SI9010633A

SI9010633A - Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them

Info

Publication number: SI9010633A
Application number: SI9010633A
Authority: SI
Inventors: Gerard Ferrand; Herve Dumas; Jean-Claude Depin; Yvette Quentin
Original assignee: Lipha
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 1997-02-28
Also published as: HU208826B; HUT53646A; ES2078324T3; CZ284679B6; HRP920759A2; JPH0725761B2; US5167949A; FR2645152B1; HRP920759B1; IE901157L; ZA902397B; YU63390A; HU901898D0; SI9010633B; AU5221890A; LV5821B4; PT93600A; DE69021444T2; RU1836344C; CA2013324C

Description

Dos : 2245

LIPHA, LVONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE

POSTUPCI ZA DOBIVANJE PTERIDIN-4(3H)-0NA I LEKOVIH PREPARATI KOJI IH SADR2E

Sadašnji pronalazak odnosi se na pteridin-4(3H)-one, na postupke koji omogučuju njihovo pravljenje i na njihove primenu u domenu terapije.

Biološka uloga pteridin-4(3H)-ona ilustrovana je 2-alkilpteridin-4(3H)onima koji su opisani u V. Liede et al. u Nemačkom patentu 2.232.098 i zaStičena njihova diuretska i sodiuretska aktivnost.

Jedinjenja koja su predmet pronalaska pretstavljena su opštom formulom : N N ^ X - Rl

I o u kojoj je X atom kiseonika ili atom sumpora, Y je atom vodonika, niži alkil radikal, naročito metil radikal, u položaju 6 ili hidroksilna grupa u položaju 7, Rj je atom vodonika, niži alki! radikal, feni! radikal koji je supstituisan iTi ne, benzil radikal, metoksimetil grupa, acetil grupa, 2-acetoksietil grupa ili 2,2,2-trifluoroetil grupa i Rg je atom vodonika ili niži alkil radikal, odredjeno metil radikal.

Termin niži odnosi se na alkil radikal koji može biti račvast ili linearan i koji može sadržati 1 do 4 atoma ugljenika.

Termin supstituisn primenjen na feni! radikal označuje radikal koji može biti supstituisan sa jednom do tri grupe koje su izabrane od grupa niži alkil, niži alkoksi, halogen, hidroksil i acetil.

Eventualni tautomerni oblici jedinjenja iz pronalaska čine integralni deo pronalaska. Kao primer, ali ne isključivi, kada je Y hidroksilna grupa u položaju 7, jedinjenja formule la mogu se opisati prema tautomernom obliku formule

Ib : - 2 -

Η

Jedinjenja u čijoj je formuli X atom kiseonika, Y je atom vodonika ili hidroksilna grupa u položaju 7 i Rg je atom vodonika čine jednu naročito in-teresantnu klasu.

Radikali R^ su poželjno niži alkil radikali, fenil radikal ili benzil radikal.

Farmaceutski prihvatljive soli isto tako čine integralni deo pronalaska.

To mogu biti soli alkalnih metala. Te soli se dobivaju tretiranjem jedinjenja iz pronalaska sa hidroksidima ili karbonatima alkalnih metala. Pod alkalnim metal ima obuhvačeni su metali kao što je natrijum ili kalijum.

Jedinjenja iz pronalaska mogu se napraviti prema najmanje jednom od sledečih postupaka : a) 3-Aminopirazin-2-karboksamid formule II :

O može se kondenzovati sa ortoestrom formule III :

r1xch2c(or3)3 III U formulama II i III, X, Y, R^ i R2 imaju ranije data značenja. U formuli III, R3 je niži alkil radikal, poželjno etil radikal. Reakcija se vrši u anhidridu si četne kiseline u prisustvu viška ortoestra formule III. Temperatura je temperatura ključanja reakcione sredine. Reakciono vreme je uglavnom izmedju 1 i 3 časa. - 3 - b) Kada je atom vodonika/^a^in^pteridTn-Tormult: :IY :

može se hidrolizovati u al kal noj sredini. U formuli IV, X, Y i R-j imaju ranije data značenja. Reakcija se vrši u prisustvu takve baze kao što je soda ili po-taša. Temperatura može varirati izmedju obične temperature i temperature klju-čanja reakcione sredine, poželjno izmedju 75°C i temperature ključanja reakcio ne sredine. Reakciono vreme je uglavnom izmedju 10 minuta i 14 časa. c) Kada su Y i R2 atomi vodonika, 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-on formule V :

se kondenzuje sa glioksalom. U formuli V, X i R^ imaju ranije data značenja. Temperatura može varirati izmedju obične temperature i temperature ključanja reakcione sredine. Reakciono vreme je obično izmedju 1 i 24 časa. d) U odredjenom slučaju kada je X atom vodonika, Y je atom vodonika, R^ je 2-acetoksietil grupa i R2 je atom vodonika, odgovarajuče jedinjenje iz pronala-ska može se dobiti hidrolizom i onda acetilovanjem jedinjenja IV u kojem je X atom vodonika, Y je atom vodonika i R^ je 2-hidroksietil grupa. e) U odredjenom slučaju kada je X atom vodonika, Y je hidroksilna grupa u položaju 7 i R^ i R2 su atomi vodonika, odgovarajuče jedinjenje iz pronalaska I može se dobiti hidrolizom jedinjenja iste formule izuzev što R^ pretstavlja acetil grupu.

Intermedijerni 3-aminopirazin-2-karboksamidi formule II su poznata jedinjenja. Intermedijerni ortoestri formule III su največim delom poznata jedinjenja.

Ona koja su nova mogu se napraviti prema tehnikama koje su opisane naročito u S.M. Mc Elvein & J.U. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1825.

Intermedijerni 4-aminopteridini formule IV su nova jedinjenja. Prave se kondenza cijom 3-aminopirazin-2-karbonitrila formule VI : sa acetamidinom formule VII : RrX-CH2-^m2 11 formulama VI i VII, X, Y 1 R/ irnaju rani je data značenja. f

NH

VII U odredjenom slučaju kada je X atom vodonika, Y je hidroksilna grupa u položaju 7 i R^ je metoksimetil grupa, odgovarajuči 4-aminopteridin XI dobiva se prema donjoj reakcionoj shemi :

Vv^2

+ CH3-0-CH2-0-CH2-C

CH3OH

/S N CN \ NH,

3- Amino-5-hloropirazin-2-karbonitril VIII se kondenzuje sa 2-(metoksimetoksi)-acetamidinom IX u prisustvu metanola tako da se dobiva 4-amino-7-metoksi-2-(metoksimetoksimetil)pteridin formule X. Metoksi grupa u položaju 7 jedinje-nja X može se selektivno hidro!izovati u alkalnoj sredini radi obezbedjivanja 4- amino-2-(metoksimetoksimetil)pteridin-7-ola formule XI.

Intermedijerni 3-aminopirazin-2-karbonitrili formule VI su poznata jedinjenja. Intermedijerni acetamidini formule VII su neki poznata jedinjenja. Ona koja su nova prave se prema tehnikama koje su uobičajene za reakciju amonijaka sa alkilacetamidatima formule XII : //m χι,-χ-ανέ' 501 \or4 u anhidrovanom alkoholu niške molekulske mase, kao što je metanol ili etanol. U formuli XII, X i imaju ranije data značenja a R^ je alkil radikal, poželjno metil radikal ili etil radikal.

Intermedijerni alkilacetamidati formule XII su u izvesnim slučajevima poznata - 5 -.. poznata jedinjenja. Ona koja su nova prave se prema uobičajenim tehnikama koje su opisane naročito u C. Djerassi & C.R. Scholz, 0. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1688 i F.C. Schaeffer & 6. A. Peters, J. Org. Chem. 1961, 26, 412. U odredjenom slučaju kada je X atom kiseonika, R^ je 2-hidroksietil grupa i R4 je etil radikal, odgovarajuči alkilacetimidat XII dobiva se prema varijanti postupka iz F.C. Schaeffer & G.A. Peters, polazeči od (2-acetoksietoksi)-acetonitrila. U odredjenom slučaju kada je X atom kisonika i Rj i R4 su etil radikali, odgovarajuči alkilacetimidat XII može se dobiti reakcijom hloroacetonitrila sa natrijum-etilatom i etanolom. 5,6-Diaminopirimidin-4(3H)-oni formule V su nova jedinjenja. Prave se prema donjoj reakcionoj shemi :

VII HN. ^C-CH2- COOEt,HCl EtO ΧΠΙ

EtONa -►

EtOH h2n

,NH

XIV o

NaNQ2 ^ h2so4 H2Nv/N<wCH2"X'R1X™

Na2S204

ON v H2/Pd

XV

Acetamidin formule VII kondenzuje se sa iminoetrom etilcijanoacetata XIII tako da se dobiva 6-aminopirimidin-4(3H)-on formule XIV. Ova jedinjenja XIV se nitrozuju u 6-amino-5-nitrozopirimidin-4(3H)-one formule XV. Redukcija jedi njenja formule XV natrijum-ditionitom ili katalitičkom hidrogenizacijom daje 5,6-di aminopi rimidi n-4(3H)-one V.

Jedinjenja pretstavljena opštom formulom I imaju sjajne antialergijske osobine i bolja su od poznatih proizvoda, naročito zbog činjenice da su aktivna i kada se daju oralnim putem.

Antialergijska aktivnotst se meri na pacovima pomoču testa pasivne kutane ana-filakse ili PCA koji je opisan u I. Mota, Life Sciences 1963, 7_, 465 i Z. 0vary et al., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine 1952, 8j[, 584. - 6 - U testu se šapa pacova se senzibtTtzuje ša-'4 intraderraalJiih inekcija anti-serumskog homologog oval burnina razblaženog na 1/15e. Sledeči dan posle senzibilizacije, životinje su primile istovremeno intravenoznu inek-ciju, 1 ml/kg 2.5%-nog slanog rastvora Evansovog belila i 1 ml/kg 2.5SS-nog slanog rastvora ovalbumina. Testirana jedinjenja se daju pre antigena, i odla ganje je 5 min. u IP i 10 minuta u PO davanju. Trideset minuta posle davanja inekcije oval burnin/boja, životinje se žrtvuju i odredjuje se intenzitet alergijske reakcije merenjem širenja kutane boje. Ostvarena zaštita sa pro-izvodima iz pronalaska izražava se u DEgg (doza koja smanjuje kutanu povr-šinu obojenja za 50¾). Za svaku dozu proizvoda koriščena su po četiri pacova.

Dobiveni rezultati intraperitonealnim putem za neke proizvode iz pronalaska dati su u Tablici I.

Tablica I PROIZVODI PCA DE50(mg/kg/IP) Primer 1 7 Primer 3 14 Primer 4 9 Primer 7 21 Primer 9 39 Primer 11 10 Primer 12 18 Primer 13 14

Prodzvodi-fkoji*intraperitonealnim putem testirani su oralnim putem. Rezultati su prikazani u Tablici II :

Tablica II PROIZVODI PCA DE50 img/k£/PO) Primer 1 24 Primer 3 33 Primer 4 25 Primer n 48 - 7 -

Opisana jedinjenja razlikuju se drugih:pčzneti-h-proizvoda njihovim dužim dejstvom trajanja i sposobnošču da antagonizuju efekte TAF-acetra, naročito njegovih bronhokonstriktivnih efekata. Kao primer DEg0, intravenoznim putem, jedinjenja koje je opisano u primeru 1 je 0.068 mg/kg na indukovane bronhospa-zme, na anesteziranim mačkama, inektiranjem 10 mg/kg/IV PAF-acetra.

Jedinjenja iz pronalaska imaju slabu toksičnost. Kao primer, za jedinjenje opisano u Primeru 1, letalne doze 50, odredjene na pacovima i miševima, oralnim putem, su iznad 2000 mg/kg a letalne doze 50, odredjene na miševima intraperi-tonealnim putem i intravenoznim putem su iznad 1600 mg/kg.

Sadašnji pronalazak ima isto tako za cilj primenu jedinjenja I kao lekova i naročito kao antialergijskih lekova. Ovi lekovi mogu se davati inhalacijom u obliku aerosola, oralnim putem u komprimovanom obliku, u obliku sabijenih dra-žeja ili pilula, intravenoznim putem u obliku rastvorka koji se može inektira-ti, kožnim putem u obliku pomade, praška ili rastvora, ili rektalnim putem u obliku supozitorija. Dnevne doze mogu varirati od 1 do 50 mg aktivnog principa inhalacijom, 5 do 250 mg aktivnog principa oralnim putem, 1 do 50 mg aktivnog principa intravenoznim putem i 20 do 400 mg aktivnog principa rektalnim putem.

Niže su dati neograničavajuči primeri nekih farmaceutskih formulacija : - Sastav kapsule za inhalaciju : aktivan princip 5 mg - Sastav aerosola : aktivan princip 1 g potisni gas 99 g - Sastav sabijene tablete : aktivan princip 50 mg sastojak : laktoza, beljeni škrob, polividon, talk, magnezijum-stearat - Sastav pilule : aktivan princip 50 mg sastojak : laktoza, beljeni škrob, talk,' magnezijum-stearat -Sastav ampule rastvorka za inekcije : aktivan princip 10 mg sastojak : sorbitol, voda za preparate za inektiranje qsp 5 ml - 8 - - 8 - Sastav supozitorije : ----- .. aktivan princip 50 mg polusintetski gliceridi qsp 500 mg Sastav pomade : aktivan princip 0.5% glicerol-stearat i polioksietilenglikol 15 % zasičeni polioksietilenski gliceridi 2 % vazelinsko ulje 6 % voda qsp 100 %

Sledeči primeri ilustruju pronalazak na neograničavajuči način. U datim nuklearnim magnetnom rezonancijama (NMR) koriste se sledeče skračenice : s za singlet, d za dublet, t za triplet, q za kvadruplet i m za masivan kompleks; hemijska pomeranja izražena su u ppra.

Primer 1; 2-(Etoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Sraeša 8.3 g (0.060 mola) 3-aminopirazin-2-karboksamida (napravljen prema R.C. ellingson et al., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 171 f), 49.5 g (0.24 mola) trietilortoetoksiacetata (napravljen prema S.M. Mc Elvain & P. M. Walters, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1963) i 53 ml acetanhidrida drži se na refluksu pod atmosferom azota tokom 3 časa. Temperatura refluksa drži se izvesno vreme na 124 do 96°C, zatim se održava konstantnom na ovoj poslednjoj temperaturi. Posle hladjenja, formirani talog se izoluje filtracijom. Ispira se sa etrom i rekristališe se iz etanola. Prinos ; 5.5 g (44%), T.t. = 168-169°C.

Analiza : c9HtoN4°2tH · a 206.21) H% N% izračunato 52.42 4.89 27.17 nadjeno 52.14 4.91 27.34 JUR : v(C = 0) = 1690 cm"1 NMR (CDCI3) = 1.3 (3H, t); 3.7 (2H, q); 4.6 (2H, s); 8.8 (1H, d); 8.9 (IH, d); 10.3 (1H, razmenjljiv pik sa CF^COOD).

Primer 2 : 2-(Etoksimetil)pteridin-4(3H)-on a) Metil-2-etoksiacetimidat

Doda se 66.7 g (0.78 mola) etoksiacetonitrila (napravljen prema L. Ramachandra Row & T.R. Thiruvengadam, Current Sci. (India) 1947, 16, 379) u rastvor natrijum- metilata u metanolu, koji je dobi ven-reakc-\jon 1.8 č[:(ir;Q78 gram-atoma) natrijuma u 400 ml metanola. Reakciona smeša se meša 3 dana na običnoj temperaturi. Natrijum-metilat se tada neutrališe sa strujom gasovite ugljene kiseline, zatim se reakciona sredina koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak se sakupi u etru. Mineralni proizvodi se eliminišu filtraci-jom; etarski filtrat se koncentruje i ostatak se destiluje pod smanjenim pritiskom. Prinos : 53.5 g (59¾). T.klj. = 38-40°C. NMR (CDC13 :£= 1.2 (3H, t); 3.5 (2H, q); 3.7 (3H, s); 3.8 (2H, s); 7.6 (1H, razmenjljiv pik sa D^O). b) 2-Etoksiacetamidin U rastvor, koji je održavan na 10°C, 39 g (2,29 mmola) amonijaka u 1225 ml apsolutnog etanola, doda se 53.5 g (0.457 mola) metil-2-etoksiacetimidata. Dobiveni rastvor se ostavi 6 časova na običnoj temperaturi, zatim se koncen-truju pod smanjenim pritiskom. Koristi se u sledečoj fazi bez prečiščavanja. Prinos : 46.7 g (kvantitativen). c) 4-Amino-2-(etoksimetil)pteridin

Smeša 36.0 g (0.30 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila (napravljen prema A. Albert & K. Ohta, J. Chem. Soc. C, 1970, 1540) i 46.7 g 2-etoksiacetamidina u 700 ml apsolutnog etanola drži se na refluksu 2 časa i 30 pod atmosferom azota. Posle hladjenja, dobiveni talog se izoluje filtracijom. Prečisti se rekrista-lizacijom iz etanola. Prinos : 52.0 g (84¾). T.klj. = 152-154°C.

Analiza, : C9^11N5° (M=205.22) 0¾ izračunato 52.67 5.40 ' 34.13 nadjeno 52.56 5.37 34.04 NMR (DMSO d6) : t> = 1.1 (3H, t); 3.5 (2H, q); 4.4 (2H, s); 8.2 (2H,pik razmenljiv sa CF^COOD); 8.7 (1H, d); 9.0 (1H, d). d) 2-(Etoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Rastvor 30.0 g (0.146 mola) 4-amino-2-(etoksimetil)pteridina u 800 ml 5¾ sode drži se lagano na 75°C i ova temperatura se održava 2 časa. Posle hladjenja, dobiveni rastvor se zakiseli sa sirčetnom kiselinom do pH 6, zatim se ekstra-huje sa hloroformom. Organski ekstrakti se suše preko natrijum-sulfata i kon-centruju se pod smanjenim pritiskom, čvrst ostatak se rekristališe iz etanola u prisustvu Norita. Prinos : 19.5 g (65¾). T.klj. = 168-169°C. Proizvod je identi Čan sa onim koji je dobiven u Primeru 1.

Primer 3 : 2-(Metoksimetil)pteridin-4(3H)-on - 10 -

Dobiva se radeči kao u Primeru l.ppjazečf od 1Ί.7 g-^085 mola) 3-aminopira-zin-2-karboksamida, 73.0 g (0.38 mola) trietilortometokšiacetata (napravijen prema E.T. Stiller, U.S. Pat. 2.422.598; C.A., 1947, 41^, 5904a) i 75ml>acet-anhidrida. Prinos : 12.3 g (75%)» T.klj. = 187-189°C (etanol).

Analiza : CgHgN^ (M = 192.18) C% H% N% izračunato 50.00 4.20. 29.12 nadjeno 49.92 4.10 29.12 IR : v (C=0)=169° NMR (DMSO-dg) :£= 3.4 (3H,s), 4.4. (2H,s), 8.8 (1H,d); 12.7 (1H, pik razmenjlji sa CF3COOD).

Primer 4 ; 2-(Propoksimetil)pteridin-4(3H)-on a) Hlorhidrat etil-2-propoksiacetimidata U rastvor, koji je ohladjen na 0°C, 29.7 g (0.30 mola) propoksiacetonitrila (napravljen prema D. Gauthier, Compt.Rend. Acad. Sci. 1906, 143, 831) i 13.8 g (0.30 mola) apsolutnog etanola u 500 ml etra, barbptira se tokom 1 časa gasoviti hlorovodonik. Reakciona sredina se zatim ostavi 2 dana na 0°C, i onda se sakupi u 300 ml etra. Formirani talog se izoluje filtracijom. Ispere se sa etrom i suši pod smanjenim pritiskom; koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščevanja. Prinos : 30.2 g (55¾). b) Trietilortopropoksiacetat

Rastvori se 30.2 g (0.17 mola) hlorhidrata etil-2-propoksiacetimidata u 160 ml apsolutnog etanola. Rastvor se ostavi 2 dana na običnoj temperaturi; zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak se sakupi u etru i filtruje se. Etarski rastvor se suši preko kalijum-karbonata, filtruje se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščavanja. Prinos : 29.3 g (80%). NMR (CDCI3) :£= 0.9 (3H, t); 1.3 (9H, t); 1.3-2.0 (2H,m); 3.4 (2H,t); 3.5 (2H,s); 3.6 (6H,q). c) 2-(Propoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Dobiva se kao što se radi u Primeru 1 polazeči od 4.6 g (0.033 mola) 3-amino-pirazin-2-karboksamida, 29.3 g (0.133 mola) trietilortopropoksiacetata i 30 ml acetanhidrida. Prinos : 2.6 g (36%), T.t. = 158-160°C (etanol).

Analiza : c10H12N4°2 (M=220.23) C% H% N% izračunato 54.54 5.49 25.44 nadjeno 54.55 5.45 25.68 - 11 - IR : 7(0=0)=1690 cnf1 - ‘ NMR (DMSO-dg) :& = 0.9 (3H,t); 1.3-2.0 (2H,m); 3.5 (2H,t); 4.4 (2H,s); 8.8 (1H,d); 9.0 (1H,d); 12.7 (IH, pik razmenjljiv sa CF3C00D).

Primer 5 : 2-(Metoksimetil)-3-metilpteridin-4(3H)-on

Smeša 7.8 g (0.0513 mola) 3-amino-N-metilpirazin-2-karboksamida (napravljen prerm W.F. Keir et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1978, 1002), 39.4 g (0.205 mola) trietilortometoksiacetata i 45.3 ml acetanhidrida drži se na refluksu pod atmosferom azota 3 časa. Temperatura refluksa u tom periodu je 114 do 90°C, a zatim je konstantna na ovoj poslednjoj temperaturi. Posle hladjenja, reakciona sredina se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silicijum-dioksida (eluent : hloroform-metanol, 95-5 zatim 90-10), zatim se rekristališe iz etilacetata. Prinos : 5.0 g (47%), T.t. = 130.5-132.5°C.

Analiza : V^i(/V^2 ^ = 2^6*21^ ' C% H% N% izračunato 52.42 4.89 27.17 nadjeno 52.51 4.94 27.17 IR : v (C=0)=1690 cm’1 NMR (DMSO-dg) : £ = 3.4(3H,s); 3.6(3H,s); 4.7(2H,s); 8.9 (1H,d); 9.0 (1H,d). Primer 6 2-(Acetoksimetil)pteridin-4(3H)-on a) Hlorhidrat etil-2-acetoksiimidata U rastvor, koj i je ohladjen na 0°C, 30.0 g (0.303 mola) acetoksiacetonitrila (napravljen prema L. Henry, Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1905, 24, 169) i 15.4 g (0.334 mola) apsolutnog etanola u 300 ml etra, barbotira se gasoviti hlorovodo-nik do zasičenja. Reakciona sredina se zatim ostavi 5 časova na 0°C. Formirani talog izoluje se filtracijom. Ispere se sa etrom i suši se pod smanjenim pritiskom; koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiSčavanja. Prinos : 52.2 g (95%), T.t. * 100-101°C. NMR (DMSO-dg + CF3COOD) : £= 1.1 (3H,t); 1.7 (3H,s); 3.4 (2H, q); 3.8 (2H,s). b) Trietilortoacetoksiacetat

Smeša 34.0 g (0.187 mola) hlorhidrata etil-2-acetoksiimidata 1 340 ml apsolutnog etanola ostavi se 3 dana na običnoj temperaturi. Formirani talog se eliminiše filtracijom; filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak se sakupi u 800 ml etra i ohladi se na -10°C. Formira se - 12 - novi talog koji se eliminiše filtraeijOm.\F;Urat' serikbngentruje pod smanjenim pritiskom. Dobivena tečnost koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščavanja. Prinos : 34.5 g (84%). NMR (CDC13) : S = 1.0 (9H,t); 1.9 (3H,s); 3.4 (6H,q); 4.1 (2H,s). c) 2-(Acetoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u Primeru 1 polazeči od 5.3 g (0.038 mola) 3-aminopirazin-2-karboksamida, 34.5 g (0.157 mola) trietilortoacetoksiacetata i 34.5 ml acetanhidrida. Vreme trajanja refluksa : 1 čas 45. Prinos : 5.4 g (65%), T.t. -210-212°C. (etanol).

Analiza : cgH8N4°3 (M=220»19) C% H% N% izračunato 49.09 3.66 25.45 nadjeno 49.02 3.73 25.56 IR : v (C=0)= 1670 i 1720 cm"1 2 NMR (DMSO-dg) : £ = 2.2 (3H,s); 5.0 (2H,s); 8.8 (1H, d); 9.0 (1H, d); 13.8 (pik razmenjljiv sa CF^COOD).

Primer 7 : 2-(Etoksimeti1)-7-hi droksipteri di n-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u Primpru 1 polazeči od 2.1 g (0.0136 mola) 3-amino-5-hidroksipirazin-2-karboksamida (napravljen prema E.C. Taylor et al,, J. Org. Chem. 1975, 40, 2341), 14.0 g (0.068 mola) trietilortoetoksiacetata i 14.0 ml acetanidrida. Prinos : 1.2 g (40%), T.t. = 255-256°C (metanol-N,N-dimetil-formamid).

Analiza : cgHioN403 = 222*2°) C% H% N% izračunato 48.65 4.54 25.21 nadjeno 48.88 4.56 25.14 IR : 7 (C=0)=1640 i 1690 cm"^. NMR (DMS0-d6) 1.1 (3H, t); 3.5 (2H, q); 4.3 (2H, s); 7.9 (1H, s); 12.7 (2H, uvečan pik).

Primer 8 : 1 2-(Acetoksimetil)-7-hidroksipteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u Primeru 1 polazeči od 5.0 g (0.0324 mola) 3-amino-5-hidroksipirazin-2-karboksamida, 29.5 g (0.134 mola) trietilortoacetoksiacetata 2 9.5 ml acetanhidrida. Vreme trajanja refluksa : 1 čas 45. Prinos : - 13 - - 13 - 3.8 g (50%), T.t. preko 300°C (etenoT^N»N-djmeti 1 forniacrid). Analiza : CgHgN404 (M=236.19) C% H% N% izračunato 45.77 3.41 23.72 nadjeno 45.79 3.65 23.84 IR : v (C=0)= 1625, 1690 i 1735 cm"1. NMR (DMSO-dg) : S = 2.2 (3H,s); 5.0 (2H,s); 7.9 (1H,s); 12.9 (2H, pik razmen-1jiv sa CF3COOD).

Primer 9 : 2- (Fenoksimetil)pteridin-4(3H)-on a) 4-Amino-2-(fenoksimetil)pter,idin

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 3.0 g (0.025 mola) 3- aminopirazin-2-karbonitrila i 3.8 g (0.025 mola) 2-fenoksiacetamidina (napravljen prema C. Djerassi &>C.R. Scholz, J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1688) u 100 ml apsolutnog etanola. Vremevtrajanja refluksa : 4\č. Prinos : 5.4 g (85%), yt.t. 202-204°C (etanol).

Analiza : C^H^NgO (M=253.26) C% H% N% izračunato 61.65 4.38· 27.65 nadjeno 61.28 4.22 27.37 NMR (DMSO^dg): b =5.1 (2H, s); 6.6-7.6 (5H,m); 8.4 (2H, pik razmenjiv sa CF3COOD); 8.8 (1H, d); 9.0 (1H, d). b) ,2-(Fenoksimetil)pteridin-4(3H)on — 9"· 1 1 j1 11 p - — — — χ - -

Smeša (o,016 mol)4-amino-2-(fenoksimetil)pteridina i 400 ml 5%-ne sode drži se lagano na 95°C i održava se na ovoj temperaturi za vreme 2 časa.

Posle hladjenja, dobiven rastvor se zakiseli sa sirčetnom kiselinom do pH 5.5. Stvoreni talog izoluje se filtracijom. Prečisti se rekrista-lizacijom iz etanola. Prinos : 2.8 g (70%), t.t.=220-221°Ci Analiza : (M=254.25) C% H% N% izračunato . 61.41 3.96 22.04 nadjeno 61.44 3.97 22.08 IR : v(C=0)= 1690 cm"1 NMR (DMSO-dg): b =5.0 (2H.s); 6.7-7.4 (5H,m); 8.7 (1H,d); 8,9 (1H,d); 12,8 (IH, pik razmenjim sa CRjCOOD)

Primer 10 ; 2-/(2,3-Dihlorofenoksi)metil/pteridin-4(3H)-one - 14 - a) Hlorhidrat etil-2-(2,3-dihlorcf^eksi)aceiamidaTH:''-

Dobiva se radedi kao u paragrafu a Primera 6, polazedi od 219,8 g (1,086 mol) (2,3-dihlorofenoksi)acetonitrila (napravljen prema R.W. Fuller et al., J.Med. Chem. 1973, 16, 101) i 50.0 g (1.086 mol) absolutnog etanola u 1750 ml etra. Vreme trajanja reakcije : 16 C. na 0°C. pirnos : 293,5 g (95%), t.t. 167-169°C. NMR (DMSO-dg) : £ =1.3 (3H,t); 4.3 (2H,q); 5.1 (2H,s); 6.6 (1H,s razmenjiv sa CF^COOD); 7.0-7.6 (3H,s razmeni jiv sa CF^COOD). b) Hlorhidrat 2-(2,3-dihlorofenoksi)acetamidina U rastvor koji je ohladjen, 3.5 g (0.21 mola) amonijaka u 100 ml apsolutnog etanola, doda se brzo 11.8 g (0.041 mola) hlorhidrata etil-2-(2,3-dihloro-fenoksi)acetimidata. Reakciona sredina se ostavi za vreme 3 časa na običnoj temperaturi. Posle eliminacije nekoliko čestica u suspenziji filtracijom, reakciona sredina se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom. Dobiveni čvrst ostatak se prečisti ispiranjem sa etrom i rekristalizacijom iz izopropanola. Prinos : 8.0 g (75%), T.t. = 204.5-206.5°C.

Analiza : C8H9C^3N2° (M = 255.53) C% H% Cl% N% izračunato 37.60 3.55 41.62 10.96 nadjeno 37.61 3.60 41.36 10.85 NMR (DMS0-dfi + D.O) : £ = 5.1 (2H,s); 7.1-7.7 (3H,m) c) 2-(2,3-Dihlorofenoksi)acetamldin

Suspenduje se 8.0 g (0.031 mola) hlorhidrata 2-(2,3-dihlorofenoksi)acetamidina u rastvor sode i ekstrahuje se sa Kloroformom. Organski ekstrakt se koncentruje pod smanjenim pritiskom, čvrst ostatak se ispere sa heksanom i suši se; koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščavanja. Prinos : 6.7 g (98%), T.t. = 104-108°C. d) 4-Amino-2-/(2,3-dihlorofenoksi)metil/pteridin

Radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazedi od 3.6 g (0.030 mola) 3-aminopira zin-2-karbonitrila i 6.6 g (0.030 mola) 2-(2,3-dihlorofenoksi)acetamiidina u 100 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa : 14 časa. Prinos : 8.1 g (84%), T.t. = 216-218°C (etanol).

Analiza : C13H9C12N5° (M = 322J5) C% H% Cl% N% izračunato 48.47 2.82 22.01 21.74 nadjeno 48.38 2.86 22.10 21.81 NMR (DMS0-d6) : S = 5.2 (2H,s); 7.1 (3H,s); 8.3 (2H, pik razmenjljiv CF3COOD); 8.7 (1H,d); 9.0 (1H,d). - 15 - e) 2-/(2,3-Dihlorofenoksi)metil/Ftertdjn-4(oH)>on

Dobiven radeči kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 1.0 g (0.0031 mola) 4-amino-2-/(2,3-dihlop<f>enoksi)metil/pteridina u 35 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja zagrevanja : 10 minuta na refluksu. Prinos : 0.5 g (50%), T.t. = 219-220.5°C (etanol).

Analiza : ^HgCl^N^Og (Μ=323·14) C% H% Cl% N% izračunato 48.32 2.50 21.94 17.34 nadjeno 48.53 2.53 21.99 17.49 IR : V (C=0)= 1680 cm~^. NMR (DMSO-dg + CF3COOD) : b = 5.1 (2H,s); 7.1 (3H,s); 8.7 (1H,d); 8.9 (IH,d) Primer 11 : 2- (Benziloksimetl1)pteridin-4(3H)-on a) 4-Amino-2-(benzil&ksimetil)pteridin

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 12.0 g (0.10 mola) 3- aminopirazin-2-karbonitrila i 25.0 g (0.15 mola) 2-(benziloksi)acetamidina (napravljen prema W. J. Haggerty Jr. & W.J. Rost, J. Pharm. Sci. 1969, 58, 50) u 400 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa : 4 časa. Prinos : 15.4 g (58%), T.t. = 112-114°C. AnalitiČki uzorak dobiven je rekristalizacijom iz etanola, zatim ispiranjem sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i zatim rekristalizacijom iz etilacetata. T.t. = 131-133°C. C% H% N% izračunato 62.91 4.90 26.20 nadjeno 62.74 4.79 26.22

Analiza : C^H^NgO (M=267.29) NMR (DMSO-dg) ib =4.6 (2H,s); 4.7 (2H,s); 7.1-7.6 (5H,m); 8.3 (2H, pik razmenjljiv sa CF^COOD); 8.88 (1H, d); 9.0 (1H,d). b) 2-(Benziloksimetil)pteridin-4(3H)-on C% H% N% izračunato 62.68 4.51 20.88 nadjeno -1 62.85 4.39 21.15

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 10.0 g (0.037 mola) sirovog 4-amino-2-(benziloksimetil)pteridina u 300 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja zagrevanja : 2 časa na 80°C. Prinos : 8.2 g (83%), T.t. = 157-159°C (etanol). Analiza : C14H12N4°2 (Μ=268·28) IR : v (c=°)=168° cm * NMR (DMSO-dg): b = 4.5 (2H,s); 4.6 (2H,s); 7.1-7.6 (5H,m); 8.8 (1H,d); 8.9 (1H,d); 12.7 (1H, pik razmenjljiv sa CFgCOOD). - 16 -

Primer 12 : ......... ' “ 2-(Metoksimetoksimetil)pterldin-4(3H)-on a) Metil-2-(metoksimetoksi)acetimidat

Dobiva se radeči kao u paragrafu a Primera 2, polazeči od 268.8 g (2.84 mola) metoksimetoksiacetonitrila (mapravljena prema D.J. Loder & W.M. Br7ner, U.S. Pat. 2.398.757; C.A. 1946, 40, 3774) i 6.5 g (0.284 gram-atoma) natrijuma u 1430 ml metanola. Vreme trajanja reakcije : 2 dana. Prinos : 302.6 g (80¾), T.klj.15 - 62-65°C. NMR (CDCI3) : S = 3.3 (3H,s); 3.7 (3H,s); 3.9 (2H,s); 4.6 (2H,s); 7.7 (1H, pik razmenjljiv sa DgO). b) 2-(Metoksimetoksi)acetamidin

Dobiva se radeči kao u paragrafu b primera 2, polazeči od 20.0 g (0.15 mola) 2-{metoksimetoksi)acetimidata-metilestra i 13.0 g (0.75 mola) amonijaka u 400 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja reakcije : 2 dana. Prinos : 18.0 g (kvantitativen). NMR (CDC13 + D20): δ = 3.4 (3H,s); 4.0 (2H,s); 4.6 (2H,s). c) 4-Ami no-2-(meto ks i meto ks i met i1)pteri di n

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 12.0i.ig (0.10 mola) 2-aminopirazin-2-karbonitrila i 18.0 g (0.15 mola) 2-(metoksimetoksi)acetimidina u 400 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa : 4 časa. Prinos : 15.8 g (71%), T.t. = 129-131°C (etanol).

Analiza : C9Hhn5°2 (M = 221.22) C% H% N% izračunato 48.86 5.01 31.66 nadjeno 49.02 5.20 31.61 NMR (DMSO-dg) : δ = 3.3 (3H,s); 4.5 (2H,s); 4.7 (2H,s); 8.2 (2H, pik razmenjljiv sa CF3C00D); 8.7 (1H,d); 8.9 (IH,d). d) 2-(Metoksimetoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u paragrafu d Primera 2, polazeči od 5.3 g (0.024 mola) 4-amino-2-(metoksimetoksimetil)pteridina u 250 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja zagrevanja : 2 časa na 80°C. Prinos : 2.2 g (41¾), T.t. = 161-163°C (etanol). Analiza : coHinN4°, (M=222.20) c% H% N% izračunato 48.65 4.54 25.21 nadjeno 48.38 4.52 24.92 IR : v (C=0)s 1680 cm NMR (DMSO-dg) : δ =3.2 (3H,s); 4.4 (2H,s); 4.7 (2H,s); 8.7 (1H,d); 8.9 (1H,d); 12.6 (1H, pik razmenjljiv sa CF3C00D). - Ί/

Primer 13 : .: : . 2- (Izopropoksimetil)pteridin-4(3H)-on a) 2-Izopropoksiacetamidin

Dobiva se radeči kao u Primeru 2, polazeči od 14.7 g (0.112 mola) 2-izopropoksi acetimidata-metilestra (napravljen prema F.C. Schaefer & G.A. Peters, J. Org. Chem. 1961, 26, 412) i 9.5 g (0.56 mola) amonijaka u 300 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja reakcije : 2 dana. Prinos : 13.0 g (kvantitaivan). b) 4-Amino-2-(izopropoksimetil)pteridin

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 8.8 g (0.073 mola) 3- aminopirazin-2-karbonitrila i 13.0 g (0.11 mola) 2-izopropoksiacetamidina u 295 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa : 4 časa. Prinos (28%), T.t. 139-141°C (etilacetat). Analiza ; C10H13N5° (m=219·25) C% H% N% izračunato 54.78 5.98 31.94 nadjeno 54.88 6.17 31.83 NMR (CDC13): * 1.3 (6H,d); 3.8 (1H, septet); 4.7 (2H, s); 8.2 (2H, pik raz- menjljiv sa CFgCOOD); 8.6 (1H, d); 9.0 (IH,d). c) 2-(Izopropoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u paragrafu d Primera 2, polazeči od 4.5 g (0.0205 mola) 4-amino-2-(izopropoksimetil)pteridina u 150 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja za-grevanja : 2 časa na 80°C. Prinos : 3.0 g (66%), T.t. 198-199°C (etanol). Analiza : C10H12N402 (M=220.23) C% H% N% izračunato 54.54 5.49 25.44 nadjeno 54.24 5.20 25.29 IR : v (C=0)=1690 cm“^. NMR (CDC13): S = 1.3 (6H,d); 3.8 (1H, septet); 4.6 (2H,s); 8.7 (1H,d); 8.9 (IH,d); 10.0 (1H, pik razmenjljiv sa CFGCOOD). primer 14 ; 2-/(2,2,2-Trifluoroetoksi)metil/pteridin-4(3H)-on a) (’2,2,2-Tr i f 1 uoroacetb ks i) aceton i tr i 1

Na 50°C, 26.4 g (0.40 mola) 85% potaše rastvori se u 100 g (1.0 mola) 2,2,2-trifluoroetanola. Posle hladjenja na 25°C, 37.8 g (0.50 mola) hloroacetonitri-la dodaje se u kapima u ovaj rastvor. Temperatura se lagano podigne do 40°C i javlja se talog. Reakciona sredina se tada progresivno podigne na 60°C; posle dodavanja 300 ml heptana, najzad se drži na refluksu. Sve pare se kondenzuju pomoču Dean-Stark aparata. Donja faza kondenzata se odvoji dekantacijom i - 18 - destiluje pod atmosferskim pritiskom. Prinos : 19.6 g (28%), T.klj. = 125-140°C. NMR (CDC13) : S = 3.9 (2H, q); 4.4 (2H,s). b) Metil 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)acetimidat

Radeči kao u paragrafu a Primera 2, polazeči od 19.6 g (0.141 mola) (2,2,2-trifluoroetoksi)acetonitrila i 0.3 g (0.013 gram-atoma) natrijuma u 95 ml metanola. Vreme trajanja reakcije : 24 časa. Prinos : 15.6 g (65%), T.klj. = 44-47°C. NMR (CDC13) : S = 3.8 (3H,s); 3.9 (2H,q); 4.0 (2H,s); 7.7 (1H, pik razmenjljiv sa D^O). c) 2-(2,2,2-Trifluoroetoksi)acetamidin

Dobiva se radeči kao kao u paragrafu b Primera 2, polazeči od 15.6 g (0.091 mola) meti 1-2-(2,2,2-trif1uoroetoksi>acetimidata i 7.7 g tO.455.mola) amonijaka u 225 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja reakcije : 24 časa* Prinos : 14.2 g (kvantitativan). d) 4-Amino-2-/(2,2,2-trifluoroetoksi)metil/pteridin

Dobiva se radeči kao u paragrrafu c Primera 2, polazeči od 7.2 g (0.060 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila i 14.2 g (0.091 mola) 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-acetamidina u 230 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa. Prinos : 6.5 g (42%), T.t, = 145-147°C (etilacetat). Analiza : C9H8F3N5° (m=259· 19) C% H% F% N% izračunato 41.71 3.11 21.99 27.02 nadjeno 41.92 2.96 21.78 26.93 NMR (DMSO-dg) : 6* 4.2 (2H, q); 4.6 (2H, s); 8.3 (2H, pik razmenjljiv sa CF-C00D); 8.7 (1H, m); 9.0 (1H, m). e) 2-/(2,2,2-Trifluoroetoksi)metil/pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u paragrafu d Primera 2, polazeči od 5.0 g (0.0193 mola) 4-amino-2-/(2,2,2-(trif!uoroetoksi)metil/pteridina u 105 ml 5%-ne sode.

Vreme trajanja zagrevanja : 1 čas 30 na 80°C. Prinos : 2.5 g (50%), T.t. = 165-167°C (etilacetat). - 19 - - 19 - Analiza : CgH^N^ (M=260.18) C% H% F% N% izračunato 41.55 2.71 21.91 21.53 nadjeno 41.53 2.68 21.78 21.32 IR : v (C=0)=1690 cm'1 NMR (DMSO-dg + CF3COOD) : έ = 4.2 (2H,q); 4.6 (2H,s); 8.7 (1H,d); 8.9 (1H,d). Primer 15 : 2-/(4-H1orofenoksi)metil/pteridin a) 4-Amino-2-/(4-hlorofenoksi)metil/pteridin

Radi se kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 10.7 g (0.089 mola) 3-amino-pirazin-2-karbonitrila i 24.5 g (0.133 mola) 2-(4-hlorofenoksi)acetamidina (napravljen prema C. Djerassi & C.R. Scholz, U.S. Pat. 2.517.468; C.A. 1951, 45, 661f) u 320 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa : 7 časa. Prinos : 21.5 g (84¾), T.t. = 246-248°C (N,N-dimeti1formamid).

Analjza : C13H10C1N5° (M=287·71) C% H% Cl% N% izračunato 54.27 3.50 12.32 24.34 nadjeno 54.25 3.50 12.37 24.33 NMR (DMS0-d6) : S= 5.1 (2H,s); 6.9 (2H,d); 7.3 (2H, d); 8.3 (2H, pik razmenjlji' sa CF3COOD); 8.7 (1H, d); 9.0 (1H,d). b) 2-/(4-Hlorofenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 17.5 g (0.0608 mola) sirovog 4-amino-2-/(4-hlorofenoksi)metil/pteridina u 1750 ml 5%-ne sode.

Vreme trajanja zagrevanja : 1 čas 30 na refluksu. Prinos : 8.7 g (50%), T.t. = 267-269°C (etanol-N,N-dimetilformamid).

Analiza : C^HgClN^ (M=288.69) C% H% Cl« N% izračunato 54.09 3.14 12.28 19.41 nadjeno 54.04 2.94 12.42 19.20 IR : v (C*0)=1675 cm"1 NMR (CF3C00D) : S = 5.5 (2H,s); 7.1 (2H, d); 7.4 (2H,d); 9.2 (1H,d); 9.3 (IH,d).

Primer 16 : 2-/(3,4-Dihlorofenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on a) Metil-2-(3,4-dihlorofenoksi)acetimidat

Doda se 30.3 g (0.150 mola) (3,4-dihlorofenoksi)acetonitrila (napravljen prema R.Vi. Fuller et al., J. Med.Chem, 1973, j6, 101) u rastvor natrijum-metilata u metanolu, koji je dobiven reakcijom 0.34 g (0.015 gram-atoma) natrijuma - 20 - u 300 ml metanola. Reakciona sredina se meša tokom 36 časova na običnoj temperaturi. Natrijum-metilat se tada neutrališe sa strujom gasovite ugljene ki seli ne, zatim se reakciona sredina koncentruje pod smanjenim pritiskom. Mineralni proizvodi se eliminišu filtracijom; organski filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se rekristališe iz izopropiletra. Prinos : 28.2 g (80¾), T.t. = 55-56°C. b) 2-(3,4-Dihlorofenoksi)acetamidin

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 2, polazeči od 28.2 g (0.12 mola) metil 2-(3,4-dihlorofenoksi)acetamidata i 10.2 g (0.60 mola) amonijaka u 480 ml apsolutnog metanola. Vreme trajanja reakcije : 3 dana. Prinos : 26.3 g (kvantitativen). c) 4-Ami no-2-/(3,4-dihiorofenoksi)meti1/pteri din

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 9.6 g (0.080 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila i 26.3 g (0.12 mola) 2-(3,4-dihlorofenoksi)-acetamidina u 520 ml apsolutnog etanola. Vreme trajanja refluksa : 3 časa. Prinos : 18.0 g (70¾), T.t. = 261-263°C (etanol-N,N-dimeti1formamid).

Analiza : CnHQCl?NK° (M=322.15) ά H% CH N¾ izračunato 48.47 2.82 22.01 21.74 nadjeno 48.50 2.85 22.31 21.65 NMR (CF3COOD) : & = 5.4 (2H,s); 6.9-7.6 (3H,m); 9.2 (2H,s). d) 2-/(3,4-Dihlorofenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 15.0 g (0.0466 mola) 4-amino-2-/(3,4-dihlorofenoksi)metil/pteridina u 1500 ml 5^ne sode. Vreme trajanja zagrevanja : 6 časova na refluksu. Prinos : 10.0 g (66¾). T.t. = 285-287°C (etanol-N,N-dimetilformamid). C% W% CU N% izračunato 48.32 2.50 21.94 17.34 nadjeno 48.55 2.51 21.91 16.89 IR : v (C*0)*1690 cm”^ NMR (CFoCOOD) : S = 5.6 (2H,s); 7.0-7.7 (3H,m); 9.3 (1H,d); 9.4 (1H,d).

Analiza : C13H8C^V2 (M=323.14)

Primer 17 : 2-/(4-Metoksifenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on a) Metil-2-(4-metoksifenoksi)acetimidat

Dobiva se radeči kao u paragrafu a Primera 16, polazeči od 27.3 g (0.167 mola) (4-metoksifenoksi)acetonitrila (napravljen prema K.J.S. Arora et al., J. - 21 -

Chem. Soc, C 1971, 2865) i 0.38 g (0.0167 gram-atoarar) natrijuma u-£75m1 metanola. Vreme trajanja reakcije : 24 časa. Prinos : 23.9 g (73%), T.t.,= 95-96°C (etar-izopropi1etar). b) 2-(4-Metoksifenoksi)acetamidin U rastvor, koji se održava na 10°C, 10.4 g (0.61 mola) amonijaka u 480 ml apsolutnog etanola, doda es23.9 g (0.122 mola) metil-2-(4-metoksifenoksi)-acet imidata. Reakciona sredina se ostavi 2 dana na običnoj temperaturi, zatim se višak amonijaka otera sa strujom azota. Dobiveni rastvor koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščavanja. c) 4-Amino-2-/(4-metoksifenoksi)metil/pteridin

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 9.8 g (0.082 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila i prethodnog rastvora 2-(4-metoksifenoksi)acet-amidina u apsolutnom etanolu. Vreme trajanja refluksa : 2 časa. Prinos : 5.5 g (24%), T.t. = 238-240°C (etanol-N,N-dimet11formamid).

Analiza : C14H13N5°2 (M = 283*29) C% H% N% izračunato 59.36 4.63 24.72 nadjeno 59.21 4.62 24.71 NMR (DMSO-dg) : i > = 3.7 (3H,s); 5.0 (2H,s); 6.9 (4H, s); 8.3 (2H, pik razmenj 1jiv sa CF3COOD) j 8.8 (IH,d); 9.0 (IH,d), d) 2-/(4-Metoksifenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on

Radi se kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 5.5 g (0.0194 mola) 4-amino-2-/(4-metoksifenoksi)metil/pteridina u 150 ml 5%-ne sode. Dobivena čvrsta sup-stanca sakupi se u alkalnoj tečnosti radi prečiSčavanja. Nerastvoran deo se eliminiše filtracijom. Filtrat se zakiseli sa sirčetnom kiselinom do pH 5.5. Talog se formira i izoluje filtracijom; najzad se rekristališe u smeši etanola i N,N-dimetilformamida. Prinos : 1.7 g (31%), T.t. = 233ή234°0. C% H% N% izračunato 59.15 4.26 19.71 nadjeno 59.21 4.34 19.39

Analiza ; C14H12N4°3 (M = 284·27} IR ; v (C=0)s1690 cm"1. NMR (DMSO-dg): S * 3.7 (3H,s); 5.0 (2H,s); 6.8 (2H,d); 7.0 (2H,d); 8.8 (1H,d); 9.0 (IH,d); 13.0 (1H, pik razmenjljiv sa CF3COOD).

Primer 18 - 2-/(4-Metilfenoksi)meti1/pteridin-4(3H)-on a) 4»Amino-2·/(4-meti1fenoksi)meti1/pteridin - 22 -

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 6.9 g (0.057 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila i 14.1 g (0.086 mola) 2-(4-meti1fenoksi)acet-amidina (napravljen prema C. Djerassi & C.R. Scholz, U.S. Pat. 2.517.468; C.A. 1951, 45, 661f) u apsolutnom etanolu. Vreme trajanja refluksa : 2 časa. Prinos : 2.6 g (17%), T.t. = 225-227°C (aceton-etanol).

Analiza : (M=267.29) C% H% N% izračunato 62.91 4.90 26.20 nadjeno 63.22 4.93 26.23 NMR (DMS0-dfi) : $ = 2.2 (3H,s); 5.0 (2H,s); 6.8 (2H,d); 7.0 (2H,i pik razmenjljiv sa CFgCOOD); 8.8 (IH,d); 9.0 (1H,d). b) 2-/(4-Metilfenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 2.5 g (0.0094 mola) 4-amino-2-/(4-metilfenoksi)metil)/pteridina u 68.1 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja zagrevanja : 3 časa 15 na 85°C. Prinos : 1.3 g (52%), T.t. = 232-233°C (etanol-N,N-dimetilformamid).

Analiza : C14H12N402 (M=268.28) C% H% N% izračunato 62.68 4.51 20.88 nadjeno 62.89 4.54 21.29 IR ; v (00)=1690 cm'1. NMR (DMSO-dg) : & * 2.2 (3H,s); 5.0 (2H,s); 6.9 (2H,d); 7.1 (2H,d); 8.8 (1H,d); 9.0 (1H,d); 12.9 (1H, pik razmenjljiv sa CFgCOOD).

Primer 19 : 2-(Benziltiometil)pteridin-4(3H)-on a) 4-Amino-2-(benziltiometil)pteridin

Suspenzija 2.3 g (0.019 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila i 5.2 g (0.029 mola) 2-(benziltio)acetamidina (napravljen prema J.M. Mc Manus, J. Heterocycl,

Chem. 1968, 5, 137) u 150 ml apsolutnog etanola drži se na refluksu 2 časa. Posl hladjenja, dobiveni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ispere sa izopropiletrom i suši pod smanjenim pritiskom. Dobiva se čvrsta amorfna supstanca koja se koristi u sledečoj fazi bez daljeg prečiščevanja. Prinos : 5.4 g (kvantitativen). b) 2-(Benziltiometil)pteridin-4(3H)-on

Radi se kao u paragrafu b Primera 9, polazeči od 5,4 g (0.019 mola) 4-amino-2-(benziltiometil)pteridina u 400 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja reakcije : 7 časova na 85°C. Prinos : 1.7 g (31%), T.t. = 224-226°C (etanol-N,N-dimetil-formamid). - 23 -

Analiza : C^H^OS (M=284.34) —----- C% H% N% S% izračunato 59.14 4.25 19.70 11.28 nadjeno 58.92 IR : V (C=0)=1690 cm"^ 4.35 20.02 11.10 NMR (DMSO-dg) : 6 = 3.6 (2H,s razmenjljiv sa CF3COOD); 3.9 (2H,s (5H,m); 8.8 (1H,d); 9.0 (1H,d); 12.8 (IH, pik razmenjljiv sa CF3COOD).

Primer 20 : . 2-(Etoksimeti1)-6-metilpteridin-4(3H)-on a) Eti1-2-etoksiacetimidat •Rastvor 604 g (8.0 mola) hloroacetonitrila u 1200 ml apsolutnog etanola dodaje se ukapavanjem u rastvor, održavan na 80°C, natrijum-etilata u etanolu, koji je dobiven polazedi od 193.2 g (8.4 gram-atoma) natrijuma i 4 1 apsolutnog etanola. Reakciona sredina se ostavi da dodje na običnu temperaturu; mešanje se zatim nastavi 2 dana. Višak natrijum-etilata se zatim neutrališe sa strujom gasovitog ugljendioksida. Formirani talog se eliminiše filtracijom i ispere se etrom. Filtrat i etarski rastvor od ispiranja se sakupe i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Formira se novi talog koji se eliminiše filtracijom.

Filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom. Prinos : 597.6 g (57%), T.klj. = 47-52°C. NMR (CDC13 + CFgCOOD) : 6 = 1.1 (3H, t); 1.2 (3H, t); 3.4 (2H,q); 3.7 (2H,s); 4.1 (2H,q). b) 2-Etoksiacetamidin

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 17, polazedi od 29.4 g (0.224 mola) etil-2-etoksiacetimidata i 21.2 g (1.24 mola) amonijaka u 590 ml apsolutnog etanola. c) 4-Amino-2-(etoksimeti1)-6-meti1pteridin

Suspenzija 15.1 g (0.113 mola) 3-amino-6-metilpirazin-2-karbonitrila (napravijen prema E.C. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6413) u ranijem etanol-nom rastvoru 2-etoksiacetamidina drži se na refluksu 2 časa. Posle hladjenja, dobiveni rastvor se koncentr.uje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti ispiranjem sa acetonom i rekristalizacijom iz smeše acetona i izopropiTetra. Prinos : 8.4 g (34%), T.t. = 166-168°C.

Analiza : C10H13N5° (M = 219*25) C% H% N% izračunato 54.78 5.98 31.94 nadjeno 54.63 6.02 32.10 - 24 - NMR (DMSO-dg) : S = 1.1 (3H,t); 2.6 (3H,s); 3.£-(-2H,q) i--4'.4:'(2H,š);, :8.9 (2H, pik razmenjljiv sa CF^COOD); 8.9 (1H * s). d) 2-(Etoksimetil)-6-metilpteridin-4(3H)-on

Suspenzija 7.4 g (0.0338 mola) 4-amino-2-(etoksimetil)-6-metilpteridina u 148 ml 5%-ne sode drži se lagano na 85°C i održava se na ovoj temperaturi 2 časa.

Zatim se doda opet 592 ml 5%-ne sode i zatim se zagreva na 85°C 1 čas. Posle hladjenja, dobiveni rastvor se zakiseli sa sirčetnom kiselinom do pH 5.5, zatim se ekstrahuje u metilenhlorid. Organski ekstrakti se suše preko natrijum-sulfata i koncentruju pod smanjenim pritiskom, čvrst ostatak se rekristališe u acetonu u prisustvu Norita. Prinos : 4.9 g (66%), T.t. = 181-183°C. C% H% N% izračunato 54.54 5.49 25.44 nadjeno 54.39 5.49 25.22

Analiza : ciQHi2N4°2 (m=220·23) IR : v (C=0)=1670 cm-1 NMR (DMSO-dg); S= 1.2 (3H,t); 2.6 (3H,s); 3.6 (2H,q); 4.4 (2H,s); 8.8 (1H,s); 13.8 (1H, pik razmenjljiv sa CFgCOOD).

Primer Z1 : 2-/(2-Aceto ks1eto ks1)met i1/pteri d i n-4(3H)-on a) 2-(2-Hldroksietoksi)acetamidat-etnestar

Doda se 55.7 g (0.389 mola) (2-acetoksietoksi)acetonitrila (Napravljen prema S.W. Schneller et al., Croat. Chem. Acta 1986, 59, 307) u rastvor, održavan na 10°C, natrijum-etilata u etanolu, dobiven polazeči od 0.89 g (0.0389 gram-atoma) natrijuma i 560 ml apsolutnog etanola. Reakciona sredina se pusti da se popne na običnu temperaturu; mešanje se zatim nastavi za vreme 3 dana.

Višak natrijum-etilata se zatim neutrališe sa strujom gasovitog ugljendioksida. Formirani talog se eliminiše filtračijom i ispiranjem sa etrom. Filtrat i etarski rastvor od ispiranja se sakupe i koncentruju pod smanjenim pritiskom na 30°C. Dobiveni ostatkk se sakupi sa 800 ml etra. Hladjenjem se formira novi talog koji se eliminiše filtračijom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom do temperature ispod 30°C. Dobivena tečnost se koristi u sledečoj fazi bez daljeg prečiščavanja. Prinos : 39.2 g (68%). NMR (C0C13 + D20) : 6 * 1.3 (3H,t); 3.3-3.9 (4H,m); 3.9 (2H,s); 4.2 (2H,q). b) 2-(2-Hidroksietoksi)acetamidin

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 17, polazeči od 39.2 g (0.266 mola) etil-2-(2-hidroksietoksi)acetimidata i 22.6 g (1.33 mola) amonijaka u 1080 ml apsolutnog etanola. - 25 - c) 4-Amino-2-/(2-hidroksietoksi)metil/pteridin......

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 16.0 g (0.133 mola) 3-aminopirazin-2-karbonitrila i ranijeg rastvora 2-(2-hidroksietoksi)acetamidina u apsolutnom etanolu. Vreme trajanja refluksa : 2 časa 30. Prinos : 20.5 g (70%), T.t. = 149-151°C (etanol). Analitički uzorak je dobiven rekristalizacijom u smeši acetona i etanola. T.t. = 159-161°C.

Analiza : C9H11N5°2 (M=221.22) C% H% N% izračunato 48.86 5.01 31.66 nadjeno 48.83 5.02 31.32 NMR (DMS0-dg) : 5 = 3.6 (4H,s); 4.5 (2H,s); 4.9 (1H, pik razmenjljiv sa CFjCOOD); 8.3 (2H, pik razmenjljiv sa CFgCOOD); 8.8 (1H,d); 9.0 (1H,d). d) 2-/(2-Acetoksietoksi)metil/pteridin-4(3H)-on

Rastvor 10.0 g (0.0452 mola) 4-amino-2-/(2-hidroksietoksi)metil/pteridina u 350 t 5%-ne sode drži se progresivno na 85°C i održava se na ovoj temperaturi tokom 1 časa 30. Posle hladjenja, dobiveni rastvor se zakiseli sa sirčetnom kiselinom do pH 5.5, zatim se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom, čvrst ostatak se doda na 250 ml acetanhidrida i ova smeša se drži na refluksu tokom 1 časa. Posle hladjenja, mineralne soli se eliminišu filtracijom; filtrat se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom, Ostatak se prečisti sa 4 uzastopne rekrista-lizacije iz etanola u prisustvu Norita. Prinos : 1.2 g (10%). T.t. = 157-159°C.

Analiza : C11H12N4°4 (M=264-24> C* H% N% izračunato 50.00 4.58 21.20 nadjeno 50.05 4.75 21.08 IR : v (C=0)= 1690 i 1720 cm"1. NMR (DMSO-dg): S = 2.0 (3H,s); 3.7-4.0 (2H, m); 4.1-4.4 (2H,m); 4.5 (2H,s); 8.8 (1H,d); 9.0 (1H,d); 12.6 (1H, pik razmenjljiv sa CFgCOOD).

Primer 22 : 2-/(4-Acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)metil/pteridin-4(3H)-on a) Hlorhidrat etil-2-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenokši)acetimidata

Dobiva se radeči kao u paragrafu a Primera 6, polazeči od 30.4 g (0.130 mola) (4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)acetonitrila (napravljen prema W.S. Marshall et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 682) i 6.6 g (0.143 mola) apsolutnog etanola u 500 ml etra. Vreme trajanja reakcije : 16 časova. Pošto se sakupi reakciona sredina u 11 etra, reakcioni proizvod se izoluje filtracijom. Prinos : 40.0 g (97%), T.t. = 157-159°C. - 26 - NMR (DMSO-dg) : £= 0.9 (3H,t); 1.1-1.9 (2H,m)^2.4-2^ l(£R,m); 2.6 (3H,s); 4.6 (2H,q); 5.3 (2H,s); 6.7 (1H,d); 10.8 (2H, pik razmenjljiv sa CF^COOD); 12.8 (1H,s, razmenjljiv sa CF^COOD). b) Eti1-2-(4-aceti1-3-hidroksi-2-propi1fenoksi)acetimidat ^ ' U suspenziju 40.0 g (0.127 mola) hlorhidrata etil-2-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)acetimidata u 1 1 hloroforma doda se 10.2 g (0.121 mola) natrijum-bikarbonata i smeša se meša 1 čas. čvrsta supstanca se eliminiše filtračijom i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak sevekstra* huje^sa srcešom I^O ml^ hfrksana^i 16Q.'mT Ιζοςτορ4:1 etra na refluksu. Ovaj ekstrakt, koncentrovan pod smanjenim pritiskom, rekristališe se iz heksana. Prinos : 25.0 g (70«), T.t. = 50-52°C. NMR (CDC13'+ D20) : 6= 1.0 (3H,t); 1.1-1.9 (2H,m); 1.4 (3H,t); 2.6 (3H,s); 2.7¾.t); 4.3 (2H,q); 4.7 (2H,s); 6.3 (IH,d); 7.6 (1H,d); 12.7 (1H,s delimi-čno razmenjen). c) 2-(4-Acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)acetamidin

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 17, polazeči od 25.0 ,g (0.0895 mola) 2-(4-acetil-3-hidroks1-2-propilfenoksi)acetimidata i 7.6 g (0.45 mola) amonijaka u 300 ml apsolutnog etanola. d) 2-/(4-Acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)metil/-4-aminopteridin

Radi se kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 3.6 g (0.030 mola) 3-amino-pirazin-2-karbonitrila i prethodnog rastvora 2-(4-acetil-3-hidroksi-2-propil-fenoksi)acetamidina u apsolutnom etanolu. Vreme trajanja refluksa : 6 časova. Prinos : 3.2 g (30¾). T.t. = 178-180°C (etanol-N,N-dimetilformamid). Analiti-čki uzorak se dobiva dopunskom rekristalizacijom iz smeše etanola i N,N-dimetil-formamida. T.t. = 179-181°C.

Analiza : C18H19N503 (M=353.38) C% W% N% izračunato 61.18 5.42 19.82 nadjeno 60.96 5.59 19.99 IR : v (C=0)=1640 cm"1. NMR (DMSO-dg): δ* 0.9 (3H,t); 1.1-1.9 (2H,m); 2.5 (3H,s); 2.5-2.9 (2H,m); 5.2 (2H,s); 6.6 (1H,d); 7.7 (1H,d); 8.3 (2H, pik razmenjljiv sa CF3C00D); 8.8 (1H,d); 9.0 (1H,d); 13.9 (1H, pik razmenjljiv sa CF3C00D). - 27 - e) 2-/(4-Acetil-2-hidroksi“3-propi1fenoksi )met4-lpfepid,fR«-4(3H)-on-- - -

Dobiva se radeči kao u paragrafu d Primera 2, polazeči od 1.6 g (0.0045 mola) 2-/(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)metil/-4-aminopteridina u 32 ml 5%-ne sode. Vreme trajanja zagrevanja : 1 čas na 90°C. Prinos : 1.0 g (63%), T.t. = 224-226°C (etanol-N,N-dimetilformamid).

Analiza : C18H18N404 (M=354.37) C% H% N% izračunato 61.01 5.12 15.81 nadjeno 61.12 5.23 15.89 IR : v (C=0)=1670 i 1690 cm*1. NMR (DMSO-dg): 6 = 0.9 (3H,t); 1.0-2.0 (2H,m); 2.4-2.9 (2H,m); 2.5 (3H,s); 5.2 (2H,s); 6.7 (IH,d); 7.7 (1H,d); 8.8 (1H,d); 8.9 (1H,d); 12.8 (1H, s, razmenjljiv sa CFgCOOD); 13.0 (1H, pik razmenljiv sa CF3C00D).

Primer 23 : 7-Hidroksi-2-(hidroksimetil)pteridin-4(3H)-on

Smeša 4.0 g (0.0169 mola) 2-(acetoksimetil)-7-hidroksipteridin-4(3H)-ona, 1.2 g (0.0214 mola) potaše i 5 ml vode u 80 ml etanola drži se na refluksu tokom 4 časa. Posle hladjenja, reakciona sredina se filtruje. Tako izolovana čvrsta supstanca ispira se sa 30 ml etanola i sakupi se u 160 ml vode. Dobiveni mutan rastvor se izbi stri filtračijom i zakiseli se sa sirčetnom kiselinom do pH 3.6. Formirani talog se izoluje filtracijom. Prečisti se ispiranjem sa etrom i rekristalizacijom iz smeše etanola i Ν,Ν-dimetilformamida. Prinos : 2.0 g (61%), T.t. preko 300°C.

Analiza : C7H6N4°3 M*194·15) C% H% N% izračunato 43.31 3.12 28.86 nadjeno 43.27 3.37 28.92 IR : v (C—0)=1640 i 1675 cm"1. NMR (DMS0-d6 + CF3C00D) : $ = 4.4 (2H,s); 7.9 (1H,s).

Primer 24 : 7-Hidroksi-2-(metoksimetoksimeti1)pteridin-4(3H)-on a) 2-(Metoksimetoksi)acetamidin

Dobiva se radeči kao u paragrafu b Primera 17, polazeči od 14.4 g (0.108 mola) metil-2-(metoksimetoksi)acetimidata i 7.6 g (0.446 mola) amonijaka u 146 ml amhidrovanog metanola. Vreme trajanja reakcije : 3 dana. 28 - b) 4-A,mino-7-metoksi-2-(metoksimetoksimetil)pteririin· :

Dobiva se radeči kao u paragrafu c Primera 2, polazeči od 11.2 g (0.0725 mola) 3- amino-5-hloropirazin-2-karbonitrila (mapravljen prema E.C. Tayler et al. 1975, 40, 2341) i prethodnog rastvora 2-(metoksimetoksi)acetamidina u metanolu. Vreme trajanja refluksa : 5 časova. Prinos : 13.2 g (72%), T.t. = 193-195°C. NMR (DMSO-dg); S = 3.3 (3H,s); 4.0 (3H,s); 4.5 (2H,s); 4.7 (2H,s); 7.9 (2H, pik razmenjljiv sa CF3COOD); 8.4 (1H,s). c) 4-Amino-7-hidroksi-2-(metoksimetoksinietil)pteridin — - . ' . U rastvor 3,2 g (0.080 mola) sode u 130 ml vode, doda se 8.1 g (0.03222 mola) 4- amino-7-metoksi-2-(metoksimetoksimetil)pteridina. Dobivena suspenzija se drži na 80°C za vreme 2 časa. Posle filtracije na toplo, rastvor se ostavi da dodje na običnu temperaturu, zatim se zakiseli sa sirčetnom kiselinom. Formirani talog se izoluje filtracijom, prečisti se ispiranjem sa vodom, zatim sa acetonom i rekristališe se iz smeše metanola i N,N-dimetilformamida. Prinos : 4.4 g (58%), T.t. = 210-212°C.

Analiza : c9HnN5°3 (M=237.22) C% H% N% izračunato 45.57 4.67 29.52 nadjeno 45.30 4.53 29.56 NMR (DMS0-d6):β = 3.3 (3H,s); 4.4 (2H,s); 4.7 (2H,s); 7.7 (2H, pik razmenjljiv sa CF3COOD); 7.9 (1H,s); 12.7 (1H pik razmenjljiv sa CF3COOD). d) 7-Hidroksi-2-(metoksimetoksimetil)pteridin-4(3H)-on

U rastvor 1.5 g (0.0267 mola) potaše u 20 ml vode, doda se 1.1 g (0.00464 mola) 4-amino-7-hidroksi-2-(metoksimetoksimetil)pteridina. Smeša se drži na refluksu 8 časova. Posle hladjenja, reakciona sredina se zakiseli sa 10% hlorovodoničnom kiselinom do pH 5.5. Formirani talog se izoluje filtracijom i ispere se sa vodom. Ekstrahuje se sa smešom 50 ml etanola i 60 ml N,N-dimetilformamida,na refluksu. Ovaj ekstrakt, koncentrovan pod smanjenim pritiskom, se rekristališe iz smeše etanola i N,N-dimetilformamida. Prinos : 0.2 g (18%), T.t. = 224-226°C (etanola). Analiza : C9H10N4°4 <m=238·20) C% H% N% izračunato 45.38 4.23 23.52 nadjeno 45.15 4.11 23.59 IR : v (C=0)=1625 cm"1. NMR (DMS0-d6) : 6 = 3.3 (3H,s); 4.4 (2H,s); 4.7 (2H,s); 7.9 (1H,s); 12.8 (2H, pik razmenjljiv sa CF3COOD). - 29 -

Primer 25 : -..- : ::‘> 2-(Etoksimeti1)pteridin-4(3H)-on a) 6-Amino-2-(etoksimetil)pirimidin-4(3H)-oo U rastvor, koji je održavan na 0°C, 75.7 g» 75.7 g (0.577 mola) etil-2-etoksi-acetimidata u 650 ml apsolutnog etanola, barbotira se struja anionijaka, na takav način da se rastvori 39.1 g (2.30 mola). Dobiveni rastvor se ostavi pod mešanjem na običnoj temperaturi tokom 2 časa. Višak amonijaka se zatim otera pod strujom azota. Reakciona sredina se dopuni sa 75.0 g (0.383 mola) hlorhidrata etil-(1-etoksiformimidoil)acetata (napravljen prema J.J. Usprung, U.S. Patw ’ . 3.337.579; C.A. 1968, 68, 6898k), zatim na 0°C, 27.3 g (0.401 mola) natrijum-etilata. Posle 15 minuta na 0°C, čvrsta supstanca u suspenziji se eliminiše filtracijom; filtrat se meša 24 časa na običnoj temperaturi, zatim se drži na refluksu 2 časa. Ovaj rastvor se koncentruje eliminacijom, pomoču Dean-Stark-ovog aparata, 425 ml etanola; zatim se ohladi na -20°C. Formirani talog se izoluje filtracijom, ispere se sa etiletrom. Dobivena čvrsta supstanca se suši i koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščevanja. Prinos ; 39.5 g (61¾), T.t. = 224-226°C. Analitički uzorak je dobiven rekristalizacijom iz smeše izopropanola i Izopropiletra. T.t. = 228°C.

Analiza : C^N^ (M=169.18). 0¾ H* N% izračunato 49.70 6.55 24.84 nadjeno 49.90 6.21 24.59 IR : v (C=0)=1610 cm"1. NMR (DMSO-dg): = 1.1 (3H,t); 3.5 (2H,q); 4.1 (2H,s); 4.9 (1H,s); 6.4 (2H,s, razmenjljiv sa CF3C00D); 11.2 (1H,s, razmenjljiv sa CF^COOD).

Doda se 17.7 g (0.256 mola) natrijum-nitrita u rastvor 39.5 g (0.233 mola) 6-amino-2-(etoksimetil)pirimidin-4(3H)-ona u 336 ml (0.233 mola) IN sode.

Zatim se na 0 do 5°C dodaje ukapavanjem rastvor 17.9 ml (0.320 mola) sumporne kiseline (razblažena 96%-na) u 179 ml vode. Formirani talog se izoluje filtracijom, odmah posle završenog dodavanja. Dobivena čvrsta supstanca se ispere sa hladnom vodom, zatim sa etiletrom. Posle sušenja koristi se u sledečoj fazi bez daljeg prečiščavanja. Prinos : 46.2 g (kvantitativen), T.t. = 163-165°C. Analitički uzorak dobiven je rekristalizacijom u metanolu. T.t. = 166-167°C· Analiza ; C7HiqN4°3 (M*198·18)· C% H% N% izračunato 42.42 5.09 28.27 nadjeno 42.57 5.08 28.40 IR : 7(0=0)=1660 cm’1 NMR (DMSO-dg) : S = 1.15 (3H,t); 3.55 (2H,q); 4.25 (2H,s); 9.15 (1H, pik razmenjljiv sa CF3COOD); 11.5 (1H, pik razmenjljiv sa CF3C00D); 12.15 (1Η, pik razmenjljiv sa CF^COOD). ‘ . :**: "*‘: . c) 2-(Etoksimetil)pteridin-4(3H)-on

Rastvor 19.1 g (0.11 mola) natrijum-ditionita u 88 ml vode dodaje se ukapava-njem, u suspenziju koja se održava na 20°C, 10.0 g (0.050 mola) 6-amino-2-(etoksimetil)-5-nitrozopirimidin-4(3H)-ona u 50 ml vode. Posle mešanja tokom 30 minuta na običnoj temperaturi, reakciona sredina, uvek održavana na 20°C, dopuni se sa 47.9 g (0.33 mola) 40%-nog vodenog rastvora glioksala. Mešanje se zatim nastavi 20 časova na običnoj temperaturi. Dobiveni rastvor se tada ekstrahuje sa metilenhloridom. Ovi organski ekstrakti se suše preko natrijum-sulfata i koncentruju se pod smanjenim pritiskom, čvrst ostatak se rekrista-liše iz metanola u prisustvu Norita. Prinos : 6,5 g (63¾), T.t. = 168-169°C. Proizvod je identičan sa onim koji je dobiven u Primeru 1.

Primer 26 : 2-CEtoksimetil)pteridin-4(3H)-on a) 5,6-Diamino-2-(etoksiffletil)pirimidin-4(3H)-on

Smeša 12.4 g (0.063 mola) sirovog 6-amino-2-(etoksimetil)-5-nitrozopirimidin-4(3H)-ona. neispranog sa vodom, i 1 g "Raney nikla u 430 ml metanola uvede se u autoklav. Početni pritisak vodonika fiksira se na 75 bara; autoklav se meša 2 časa na običnoj temperaturi. Posle degasiranja, nerastvorni deo se izoluje filtracijom i ispere se sa N,N-dimetilformamidom. Filtrat i rastvor od ispira-nja se sakupe i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ispere sa etiletrom i rekristališe iz smeše etanola i vode. Prinos ; 5.0 g (43%), T.t. = 173-175°C. NMR (DMSO-dg) ; S= 1.1 (3H,t); 3.5 (2H,q); 4.1 (2H,s); 5.9 (5H, pik razmenjljiv sa CF3COOD). b) Hemimaleat 5,6-diamino-2-(etok$imetil)pirimidin-4(3H)-ona -,.y

Smeša 3.4 g (0.0185 mola) 5,6-diamino-2-(etoksimetil)pirimidin-4(3H)-ona, 4.4 g (0.0379 mola) maleinske kiseline, 300 ml apsolutnog etanola i 100 ml metanola drži se na refluksu. Relativno nerastvoran deo se eliminiše filtracijom; ispere se sa etiletrom i rekristališe se iz apsolutnog etanola. Prinos : 2.0 g (45%), T.t. = 192-194°C. Analiza : C7H12N4°2’ 1/2 (C4H4ty(M'2«.235) c% H% N% izračunato 44.63 5.83 23.13 nadjeno 44.62 5.73 23.47 NMR (DMSO-dg + CF3COOD): 6 * 1-1 (3H,t); 3.45 1 I2H,q); 4.15 (2H,s); - 31 - c) 2- (E toks i met i 1) p te r i d i n -4 (3H) rPJl

Doda se 3.5 g (0.024 mola) 40%-nog vodenog rastvora glioksala u suspenziju 3.7 g (0.020 mola) 5,6-diamino-2-(etoksimetil)pirimidin-4(3H)-ona u 3o ml vode. Smeša se drži progresivno na refluksu i održava se tako 1 čas. Posle dodavanja Norita, refluks se održava još 10 minuta, zatim se reakciona sredina filtruje. Dobiveni vodeni rastvor ekstrahuje se u metilenhlorid. Ovi organski ekstrakti se tretiraju kao u paragrafu c Primera 25. Prinos : 2.5 (61%), T.t. = 168-169°C. Proizvo je identičan sa onim koji je dobiven u Primeru 1.

Claims

Patentni zahtevki 1. Postopek za pridobivanje pteridin-4(3H)-onov s formulo: N N. ,CH2-X~R Y

o v kateri je X atom kisika ali atom žvepla, Y je atom vodika, radikal nižjega alkila, zlasti merilni radikal, v položaju 6 ali hidroksilna skupina v položaju 7, R; je atom vodika, radikal nižjega alkila, substituiran ali nesubstituiran fenilni radikal, ben-zilni radikal, metoksimetilna skupina, acetilna skupina, 2-acetoksietilna skupina ali 2,2,2-trifluormetil in R2 je atom vodika ali radikal nižjega alkila zlasti merilni radikal; in njihovih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli, označen s tem, da obdelamo 3-aminopirazin-2-karboksamid s formulo: Y

II o z ortoestrom s formulo R^CH^OR^, kjer so X, Y, R; in R2 s pomeni, ki so podani zgoraj, medtem ko je R2 radikal alkila, ali kadar je R2 atom vodika, hidroliziramo v bazičnem mediju 4-aminopteridin s formulo:

N N CHZ- X - Rj 33 kjer imajo X, Y in Ry zgoraj podane pomene, ali kadar sta Y in R2 atoma vodika, obdelamo 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-on s formulo:

O z glioksalom, pri čemer imata X in R; zgoraj podane pomene.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da so pteridin-4(3H)-oni tisti, v katerih je X atom kisika, je Y atom vodika ali hidroksilna skupina v položaju 7 in je R2 atom vodika; in njihovih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli. I. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da so pteridin-4(3H)-oni tisti, v katerih je R} radikal nižjega alkila, fenilni radikal ali benzilni radikal, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli. 1. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je pteridin-4(3H)-on 2-(metoksimetil)pteridin-4(3H)-on, sem pa spadajo tudi njegove farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli.
5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je pteridin-4(3H)-on 2-(etoksimetil)-pteridin-4(3H)-on, sem pa spadajo tudi njegove farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli. >. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje pteridin-4(3H)-on 2-(propoksi-metil)pteridin-4(3H)-on, sem pa spadajo tudi njegove farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli.
7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je pteridin-4(3H)-on 2-(fenoksimetil)-pteridin-4(3H)-on, sem pa spadajo tudi farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli te spojine.
8. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je pteridin-4(3H)-on 2-(benziloksimetil)-pteridin-4(3H)-on, sem pa spadajo tudi njegove farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli.
9. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje pteridin-4(3H)-on 2-(etoksimetil)-7-hidroksipteridin-4(3H)-on, sem pa spadajo tudi njegove farmacevtsko sprejemljive alkalijske soli.
10. Postopek za pridobivanje spojine s formulo:

HH2 kjer imajo X, Y in R; pomene podane v zahtevku 1 in intermediatov v postopku za pridobivanje po zahtevku 1, označen s tem, da kondenziramo 3-aminopirazin-2-karbonitril s formulo:

z acetamidinom s formulo: NH

NH 2 v katerih imajo X, Y in R; predhodno podane pomene. 3*
11. Postopek za pridobivanje 5,6-diaininopirimidin-4(3H)-ona s formulo: 3*

kjer imata X in R, pomene, ki so podani v zahtevku 1, in intermediatov v postopku za pridobivanje po zahtevku 1, označen s tem, da acetamidin s formulo: R1-X-CH2-C /NH NH2 kjer imata X in R, pomene, ki so podani zgoraj, kondenziramo z iminoetrom etil-cianoacetata s formulo: ^C-CH,-C00Et,HCl EtO x tako, da dobimo 6-aminopirimidin-4(3H)-on s formulo:

kjer sta X in R, z zgoraj podanimi pomeni, ki ga nitriramo tako, da dobimo 6-amino-5-nitrozopirimidin-4(3H)-on s formulo:

O kjer sta X in Ry z zgoraj podanimi pomeni, katerega redukcija zagotovi 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-on.
12. Postopek za pridobivanje farmacevtskih pripravkov, označen s tem, da zmešamo vsaj eno spojino s formulo:

O v kateri je X atom kisika ali atom žvepla, je Y atom vodika, radikal nižjega alkila, zlasti metilni radikal, v položaju 6 ali hidroksilna skupina v položaju 7, je R; atom vodika, radikal nižjega alkila, substituiran ali nesubstituiran fenilni radikal, ben-zilni radikal, metoksimetilna skupina, acetilna skupina, 2-acetoksietilna skupina ali 2,2,2-trifluoroetilna skupina in je R2 atom vodika ali radikal nižjega alkila, zlasti metilni radikal; ali eno njenih farmacevtsko sprejemljivih alkalijskih soli, s farmacevtsko sprejemljivim sestavkom.
13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da je sestavek primeren za pripravo pripravkov v obliki aerosolov, tablet, dražejev, pilul, raztopin za injekcije, pomad, prahu, raztopin ali supozitorijev. LIPHA, LYONNAISEINDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE zanjo:

LJUBLJANA Izvleček Predloženi izum se nanaša na piridin-4(3H)-one predstavljene s formulo: Y-

~r2 CH2-X-Ri v kateri je X atom kisika ali atom žvepla, je Y atom vodika, radikal nižjega alkila, zlasati metilni radikal, v položaju 6 ali hidroksilna skupina v položaju 7, je Ry atom vodika, radikal nižjega alkila, subtituiran ali nesubstituiran fenilni radikal, benzilni radikal, metoksimetilna skupina, acetilna skupina, 2-acetoksietilna skupina ali 2,2,2-trifluoroetilna skupina in R2 atom vodika ali radikal nižjega alkila, zlasti metilni radikal. Uporabe spojin kot antialergijskih zdravil. 23355-07/96-ReŽ