SK102494A3 - Process for the preparation of o-£4-(4-piperidinyl)-butyl| tyrozine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of o-£4-(4-piperidinyl)-butyl| tyrozine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK102494A3 SK102494A3 SK1024-94A SK102494A SK102494A3 SK 102494 A3 SK102494 A3 SK 102494A3 SK 102494 A SK102494 A SK 102494A SK 102494 A3 SK102494 A3 SK 102494A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- thf
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- HFGNRLFZUNCBPF-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=NC=C1 HFGNRLFZUNCBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- OVZMVOAGMUTQIB-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-(butylsulfonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCCS(=O)(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 OVZMVOAGMUTQIB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- -1 N- (n-butanesulfonyl) -O- (4- (4-pyridinyl) butyl) Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- BVVCBYHYIPYXFG-UHFFFAOYSA-M lithium;oxolane;hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].C1CCOC1 BVVCBYHYIPYXFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Spôsob výroby derivátov O- [4-(4-piper.idinyl) butyl ] tyrozínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby 0-[4-(4-piperidinyl)butyl ]tyrozínových derivátov, ide o látky, antagonizujúce receptory fibrinogénu.
Doterajší stav techniky
V US patentovej prihláške číslo 750 647, podanej 30. augusta 1991 sa opisujú látky, antagonizujúce receptory fibrinogénu a spôsoby výroby týchto látok. Ide najmä o zlúčeninu vzorca
táto látka sa pripravuje postupom, ktorý má 11 stupňov ti pri výrobe vznikajú potenciálne nebezpečné látky Nalí/DMF p.r:i. tvorbe éteru, okrem toho postup vyžaduje chromatografieké čistenie.
Zenitz v US patentovom spise číslo 3 124 586 a Singerman a ďalší, J. Heterocyclic Chem,, 1966, 3, 74, opisujú spôsob výroby 4-(4-pyridinyl)butanolu.
Beumel a ďalší, Synthesis, 1974, 43, Screttas a ďalší, Chimia, 1970, 109 £i Osuch a ďalší, Chimia, 1956, 1723 opisujú spôsob metalácie 4-pikolínu.
Barlos a ďalší, Liebigs. Ann. Chem., 1986, 1407 opisujú alkyláciu tyrozínových derivátov podlá Mitsunoby.
Podstŕita vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí nový, vysoko účinný spôsob výroby 0-[4-(4-piperidinyl)butyl]tyrozínových derivátov vzorca kde
R1
nhso2r1 co2h znamená šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, pričom tieto heteroatómy sú atómy dusíka alebo skupinu Nr6, kde R^ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, znamená celé číslo 2 až 6 a znamená aryl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aralkyl so 4 až 10 atómami uhlíka.
Spôsob podľa vynálezu je možné vyjadriť schematicky tak, že sa
R -ch3 CO j n-BuLi
2) Br(CH2)^,OR
R'(CH2)4DR (2) metylovaný substituent R^ uvedie do reakcie s η-BuLi, potom sa pridá alkylovú skupina s priamym reťazcom, opatrená atómom brómu na jednej strane a skupinou OR na druhej strane ζει vzniku zlúčeniny 2, v ktorej skupinu,
2)
1) HC1/ECOH
R znamená tetrahydropyranovú (2)
2) Et3N/THF (3) na zlúčeninu vzorca 2 sa najprv pôsobí plynným chlorovodíkom v etanole a potom sa zmes neutralizuje v zmesi trietylamínu a tetrahydrofuránu za vzniku zlúčeniny vzorca 3 a
3) (3) +Η0-<\ λ
OjR*
1) Ph3p, (Ι-ργο^οιΟ; thf
2) LiOH, THF, ΜθΟΗ, H2O
CO2CH3
zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca 4 za vzniku produktu vzorca 5 po hydrolýze esteru.
V prípade, že R1 2 znamená pyridín dou tak, že sa zlúčenina vzorca 5 postupuje sa s výho-
podrobí selektívnej . hydrogenácii za uhlíku v kyseline octovej použitia paládia na
j. H2, Pd/C, AcOH
---* za vzniku j HC1
CO2H •HCl
Syntéza podlá vynálezu využíva lacné východiskové látky a využíva tiež. reakciu podlá Mitsunoby na tvorbu éteru vo vysokom výťažku za použitia jednoduchého čistiaceho postupu. Pri skôr známych reakciách sa na tvorbu éteru používa poten4 ciálne nebezpečná zmes NaH/DMF, naviac sa výsledný éter získa v nízkom výťažku, čo vyžaduje jeho chromatografické čistenie .
Vo výhodnom vykonaní sa vynález týka vysoko účinného spôsobu výroby zlúčeniny vzorca
O
Pri syntéze, ktorá sa vykonávci v šiestich stupňoch sa používa 4-pikolín ako latentná forma piperidínu, čo odstraňuje nutnosť zavedenia ochranných skupín. Ďalej sa vykonáva O-alkylácia tyrozínového derivátu za podmienok podlá Mitsunoby s následným zmydelnením metylesteru, extraktívnym odstránením vedľajších produktov, vznikajúcich pre reakcii, prekryštalizovaním sa potom získa produkt s vysokým výťažkom a vysokou čistotou. Selektívna hydrogenácia pyrídínového kruhu sa dosahuje za použitia 10% paládia na uhlíku v kyseline octovej pri teplote 70 °C.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
-1 ) n-BuLi
1) HCl/EtOH
2) Et3N/THF
1-4 IICl soľ 1-5 volná báza
-5 +
1) Ph-jP, (i-PrOjCNJj, THF
2) LiOH THF. MaOH. H3O
1-7 R=Ma 1-8 R= H
ROjC NHSO/n-Bu) ) H2, Pd/C, AcOH 2) HCl •Hľl
HDjC ^KSO/n-Bu)
-9
Príprava metylesteru N-n-butánsulfonyl-(L)-tyrozínu (1-6)
Banka s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov so štyrmi hrdlami, opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prívodom pre dusík a prístrojom na zachytávanie kyseliny chlorovodíkovej, zahrievacou jednotkou a teplomerom sa cez noc premýva dusíkom a potom sa do nej vloží 1304 g, 5,628 molu hydrochloridu metylesteru (L)-tyrozínu, 16 litrov metylkyanidu, 994,3 g, 12,57 molov pyridínu a 924,83 g, 5,906 molov n-butánsulfonylchloridu. Zmes sa 20 hodín zohrieva na teplotu 65 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí v koncentrátore za použitia vodnej vývevy v priebehu 1 až 2 dní pri teplote 40 ’C. Výsledný čierny olej sa premyje 8,5 litrami 10% hydrogénsíranu draselného a zmes sa extrahuje 4x8 litrami mety lénchloridu . Organický podiel sa prefxltruje cez 2,9 kg síranu horečnatého (horná vrstva) a 1,3 kg oxidu kremičitého pre rýchlu chromatografxu (spodná vrstva) v sklenenom lieviku, opatrenom sintrom. Odparením filtrátu sa získa približne 1021 g tuhej látky s čistotou 90 A %. Táto tuhá látka sa rozpustí za zohrievania v 5 litroch toluénu, zmes sa nechá stáť 5 hodín pri. teplote miestnosti a potom sa prefxltruje. Filtračný koláč sa premýva 2 litrami toluénu a potom sa suší, čím sa vo výťažku 48 % získa 857,5 g produktu 1-6 vo forme špinavobielej tuhej látky s teplotou topenia 70 až 71 ’C.
[a]D 2^ = -27,0° (c = 0,967, metanol).
MS (EI) m/z 315 (M+).
1H-NMR (CD3OD): 7,06 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 6,72 (d, .1=7,7 Hz),
4,10 (ABq, J=9,6 a 5,1 Hz, 1H), 3,02 (ABq, 1=13,7 a
| 5,1 Hz, 1H), 2,73 | (ABq, | J=13,7 a 9,6 Hz, III) , | 2,61 |
| (t, J=7,9 Hz, 2H) | , 1,41 | (m, 2I-I) , 1,33 (m, 2H) | , 0,83 |
| (t, J=7,2 Hz, 3H) | |||
| 13C-NMR (CD3OD): 174,1, | 157,6, | 131,6, 128,8, 116,3, | 59,5, |
| 54,1, 52,8, 39,0, | 26,5, | 22,5, 13,9. | |
| Analýza pre C-^I^-^O^NS | |||
| vypočítané C 53,32, | II 6,71. | , N 4,44 % | |
| nájdené C 53,37, | II 6,86, | , N 4,42 %. |
Príprava 4-(4-pyridinyl)butanolu (1-5)
Do banky s kruhovým dnom s objemom 12 litrov so štyrmi hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom, lievikom na pridávanie s bočným ramenom a teplomerom sa po preplachovaní banky dusíkom cez noc vloží 2,4 litrov THF a 322,5 g, 3,46 mmolu 4-pikolínu a zmes sa ochladí na -40 °C. Potom sa pomaly pridáva 2,69 litrov 1,56 M roztoku n-butyllítia, 4,21 molu v hexáne a súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje na -30 °C alebo nižšie. Pridávanie trvá jednu hodinu, vznikne oranžový roztok, obsahujúci malé množstvo zrazeniny. Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, nechá sa 4 hodiny stáť a potom sa ochladí na -20 C. Potom sa pomaly pomocou lievika pridá roztok 850,0 g, 3,81 molu 2-(3-brómpropyloxy)tetrahydropyránu v 450 ml bezvodého THF, pričom teplota zmesi sa udržuje na -5 °C alebo nižšiti a potom sa zmes nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pridajú 3 litre zmesi vody a ľadu a zmes sa extrahuje 1 x 2 litrami, 1 x 1,5 litrami a 1 x 1 litrom etylacetátu. Organické podiely sa spoja, premyjú sa 4 litrami vody a potom sa odparia, čím sa získa približne 874 g surového produktu 1-3 vo forme oleja, produkt sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
K roztoku 873 g surového produktu 1-3 v 3,5 litroch etanolu sa pridá roztok 278 g 7,61 molu plynného chlorovodíka v 2,5 litroch etanolu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Výsledný olej sa rozpustí v 700 ml teplého izopropanolu a 50 mi etanolu a potom sa za mechanického miešania pomaly pridá 1,2 litra izopropylacetátu. Zmes sa nechá stáť 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí v zmesi vody a ľadovej drviny ει prefiltruje pod dusíkom. Filtračný koláč sa premyje 3 x 500 ml izopropylaeetátu a potom sa suší vo vákuu pod dusíkom, čím sa získa približne 280 g zlúčeniny 1-4.
K zmesi 280 g zlúčeniny 1-4 a 2 litrov bezvodého THF sa pomaly pridáva roztok 166 g, 1,64 molu trietylamínu v 400 inl THF. Zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa prefiltruje a filtrac8 ný koláč (trietylamínhydrochlorid) sa premyje 2 x 500 ml THF. Potom sa filtrát odparí do sucha vo vákuu, čím sa získa
200 g zlúčeniny 1-5, celkový výťažok je 40 %, vztiahnuté πει 4-pikolín.
Teplota topenia zlúčeniny je 153 až 154 ’C.
MS (Cl) m/z 151 (M+ - HCI).
1H-NMR (CD30D): 1,63 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,99 (t, J=7,8 Hz, 2H) , 3,60 (t, J=6,2 Hz, 2I-I), 7,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,72 (d, J=6,5 Hz), 2H).
13C-NMR (CD3OD): 27,3, 32,9, 36,7, 62,2, 128,6, 142,1,
166,6.
Analýza pre C^H-^^O^NOCl vypočítané C 57,60, H 7,52, nájdené C 57,65, H 7,34,
N 7,46, N 7,33,
Cl 18,89 % Cl 18,17 %.
Príprava N-(n-butánsulfonyl)-0-(4-(4-pyridinyl)butyl)-(L)tyrozínu (1-8)
Do banky s kruhovým dnom s objemom 5 litrov s tromi hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom, prívodom pre dusík a teplomerom, obsahujúca bezvodý roztok 400,3 g, 1,268 molu metylesteru N-n-butánsulfonyl-(L)-tyrozínu a 417,5 g, '1,595 molu trifenylfosfínu v 600 ml THF sa pomaly pridá roztok 207,0 g, 1,37 molu 4-(4-pyridinyl)butanolu a 319,9 g 1,582 molu diizopropylazodikarboxylátu v 475 ml THF v priebehu 3 hodin pomocou pridávacieho lievika s objemom i liter. Teplota sa udržuje v rozmedzí 23 až 26 °C za použitia vodného kúpeľa. Zmes sa mieša ešte ďalších 30 minút, potom sa pridá 1, 1 litra hexánu εχ 60 ml metylénchloridu. Výsledná zmes sči nanesie ηεχ vrstvu piesku (1 kg, horná vrstva) a silikagélu 60 (3 kg) v sintrovanom sklenenom lieviku s objemom 5 litrov a zmes sa premyje 32 litrami zmesi hexánov a THF v pomere 1:1a odoberajú sa frakcie s objemom 2 litre. Frakcie 1-8 sa spoja a zrazenina Ph3PO sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 300 ml zmesi hexánov a THF v pomere 1:1. Filtrát sa odparí, čím sa získa 1051 g surového metylesteru vzorca 1-7 vo forme oleja.
K roztoku 1051 g produktu 1-7 v 5 litroch zmesi THF, metanolu a vody v pomere 3:1 : 1 sa pomaly pridá 108,5 g, 2,58 molu tuhého Li0H.H20 v priebehu 30 minút pri teplote 25 až 29 °C. Zmes sa nechá stáť 1,5 hodiny a potom sa reakcia zastaví pridaním 4 litrov deionizovanej vody a 125 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, konečné pH zmesi je 10,4. Zmes sa zriedi 4 litrami vody a extrahuje sa 4 x 3 litrami izopropylacetátu, organické vrstvy sa spoj ti a spätne sa extrahujú 3 litrami O,N hydroxidu sodného. Vodné vrstvy sa spoja, okyslia sa na pH 4,5 za použitia 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa potom sa extrahujú 3x4 inl metylénchloridu. Metylénchloridové extrakty sa prefiltrujú cez vrstvu piesku (1 kg, horná vrstva) a vrstvu silikagélu 60 (3 kg) v sintrovanom sklenenom lieviku s objemom 5 litrov, ako elučné činidlo sa použije etylacetát, použijú sa najskôr 4 litre etylacetátu a potom zmes 12 litrov etylacetátu, 0,6 litrov metanolu a 60 ml kyseliny octovej a nakoniec zmes 28,1 litra etylacetátu, 3,5 litra metanolu a 350 ml kyseliny octovej, odoberajú sa frakcie s objemom 4 litrov. Frakcie 4-8, ktoré sa obsahujú produkt stí spoja a odparia sa do sucha, čím sa získtx 466 g vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa nechá prekryštalizovať zo 6 litrov izopropylalkoholu tak, že sa roztok najskôr zohreje na teplotu 50 °C a potom sa pomaly cez noc ζει miešania nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje, premyje sa 2 x 200 ml izopropylalkoholu a potom sa suší na vzduchu, čím sa vo výťažku 55 % získa 305 g produktu 1-8.
HPLC: produkt 1-8, 99,5 % plochy, doba retencie 6,67 minút, stĺpec Zorbax RX-C8 , vnútorný priemer 4,6 mm x 25 cín, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min, lineárny gradient 10 až 90 % A v priebehu 10 minút, A = metylkyanid, B = 0,1% vodný roztok kyseliny fosforečnej.
Teplota topenia produktu je 137 až 138 ’C,
Optická otáčavosť: [alfaj^^S _ -14,7° (c = 0,91, metanol),
MS (CI) m/z 435 (MH+).
1H-NMR (CD3OD): 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (A z ABX, Jab=13,9 Hz, Jax=6,3 Hz, 1H), 3,90 (t,
J=5,7 Hz, 2H), 4,32 (X z ABX, JXA=6,3 Hz, 1χβ=5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, J=6,3 Hz, 2H). 13C-NMR (CD30D): 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9,
53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 155,8, 157,7, 175,0.
Analýza pre C22H30°5SN2 vypočítané C 60,81, H 6,96, náidené C 60,53, H 6,88,
N 6,45, S 7,38 % N 6,26, S 7,65 %.
Príprava monohydrátu N- (n-butánsulfonyl) -0- (4- (4-pyridinyl) butyl)-(L)-tyrozínhydrochloridu (1-9)
HO2C MH-SO2( n-Bu)
274,6 g, 0,632 molu pyridínu vzorca 1-8 a 27,5 g, 10 % hmotnostných 10% paládia na uhlí v 2,75 litroch kyseliny octovej sa hydrogenuje v nádobe z nerezovej ocele pri tlaku 0,28 MPa a teplote 70 °C až do skončenia príjmu vodíka, 4 až hodín. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu, obsahujúcu 280 g prostriedku Solka-Glock, vopred premytého 1 litrom kyseliny octovej a premyje sa 1 litrom kyseliny octovej. Filtrát sa odparí na hustý olej, ktorý obsahuje približne 285 g kyseliny octovej, pridá sa 4,125 litrov deionizovanej vody na dosiahnutie koncentrácie 1 g/15 nii 7% kyseliny octovej vo vode a výsledná suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote 50 °C a potom 18 hodín pri teplote miestnosti. Výsledný tuhý podiel sa oddelí pomocou skleneného lievika so sintrom, premyje sa 3 x 350 ml deionizovanej vody a suší sa vo vákuu pod dusíkom, čím sa vo výlažku 86 % získa 238,4 g voľnej bázy 1-9 vo forme tuhej látky.
HPLC: voľná báza 1-9, 99,5 % plochy, doba retencie 6,94 minút, stĺpec Zorbax · RX-C8, vnútorný priemer 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 m'l/min, lineárny gradient 20 až 70 % A v priebehu 12 minút, A = metylkyanid, B = 0,1% vodný roztok kyseliny fosforečnej.
Teplota topenia produktu je 223 až 225 C.
[ct]D 25 _ -14^70 (c = 0,91, metanol), 1H-NMR (CD3OD) : 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,33 (m, 611) , 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, J=7,5
Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,03 (A z ABX,
Jba=13,9 Hz, JBX=4,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,90 4,0 (m, 3H), 6,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Analýza pre C22H37°5N2S vypočítané C 59,84, H 8,40, N 6,34, S 7,24 % nájdené C 59,98, H 8,40, N 6,40, S 7,24 %.
K rýchlo miešanej suspenzii 24,64 g, 55,93 molu voľnej bázy vzorca 1-9 a 1 litra izopropylacetátu sa pridá po kvapkách 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. V priebehu pridávania sa teplota udržuje na 19 ’C. Potom sa zmes miešíi ďalších 6 hodín pri teplote miestnosti 19 “C. Potom sa produkt oddelí filtráciou pod dusíkom. Tuhý produkt sa premyje 2 x 100 ml izopropylacetátu a potom sa suší v prúde dusíka cez noc za odsávania, čím sa vo výťažku 98 % získa 27,1 g produktu 1-9.
HPLC: 1-9, 99,8 % plochy, doba retencie 6,79 minút, stĺpec
Zorbax RX-C8, vnútorný priemer 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min, lineárny gradient 10 až 90 % A v priebehu 10 minút, A = metylkyanid, B = 0,1% vodný roztok kyseliny fosforečnej alebo 1-9, 99,8 % plochy, doba retencie 6,94 minút, stĺpec Zorbax RX-C8, vnútorný priemer 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min, lineárny gradient 20 až 70 % A v priebehu 12 minút, A = metylkyanid, B = 0,1% vodná kyselina fosforečná.
Chirálna HPLC: L-izomér, viac než 99,9 % doba retencie 10 minút, D-izomér menej než 0,1 %, doba retencie 8,5 minút, stĺpec ULTRON-ES-OVM, 4,6 mm x 25 cm, 5 m, s pomocným stĺpcom, 270 nm, rýchlosť prietoku 0,7 ml/min, izokratické podmienky, 90 % pufra (6 g mravčanu amónneho po úprave na pH 4,1 kyselinou mravčou) 10 % metanolu.
Teplota topenia 1: 87 až 88 ’C, teplota topenia 2: 131 až
132 ’C.
[a]D 2^ = -14,4° (c = 0,92, metanol), ^I-NMR (CD3OD): 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,23 (hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,70 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,77 (A z ABX, JAB=13,9 Hz, JAX=9’8 Hz’ 1H) ’ 2’95 (m> 2H) - 3,11 (B z ABX’
Jba=13,9 Hz, Jbx=4,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,95 (t,
J=6,2 Hz, 2H), 4,09 (X z ABX, JXA=9,8 Hz, 1χβ=4,6 Hz, 1H) , 6,84 (d, .1=8,6 Hz, 2H) , 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H) .
13C-NMR (CD3OD): 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR (nujol, cm1) 3520, 3208, 3166, 2800 - 2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.
Hmotové spektrum: analýza pre C22H37N2°5S vypočítané C 441.2423 (lľ^-I^O-HCl)
Analýza pre C22H39O6C1N2S vypočítané C 53,37, H 7,94, N 5,66, Ci 7,1.6, S 6,48 % nájdené C 53,56, H 8,04, N 5,62, Cl 7,36, S 6,53 %.
φ 1/ io<w-
Claims (2)
1 ) HO /Et OH
2) Et3N/THF
RVCH^^pH (3) na zlúčeninu vzorca 2 sa najprv pôsobí plynným chlorovodíkom v etanole a potom sa zmes neutralizuje v zmesi trietylamínu a tetrahydrofuránu za vzniku zlúčeniny vzorca 3 a
3)
T) Ph3P, (ϊ-ΡγΟ20Η)2 THF
2) LiOH, THF, t-feOH. HjO
R1 CCH2)m —o ~(\ , o2r* co2h zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie so 4 za vzniku produktu vzorca 5 po hydrolýze zlúčeninou vzorca este.ru.
1) n-BuLi
2) BrCCHjj^OR r’Cch2)„pr (2) metylovaný substituent R^ sa uvedie do reakcie s η-BuLi, potom sa pridá alkylová skupina s priamym reťazcom, opatrená atómom brómu na jednej strane a skupinou OR na druhej strane za vzniku zlúčeniny 2, v .ktorej R znamená tetrahydropyranovú skupinu,
2)
C2)
1) r’-ch3 (Ό
1. Spôsob výroby 0-[4-(4-piperidinyl)butyl]tyrozínových derivátov všeobecného vzorca
R’-(CH2)m-0 *4 // ^NHSO2R4 co2h (I) kde
R1 znamená šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, pričom tieto heteroatómy sú atómy dusíka alebo skupinu NR^, kde R^ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, m znamená celé číslo 2 až 6 a
R4 znamená aryl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aralkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v prípade, že znamená pyridín, zlúčenina vzorca 5 podrobí selektívnej hydrogenácii uhlíku v kyseline octovej za použitia patládia na
HN
CH2),
-O — .nhso2r“ co2h
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84369092A | 1992-02-28 | 1992-02-28 | |
| PCT/US1993/001621 WO1993016994A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-02-24 | Process for the preparation of 0-[4-(4-piperidinyl)butyl]-tyrosine derivatives as fibrinogen receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK102494A3 true SK102494A3 (en) | 1995-04-12 |
| SK280164B6 SK280164B6 (sk) | 1999-09-10 |
Family
ID=25290743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1024-94A SK280164B6 (sk) | 1992-02-28 | 1993-02-24 | Spôsob výroby n-(n-alkánsulfonyl)-o-[4-(4-piperidi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5312923A (sk) |
| CN (1) | CN1040534C (sk) |
| AU (1) | AU3731393A (sk) |
| CZ (1) | CZ282770B6 (sk) |
| FI (1) | FI106024B (sk) |
| HU (1) | HU223578B1 (sk) |
| RO (1) | RO115724B1 (sk) |
| RU (1) | RU2113432C1 (sk) |
| SK (1) | SK280164B6 (sk) |
| TW (1) | TW232008B (sk) |
| WO (1) | WO1993016994A1 (sk) |
| YU (1) | YU13293A (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0925063A4 (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
| US6623981B2 (en) * | 1998-01-27 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states |
| GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6358982B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | Heterocyclyl sulphonamide derivatives |
| US6518244B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
| CN102241622A (zh) * | 2010-05-13 | 2011-11-16 | 上海医药工业研究院 | 一种制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN101870672B (zh) * | 2010-07-05 | 2011-08-24 | 武汉同源药业有限公司 | 一种化合物盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN101898998B (zh) * | 2010-08-25 | 2012-09-19 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 |
| CN102875449B (zh) * | 2012-10-15 | 2014-08-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班异构体分离方法及d构型盐酸替罗非班定量方法 |
| CN103848775A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海信谊药厂有限公司 | 制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN109608387A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 盐酸替罗非班的制备 |
| CN111100066B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-30 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN115181058B (zh) * | 2021-04-01 | 2024-06-11 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412138A (en) * | 1965-12-17 | 1968-11-19 | Ibm | Alkylation of tyrosine |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1993
- 1993-02-16 US US08/017,922 patent/US5312923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-20 TW TW082101201A patent/TW232008B/zh active
- 1993-02-24 CZ CZ942056A patent/CZ282770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 SK SK1024-94A patent/SK280164B6/sk unknown
- 1993-02-24 RO RO94-01434A patent/RO115724B1/ro unknown
- 1993-02-24 AU AU37313/93A patent/AU3731393A/en not_active Abandoned
- 1993-02-24 RU RU94041212/04A patent/RU2113432C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 WO PCT/US1993/001621 patent/WO1993016994A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-24 HU HU9402462A patent/HU223578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 YU YU13293A patent/YU13293A/sh unknown
- 1993-02-27 CN CN93102134A patent/CN1040534C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-26 FI FI943934A patent/FI106024B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ282770B6 (cs) | 1997-10-15 |
| CZ205694A3 (en) | 1995-10-18 |
| HU9402462D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT70545A (en) | 1995-10-30 |
| WO1993016994A1 (en) | 1993-09-02 |
| RU94041212A (ru) | 1996-06-20 |
| HU223578B1 (hu) | 2004-09-28 |
| RO115724B1 (ro) | 2000-05-30 |
| TW232008B (sk) | 1994-10-11 |
| CN1040534C (zh) | 1998-11-04 |
| YU13293A (sh) | 1997-07-31 |
| FI106024B (fi) | 2000-11-15 |
| US5312923A (en) | 1994-05-17 |
| FI943934A0 (fi) | 1994-08-26 |
| AU3731393A (en) | 1993-09-13 |
| RU2113432C1 (ru) | 1998-06-20 |
| SK280164B6 (sk) | 1999-09-10 |
| FI943934A (fi) | 1994-10-05 |
| CN1076442A (zh) | 1993-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK102494A3 (en) | Process for the preparation of o-£4-(4-piperidinyl)-butyl| tyrozine derivatives | |
| US20060270668A1 (en) | Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof | |
| JPH10503501A (ja) | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 | |
| EP2794610B1 (en) | Processes and intermediates for preparing pralatrexate | |
| PL174986B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| AU651740B2 (en) | Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications | |
| CA2062587A1 (en) | Indole derivatives | |
| SK69695A3 (en) | Process for preparing benzofuran compounds | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| NO309087B1 (no) | Heterobicykliske forbindelser til fremstilling av pyridonkarboksylsyrederivater | |
| JP2707390B2 (ja) | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 | |
| HU227325B1 (en) | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine | |
| AU2005210496B2 (en) | Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds | |
| US5210206A (en) | 1,3-oxazolyl substituted biphenyl | |
| JP2795460B2 (ja) | ピラゾロアクリドン誘導体 | |
| JPH0774205B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体 | |
| AU661198B2 (en) | 1-heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| US5608071A (en) | Synthesis of 3-bromo-5-chloro-2-alkyl-pyridine derivatives | |
| EP1968970A2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin | |
| JP5919270B2 (ja) | ジミラセタムの製造方法 | |
| US20200071295A1 (en) | Method for producing benzimidazole derivative | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| EA016523B1 (ru) | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений |