.33(m,1H) 2.70−2.83(m,1H) 3.26−3.45(m,2H) 3.47−3.60(m,1H) 3.56−3.71(m,1H) 3.77(d,1H) 4.05(d,1H) 4.36(s,2H) 4.43(t,1H) 4.52(t,1H) 6.95(d,2H) 7.04(d,2H) 7.34(d,2H) 7.56(d,2H)
Claims (14)
- 式(IA):
Aは、シクロプロピル基に対してメタ位またはパラ位でフェニル基に結合され、−SO2NR5−、−SO2CR2R3−、−CR2R3SO2−および−NR5SO2−からなる群より選択され;
R1は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはC2−6アルキレンであり;
R2およびR3は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、またはR4で置換されていてもよいフェニルであり;ならびに
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシである]
で示される化合物またはその塩。 - R4が、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルまたはハロゲンである、請求項1記載の化合物。
- Aが、R5が水素である−SO2NR5−であるか、またはAが、R2およびR3が水素である−SO2CR2R3−である、請求項1または2記載の化合物。
- Aが、R2およびR3が水素である−CR2R3SO2−である、請求項1または2記載の化合物。
- N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1R,5Sまたは1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド);
4−(1−メチルエチル)−N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−(2−プロペン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(1S,5R/1R,5S))−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−N−メチル−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]−2−(メチルオキシ)フェニル]−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(1S,5R/1R,5S)−1−[4−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル}メチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−ヨードベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−ブチルベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{4−[(1S,5R/1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド;
N−{4(1S,5R/1R,5S)−)−3−(3−フルオロプロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−1−イル]フェニル}−4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(1R,5S/1S,5R)−1−[4−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル}スルホニル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S/1S,5R)−3−(3−フルオロプロピル)−1−[4−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]メチル}スルホニル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
またはその塩である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物の調製方法であって、
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させるか;または
(b)式(Ia)で示される化合物、すなわち、Aが−SO2NH−である式(I)で示される化合物の場合、式(IV):
で示される化合物を式(V):
で示される化合物と反応させるか;または
(c)式(Ib)で示される化合物、すなわち、Aが−SO2CR2R3−である式(I)の化合物の場合、式(VI):
で示される化合物を式(VII):
で示される化合物と反応させ(工程I)、次いで、硫黄原子についての酸化工程(工程II)であるか;
(d)式(Ic)で示される化合物、すなわち、Aが−NR5SO2−である式(I)で示される化合物の場合、式(VIII):
で示される化合物を式(IX):
で示される化合物と反応させるか;
(e)式(Id):
(f)式(Ie)で示される化合物、すなわち、Aが−CR2R3SO2−である式(I)で示される化合物の場合、上記の式(II):
で示される化合物と反応させ(工程I)、次いで、硫黄原子についての酸化工程(工程II)であって、工程(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)の後に、
(i)いずれかの保護基(複数でも可)を除去してもよく;および/または
(ii)塩を形成してもよく;および/または
(iii)式(I)で示される化合物またはその塩を別の式(I)で示される化合物またはその塩に変換してもよいことを含む方法。 - 治療に用いるための請求項1−5のいずれか記載の化合物。
- ドーパミンD3受容体の調節が有用である哺乳類の病態の治療に用いるための請求項1−5のいずれか記載の化合物。
- 物質関連障害、精神病性障害(例えば、統合失調症)または早漏の治療に用いるための請求項1−5のいずれか記載の化合物。
- 請求項1−5のいずれか記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- ドーパミンD3受容体の調節が有用である病態の治療方法であって、有効量の請求項1−5のいずれかの化合物をそれを必要とする哺乳類(例えば、ヒト)に投与することを含む方法。
- 病態が、物質関連障害、精神病性障害(例えば、統合失調症)または早漏である、請求項5記載の方法。
- ドーパミンD3受容体の調節が有用である哺乳類の病態の治療のための医薬の製造における請求項1−5のいずれか記載の化合物の使用。
- 病態が、物質関連障害、精神病性障害(例えば、統合失調症)または早漏である、請求項5記載の使用。
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