SI8810229A8 - Process for preparation of tetrahydronaphtalene derivatives - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE DERIVATA TETRAHIDRONAFTALINA

1. Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Pronalazak spada u oblast hemije odn. farmacije, a odnosi se na postupak za dobivanje derivata tetrahidronaftalina, opšte formule z\:

• · ·I II l\ z \ • · 9 ·

niloksi ili nizi alkoksi-nižialkilkarboniloksi, X označava C^-C^g-alkilen, koji u datom slučaju može oizi prekinut sa 1,4-fenilenom ili prekinut ili produžen sa 1 , 4-cikloheksilenom, A označava di- ili tri-supstituisan, nreko etilenske grupe vezan 2-imidazolil ili u datom slučaju supstituisan benzimidazoli1, benzimidaztolonil, imidazo|4,5-c|piridinil, imidazo|4,5-c|piridinonil, benztiazolil, benzodiazepin-2,5-dion-1-il

2.

ili pirolo|2,1-c||1,4|-benzodiazepin-5,11-dion-10-il i n predstavlja broj 0 ili 1, u obliku racemata i optičkih antipoda, kao i N-oksida i na farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli ovih derivata.

Ova jedinjenja su nova i odlikuju se dragocenim farmakodinamičkim osobinama.

2. Tehnički problem

Tehniški problem koji se rešava predmetnim pronalaskom sastoji se u torne da se ostvari postupak za dobivanje novih derivata tetrahidronaftalina, koji se odlikuju dragocenim farmakodinamičkim osobinama.

3. Stanje tehnike

U Evropskoj patentnoj publikaciji br. 0.177.960 opisani su derivati tetrahidronaftalina, ali koji imaju umesto heterocikličnog ostatka A jedan po izboru supstituisani ostatak fenila. Takodje su opisana kalcijum-antagonistička svojstva pomenutih jedinjenja.

4. Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja

Predmet ovog pronalaska su jedinjenja opšte formule I,

3.

N-oksidi i farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli ovih jedinjenja kao takvi i za primenu kao terapeutske aktivne materije, zatim dobivanje ovih jedinjenja, dalje lekovi koji ih sadrže i dobivanje takvih lekova, kao i primena jedinjenja opšte formule I, N-oksida i njihovih farmaceutski primenljivih kiselinskih adicionih soli pri suzbijanju odnosno sprečavanju oboljenja odnosno pri oporavljanju zdravi ja, naročito pri su.zbijanju odnosno sprečavanju angine pektoris, ishemije, aritmija, visokog krvnog pritiska i insuficijencije srca.

U ovom opisu primenjen izraz niži alkil - sam ili u kombinaciji - označava prevolančane i račvaste, zasičene ugljo vodonične ostatke sa 1-6, pogodno 1-4 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1 torne slično. Izraz C^-C^2-alkil” na slican način se odnosi na alkil-grupe, u kojima alkil-os tatak ima 1-12 atoma ugljenika. Izraz niži alkoksi označava niže alkiletarske grupe u kojima izraz niži alkil

Ima gore dato značenje. Izraz halogen obuhvata četiri atoma halogena fluor, hlor, brom i jod. Izraz C^-C^g-alkilen označava pravolančane ili račvaste zasičene ostatke sa 1-18 atoma ugljenika, kao što su metilen, etilen, propilen, metiletilen, butilen, 1,1-dimetilpropilen, pentametilen,

1-metilpentilen, 1-metilpentametilen, heksametilen, heptametilen, undekametilen i torne slično. Izraz aril označava u datom slučaju halogenom trifluormetilom, nižim alkilom, nižim alkoksi, nitro- ili amino-grupom jedan ili više puta supstituisan fenil. Primeri za u datom slučaju supstituisan benziimidazoli, benzilmidazolonll, imidazo|4,5-c|piridinil, imidazo|4,5-c|piridinonil, benztiazolil, benzodiazepin-2,5dion-1-il ili pirolo|2,1-c||1,4|benzodiazepin-5,11-dion-104.

ili su 2-benzimidazolil, 1-metil-2-benzimidazolil, 1-dodecil2- benzimidazolil, benzimidazolonil, 3-metilbenzimidazolonil,

3- izopropilbenzimidazolonil, 3-butilbenzimidazolonil, 3-morfoniloetilbenzimidazolonil, 3-benzimidazolonil, 3-benzilbenzimidazolonil, 2-piridilmetilbenzimidazolonil, 2-imidazo|4,5-c| -piridinil, imidazo|4,5-c|piridinonil, 2-benztiazolil,

2,3,4,5,-tetrahidro-4-metilbenzodiazepin-2,5-dion-1-il,

6-hlor-2,3,11,11a-tetrahidro-pirolo|2,1-c|1,4|benzodiazepin-5,11-dion-10-il, 5,6-dimetil-2-benzimidazolil i torne slično. Primeri za di- i tri-supstituisan 2-imidazolil, koji je vezan preko etilenske grupe, su 1-metil-4,5-difenil-2-imidazoliletil i 4,5-difenil-2-imidazoliletil i torne slično. Izraz odlazeca grupa'* označava grupe sa halogenom koje su poznate kao odlazece grupe, pogodno hlor ili brom, arilsulfoniloksi, kao na primer, toziloksi, brombenzolsulfoniloksi, benzolsulfoniloksi ili msitilensulfoniloksi, ili alkilsulfonlloksi, kao na primer, meziloksi ili trifluometilsulfoniloksi.

Izraz farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli obuhvata soli sa anorganskim ili organskim kiselinama, kao što su sona, bromvodonična, azotna, sumporna, fosforna, limunska, mravlja, maleinska, sirčetna, čilibarna, vinska, metansulfonska, p-toluolsulfonska kiselina i torne slične. Takve soli se mogu napraviti sa aspekta stanja tehnike i uz uzimanje u obzir prirode jedinjenja koje se prevodi u jednu so što za jednog stručnjaka u toj oblasti ni u kojem slučaju ne predstavlja problem.

Od prednosti su takva jedinjenja formule I, u kojoj R oznaO čava izopropil, R-⁵ označava prvenstveno izobutiriloksi ili metoksiacetiloksi, a n označava prvenstveno broj 1. Dalje

5.

su pogodna takva jedinjenja formule I, u kojima R oznacava fluor. Takodje su pogodna takva jedinjenja formule I, u 2 kojima R oznacava metil. Takodje su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima X oznacava C^-C^-alkilen, naročito pogodno propilen, butilen, pentametilen ili heksametilen, A oznacava prvenstveno 2-benzimidazolil, 2-benztiazolil,

1-metil-2-benzimidazolil, 1-dcdecil-2-benzimidazolil, benzimidazolonil, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metilbenzodiazepin-2,5-dion-1-il, 6-hior-2,3,11,11a-tetrahidropirolo|2,1-čili , 4 |-benzodiazepin-5 ,11-dion-10-il, ili 1-metil-4,5difenil-2-imidazolil, naročito pogodnc 2-benzimidazolil ili 2-benztiazolil.

Iz gcre iznetog sledi da su naročito pogodna takva jedinje3 v nja formule I, u kcjima R oznacava izopropil, R^J oznaČava 1 izobutiriloksi ili metoksiacetiloksi, R oznacava fluor,

R označava metil, X oznacava propilen, butilen, pentametilen ili heksametilen, A označava 2-benzimidazolil ili 2-benzitiazolil i n označava broj 1.

Naročito pcgodna jedinjenja formule I su:

2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 <Z-izopropil-2 /S-naftilmetoksiacetat, |1S,2S|-2-|-||5-(2-benzitiazolil)-pentil|-metilamino|-eti1|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat i |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat.

6.

one soli ovih jedinjenja mogu se dobiti tako

Jedinjenja formule I u obliku racemata i optičkih antipoda, kao i N-oksidi i farmaceutski primenljive kiselinske adicišto se

a) reaguje jedinjenje opšte formule

OH t \ / \:

T ίί ΐ\ /*v

1/Λ./Χ/- * Ϊ2^ΙΧ)η-^Α la

2 u kojoj R, R R , A, X i n. imaju gore dato značenje_r sa sredstvom za acilovanje koje odaje nizu alkilkarbonil ili nižu alkoksi-nižu alkilkarbonil-grupu, i ako se to želi, što se

b) dobiveno jedinjenje oksiduje u odgovarajuči N-oksid, i/ili

c) dobiven racemat razdvaja u optičke antipode, i/ili »j . ' ίί

d) _dobiveno jedinjenje prevodi u farmaceutski primenlji. J vu kiselinsku adicionu so.

Acilovanje jedinjenja formule la vrši se prema po sebi poznatim metodama, pogodna sredstva za acilovanje su naročito aktivirani derivati kiselina, kao što su halogenidi kiselina i anhidridi kiselina ili mešoviti kiselinski anhidridi. Reak

7.

cija se izvodi u organskom rastvaraču koji je inertan pod datim reakcionim uslovima ili u smeši takvih rastvarača pri temperaturi izmedju oko 0°C i temperature refluksovanja. Kao rastvarači dolaze u obzir naročito aromatični ugljovodonici, kao benzol, toluol ili ksilol, hlorovani ugljovodcnici, kao metilenhlorid ili hloroform, etri, kao dietiletar, tetrahidrofuran ili dioksan,i torne slično.

Dobiveno jedinjenje takodje se može napo sebi poznat način prevesti u odgovarajuci N-oksid, dejstvom oksidacionog sred stva, kao što je vodonik-peroksid ili perkiselina, na primer, persircetna kiselina ili perbenzoeva kiselina, u nekom rastvaraču, kao što je alkancl, napr., metanol ili etanol, i torne slično, pri temperaturi izmedju oko 0° i 50°C, prvenstveno pri sobnej temperaturi.

Polazne materije formule la su nove i mcgu se debiti tako što se jedinjenje opšte formule ? OH /*\ /*\:

i II ¹¹

R^X/ V u kojoj Z označaVa odlazeču grupu a R i R¹ imaju gore dato značenje, reaguje sa aminom opšte formule

HN-(X) -A n

III

8.

v u kojoj R , A, X i n imaju gore dato značenje.

Jedinjenje formule II reaguje se na po sebi poznatim metodama sa aminom formule III. Reakcija se izvodi u prisustvu ili odsustvu organskog rastvarača koji je ped datim reakcionim uslovima inertan, pri temperaturi izmedju oko 20° i 150°C prvenstveno izmedju oko 80° i 120°C. Pri ovoj reakciji kao rastvarači dolaze u obzir dimetilformamid, dimetilsulfoksid, alkoholi, kao izopropanol ili terc.-butanol, etri, kao tetrahidrofuran ili dioksa, aromatični ugljovodcnici, kao benzol, toluol ili ksilol, hlorovani ugljovodcnici, kao metilenhlorid, ugljentetrahlorid ili hlorbenzol, i torne slično. Reakcija se pogodno izvodi u prisustvu sredstva za vezivanje kiseline, kao što je tercijarni amin, kao trimetilamin, trietilamin, etildiizopropilamin ili 1,5-diazabiciklo|4.3·0|non-5-en, pri čemu kao sredstvo za vezivanje kiseline može služiti i višak amina formule III. Svrsishodno je da se radi pri atmosferskem pritisku, mada se takodje mogu primeniti i viši pritisci.

Predproizvodi formula II i III su. poznati ili se mogu dobiti u analogiji sa dobivanjem poznatih jedinjenja. U sledečim shemama I-III prikazan je po jedan postupak za dobivanje jednog jedinjenja formule III, u kejoj A označava hetercciklus koji je vezan preko atoma azota ili ugljenika, odnosno di- ili tri-supstituisani 2-imidazolil koji je vezan preko etilenske grupe, pni čemu Boc označava terc.-butoksikarbonil, Bz označava benzil a Ph označava fenil-gnupu. Reakcioni uslovi za reakcije prikazane na pomenutim shemama opisani su u delu sa primerima izvodjenja.

9.

Schema I h₂n-(CH₂)₆-oh

IV

Boc-NH-(CH_O),0H Z o i

Boc-NH-(CH₂)_g-0SO₂CH₃

VI ·' \.

BOC-NH- (CH„) .-Nf \j- ·(

Z b \ / x \ /

VII /’\ z Boc-N-(CH,)^ ^CH3

VIII

HN-(CH_)_c-N_x ;NH

Au 2 6 \ /

CH₃ z**\ ? \ • · \ / lila _B°c-n-(ch₂)₆-n( ^X>h ^ČH3 /'T * · \ /

IX / \

Boc-N- (CH₀ ) _C-N. N-CH-,

ČH ^{25 X}.-.^{Z 3 Un}3 '/ \ / \

HN-(CH„)-N ;N-CH_q 6h, ^{2 6} >-< ^{3 3} / \ \ / • — ·

IHb

10.

Schema II

BzOC-NH-CH₂-«\ /*-COOH XI

BzOC-N-CH„-*f ^‘-COOH XII

OC-tiJ-CH₂'^H3

HN-CH₂-·

:h.

XIV

Illd _t ^{7 x} i — · · — ♦ \ /

.

,/ \ /

Schema III

HOOC-CH--/ i 2

Λ /^ph

XV

Ph

HNOC-CH--·; |

A_h ² \ z*\ ^CH3 ^XN^{Z X}Ph

XVI * A z^h

HNCH_nCH_n-»C ί :h.

S/ ^XPh

Ule

Ph ./ \ /

BzO-C-N-CH-CH--.; 1 ^:«3 ^{2 2} V\_h

XVII

CH z\ /^Ph r^Ha

XVIII

CH

I X /^Ph

HN-CH-CH,,-*/ ’

CH-. ^{2 2} \ /’\ ^XN Ph

Illf

12.

Jedinjenja opšte formule I sadrže najmanje jedan asimetričan centar (položaj 2) i otuda se mogu nalaziti u obliku optičkih antipoda ili racemata. Jedinjenja formule I, koja sadrže više od jednog asimetričnog centra nalaze se u relativnoj konfiguraciji koja je data formulom I. Racemati formule I mcgu se razdvojiti uz primenu po sebi poznatih metoda, napr., reakcijom sa optički aktivnom kiselinom i frakcionom kristalizacijom dobivene soli, pri čemu dolazi do razdvajanja na optičke antipode.

Jedinjenja formule I imaju izračeno kalcijum-antagonistiČno dejstvo i otuda se mogu primenjivati kao lekovi, naročito za suzbijanje odnosno sprečavanje angine pektoris, ishemije, aritmija, visokog krvnog pritiska i insuficijencija srca.

U dole opisanom testu su pokazani kalcijum-antagonističko dejstvo kao osobine snižavanja krvnog pritiska pomoču jedinjenja datih ovim pronalaskom:

A. H-Desmetoksiverapamil-vezivna odredjivanja:

Odredjivanje je izvodjeno na delimično očiščenim membranama srca mcrskog praseta. Reakciona mešavina se sastoji (0,3 ml)

O od 0,2-0,8 mg membranskog proteina, 2,5 nM H-desmetoksiverapamila i različitih koncentacija ispitivanih supstanci. Inkubacija traje 120 minuta pri 37°C i zaustavlja se razblaživanjem sa inkubacionim puferom; zatim sledi filtriranje. Radioaktivnost vezana za filtrat meri se scintilacionim brojačem. Specifično vezivanje (tj. za receptor vezano) definiše se kao razlika izmedju ukupne i nespecifično vezane

13.

radioaktivnosti. Nespecifično vezivanje odredjeno je u prisustvu viška verapamila (10/UM) koji nije bio radioaktivan.

Aktivnost (potencija) nekog jedinjenja u ovom testu definisana je preko vrednosti Ιΰ^θ. ΙΟ^θ je ona koncentracija supstance (u Mol/1) koja prouzrokuje polovinu maksimalne inhibicije specifičnog vezivanja H-desmetoksiverapamila. Ova vrednost je ekstrapolisana iz krive koja predstavlja funkciju koncentracije i vezivanja.

B. Izolovano, perfundirano srce morskog praseta prema Langendorff-u:

Uspava se morsko prase težine od otprilike 400 g sa uretanom (1 g/kg i.p.) i brzo se udalji njegovo srce. Aorta se kanulira i srce retrogradno perfundira sa modificiranim Krebs-Henseleit-ovim rastvorom sledeceg sastava u mM:

NaCl 114,7, KC1 4,7, MgSO^ 1,2, KH₂PC₄ 1,5, NaHCO₃ 25,

CaCl₂ 2,5 i glukoza 11,1. Ovaj rastvor se gasira sa oksikarbonom (smešom od 95% kiseonika i 5% ugljendioksida) pri pH 7,3 pri temperaturi od 37°C. Pritisak perfuzije je održavan konstantnim pri vrednosti od 90 cm H₂0 (8,83 kPa).

U levu srčanu komoru je uvučen Millerov kateter mikrotipa kao tarnsduktor pritiska (PC-350) za merenje levog ventrikularnog pritiska. Celokupni tok srčane arterije sakupljen je u levak i meren pomccu elektromagnetnog merača protoka. Svi mereni parametri su prikazani na aparatu za registrovanje parametara (Gould, model 2800). Posle adaptiranja u toku 45 minuta počinje ogled. Supstance su infundirane brzinom od 1% u odnosu na ukupnu brzinu srčanog toka (koronar-ncg toka). Za svaku ispitivanu supstancu je napravljena

14.

-1 Ο kompletna kriva zavisnosti dejstvo-koncentracija (10 do 10 M). Oba najvažnija merna parametra su: (1) CBF:

koronarni protok krvi (u ml/min) - brzina protoka krvi kroz koronarne arterije i (2) dp/dt: stupanj rasta levog ventrikularnog pritiska (u mmHg/sek) - što predstavlja brzinu porasta levog ventrikularnog pritiska, kao mere za šilu (mcc) kontraktivnosti srca; ova vrednost je data kao % maksimalne promene u odnosu na polaznu vrednost (A%) po datoj dozi.

C. Hemodinamički parametri kod narkotiziranog psa:

Četiri najvažnija merna parametra (sa odgovarajucim mernim jedinicama) hemodinamičkih ogleda su: (1) CBF: Coronary Blood Flow (u ml/min) - brzina protoka krvi kroz koronarne arterije; (2) HR: Heart Rate (u udarima/min) - frekvencija srca; (3) BP: Blood Pressure (u mmHg) - krvni pritisak; i (4) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (u mmHg/sek) - brzina porasta levog ventrikularnog pritiska kao mera za kontraktivnost (snagu kontraktincst-i) srca. Vrednosti su date kao % maksimalne promene početne (polazne) vrednosti (Δ%) po datoj dozi.

Na ovaj način dobiva se ne samo celokupna slika dejstva supstance, več takodje i procena o potencijalnoj selektivnosti za jedan odredjen deo sistema krvotoka u celokupnom organizmu. Posle davanja anestetičkcg sredstva pas se intubira i pusti da veštački diše. Krvni Ph, pCC^, p0₂ i hemoglobin su mereni svaki sat pomocu analizatora krvi i gasa u krvi. Krvni pritisak (sistolni i dijastolni) meren je pcmocu sonde abdominalno u abdominalnoj aorti. Frekvencija srca

15.

je pracena pomoču tahometra, kcji je odvojen od pulsa krvnog pritiska. Za druga merenja srce mora biti prvo oslobodjeno da bi se u levu veritrikulu (levu srčanu komoru) megla ubaciti jedna sonda koja služi za merenja pritiska (dp/dt). Koronarni protok krvi meren je na levoj koronarnoj arteriji (descedens) pomoču jedne sonde za merenje protoka.

Rezultati koji su dobiveni u ovim testovima sakupljeni su i prikazani na sledečoj tabeli:

Tabela

Jedi- njenje	A iccn 50 CH]	B	C	BP Δ t	dp/dt Δ l	Doza mg/kg i.v.
CBF IC50 [Μ]	dp/dt Δ t	CBF Δ l	HR Δ 1
A	1,3-10-7	-8 4,7*10	250	86	- 7	-22	25	0,3
B	-8 3,2· 10	-9 1,1*10	162	22 .	-25	-21	6	0,03
C	-6 1,0*10	i,o* io-5	164	57	0	- 8	10	1
. .D.	-8 3,4*10	-8 , 2,8*10 j	130	46	- 2	- 3	4	0,3
E	l,5*10“7	-9 i 1,8*10	237	96	-15	-20	11	0,3
F	-8 2,8*10	-9 2,4*10	222	146	-41	-28	25	0,3
G	i,o*io7	-8 2,2*10	124	82	- 9	-14	18	0,3

16.

A = |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamini|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil2-naftilmetoksiacetat

B = |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2|metil-|6-(2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-amino|etil|-2-naftilmetoksiacetat

C = |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metil-Noksidoamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-naftilmetoksiacetat

D = |1S,2S|-2-|2-| |7-(1-dodecil-2-benzimidazolil)-heptil|metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-naftilmetoksiacetat

E = |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2||3-(1-metil-4,5-difenilimidazol-2-il)-propil|-metilamino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat

F = |1S,2S|-2-|2-||5-(2-benztiazolil)-pentil|-metilamino|etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat

G = |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2||4-|(2-benzimidazolil)-metil|-benzil|-metilamino|etil|-2-naftilmetoksiacetat

Jeidnjenja formule I mogu se prlmenjivati kao lekovi, napr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, napr., u obliku tableta, lakih tableta, dražea, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje može biti i rektalno, napr.,

17.

u obliku supozitorija, ili parenteralno, napr., u obliku injekcionih rastvora.

Za dobivanje tableta, lakih tableta, dražeja i kapsula sa tvrdim želatinom jedinjenja formule I mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijen tima. Kao takvi ekscipijenti mogu se primeniti, napr., za tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom, laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli itd.

Za kapsule sa mekim želatinom kao ekscipijenti su pogodni napr. biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli itd.

Za dobivanje rastvora i sirupa kao ekscipijenti su pogodni napr. voda, polioli, saharoza, invertni šecer, glukoza itd.

Za injekcione rastvore kao ekscipijenti su pogodni napr., voda, alkoholi, polioli, glicerin, biljna ulja itd.

Za supozitorije su kao ekscipijenti pogodni napr. prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni pclioli itd.

Pored toga farmaceutski preparati mogu sadržati još i sredstva za konzerviranje, prenosnike rastvaranja, sredstva za stabilizovanje, kvašenje, emulgovanje, zasladjivanje, bojenje, aromu, soli za promenu osmotskog pritiska, pufera, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Oni mogu takodje sadržati još i druge terapeutski dragocene materije.

Prema ovom pronalasku jedinjenja opšte formule I mogu se

18.

primeniti pri suzbijanju odnosno sprečavanju angine pektoris, ishemije, aritmija, visokog krvnog pritiska i insuficijencije srca. Doziranje se meze varirati unutar širokih granica i naravno u svakom pojedinačnom slučaju mora se prilagoditi individualnim karakteristikama, uopšte pri oralnom davanju dnevna doza bi smela da iznosi od oko 25 do 150 mg jedinjenja opšte formule I, pri čemu može biti prekoračena i data gornja granica ako se pokaže da je to korisnc.

Sledci primeri treba da bliže objasne ovaj pronalazak, medjutim, oni ni u kojerc slučaju ne ograničavaju opseg ovog pronalaska. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.

Primer 1

Smeša od 5,4 g (28,7 mmol) 2- | 3-(fnetilamino)-propil | -benzimidazola, 11,4 g (28,7 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1oZ. -izopropil-2 73 -naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 3,74 (28,7 mmol) Hunigove baze zagreva se 30 minuta pri 120°C. Smeša se zatim sipa na ledenu vodu i ekstrahuje metilenhloridcm. Posle sušenja organske faze iznad magnezijum-sulfata otpari se rastvarači ostatak hromatografiše na silikagelu sa 6:1 smešom metilenhlorida i metanola kao sredstva za eluiranje. Pri torne se dobiva 6,2 g (49%) |1S,2S|-2-|2—||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinola, ladfgg = +41,2° (c = 0,8%; metanol).

2-|3-(Metilamino)-propil|-benzimidazol, koji je ovde upotreb ljen kao polazna materija, debiven je na sledeči način:

19.

22,8 g (91 mmol) 4-|1-(Benziloksi)-N-metilformamido|-buterne kiseline rastvori se u 200 ml tetrahidrofurana. Smeša se ohladi, i pri temperaturi od -15°C ukapava 13 ml (128 mmol) trietilamina i 12 ml (91,5 mmol) izobutil-estra hlormravlje kiseline. Posle 2,5 sata ukapa se pri -10°C u toku 30 minuta 10,3 g (95 mmol) o-fenilendiamina u 85 ml tetrahidrofurana. Posle jedncčasovnog mešanja pri sobnoj temperaturi rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Na to se doda voda i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se ispira zasecenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i zasičenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Posle sušenja iznad magnezi jum-sulfata i otpanavanja rastvarača dobiva se 27,05 g sirovog proizvoda koji se hromatografiše na silikagelu uz primenu etilacetata kao sredstva za eluiranje. Pni torne se dobiva 20,1 g (71%) benzil-|3-|(2-aminofenil)-karbamoil|propil|-metilkarbamata.

MS: M⁺ 341.

20,1 g (59 mmol) Benzil-|3-|(2-aminofenil)-kanbamoil|-propil | -metilkarbamata rastvori se u 450 ml toluola i pomeša sa 7 g (37 mmol) p-toluolsulfonske kiseline. Reakciona smeša se potom zagreva uz nefluksovanje u toku perioda od 2 sata, pni čemu se obnazovana voda udaljava iz neakcione smeše pomoču izdvajača vode. Posle upanavanja i rastvananja ostatka u etilacetatu ispira se dva puta sa zasičenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i dva puta sa zasičenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Hnomatografija sirovog proizvoda na silikagelu sa etilacetatom kao sredstvom za eluiranje daje 11 g (58%) benzil-|3-(2-benzimidazolil)-propil|metilkarbamata, t.t. 83-86°C.

20.

11,0 g (34 mmol) Benzil-|3-(2-benziroidazolil)-propil|-metil kanbamata redukuje se u 150 ml metanola u prisustvu 2,5 g paladijuma na uglju (5%-nog katalizatora) kao katalizatora sa vodonikom. Pri torne se dobiva 5,45 g (85%) 2-|3-(metilamino)-propil|-benzimidazola, t.t. 134-136°C.

Primer 2

6,2 g (14,6 mmol) |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluon-1,2,3,4-tetnahidno-1-izopnopil-2-naftalinola nastvori se u 50 ml hloroforma. U to se doda, pri 0°C, 2,5 ml (15 mmol) N-etildiizopnopilamina i 5 ml (55 mmol) metoksiacetilhlonida. Reakciona smeša se meša preko noči pri sobnoj. temperaturi i zatim pomeša sa 100 ml 1 N rastvora natrijum-hidroksida u vodi, i ekstrahuj hloroformom. Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata i otparavanja rastvarača ostatak se hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše (6:1) metilenhlonida i metanola kao sredstva za eluiranje. Pri torne se dobiva 6,2 g ulja koje se rastvori υ 30 ml etanola i pomeša sa 15 ml etra zasicenog hlorovodonikom. Nakon toga se reakciona smeša upari i ostatak kristališe iz smeše etanola 1 dietiletra. Pni torne se dobiva 5,4 g (65%) |1S,2S|-2-|2-|]3-(2-berzimidazolil)propil|-metilamino|-etil|-6-flucr-1,2,3,4-tetrahidno-1 izopropil-2-naftilmetoksiacetata-dihidrohlorida, t.t. 128°C

Primer 3

Smeša od 4,2 g (10,35 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro2-hidnoksi-1<Z-izopropil-2jj,-naftil )-etil-p-toluolsulfonata .

i 4,5 g (20,7 mmol) 2-|5-(metilamino)-pentil|-benzimidazola zagreva se 30 minuta pri 100°C. Potom se doda prvo 100 ml hloroforma, zatim nakon hladjenja 100 ml etra i najzad 100 ml 1 N vodenog rastvora sone kiseline. Posle 30-minutnog mešanja reakcione smeše ova se učini baznom sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i organska faza odekantuje, osuši i upari. Posle hromatografisanja na silikagelu uz primenu smeše (6:1) metilenhlorida i metanola kao sredstva za eluiranje dobiva se 2,7 g (58,2%) |1S,2S|-2-|2-||5-(2-benzimidazolil)-pentil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrabidro-1-izopropil-2-naftalinola, |o6| ggg = +36,8° (c = 0,25; metanol).

Primer 4 g (13,2 mmol) |1S,2S|-2-|2-| |5-(2-benzimidazolil)-pentil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinola, 20 ml anhidrida metoksisircetne kiseline i 1,05 g (13,3 mmol) piridina, uz mešanje se zagreva na 70°C. Posle dva sata ohladi se i pomeša sa 500 ml 3 N rastvora natrijum-hidroksida i 500 ml metilenhlorida i snažno meša. Organska faza se osuši iznad magnezijumsulfata i upari. Ostatak se rastvori u etanolu i pomeša sa 16 ml etra zasicenog hlorovodonikom. Posle uparavanja i kristalisanja iz smeše etanol/etar dobiva se 6,2 g (78,5%) dihidrohlorida |1S,2S|-2-12-||5-(2-benzimidazolil)-pentil|metilamino|-etil|-6-flucr-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil2-naftilmetoksiacetata, t.t. 196-198°C.

22.

Primer 5

Na način analogan onom kcji je opisan u primerima 1 i 3 do bivena su sledeča jedinjenja:

Polazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi -1 -e6-izopropil-2&-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 2-|4-(metilamino)-butil|-benzimidazola dobiven je 11S,2S|-2-|2 —|| 4-(2-benzimidazolil)-butil|-metilamino |-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2naftalinola, MS: M⁺ 437;

polazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi - 1o6-izopropil-2Jb-naftil) -etil-p-toluolsulfonata i 2-|7-(metilamino)-heptil|-benzimidazola dobiva se |1S,2S|-2-|2-||7-(2-benzimidazolil)-heptil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinol-dihidrohlorid, |ai||gg = +32,9° (c = 1%; metanol);

pclazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi K-izopr opil-2iJ-naf til)-etil-p-toluolsulfonata i 2-|11-(metilamino)-undecil|-benzimidazola dobiva se |1S,2S|-2-|2-||11-(2-benzimidazolil)-undecil|metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izoprcpil-2-naftalinol;

polazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi Ιού-izopropil-2&-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i

5,6-dimetil-2-|7-(metilamino)-heptil|-benzimidazola dcbiva se 11S,2S|-2-12-1|7-(5,6-dimetil-2benziroidazolil)-heptil|-metilamino|-etil|-6-fluor1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinol, lodggg = +33,6° (c = 0,5%; metanol);

23.

polazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidrcksi- 1«>0-izopropil-2JJ-naf til) -etil-p-toluolsulfonata i 2-|5-(dodecilamino)-pentil|-benzimidazola dobiva se |1S,2S|-2-|2-||5-(2-benzimidazolil)-pentil|dodecilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-naftalinol, MS: M 606;

pclazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi.

- 1</-izopropil-24i-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 2-|7-(metilamino)-heptil|-1H-imidazo|4,5-c|-piridina dobiva se |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-|2-||7 — (1H-imidazo|4,5-c|piridin-2-il)heptil|metilamino|-etil|-2-naftalinol, MS: M⁺ 480.

Derivati benzimidazola koji su upotrebljeni kao polazne materije dobiveni su analogno načinu opisanom u primeru 1.

Primer 6

Na anlogan način onom koji je opisan u primerima 2 i 4, uz primenu metoksiacetilovanja, dobiveni su odgovarajuči derivati (hidroksi-derivati) sledečih jedinjenja:

|1S,2S|-2-|2-||4-(2-benzimidazolil)-butil|-metilamino |-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil -2-naf ti Ime toksiace tat a-dihidrohlor id , |cs6j²g₉ = +28,6° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-2-|2-| |7-(2-benzimidazolil)-heptil|-metilamino |-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid,

Ic^lfgg = +25,4° (c = 1%; metanol);

24.

|1S,2S|-2-|2-||11-(2-benzimidazolil)-undecil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, |oJ||g₉ = +23,7° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-2-|2-||7-(5,6-dimetil-2-benzimidazolil)heptil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftiImetoksiacetat-hidrohlorid , (1:1,85), I0/I589 = +26,5° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-2-|2-||5-(2-benzimidazolil)-pentil|-dodecilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, |o0||gg = +22,0° (c = 0,25%; metanol);

|1S,2S|-6-fluon-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||7-(1H-imidazo|4,5-c|piridin-2-il)-heptil|-metilamine|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-dihodrohlorid, t.t. 112-115°C.

Primer 7

0,79 g (3,8 mmol) 2-|3-(metilamino)-propil|-benztiazola, 1,54 g (3,8 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi- 1<Z-izopropil-2.Pr-naf til )-etil | -p-toluolsulfonata i 0,49 g (3,8 mmol) Hunig-ove baze meša se 2,5 časa pri 120°C Posle hladjenja i rastvaranja taloga sa malo metilenhlorida reakcioni rastvor se hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše (12:1) metilenhlorida i metanola kao eluensa. pri torne se dobiva 1,12 g (76%) |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benztiazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinola, MS: M⁺ 440.

25.

Na način analogan gore opisanom dobivena su sledeča jedinje nja:

Polazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi- 1cZ-izopropil-2ΐι-naftil )-etil | -p-toluolsulfonata i 2-|5-(metilamino)-pentil|-benzitiazola dobiva se |1S,2S|-2—|2-||5-(2-benztiazolil)-pentil|-metilamino| etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinol, MS: M⁺ 468;

polazeci od 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi- W-izopropil-2i>-naftil) -etil | -p-toluolsulfonata i 2-|7-(metilamino)-heptil|-benzitiazola dobiva se |1S,2S|-2-|2-||7-(2-benzitiazolil)-heptil|-metilamino |-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2naftalinol, MS: M⁺ 496.

2-|3-(Metilamino)-propil|-benztiazol, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

5,0 g (19,9 mmol) 4-|1-(beziloksi)-N-metilformamido|-buterne kiseline rastvori se u 175 ml tetrahidrofurana. Rastvoru, koji je ohladjen na -20°C, doda se 2,95 ml (2,1 g;

mmol) trietilamina i 2,95 ml (22 mmol) izobutil-estra hlormravlje kiseline. Reakciona smeša se potom meša 1 sat pri ovoj temperaturi. Zatim se doda 2,45 g (19,6 mmol) 2-aminotiofenola i reakciona smeša meša 20 sati pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 250 ml vode i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i upari pod sniženim pritiskom. Posle hromatografisanja na silikagelu uz primenu smeše (1:1) etilacetata i heksana kao eluensa dobiva se 1,7 g (25,1%) benzil-|3-(2-bentiazolil)propil|-metilkarbamata u vidu ulja, MS: M⁺ 340.

26.

1,7 g (4,99 mmol) Benzil-|3-(2-benztiazolil)-propil|metilkarbamata rastvori se pri 0°C u 40%-nom rastvoru bromvodonika u sircetnoj kiselini i meša 20 sati pri sobnoj temperaturi. Na to se doda 60 ml etra i posle 1,5 sat odfiltrira pri torne obrazovan talog. Posle ispiranja kristalnog taloga etrom i sušenja dobiva se 1,71 g (93,1%)

2-|3-(metilamino)-propil|-benztiazol-dihidrobromida, t.t. 196-197°C.

Na način analogan onom koji je gore opisan dobivena su sledeča jedinjenja:

2-|5-(Metilamino)-pentil|-benztiazol, MS: M⁺ 234; 2-|7-(Metilamino)-heptil|-benztiazol, MS: M⁺ 262.

Primer 8

1,12 g (2,54 mmol) 11S,2S|-2-|2-||3-(2-benztiazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinola rastvori se u 0,2 g piridina. U to se deda 5 ml anhidrida metoksisirčetne kiseline. Reakciona smeša se zagreva 2 sata na 60°C. Na to se deda 100 ml 1 N rastvora natrijum-hidroksida pri 0°C i ekstrahuje sa 100 ml etilacetata. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše (30:1) metilenhlorida i metanola kao eluensa. Pri torne se dobiva 0,9 g uljastog proizvoda, koji se rastvori u etilacetatu i tretira sa 2 ml etra zasicenog sa hlorovodonikom. Posle uparavanja na zapreminu od 20 ml doda se 40 ml etra i reakciona

27.

smeša meša 1 sat. Istaložen talog se odfiltrira i suši. Pri torne se dobiva 0,9 g (64,5%) |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benztiazolil)-propil|-metilamino|-eti1-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorida, t.t. 13O-134°C

Na način analogan gore opisanom uz primenu metoksiacetilovanja dobiveni su odgovarajuči hidroksi-derivati sledečih jedinjenja:

| 1S, 2S | — 2 - |2 - | |5-(2-ber.ztiazolil) -per.til | -metilamino | etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid (5:8), |©6| |_g^ = +27,4° (c = 0,5%; metanol);

|1S,2S|—2—|2—||7-(2-benztiazolil)-heptil|-metilamino|etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid (4:5), |o6||gg - +25,8° (c = 1%; metanol).

Primer 9

Na način analogan onim koji su opisani u primerima 1 i 4, polazeci od (S)-6-|1-(benziloksi)-N-metilformamido|-heptanske kiseline, preko |1S,2S|-2-|-2-||(S)-5-(2-benzimidazolil)-1-metilpentil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro- 1-izopropil-2-naftalinola, dobiva se |1S,2S|-2-|2-||(S)-5-(2-benzimidazolil)-1-metilpentil|-metilamino|—etil|—6— -flucr-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropi1-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, |cZ||_gg = +20,0° (c = 0,7%; metanol).

Kao polazna materija upctrebljena (S)-6-|1-(benziloksi)-N-metilformamido|-hepatinska kiselina dobivena je na

28.

sledeči način:

20C g (1,39 mcl) 6-Oksoheptanske kiseline rastvori se u 1,2 litra metilenhlorida. Pri -20°C doda se 14 ml koncentrovane sumporne kiseline. Zatim se pri -4°C kondenzuje 0,6 1 (6,3 mol) izobutilena i to pusti da destiluje u reakcioni balon. Zatim se reakeiona smeša ostavi da reaguje 6 dana pri sobnoj temperaturi uz refluksovanje reagensa. Potom se doda 1 litar zasicenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata što se vrši uz snažno mešanje. Vodena faza se ekstrahuje metilenhloridom. Spojene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata i upare pod sniženim pritiskom. Pri torne se dobiva 268,0 g (1,338 mol; 96,4%) terc-butil-6-oksoheptanoata, koji se zatim zajedno sa 162,1 g (1,338 mol) (S)-(-)-1-feniletilamina i 5,8 g (30,5 mmol) p-toluolsulfonske kiseline i 1,9 1 toluola zagreva 12 sati uz refluksovanje i istovremeno odvajanje vode. Posle uparavanja rastvarača dobiva se 395,5 g (1,3 mol; 97,4%) terc-butil-(E/Z)-6-||(R)-(/-metilbenzil |-imino |-heptanoata, koji se rastvara u 7 1 metanola. U to se doda 43 g Raney-nikla i hidrogenizuje pri pritisku od 10 bara u toku 24 sata. Potom se filtrira i upari rastvarač. Dobiveno je 378,5 g ulja kcje se rastvori u

1,1 litra etilacetata i pri 0°C pomeša sa 130 ml 10 N etanolskcg rastvora sone kiseline. Posle jednočasovnog mešanja pri 0°C obrazovani kristali se odfiltriraju i osuše. Tri puta ponavljanim prekristalisavanjem dobivenih 282 g kristala iz etilacetata dobiva se 172,7 g (38,9%) terc-butil-(S)-6-| | (S)-iZ-metilbenzil |-amino |-heksancata-hidrohlorida , t.t. 154-155°C.

160 g (0,648 mol) gornjeg hidrohlorida rastvori se u 2,4 1 etanola i hidrogenizuje u prisustvu 20 g paladijuma na uglju (koji je 5%-an) pri pritisku od 10 bara. Posle odfiltriranja

29.

katalizatora rastvarač se upari, i ostatak kristališe iz 560 ml etilacetata i 240 ml heksana. Pri torne se dobiva 101 g (90,8%) terc-butil(S)-6-aminoheptanoathidrohlorida, t.t. 107-109°C.

g (374 mmol) terc-butil(S)-6-aminoheptanoat-hidrohlorida rastvori se u 1,3 1 metilenhlorida. Rastvor se zasiti sa hlorovodonikom i 4 sata zagreva uz refluksovanje. Posle odfiltriranja i sušenja nagradjenog taloga dobiva se 60,8 g (89,5%) (S)-6-aminoheptancve kiseline u obliku hidrohlorida, t.t. 157-16O°C.

U rastvor od 30 g (166 mmol) hidrohlorida (S)-6-aminoheptanove kiseline u 57 ml vode doda se 57 ml 4 N rastvora natrijum-hidroksida u vodi i potom istovremenc ukapava pri 10°C 92 ml vodenog rastvora natrijum-hidroksida i 42 ml (294 mmol) benzil-estra hlormravlje kiseline tako da vrednost pH stalno iznosi negde izmedju 10 i 12. Posle izdvajanja sirovog proizvoda meša se još dva sata pri 0°C. Zatim se doda 300 ml vode, i reakciona smeša ekstrahu.je etrom. Vodena faza se zakiseli sa 20 ml koncentrcvane sone kiseline i ekstrahuje metilenhloridom. Metilenhloridna faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Dobiveni kristali se prekristališu iz hloroforma/heksana, pri čemu se dobiva 33,1 g (72%) (S)-6-|1-(benziloksi)-formamido|-heptanove kiseline, t.t. 82-83°C.

U suspenziji od 3,05 g 55%-nog natrijum-hidrida (70 mmol) u 200 ml dimetilformamida doda se 6,5 g (23 mmol) (S)-6-|1-(benziloksi)-formamido|-heptanove kiseline i ostavi da reaguje na 40° u toku 30 minuta. Potom se ukapa 13 g (90 mmol) metil-jodida, i reakciona smeša zagreva 1 sat

30.

na 70°. Posle upar-avanja rastvarača doda se 120 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i 120 ml etanola, i reakciona smeša zagreva 30 minuta uz refluksovanje. Potom se upari na polovinu prvobitne zapremine, doda 100 ml zasicenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahuje etilacetatom. Vodena faza se zakiseli i ekstrahuje metilenhloridcm. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Ostatak se hromatografiše (5 g) na koloni silikagela uz primenu smeše (12:1) metilenhlorida i metanola kao eluensa, pri čemu se iz početnih 5 g ostatka dobiva 3,5 g (52,2%) (S)-6-11 -(ber.ziloksi)-N-metilformamido|-heptanove kiseline, MS: M⁺ 293·

Primer 10

U 55%-nu suspenziju od 436 mg (10 mmol) 55%-nog natrijumhidrida u 20 ml tetrahidrofurana doda se 2,0 g (4,43 mmol) |1S,2S|-2-|2-||5-(2-benzimidazolil)-pentil|-metilamino|etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinola rastvorenog u 30 ml tetrahidrofurana. Posle 45 minutnog mešanja pri sobnoj temperaturi doda se 1,42 g (10 mmol) metil-jodida. Posle još jedan sat mešanja dodaju se voda i metilenhlorid i reakciona smeša snažno promucka. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Ostatak se hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše od metilenhlorida i metanola (6:1) kao eluensa, pri čemu se dobiva 1,2 g (60%) |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil-|5-(1-metil-2-benzimidazolil)-pentil|-amino|-etil|-2-naftalinola, MS: M⁺ 465.

Na analogan način kao što je gore opisano, reakcijom sa dodecil-jodidom, dobiven je |1S,2S|-2-|2-||7-(1-dodecil-2benzimidazolil)-heptil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinol.

31.

Primer 11

Smeša od 1,2 g (2,58 mmol) |lS,2S|-6-fluon-1,2,3,4-tetnahidro-1-izopropil-2- 12- |metil - | 5-( 1-metil-2-benzimidazolil)-pentil|-amino|-etil|-2-naftalinola, 206 mg (2,6 mmol) pinidina i 4 ml anhidnida metoksisircetne kiseline zagreva se 2 sata pri 70°. Potom se doda 100 ml 3 N vodenog rastvora natrijum-hidnoksida i ekstrahuje sa 100 ml metilenhlorida. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Sirov proizvod se hromatografiše na koloni silikagela uz primenu (15:1) smeše metilenhlorida i metanola kao eluensa. Dobiva se 550 mg ulja koje se rastvori u 50 ml etilacetata i pomeša sa 1 ml etra zasicenog sa hlonovodonikom. Posle uparavanja rastvarača kristališe se iz smeše etilacetat/etar pri čemu se dobiva 600 mg (41%) 11S,2S|-6-fluor-1,2,3,4tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil-|5-(1-metil-2-benzimidazolil)-pentil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlonida, t.t. 203-205°.

Na analogan način onom koji je gone opisan dobiven je |1S,2 S|—2-|2-| |7-(1-dodecil-2-benzimidazolil)-heptil|metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, |o6| |gg = +20,4° (c = 0,9%; metanol).

Primer 12

0,425 g (1 mmol) |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetata rastvori se u 60 ml metanola i zatim pomeša sa 10 ml 6%-nog vodonikpenoksida i 50 mg

32.

(0,15 mmol) natrijum-volframata. posle mešanja u toku perio da od 20 sati pri sobnoj temperaturi doda se 100 mg platine na uglju (5%-na platina) u 2 ml vode i meša još jedan sat. Nakon toga se filtrira, koncentruje filtrat, razblaži sa malo metilenhlorida i hromatografiše ova smeša na silikagelu sa smešom (15:1) metilenhlorida i metanola kao sredstva za eluiranje. Pri torne se dobiva 0,18 g (35,2%) prvog diastereomera 11S,2S|-2-12-||3-(2-benzimidazolil)-propil|metil-N-oksidoamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-naftilmetoksiacetata sa vrednošcu = 0,33, |οό||°₉ = +39,4° (c = 0,5%; metanol) i 0,276 g (54%) drugog diastereomera pomenutog jedinjenja sa vrednošcu = 0,26 (metilenhlorid/metanol 6:1), |cZ| |gg = +34,8° (c = 0,5%; metanol).

Primer 13

6,1 g (15 mmol) |lS,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i

6,8 g (30 mmol) 1 -|2-(metilamino)-etil|-2-benzimidazolinonhidrohlorida meša se 4,5 sata pri 130° u smeši od 30 ml dimetilformamida i 30 ml N-etildiizopropilamina. Reakciona smeša se sipa na 600 ml ledene vode i ekstrahuje sa 700 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalcijum-karbonata i upari. Tako dobiven sirov proizvod se hromatografiše na koloni od 150 g silikagela uz primenu metilenhlorida i 0-10% izopropanola kao sredstva za eluiranje, pri čemu se dobiva 5,2 g (72%) 1-|2-||2-||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-etil-2-benzimidazolinona u obliku ulja.

-|2-(Metilamino-etil|-2-benziroidazolinon-hidrohlorid koji

33.

je upotrebljen kao pclazna materija dobiven je na sledeči način:

U rastvor od 24,8 g (150 mmol) 2-(N-benzil-N-metilamino)etanola, rastvorenog u'250 ml apsolutnog tetrahidrofurana, pri 0-5° ukapa se rastvor od 93,8 ml (150 mmol) n-butillitijuma (ca. 1,6 M) u heksanu. Posle mešanja u toku perioda od 15 minuta pri 0° ukapa se 11,7 ml (150 mmol) metansulfohlorida u 50 ml tetrahidrofurana pri temperaturi izmedju 0 i 5°, potom reakciona smeša meša 30 minuta pri 0°.

5,8 g (133 mmol) 55%-ne disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju ispere se heksanom da se oslobodi ulja i suspenduje u 40 ml dimetilformamida. Zatim se ukapa 23,1 g (132,5 mmol) 1—(1-metilvinil)-benzimidazolin-2-ona u 90 ml dimetilformamida pri sobnoj temperaturi i dobivena reakciona smeša meša dalje još 15 minuta.

Ova reakciona smeša se ukapa pri 0° u gore opisani reakcioni rastvor. Potom se zagreje na 70° i meša 3 sata. Zatim se reakciona smeša sipa na 1 litar ledene vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijum-karbonata i upari. Tako dobiven sirov proizvod se hromatografiše na koloni od 500 g silikagela uz primenu metilenhlorida i 0-5% izopropancla kao sredstva za eluiranje, pri čemu se dobiva 26,8 g (63%) 1-(1-metilvinil)-3-|2-(N-benzil-N-metilamino)-etil|-2-benzimidazolinona u obliku ulja.

26,5 g (82,5 mmol) gore pomenutog jedinjenja rastvori se u 265 ml etanola, uz mešanje pomeša sa 26,5 ml koncentrovane vodene sone kiseline i zagreva 1 sat uz refluksovanje. Posle hladjenja reakcione smeše na 5° kristališe

34.

1-|2-(N-benzil-N-metilamino-etil|-2-benzimidazolinon u obliku hidrohlorida, t.t. 107-109°; prinos 24,2 g (92%).

22,9 g (72 mmol) 1 -|2-|N-benzil-N-metilamino)-etil|-2-benzimidazolinon-hidrohlorida rastvori se u 250 ml metanola, pomeša sa 2,5 g (10%-nog) paladijuma na uglju i hidrogenizuje 90 minuta pri sobnoj temperaturi. Ostatak koji je dobiven nakon filtriranja i koncentrovanja prekristališe se iz smeše metanol/etar, pri čemu se dobiva 15,5 g (94%) 1-|2-(metilamino)-etil|-2-benzimidazolinon-hidrohlorida, t.t. 177-180°.

Primer 14 /

4,57 g (10,7 mrrol) 1 - 12-| | 2-| 11S, 2S |-6-f luor-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-etil|-2-benzimidazolinona ratsvori se u 15 ml metilenhlorida, pomeša sa 2,2 ml piridina i 7,0 g (43 mmol) anhidrida metoksisircetne kiseline i meša 20 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se uz hladjenje ledom pomeša sa 30 ml 3 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i meša 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smeša sipa na 400 ml ledene vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijumkarbonata i koncentruje. Pri torne se dobiva 6,9 g ulja (N,O-diacilovan proizvod), koje se rastvori u 30 ml metanola i pri sobnoj temperaturi pomeša sa 11,5 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida.

Posle mešanja u toku 30 minuta smeša se sipa na 400 ml ledene vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijum-karbonata, upari, tretira sa ekvivalentom hlorovodonika u metanolu, ponovo upari i

35.

najzad prekristališe iz metanola/etra. Pri torne se dobiva

3,9 g (72%) |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil|-2- (2-okso-1-benzimidazolinil)-etil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetata-hidrohlorida, t.t. 130-133° (raspadanje); |οό| = +26,0° (c = 1%; metanol).

Primer 15

Analogno primeru 13, reakcijom |lS,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata sa 1-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinonom, dobiva se 1 -|6-||2-||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-heksil|-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

-|6-(Metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinon, kcji je upotrebljen kao polazna materija, dcbiven je na sledeči način:

U rastvoru od 32,7 g (150 mmol) di-terc-butildikarbonata u 100 ml metanola ukapa se 17,6 g (150 mmol) 6-amino-1-heksanola rastvorenog u 50 ml metanola što se vrši pri sobnoj temperaturi. Posle mešanja u toku 4 sata pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se upari, pri čemu se dobiva 36,6 g terc-butil-(6-hidroksiheksil)-karbamata u obliku ulja, koje se direktno primenjuje u sledečem stupnju.

34,8 g terc-Butil-(6-hidroksiheksil)-karbamata rastvori se u 250 ml metilenhlorida i pri 0° pomeša sa 24,0 ml (174 mmol) trietilamina. Zatim se pri -60° u toku 15 minuta ukapa 12,9 ml (166 mmol) metansulfohlorida u 50 ml metilenhlorida i reakciona smeša potom meša 90 minuta pri -60°C. Zatim se reakcioni

36.

rastvor sipa na 600 ml ledene vode i ekstrahuje sa 800 ml metilenhlorida. Organski ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Pri torne se dobiva 58,6 g terc-butil-|6-|(metilsulfonil)-oksi|-heksil|-karbamata u obliku ulja, koje se bez prečišcavanja može dalje preraditi.

5,9 g (135 mmol) 55%-ne disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju ispere se heksanom da se oslobodi od ulja i zatim prelije sa 100 ml dimetilformamida. U ovu suspenziju se pri sobnoj temperaturi ukapa 22,3 g (128 mmol) 1-(1-metilvinil)-benzimidazolin-2-ona u 100 ml dimetilformamida. Posle mešanja pri sobnoj temperaturi u toku 2 sata ukapa se 55,0 g terc-butil-|6-|(metilsulfonil)-oksi|-heksil|-karbamata u 10C ml dimetilformamida i reakciona smeša meša 18 sati pri sobnoj temperaturi. Potom se ova reakciona smeša sipa na 1 litar vode i ekstrahuje sa 750 ml metilenhlorida. Organski ekstrakt se ispora vodcm, osuši iznad kalijum-karbonata i upari. Tako dcbiven ostatak se hromatografiše na koloni od 950 g silikagela uz primenu smeše metilenhlorid/heksan, čistog metilenhlorida i smeše (95:5) metilenhlorida/izopropanola kao sredstava za eluiranje, pri čemu se dobiva 45,3 g terc-butil-|6-|3-(1-metilvinil)-2-okso-1-benzimidazolinil|-heksil|-karbamata u obliku ulja.

5,3 g (121 mmol) 55%-ne disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju ispere se heksanom da se oslobodi od ulja i zatim prelije sa 100 ml dimetilformamida. U ovu suspenziju ukapa se 45,0 g (121 mmol) terc-butil-|6-|3-(1-metilvinil)-2-okso-1-benzimidazolinil|-heksil|-karbamata u 100 ml dimetilformamida pri sobnoj temperaturi i reakciona smeša meša 90 minuta pri toj temperaturi. Zatim se ukapa 9,0 ml

37.

(155 mmol) metil-jodida u 50 ml dimetilformamida pri 10° i reakciona smeša 1 sat meša pri 10° i 16 sati pri sobnoj temperaturi. Potom se reakcioni rastvor sipa na 800 ml ledene vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijum-karbonata i upari. Tako dobiven ostatak se hromatografiše na 500 g silikagela uz primenu heksana/etilacetata (4:1 i 1:1) kao sredstva za eluiranje, pri čemu se dobiva 39,1 g terc-butilmetil-|6-|3-(1-metiIvini1)-2-okso-1-benzimidazolinil|-heksil|-karbamata u obliku ulja.

38,8 g (100 mmol) poslednjeg pomenutog jedinjenja rastvori se u 300 ml apsolutnog etanola, uz mešanje tretira sa 40 ml koncentrovane vodene sone kiseline i 75 minuta zagreva uz refluksovanje. Posle hladjenja na 40° reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i sipa na 500 ml ledene vode. Vodena faza se dodatkom koncentrovanog vodenog rastvora aminijaka podesi na vrednost pH 8-9 i ekstrahuje metilenhloridom. Ekstrakt se ispira vodom i zatim odbaci. Spojene vodene faze se sa 3 N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida podese na vrednost pH 10-11 i šest puta ekstrahuju sa po 150 ml smeše metilenhlorid/izopropanol (4:1). Spojeni ekstrakti se osuše iznad kalijum-karbonata i upare, pri čemu se dobiva 21,6 g 1-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinona u obliku ulja.

Primer 16

Analogno primeru 15, reakcijom 11S,2S|-2-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropi1-2-nafti1)-etil-p-toluolsulfonata i 1-metil-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinona dobiven je 1-|6-||2-| |1S,2S|-6-fluos-1,2,3,4-tetra38.

hidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-heksil|-3-metil-2-benziroidazolinon u obliku ulja.

1-Metil-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinon, koji je upotrebijen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

U rastvor od 10,0 g (40,4 mmol) 1-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinona u 150 ml metanola pri sobnoj temperaturi se ukapava rastvor od 9,7 g (44,5 mmol) di-terc-butildikarbonata u 50 ml metanola i reakeiona smeša meša 16 sati pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 6,9 ml (49,5 mmol) trietilamina i daljih 9,7 g di-terc-butildikarbonata u 50 ml metanola i meša daljih 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakeiona smeša sipa na 200 ml vode i ekstrahuje sa 400 ml metilenhlorida. Ekstrakti se ispiraju vodom, osuše iznad kalijum-karbonata i upare, pri čemu se dobiva 14,1 g terc-butil-metil-|6-(2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-karbamata u obliku ulja.

2,6 g (59,6 mmol) 55%-ne disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju ispira se heksanom da se oslobodi od ulja i zatim prelije sa 30 ml dimetilformamida. U ovu suspenziju ukapava se 13,8 g (39,7 mmol) terc-butil-metil-|6-(2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-karbamata u 90 ml dimetilformamida u toku perioda od 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Posle mešanja u toku 90 minuta pri sobnoj temperaturi ukapava se 6,2 ml (99,3 mmol) metil-jodida u 30 ml dimetilformamida pri sobnoj temperaturi i reakeiona smeša meša daljih 16 sati pri ovoj temperaturi. U cilju obrade reakciona smeša se sipa na 20C ml vode i ekstrahuje metilen-hloridom. Metilenhloridni ekstrakt ispira se vodom, osuši iznad kalijum-karbonata i upari. Ostatak se hromatografiše

39.

na koloni silikagela (110 g) uz primenu metilenhlorida i smeše metilenhlorid/izopropanol (99:1 i 98:2) kao sredstva za eluiranje, pri čemu se dobiva 9,0 g terc-butil-metil-|6-(3-metil-2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-karbamata u obliku ulja.

Analogno primeru 15, poslednji stav, iz gore dcbivenog jedinjenja dobiven je 1-metil-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

Primer 17

Na analogan način onom koji je opisan u primeru 15, reakcijom |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1 -|p-|4-(metilami no)-butil|-fenil|-imidazola, dobiven je 11S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||4-|p-(imidazol-1-il)-fenil|-butil|-metilarcino|-etil|-2-naftalinol u obliku ulja.

1-|p-|4-(Metilamino)-butil|-fenil|-imidazol, kcji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

A) 53,1 g (116 mmol) |2-(m-Dioksan-2-il).etil|-trifenilfosfonijum-bromida suspenduje se u 160 ml tetrahidrofurana i pri -25° u toku 15 minuta pomeša sa 77,3 ml (116 mmol) rastvora n-butil-litijum (ca. 1,5 M u heksanu). Potom se meša 15 minuta pri -25°. Zatim se doda 10 ml smeše tetrahidrofurana i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinona (1:1), meša dal jih 5 minuta pri -25° i potom u toku

40.

minuta pri -25° pomeša sa 20 g (116 mmol) p-imidazol-1-il-benzaldehida u 18O ml tetrahidrofuran/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (1:1). Posle završenog dodavanja reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša 15 minuta pri toj temperaturi. Potom se reakciona smeša sipa na 1 litar ledene vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Metilenhloridni ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i upari. Pri torne se dobije 42,4 g polukristalnog proizvoda, koji se rastvori u 600 ml metanola i zatim iscrpno hidrogenizuje u prisustvu 18 g (5%-nog) paladijuma na uglju. Posle odfiltriranja katalizatora i uparavanja filtrata dobiva se 36,6 g polukristalnog ostatka, koji se sa svoje strane rastvori u 700 ml metanola, pomeša sa 22,4 g monohidrata p-toluolsulfonske kiseline i 2,5 sata zagreva uz refluksovanje. posle hladjenja na sobnu temperaturu pH vrednost se podesi na 7 pomocu 36 g natrijum-karbonata, reakciona smeša upari, ostatak sipa na 500 ml vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Metilenhloridni ekstrakt se ispira vodom i zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i upari, pri čemu se dobiva 36,1 g polukristalnog ostatka. Ovaj se rastvori u 400 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 110 ml 3 N vodenog rastvora sone kiseline, meša 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Potom se reakciona smeša sipa na 500 ml ledene vode i tri puta ekstrahuje sa po 200 ml etra. Vodena faza se zatim pomocu kalijum-karbonata podesi na vrednost pH 9 i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Metilenhloridni ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijum-karbonata i upari. Ostatak se hromatografiše na 240 g silikagela uz primenu metilenhlorida i 0-5% izopropanola kao sredstva za eluiranje. Pri torne se dobiva 13,2 g (53%) 4-|p-(imidazol-1-il)-fenil|butanala kao ulje.

41.

B) 37,8 g (558 mmol) Metilamin-hidrohlorida rastvori se u 200 ml metanola i nakon toga tretira sa 45,8 g (558 mmol) natrijum-acetata i 3,9 g (62,1 mmol) natrijum-cijan-borhidrida. Reakciona smeša se meša u toku 15 minuta pri sobnoj temperaturi, i potom ukapava 12,05 g (56,24 mmol) 4-|p-(imidazol-1-il)-fenil|-butanala u 40 ml metanola u toku perioda od 15 minuta pri sobnoj temperaturi i reakciona smeša potom meša 3 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smeša koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak sipa na 1 litar ledene vode i ekstrahuje sa 800 ml metilenhlorida. Organski ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad mag nezijum-sulfata i upari. Tako dobiven ostatak se hromatogra fiše na 100 g silikagela uz primenu smeša metilenhlorid/izo propanol/vodeni, 25%-ni rastvor amonijaka (160:40:1 odnosno 7:3:0,3), pri čemu se dobiva 3,8 g (29%) 1-|p-^-(metilamino ) -butil | -fenil | -imidazola u obliku ulja.

Primer 18

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 13, reakcijom 11S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinona, dobiven je 1-|4-||2— | 11S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|butil|-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

-|4-(Metilamino)-butil|-2-benzimidazolinon, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način :

42.

Analogan načinu opisanom u primeru 15 iz 4-(metilamino)-1-butanola dobiven je terc-butil-metil-|4-|(metilsulfonil)-oksi|-butil|-karbamat u obliku ulja, koji je zatim preveden u terc-butil-metil-|4-|3-(1-metilvinil)-2-okso-1-benzimidazolinil | -butil | -karbamat . Ovo jedinjenje, dcbiveno takodje u obliku ulja, prevedeno je sa svoje Strane (ponovo analogno primeru 15) u 1-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinon koji se izdvaja u obliku ulja.

Primer 19

Na analogan način onom koji je opisan u primeru 15, reakcijom |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1-izopropil-3-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinona, dobiven je 1 -|4-||2 —||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil j-etil|-metiamino|-butil|-3-izopropil-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

1-Izopropil-3-j 4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinon, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

8,14 g (22,6 mmol) terc-butil-metil-|4-|3-(1-metilvinil)-2-okso-1-benzimidazolinil|-butil|-karbamata rastvori se u 80 ml metanola i nakon dodavanja 1,6 g (5%-nog) paladijuma na uglju hidrogenizuje u toku 4 sata. Posle toga se reakciona smeša filtrira 1 upari, pri čemu se dobiva 8,5 g terc-butil-metil-|4-(3-izopropil-2-okso-1-benzimidazolinil|-butil|-karbamata u obliku ulja. Ovo jedinjenje se analogno načinu opisanom u poslednjem stavu primera 15 prevodi u 1-izopropil-3-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinon koji se takodje izdvaja u obliku ulja.

43.

*

Primer 20

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 15, reakcijom |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1-butil-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinona, dobiven je 1 - J 6—||2—|11S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etilj-metilamino|-heksil|-3-butil-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

1-Butil-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinon, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

Analogno primeru 16, iz terc-butil-metil-|6-(2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-karbamata i butiljodida, dobiven je terc-butil-metil-|6-(3-butil-2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-karbamat u obliku ulja. Ovo jedinjenje se analogno primeru 15 prevodi u 1-butil-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinon koji je takodje dobiven u obliku ulja.

Primer 21

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 15, reakcijom |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1-(2-morfolinoetil)-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinona, dobiven je 1-|6-||2-||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidro ksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-heksil|-3-(2-morfolinoetil)-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

1-(2-Mrfolinoetil)-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimida44.

zolinon, koji je upotrebljen kao pclazna materija, dobiven je na sledeči način:

9,0 g (25,9 mmol) terc-butil-metil-|6-(2-okso-1-benzimidazolinil ) -heksil | -karbamata rastvori se u 250 ml metanola, pomeša sa 35 g (259 mmol) kalijum-karbonata, 0,5 g kalijum-jodida i u porcijama sa 16,9 g (90,6 mmol) hloretilmorfolin-hidrohlorida. Potom se reakciona smeša zagreva 16 sati uz refluksovanje. Posle hladjenja reakciona smeša se sipa na 1 litar ledene vode i ekstrahuje sa 800 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši i koncentruje. Ostatak se rastvori u 50 ml etra i po jedanput ekstrahuje sa po 15 ml i potom 5 ml 3 N metansulfonske kiseline u vodi i po jedanput sa 5 ml vode. Spojene vodene faze se podese sa amonijakom na vrednost pH 8-9 i tri puta ekstrahuju sa po 100 ml metilenhlorida. Spojeni ekstrakti se ispiraju vodom, osuše iznad kalijum-karbonata i upare, pri čemu se dobiva 7,8 g (65,4%) terc-butil-metil-|6-|3-(2-morfolinoetil)-2-okso-1-benzimidazolinil|-heksil|-karbamata u obliku ulja.

Ovaj se analogno primeru 15 potom prevodi u 1-(2-morfolinoetil )-3-|6-(metilamino)-heksil|-2-benzimidazolinon-dihidrohlorid, t.t. 229-232°.

Primer 22

Analogno načinu iz primera 15, reakcijom 11S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1-benzil-3-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinona, dobiven je 1-benzil-3-|4-||2-| |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-butil|-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

45.

1-benzil-3-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinon, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je analogno primeru 16 iz 1-|4-(metilamino)-butil|-2-benzimidazolinona preko terc-butil-metil-|4-(2-okso-1-benzimidazolinil)-butil|-karbamata.

Primer 23

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 15, reakcijom |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonata i 1-|4-(metilamino)-butil|-3-(2-piridilmetil)-2-benzimidazolinona, dobiven je 1-|4-||2-||lS,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropi1-2-naftil|-etil|-metilamino|-butil|-3-(2-piridilmetil)-2-benzimidazolinon u obliku ulja.

-|4-(Metilamino)-butil|-3-(2-piridilmetil)-2-benzimidazolinon, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je analogno primeru 16 polazeci od terc-butil-metil-|4-(2-okso-1-benzimidazolinil)-butil|-karbamata.

Primer 24

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 13, reakcijom 11S,2 S|—2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil|-p-toluolsulfonata i 1,3-dihidro-3-|6-(metilamino)-heksil|-2H-imidazo|4,5-c|piridin-2-ona, dobiven je 3-|6-||2-||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-heksil| -1,3-dihidro-2H-imidazo|4,5-c|piridin-2-on u obliku ulja.

1,3-Dihidro-3-|6-(metilamino)-heksil|-2H-imidazo|4,5-c|pi46.

ridin-2-on, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 15, iz

6-(metilamino)-1-heksanola dobiven je terc-butil-metil-(6-hidroksiheksil)-karbamat u obliku ulja, koji je zatim preko terc-butil-metil-|6-|(metilsulfonil)-oksi|heksil|-karbamata, koji se takodje izdvaja u obliku ulja, preveden u terc-butil-metil-|6-|-(1-metilvinil)-1,2-dihidro-2-okso-3H-imidazo|4,5-c|piridin-3-il|-heksil|-karbamat; ovaj proizvod je takodje dobiven u obliku ulja.

12,2 g (31,4 mmol) na posletku pomenutog jedinjenja rastvori se u 100 ml etanola, tretira sa 13 ml koncentrovane vodene sone kiseline i zagreva 40 sati uz refluksovanje. Potom se uz hladjenje ledom vrednost pH podesi na 9-10 pomoču razblaženog vodenog rastvora natrijum-hidroksida, reakcioni rastvor zasiti natrijum-hloridom i ekstrahuje kontinualno 16 sati sa hloroformom. Ekstrakt se osuši iznad kalijum-karbonata i upari, pri čemu se dobiva 7,2 g (92%) 1,3-dihidro-3-|6-(metilamino)-heksil|-2H-imidazo|4,5-c|-piridin-2-ona u obliku ulja, koje se dalje preradjuje bez daljeg prečiščavanja.

Primer 25

Na anlogan način onom koji je opisan u primeru 14 dobivena su sledeča jedinjenja:

|1S,2S|-6-fluos-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2—|2—[metil—|6-(2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid,

47.

|o6|g° = +27,8° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropi1-2-|2-|metil-|4-(2-okso-1-benzimidazolinil)-butil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid, |o^° = +28,7° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-2-|2-||6—(1,2-dihidro-2-okso-3H-imidazo|4,5-c|-piridin-3-il)-heksil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, |ού| = +26,0° (c = 1%; metanol).

Primer 26

4,6 g (9,3 mmol) 1-|6-||2-||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino|-heksil|-3-metil-2-benzimidazolinona rastvori se u 15 ml metilenhlorida, pomeša sa 1,9 ml piridina i 6,2 g (38 mmol) anhidrida metoksisircetne kiseline i meša 20 sati pri sobnoj temperaturi. Potom se uz hladjenje ledom tretira sa 45 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i potom meša 1 sat pri 10-15°. Zatim se reakciona smeša sipa na 400 ml ledene vode i ekstrahuje sa 600 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijum-karbonata, upari, tretira jednim ekvivalentom hlorovodonika u etanolu i upari. Pri torne se dobiva 5,3 g 11S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|meti1-|6-(3-metil-2-okso-1-benzimidazolinil )-heksil|-amino|-etil|-2-naftiImetoksiacetata-hidrohlorida, |</1 = +27,1° (c = 1%; metanol).

48.

Analogno primeru 26 dobivena su sledeča jedinjenja:

|1S,2 S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2“II4-|p-(imidazol-1-il)-fenil|-butil|-metilamino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-oksalat (1:1), μ|²θ = +27,6° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil-|4-(3-izopropil-2-okso-1-benzimidazolinil)-butil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid, |oZ| ²θ = +27,6° (c = 1%; metanol);

|1S,2SI-6-fluor-1,2,3,4-tetrabidro-1-izopropil-2-|2-|metil-|6-(3-butil-2-okso-1-benzimidazolinil)-heksil| -amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid, |cZl§° = +26,4° (c = 1%; metanol);

|IS,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil-|6-|3-(2-morfolinoetil)-2-okso-1-benzimidazolinil |-heksil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, |ο/,|²θ = +22,4° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-2-|2-| |4-(3-benzil-2-okso-1-benzimidazolinil)-butil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid, |οέ|²θ = +25,6° (c = 1%; metanol);

|1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil-|4-|2-okso-3-(2-piridilmetil)-1-benzimidazolinil |-butil|-amino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, I&Z | = +23,3° (c = 1%; metanol).

49.

Primer 28

1,3 g (3,1 mmol) | 1S, 2S |-2-| 2-| | 3-(2-benzimidaz.olil)-propil | -metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinola u 10 ml dimetilformamida pomeša se na sobnoj temperaturi sa 0,19 g (1,53 mmol) 4-dimetilaminopiridina,

1,7 ml (12,3 mmol) trietilamina i rastvorom od 0,96 ml (9,24 mmol) hlorida izobuterne kiseline u 5 ml dimetilformamida i meša 2 sata pri sobnoj temperaturi. Potom se reakciona smeša sipa na 20 ml ledene vode, pomeša sa 10 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, meša 10 minuta pri 0° i ekstrahuje sa 100 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad kalijum-karbonata i upari. Tako dobiven sirov proizvod se rastvori u 20 ml metanola, tretira sa 1,5 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, meša 1 sat pri sobnoj temperaturi, sipa na 50 ml vode i ekstrahuje sa 100 ml metilenhlorida. Ekstrakt se ispira vodom, osuši iznad magnezi jum-sulfata i upari. Ostatak se hromatografiše na koloni od 30 mg silikagela sa metilenhloridom i 1-20% izopropanola kao sredstvom za eluiranje i na koloni od 20 g silikagela uz primenu smeše metilenhlorid/izopropanol/25%-ni vodeni rastvor amonijaka (9:1:0,1) kao sredstva za eluiranje.

Pri torne se dobiva 360 mg (21%) 11S,2S|-2-|2-| |3-(2-benzimidazolil )-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro- 1 -izopropil-2-naftilizobutirata-dihidrohlorida .

Primer 29

Smeša od 4,67 g (11,5 mmol) |1S,2S|-2-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil|-p-toluolsulfonata, 3,5 g (11,5 mmol) 1-metil-2-|3-(metilamino)50.

-propil|-4,5-difenilimidazola, i 1,5 g (11,5 mmol) N-etil-diizopropilamina meša se 1 sat pri 100°. Ohladjena masa se podeli izmedju vode i metilen hlorida, i organska faza ispira zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentruje do suva. Preostalo ulj se hromatografiše na koloni od 400 g silikagela uz primenu smeše metilenhlorid/metanol (4:1) kao sredstva za eluiranje Prečiščen kondenzacioni proizvod (5,3 g ulja) rastvori se u 15 ml anhidrida metoksisircetne kiseline, pomeša sa 0,85 ml piridina i rastvor meša 2 sata na 70°. Ohladjena reakeiona smeša se podeli izmedju 400 ml metilen-hlorida i 400 ml 3 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i ova smeša 15 minuta snažno meša pri sobnoj temperaturi. Odvojena vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 400 ml metilenhlorida, spojeni ekstrakti ispiraju zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentruje do suva. Uljast ostatak se hromatografiše na 350 g silikagela uz primenu metilenhlorida/metanola (9:1) kao sredstva za eluiranje. Ulje dobiveno iz homogenih frakcija rastvori se u etilacetatu i tretira sa viškom hlorovodonika u etru. Kristalizat se odfiltrira, ispira etrom i osuši. Dobiva se 4,0 g (51%) |lS,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||3-(1-metil-4,5-difenilimidazol-2-il)-propil|-metilamino|-etil|-2-naftilmetoksiacetata-dihidrohlorida, t.t. 185-189°, u obliku skoro bezbojnog kristalnog praha.

Kao polazna materija primenjen 1-metil-2-|3-(metilamino)-propil|-4,5-difenilimidazol je dobiven na sledeči način:

U rastvor od 7,0 g (0,024 mol) 4,5-difenilimidazol-2-propionske kiseline i 3,36 ml (0,024 mol) trietilamina u 80 ml .

dimetilformamida ukapava se pri -5° 3,2 ml izobutilestra hlormravlje kiseline (0,024 mol). Posle mešanja u toku 30 minuta pni 0-5° doda se 1,64 g (0,024 mol) metilamin-hidnohlonida i 3,36 ml (0,024 mol) trietilamina u 32 ml dimetilformamida i 1,65 ml vode. Pusti se da temperatura reakcione smeše poraste na sobnu tempenaturu i meša još 20 sati. Posle koncentnovanja pod sniženim pritiskom ostatak se pnokuva u 250 ml metanola i pomeša 3,6 ml (0,024 mol) 1,8-diazobiciklo|5.4.0|undec-7-ona (DBU), pni čemu se stvori bistar rastvor. Hladjenjem u ledenom kupatilu kristališe 4,8 g N-metil-4,5-difenilimidazol-2-propionamida, t.t. 195-200° (raspadanje). Iz matičnog luga dobiva se nakcn koncentrovanja i tretiranja vodom daljih 2 g tog istog produkta, t.t. 195-200°. Ukupni prinos: 6,8 g (93%).

U mešanu suspenziju od 2,3 g (0,06 mol) litijumaluminijum-hidnida u 160 ml tetrahidrofurana u porcijama se dodaje

9,15 g (0,03 mol) N-metil-4,5-difenilimidazol-2-pnopionamida i zatim zagreva 4 sata uz refluksovanje. Pri 5-10° ukapavanjem se doda 6 ml vode, zatim 9 ml 10%-nog vodenog rastvora kalijum-hidnoksida i ponovo 6 ml vode. Talog se odfiltrina i tri puta pnokuva sa po 50 ml tetrahidrofurana. Spojeni filtrati se ispiraju zasičenim vodenim rastvorom na trijum-hlorida, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom do suva. Uljast ostatak se hromatografiše na 200 g silikagela prvo uz primenu smeše hlonofonm/etanol (9:1), zatim sa metanolom kao sredstvom za eluiranje. Prve eluirane homogene frakcije daju nakon upanavanja i tnljanja sa etrom 1,2 g polaznog matenijala. Sledeče eluirane homogene frakcije dale su nakon istog tnetmana

5,5 g (73%) 2-|3-(metilamino)-propil|-4,5-difenilimidazola u obliku bezbojnih kristala, t.t. 110-113°.

52.

Rastvor od 5,25 g (0,018 mol) 2-|3-(metilamino)-propil|-4,5-difenilimidazola i 3,8 ml (0,028 mol) benzilestra hlormravlje kiseline u 38 ml dimetilformamida pomeša se sa 5 g fino sprašenog suvog kalijum-karbonata i nakon toga snažno meša 1 sat pri sobnoj temperaturi. Neorganske soli se zatim odfiltriraju, ispiraju metilenhloridom i filtrat koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Uljast ostatak se hromatografiše na 500 g silikagela uz primenu etilacetata kao sredstva za eluiranje. Homogene frakcije su, nakon uparavanja i trijanja ostatka sa heksanom, dale

6,5 g (85%) 2-|3-(N-benziloksikarbonilmetilamino)-propil|-4,5-difenilimidazola u obliku bezbojnog kristala, t.t. 105-108°.

Rastvor od 6,4 g (0,015 mol) 2-|3-(N-benziloksikarbonilmetilamino)-propil|-4,5-difenilimidazola u 120 ml dimetilformamida pomeša se pod argonom pri 15-20° sa 0,018 mol natrijum-hidrida (0,8 g 55%-ne disperzije u mineralnom ulju) i nakon toga meša dalje 30 minuta pri sobnoj temperaturi. U toku 15 minuta pri 15-20° doda se rastvor od 1,85 ml (0,03 mol) metiljodida u 10 ml dimetilformamida i meša dalje još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom ostatak se raspodeli izmedju ledene vode i etilacetata. Organska faza, koja je osušena iznad natrijum-sulfata, upari se i preostalo ulje hromatografiše na 100 g silikagela uz primenu etilacetata kao sredstva za eluiranje. Dobiveni 2-|3-(N-benziloksikarbonilmetilamino).propil|-1-metil-4,5-difenilimidazol (6,4 g ulja) rastvori se u 300 ml metanola i potom hidrogenizuje pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u prisustvu 1 g 5%-nog paladijuma na aktivnom uglju. Sirov proizvod, koji je izolovan na uobičajen način, hromatografiše se na 70 g silikagela uz primenu smeše metanil/koncentrovan amonijum-hidroksid

53.

(100:1) kao sredstva za eluiranje. Dobiva se 2,95 g (64%) 1-metil-2-|3-(metilamino)-propil|-4,5-difenilimidazola kao gustog ulja.

Primer 30

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 29 reaguje se |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonat prvo sa 2-|3-(metilamino)-propil|-4,5-difenilimidazolom i zatim sa anhidridom metoksisircetne kiseline. Dobiva se |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4 -tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||3-(4,5-difenilimidazol-2-il)-porpil|-metilamino|-etil|-2-naftiImetoksiacetat-dihidrohlorid, t.t. 160-164°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

Primer 31

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 29 reaguje se |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonat prvo sa 2-|4-|(metilamino)-metil|-benzil|-1-metil-benzimidazolom i potom sa anhidridom metoksisircetne kiseline. Dobiva se |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||4-|(1-metil-2-benzimidazolil)-metil|-benzil|-metilamino|-etil|-2-naftilmetoksiaeetata-dihidrohlorid, t.t. 130-134°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

2-|4-|(Metilamino)-metil|-benzil|-1-metilbenzimidazol, koji

54.

je primenjen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

Smeša od 30 g (0,277 mol) o-fenilendiamina i 150 g estra polifosforne kiseline (PPE) zagreva se na 120°. Kada se diamin rastvori odjednom se doda 33 g (0,205 mol) p-cijanfenilsirčetne kiseline i zagreva još 20 minuta na 120°. Posle hladjenja na sobnu temperaturu viskozna masa se pomeša sa oko 1 litar vode i učini slabo baznom dodavanjem čvrstog natrijum-bikarbonata. Smeša se ekstrahuje metilenhloridom i ekstrakt ispira vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i upari do suva. Prekristalizacija ostatka iz smeše metilenhlorid/etilacetat daje 29 g (60%) 2-(p-cijanbenzil)-benzimidazola, t.t. 201-203°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

Ratsvor od 21,9 g 2-(p-cijanbenzil)-benzimidazola u smeši od 140 ml metanola i 140 ml tečnog amonijaka hidrogenizuje se na sobnoj temperaturi pod pritiskom od 30 bara u prisustvu 5 g Raney-nikla kao katalizatora. Sirov proizvod, koji je izolovan na uobičajen način, hromatografiše se na 400 g silikagela sa metanolom kao sredstvom za eluiranje. Homogene frakcije daju nakon uparavanja i trljanja ostatka sa etrom 14,7 g (66%) 2-|p-(aminometil)-benzil|-imidazola, t.t. 133-136°, u obliku svetlo smedjeg kristalnog praha.

Rastvor od 9,2 g (0,04 mol) 2-|p-(aminometil)-benzil|-benzimidazola i 8,4 ml (0,06 mol) benzil-estra hlormravlje kiseline u 80 ml dimetilformamida pomeša se sa 10 g fino spra šenog suvog kalijum-karbonata i nakon toga 30 minuta snažno meša pri sobnoj temperaturi, potom se u to doda 12 ml (0,08 1,8-diazabieiklo|5.4.0|undec-7-ena (DBU) i meša dalje pri mol)

55.

sobnoj temperaturi još 30 minuta. Neorganske soli se odfiltriraju, zatim ispiraju metilenhloridom i filtrat koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Uljast ostatak se hromatografiše na 600 g silikagela prvo sa smešom metilenhlorid/ /etilacetat (4:1) a zatim sa smešom hloroform/etanol (9:1) kao sredstvom za eluiranje. Frakcije eluirane smešom hloroform/etanol nakon uparavanja daju (posle trljanja sa etilacetatom) 10,8 g (73%) benzil-estra |4-|2-(benzimidazolil)-metil|-benzil|-karbaminske kiseline, t.t. 190-194°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

Rastvor od 8,9 g (0,024 mol) benzil-estra |4-|2-(benzimidazolil)-metil|-benzil|-karbamidne kiseline u 210 ml dimetilformamida, pod argonom se pri 15-20°, pomeša sa 0,056 mol natrijum-hidrida (2,5 g 55%-ne disperzije u mineralnom ulju) i nakon toga meša dalje 30 minuta pri sobnoj temperaturi.

Pri 15.20° u toku 20 minuta u to se doda rastvor od 7,4 ml (0,12 mol) metiljodida u 22 ml dimetilformamida i meša dalje 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom ostatak se raspodeli izmedju ledene vode i etilacetata. Organska faza, koja je osušena iznad natri jum-sulfata , upari se i preostalo ulje hromatografiše na koloni od 300 g silikagela uz primenu metilenhlorida/ /etilacetata (1:1) kao sredstva za eluiranje. Prve eluirane homogene frakcije, nakon uparavanja i trljanja sa etrom, daju 4,5 g (45%) benzil-estra |4-|1 -(1-metil-2-benzimidazolil)-etil|-benzilj-metil|-metilkarbamidne kiseline, t.t. 131-133°, u obliku kristalnog praha. Sledeče eluirane frakcije daju (posle koncentrovanja) 3,5 g (37%) benzil-estra |4-|(1-metil-2-benzimidazolil)-metil|-benzil|-metilkarbamidne kiseline, u obliku gustog ulja.

56.

3,5 g benzil-estra ]4-](1-metil-2-benzimidazolil)-metil|-benzil|-metilkarbamidne kiseline rastvori se u 600 ml meta nola i hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom uz prisustvo 1 g 5%-nog paladijuma na aktivnom uglju kao katalizatora. Sirov proizvod, koji je izolovan na uobičajen način, hromatografiše se na 150 g silikagela uz, primenu smeše metanol/koncentrovan amonijumhidroksid (100:1) kao sredstva za eluiranje. Dobiva se 2,1 g (90%)

2-|4-|(metilamino)metil|-benzil|-1-metilbenzimidazola u obliku gustog ulja.

Primer 32

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 29 reaguje se |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonat prvo sa 2-|1-|4-|(me tilamino)-metil|-fenil|-etil|-1-metilbenzimidazolom a potom sa anhidridom metoksisricetne kiseline. Dobiva se J1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||4-|1-(1-metil -2-benzimidazolil )-etil|-benzil|-metilamino,—etil|—2— -naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid (smeša dva epimera), t.t. 95-105°, u obliku skoro bezbojnog kristalnog praha.

2-|1-|4-|(metilamino)-metil|-fenil|-etil|-1-metilbenzimidazol, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na analogan način kao što je opisano u primeru 31 hidrogenizacijom benzil-estra |4-|1-(1-metil-2-benzimidazolil)-etil|-benzil|-metilkarbamidne kiseline.

57.

Primer 33

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 29 reaguje se |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonat prvo se 2-|4-/(metilamino ) -metil | -benzil | -benzimidazolom a potom sa anhidridom metoksisircetne kiseline. Dobiva se 11 S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||4-|(2-benzimidazolil)-metil|-benzil|-metilamino|-etil|-2-naftilmetoksiaeetat-dihidrohlorid, t.t. 146-150°, u obliku skoro bezbojnog kristalnog praha .

2-|4-|(Metilamino)metil|-benzil|-benzimidazol, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

6,6 g (0,028 mol) 2-(p-cijanbenzil)-benzimidazola zagreva se 2 sata uz refluksovanje u 110 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Dobiveni rastvor se ohledi i ekstrahuje dva puta sa po 100 ml etilacetata i dva puta sa po 100 ml metilenhlorida. Vodena faza se podesi na Ph 6,0 pomoču 2 N sone kiseline i ostavi da stoji 30 minuta u ledenom kupatilu. Talog se procedi na nuču i ispira etrom. Dobiva se

5,8 g (83%) p|(2-benzimidazolil)-metil|-benzoeve kiseline, t.t. 265-267°, u obliku bezbojnog praha.

U rastvor od 5,0 g (0,020'mol) p-|(2-benzimidazolil)-metil|-benzoeve kiseline i 2,8 ml (0,020 mol) trietilamina u 68 ml dimetilformamida pri -5° ukapa se 2,8 ml izobutiletra hlormravlje kiseline. Posle mešanja u toku 30 minuta pri 0-5° doda se 1,32 g (0,020 mol) metilamina-hidrohlorida i 2,8 ml (0,020 mol) trietilamina u 28 ml dimetilformamida i 1,4 ml vode. Pusti se da temperatura reakcione smeše poraste na sobnu temperaturu i meša još 18 sati. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom ostatak se hromatografiše na 400 g

58.

silikagela uz primenu smeše hloroform/etanol (4:1) kao sredstva za eluiranje. Uniformne frakcije daju 2,0 g (38%) N-metil-p|(2-benzimidazolil)-metil|-benzamida, t.t.

250-255° (raspadanje), u obliku bezbojnog praha.

U mešanu suspenziju od 0,58 g (0,0075 mol) litijumaluminijum-hidrida u 40 ml tetrahidrofurana u porcijama se ukapava 1,98 g (0,0075 mol) N-metil-p-|(2-benzimidazolil)-metil|-benzimida i zatira zagreva 4 sata uz refluksovanje. Pri 5-10° ukapavanjem se doda 1,5 ml vode zatim 2,3 ml 10%-nog vodenog rastvora kalijum-hidroksida i zatim ponovo 1,5 ml vode. Talog se odfiltrira i tri puta prokuva sa po 20 ml tetrahidrofurana. Spojeni filtrati se ispiraju zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentruju do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na 150 g silikagela uz primenu smeše metanol/konc. amonijum-hidroksid (100:1) kao sredstva za eluiranje. Dobiva se 1,58 g (84%) 2-|4-|(metilamino)-metil(-benzil|-benzimidazola, t.t. 157-160°, u obliku bezbojnog kristalnog praha

Primer 34

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 29 reaguje se 11S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonat prvo sa 2-|trans-4-|(metilamino)-metil|-cikloheksil|-benzimidazolom a potom sa anhidridom metoksisircetne kiseline. Dobiva se |1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-|metil|-trans-4-(2-benzimidazolil)-cikloheksil|-metilamino|-etil-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlorid, t.t. 150-153°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

59.

2-|trans-4-|(Metilamino)-metil|-cikloheksil|-benzimidazol, koji je upotrebljen kao polazna materija dobiven je na sledeči način:

Rastvor od 20,3 g (0,07 mol) trans-4-(N-benziloksikarbonil-aminometil)-cikloheksankarbonske kiseline u 380 ml dimetilformamida, pod argonom se pri 15-20°, pomeša sa 0,21 mol natrijum-hidrida (9,35 g suspenzije koja sadrži 55% natrijum-hidrida u mineralnom ulju) i nakon toga 30 minuta meša dalje još 30 minuta pri sobnoj temperaturi. U to se doda pri 25-30° u toku perioda od 20 minuta rastvor od

17.5 ml (0,28 mol) metiljodida u 20 ml dimetilformamida i meša dalje još 1 sat pri 70°. posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom ostatak se raspodeli izmedju vode i metilenhlorida. Organska faza se koncentruje i preostalo ulje rastvori u smeši od 350 ml etanola i 350 ml 1 N vodenog ras tvora natrijum-hidroksida. Zagreva se 1 sat uz refluksovanje, ohladi i sipa u 700 ml ledene vode. Rastvor se ekstrahuje etilacetatom i zatim zakiseli sa 6 N sonom kiselinom. Oslobodjena kiselina se ekstrahuje metilenhloridom, i ovaj ekstrakt osuši iznad natrijum-sulfata i upari. Preostalo ulje se hromatografiše na 270 g silikagela uz primenu smeše metilenhlorid/etilacetat (4:1) kao sredstva za eluiranje. Dobiva se 13,6 g (64%) trans-4-(N-benziloksikarbonil-N-metil-aminometil)-cikloheksankarbonske kiseline u obliku gustog ulja.

Rastvor od 13,6 g (0,044 mol) trans-4-(N-benziloksikarbonil-N-metil-aminometil)-cikloheksankarbonske kiseline i

9.5 ml (0,068 mol) trietilamina u 110 ml tetrahidrofurana pomeša se pri -15° u toku 30 minuta sa 6,5 ml (0,049 mol) izobutil-estra hlormravlje kiseline. Potom se pri -15° u

60.

toku 45 minuta ukapava rastvor od 5,8 g (0,053 mol) o-fenilendiamida. Meša se 1 sat pri sobnoj temperaturi i ostavi da stoji 20 sati. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom ostatak se raspodeli izmedju vode i etilacetatat i organ ska faza ispira 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, zatim zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i najzad vodom. Rastvor koji je osušen iznad magnezijum-sulfata upari se i trlja sa etrom. Dobiven čvrst proizvod (9,3 g) se rastvori u 200 ml toluola, u to doda 3 g p-toluolsulfonske kiseline i zagreva 4 sata uz refluksovanje uz primenu odvajača vode. Ratsvor se ohladi, ispira sa 2 N vodenim rastvorom natrijum-karbonata i zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i upari do suva pod sniženim pritiskom. Čvrst ostatak se prekristališe iz etilacetata. Dobiva se 5,6 g benzil-estra ||trans-4-(2-benzimidazolil)-cikloheksil|-metil|-metilkarbamidne kiseline, t.t. 146-148°, u obliku bezbojnog kristalnog praha. Nakon hromatografije na koloni silikagela (250 g) uz primenu smeše etilacetat/metilenhlorid (9:1) kao sredstva za eluiranje matični lug daje još 1,1 g ovog istog proizvoda, t.t. 146-148°. Ukupni prinos: 6,7 g (40%).

6,0 g Benzil-estra ||trans-4-(2-benzimidazolil)-cikloheksil|-metil|-metilkarbamidne kiseline rastvori se u 600 ml etanola i hidrogenizuje pri sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom uz dodatak 1 g 5%-nog paladijuma na aktivnom uglju kao katalizatora. Sirov proizvod koji je izolovan na uobičajen način prekristališe se iz smeše metilenhlorid/etar. Dobiva se 3,0 g (78%) 2-|trans-4-)(metilamino)-metil|-cikloheksil|-benimidazola, t.t. 232-235°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

.

Primer 35

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 29 negauje se |1S,2S|-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1 -izopnopil-2-naftil)-etil-p-toluolsulfonat prvo sa 2-|trans-4-|(metilamino)-metil|-cikloheksil|-1-metilbenzimidazola a zatim sa anhidridom metoksisircetne kiseline. Dobiva se 11S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-(metil-|trans-4-(1-metil-2-benzimidazolil)-cikloheksil|-metilamino |-etil|-2-naftilmetoksiacetat-dihidrohlonid, t.t. 148-152° u obliku bezbojnog kristalnog praha.

2-|trans-4-|(Metilamino)-metil|-cikloheksil|-1-metilbenzimidazol, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

Rastvor od 7,2 g (0,019 mol) benzil-estna ||trans-4-(2-benzimidazolil)-cikloheksil|-metil|-metilkarbamidne kiseline u 160 ml dimetilformamida pod argonom i pni temperaturi od 15-20° pomeša se sa 0,023 mol natnijum-hidrida (1,0 g 55%-ne disperzije u mineralnom ulju) i nakon toga dalje meša 30 minuta pni sobnoj temperaturi. U toku 15 minuta pri 15-20° u to se doda rastvor od 2,3 ml (0,038 mol) metiljodida u 10 ml dimetilformamida i meša 3 sata pri sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom ostatak se naspodeli izmedju ledene vode i etilacetata. Organska faza osušena iznad natrijum-sulfata upari se i čvrsti ostatak prekristališe iz smeše etilacetat/etar.

Dobiva se 5,9 g (79%) benzil-estra ||tnans-4-(1-metil-2-benzimidazolil)-cikloheksil|-metil|-metilkarbamidne kiseline, t.t. 141 —142°, u obliku bezbojnog kristalnog praha.

5,9 g benzil-estna ||trans-4-(1-raetil-2-benzimidazolil)62.

-cikloheksil|-metil|-metilkarbamidne kiseline rastvori se u 600 ml etanola i hidrogenizuje pri sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom uz dodatak 1 g 55%-nog paladijuma na aktivnom uglju kao katalizatora. Sirov proizvod, koji je izolovan na uobičajen način, hromatografiše se na 250 g silikagela uz primenu prvo smeše metilenhlorid/metanol (1:1) a potom smeše metanol/konc. amonijum-hidroksid (100:1) kao sredstva za eluiranje. Dobiva se 3,3 g (85%) 2-|trans-4-|(metilamino)-metil|-cikloheksil|-1-metilbenzimidazola, u obliku gustog ulja.

Primer 36

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 7, reakcijom 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1</-izopropil-2-6-naftil)-etil |-p-toluolsulfonata i 3,4-dihidro-4-metil-1-|4-(metilamino)-butil|-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-diona, dobiven je 1-|4-||2-||lS,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil|-etil|-metilamino |-butil|-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion, MS: M⁺ 509.

Na analogan način ovom što je gore opisano, polazeci od 2-( 6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi- 1o6-izopropil-2$-naftil)-etil|-p-toluolsulfonata 1 (S)-6-hlor-1,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirolo|2,1 —c|11,4|benzodiazepin-5,11-(10H)-diona dobiven je (S)-6-hlor-10-|4-||2-||1S,2S|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroksi-1-izopropil-2-naftil| -etil|-metilamino|-butil|-1,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirolo|2,1-c| |1,4|-benzodiazepin-5,11-(10H)-dion, MS: M⁺ 570.

3,4-Dihidro-4-metil-1-|4-(metilamino)-butil|-2H-1,4-benzo63.

diazepin-2,5-(lH)-dion, koji je upotrebljen kao polazna materija, dobiven je na sledeči način:

g (40 mmol) 4-|1-(benziloksi-N-metilformamido|-buterne kiseline rastvori se u 200 ml etanola i tretira sa 1 ml konc. sumporne kiseline. Potom se reakciona smeša zagreva 4 sata uz refluksovanje i zatim upari rastvarač. Zatim se reakcioni proizvod ekstrahuje metilenhloridom/zasicenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja i uparavanja ekstrakta dobiva se 9,24 g smedjeg ulja, koje se rastvori u 200 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 7,1 ml 10 M bormetilsulfidnog kompleksa i zagreva 2 sata uz refluksovanje. Potom se ostavi reakciona smeša da stoji preko noči pri sobnoj temperaturi i zatim polako u nju doda toliko metanola da se više ne odigrava razvijanje gasa. Na ovaj način se dobiva bistar rastvor koji se upari. Dobiven ostatak (8,09 g) hromatografiše se sa smešom (1:1) etilacetata i heksana na silikagelu, pri čemu se dobiva 6,82 g (72%) benzil-(4-hidroksibutil)-metilkarbamata, koji se direktno upotrebljava za sledeči stupanj.

6,75 g (28,4 mmol) gore dobivenog karbamata i 10,0 g (52,5 mmol) hlorida p-toluolsulfonske kiseline rastvori se pri 0° u 25 ml piridina. Posle stajanja u toku 6 sati doda se led i ekstrahuje etrom. Etarski ekstrakt se ispira sa 4 N sonom kiselinom, zasičenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i zasičenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, osuši i upari. Na taj način se dobiva 9,38 g (84%) žuckastog ulja benzil-metil-|4-|(p-toluolsulfonil)-oksi|-butil |-karbamata, koji se dalje direktno preradjuje.

1,9 g (10 mmol) 4-Metil-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)64.

-diona rastvori se u 20 ml dimetilformamida i doda u suspenziju od 430 mg (10 mmol) 55%-nog natrijum-hidrida u 50 ml dimetilformamida. Posle pola sata nakon dodavanja doda se rastvor od 3,91 g (10 mmol) benzilmetil-|4-|(p-toluolsulfonil)-oksi|-butil|-karbamata u 20 ml dimetilformamida i celokupna reakeiona smeša meša 20 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se rastvarač upari pod sniženim pritiskom pri 50° i zatim doda voda. Posle dvostrukog ekstrahovanja metilenhloridom rastvarač se ponovo upari i ostatak hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše (20:1) metilenhlorida i metanola kao sredstva za eluiranje, pri čemu se dobiva 3,92 g (95,8%) benzil metil-|4-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-diokso-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)-butil|-karbamata,

MS: M⁺ 409.

Gore dobiveni karbamat, analogno načinu koji je opisan u primeru 7 (u poslednjem stavu), prevodi se u željeni

3,4-dihidro-4-metil-1-|4-(metilamino)-butil|— 2H—1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion, koji se direktno upotnebljava u sledečem stupnju.

Na način analogan ovom koji je gore opisan, polazeci od benzil metil-|4-|(p-toluolsulfonil)-oksi|-butil|-karbamata, reakcijom sa odgovarajucim benzodiazepinom, dobiva se (S)-6-hlor-1,2,3-11a-tetrahidro-10-|4-(metilamino)-butil|-5H-pirolo|2,1 —c[|1,4|-benzodiazepin-5,11-(1 OH)-dion.

Primer 37

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 8, metoksiacetilovanjem odgovarajučih hidroksi-derivata, dobivena su sledeča jedinjenja:

65.

|1S,2S j-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-|2-||4-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-diokso-1H-1,4-benzodiazepin-1-il)-butil|-metilamino|-etil|-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid, W|gg = +28,2° (c = 0,5%; metanol);

|1S,2S|-2-|2-l|4-|(S)-6-hlor-2,3,11,11a-tetrahidro-5,11-diokso-1H-pirolo|2,1-c||1,4|benzodiazepin-10(5H) -il|butil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid, l^lfgg = +215,2° (c = 0,5%; metanol).

Primer A

Tablete

Sastav

1) 2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1<Z-izopro-

	pil-SZ-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid	75	mg
2)	mlečni šecer u prahu	135	mg
3)	beli kukuruzni škrob	55	mg
4)	povidon K 30	15	mg
5)	beli kukuruzni škrob	15	mg
6)	talk	3	mg
7)	magnezijumstearat	2	mg

težina tableta

300 mg

66.

Postupak dobivanja

Snažno se pomešaju 1-3- Smeša se zatim ovlaži vodenim rast vorom 4 i potom mesi (gnječi), i dobivena masa granulira, suši i proseje. Granulat se pomeša sa 5-7 i presuje u tablete pogodne veličine.

Primer B

Tablete

Sastav

1) 2-|2-Jl3-(2-benzimidazolil)-propil)-metilamino | -etil | -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro- 1o6-izopropil -2«0-naf ti Ime toksiace ta t-hidrohlo-

	rid	75	mg	60	mg
2)	mlečni šecer u prahu	100	mg	100	mg
3)	kukuruzni škrob	60	mg	60	mg
4)	povidon K 30	5	mg	5	mg
5)	kukuruzni škrob	15	mg	15	mg
6)	natrijumkarboksimetilskrob	5	mg	5	mg
7)	talk	3	mg	3	mg
8)	magnezijum-stearat	2	mg	2mg
	težina tableta	265	mg	250	mg

Postupak dobivanja

Snažno se pomešaju 1-3. Smeša se zatim ovlaži vodenim rast vorom 4 i mesi, i dobivena masa granulira, osuši i proseje Granulat se pomeša sa 5-8 i presuje u tablete pogodne veli čine.

67.

Primer C

Tablete

Sastav

1) 2—|2—||3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino |-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro1 <*i-izopr opil-2o6-naf ti Imet oksiacetat-

	hidrohlorid	75	mg	90	mg
2)	mlečni šecer u prahu	46	mg	46	mg
3)	monokristalna celuloza	60	mg	60	mg
4)	povidon K 30	10	mg	10	mg
5)	natrijumkarboksimetilskrob	4	mg	4	mg
6)	talk	3	mg	3	mg
7)	magnezijumstearat	2	mg	2	mg
	težina tableta	200	mg	215	mg

Postupak dobivanja:

Snažno se pomešaju 1-3. Smeša se zatim ovlaži vodenim rastvorom 4 i mesi, i dobivena masa potom granulira, suši i proseje. Granulat se pomeša sa 5-7 i presuje u tablete pogodne veličine.

68.

Primer D

Kapsule

Sastav

1) 2—|2—|l3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro- 1oZ-izopr opil-2«C-naftilmet oksiace tat -hidrohlorid 75 mg

2) kristalni mlečni šecer 100 mg

3) beli kukuruzni škrob 20 mg

4) talk 9 mg

5) magnezijum-stearat 1 mg težina kapsule 205 mg

Postupak dobivanja

Aktivna materija se snažno pomeša sa mlečnim šečerom. U ovu smešu se zatim umešaju kukuruzni škrob, talk i magnezijumstearat i dobivena smeša puni u kapsule pogodne veličine.

Primer E

Kapsule

Sastav

2-|2-||3-(2-benzimidazolil)-propil | -metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro- 1<Z-izopropil— 2<Z-naftil69.

	metoksiacetat-hidrohlorid	75	mg
2)	mikrokristalna celuloza	100	mg
3)	natrijumkarboksimetilskrob	5	mg
4)	talk	9	mg
5)	magnezijum-stearat	1	mg
	težina kapsula	190	mg

Postupak dobivanja

Aktivna materija se snažno pomeša sa celulozom. U ovu smešu se zatim umešaju natrijumkarboksimetilceluloza, talk i magnezijum-stearat, i dobivena smeša potom puni u kapsule pogodne veličine.

Primer F

Rastvor za injekcije ml

- | 2- | |3-(2-benzimidazolil)-propil|-metilamino|-etil | -6-fluor -1 ,2,3,4-te t rahi dro-1<Z-i zopropil-2<Z-naftilmetoksiacetat-hidrohlorid 8 mg kristalni natrijum-hlorid (Čist) 8,5 mg voda za injekcione rastvore do 1 ml

70.

Primer G

Ako se radi prema postupcima koji su opisani u primerima A-F, polazeci od sledečih, takodje pogodnih jedinjenja i njihovih farmaceutskih primenljivih soli, mogu se dobiti tablete, kapsule i injekcionl preparati:

|1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzilimidazolil)-propil)-metil amino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil -2-naftiImetoksiacetat-hidrohlorid;

/1S,2S|-2-|2-||5-(2-benztiazolil)-pentil|-metilamino |-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil -2-naf ti Ime toksiace tat -hi dr ohlori d .

Patentna prijava P.229/88

-2-ARAN 4029/6 3987

PODNOSIOCA PRIJAVE O NAJBOLJEM NAČINU ZA PRIVREDNU

UPOTREBU PRIJAVLJENOG PRONALASKA

Najbolji način za privrednu upotrebu pronalaska, prema znanju podnosioca prijave, sastoji se u sledečem postupku:

6,2 g (14,6 mmol) /IS,2S/-2-/2-/2-/ /3-(2-benzimidazolil)propil/-metilamino/-etil/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2naftalinola rastvori se u 50 ml hloroforma. U to se doda, pri 0°C,

2,5 ml (15 mmol) N-etildiizopropilamina i 5 ml (55 mmol) metoksiacetilhlorida. Reakciona smeša se meša preko noči pri sobnoj temperaturi i zatim pomeša sa 100 ml 1 N rastvora natrijumhidroksida u vodi, i ekstrahuje hloroformom. Posle sušenja iznad magnezijumsulfata i otparavanja rastvarača ostatak se hromatografiše na silikagelu uz primenu smeše (6:1) metilenhlorida i metanola kao sredstva za eluiranje. Pri torne se dobiva 6,2 g ulja koje se rastvori u 30 ml' etanola i pomeša sa 15 ml etra zasičenog hlorovodonikom. Nakon toga se reakciona smeša upari i ostatak kristališe iz smeše etanola i dietiletra. Pri torne se dobiva 5,4 g (65%) /IS,2S/-2-/2-/ /3-(2-benzimidazolil)-propil/-metilamino/-etil/-6fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftilmetoksiacetata— dihidrohlorida, t.t. 128°C.

F.HOFFMANN-LA ROCHE & CO Aktiengesellschaft,

Zastupnici:

Λ '

Dr Czk>6<>

Epa κί· m ;

('enep;

seorp>

Claims (10)

1. Patentni zahtevi:

   1. Postupak za dobivanje derivata tetrahidronaftalina, opšte formule ? R³ z * * · · ^ \ / \.

   I II l\ / \ • · · · _Rl/ g-(X)n-A

   1 v u kojoj R označava nizi alkil, R označava halogen,

   R označava C^-C^-alkil, R^J označava niži alkilkarboniloksi ili niži alkoksi-niži alkilkarboniloksi, X označava -C₁g-alkilen, koji u datom slučaju može biti prekinut 1,4-fenilenom ili prekinut ili produžen 1,4-cikloheksilenom, A označava di- ili tri-supstituisan 2-imidazolil koji je vezan preko etilenske grupe ili u datom slučaju supstituisan benzimidazolil, benzimidazolonil, imidazo(4,5-c|piridinil, imidazo|4,5-c|-piridinonil, benztiazolil ili benzodiazepin-2,5-dion-1-il ili pirolo|2,1-c||1,4|benzodiazepin-5,11-dion-10-il i n predstavlja brej 0 ili 1, u obliku raceraata i optičkih antipoda, kao i N-oksida i farmaceutski primenijivih kisel inskih adicionih soli ovih jedinjenja, naznačen time, što se

   a) reaguje jedinjenje opšte formule • OH ^*\ /*\!

   • · ·- · i II iS / \ * v · · ·

   1/ \ / \ / la £-₍X)_n-A

   1 2 u kojoj R, R , R , A, X i n imaju gore navedena značenja, sa sredstvom za acilovanje koje odaje nižu alkilkarbonil- ili nizu alkoksi-nižu-alkilkarbonil-grupu, naročito sa jednim akti viranim derivatom kiseline, kao što je halogenid kiseline i anhidrid kiseline ili smeša anhidrida kiseline, u jednom, pod reakcionim uslovima inertnim organskim rastvaračem, kao što je aromatični ugljovodonik, kao benzol, toluol ili ksilol, jed nim hlorovanim ugljovodonikom kao što je meitlenhlorid ili hloroform, jednim etrom kao što je dietiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, ili mešavinom rastvarača, pri temperaturi izmedju oko 0° i temperature refluksa, što se

   b) dobiveno jedinjenje oksiduje sa oksidacionim sredstvom kao što je vodonikperoksid ili perkiselina, kao persircetna ili perbenzoeva kiselina, u rastvaraču kao što je alkohol, kao metanol ili etanol, pri temperaturi izmedju oko 0° i 50°C, prvenstveno na temepraturi okoline, u odgovarajuči N-oksid, i/ili

   c) dobiveni racemat razdvaja u optičke antipode, i/ili

   d) dobiveno jedinjenje prevodi u farmaceutski primenljivu kiselinsku adicionu so.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što A označava

   2-benzimidazolil ili 2-benztiazolil, R označava izopropil,
3. 3 v 1

   R označava izobutiriloksi ili metoksiacetiloksi, R označava fluor R označava metil, X označava propilen, butilen, pentametilen ili heksametilen, a n označava broj 1.

   3· Postupak prema zahtevu 1, za dobivanje 2-|2-||3-(2-benzimidazolil ) -propil |-metilamino|-etil[-6_Tfluor-1,2,3,4tetrahidro-1<*-izopropil~2a-naftilmetoksiacetata, naznačen time, što se 2-| 2-| | 3-(2-benzimidazolil)propil|-metilamino|-etilj-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1izopropil-2-naftalinol reaguje sa metoksiacetilhloridom ili metoksianhidridora sircetne kiseline.
4. 4. Postupak prema zahtevu 1, za dobivanje | 1S,2S|-2-|2-||5(2-benztiazolil)-pentil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4 tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetata, naznačen time, što se |1S,2S|-2-|2-||5-(2-benztiazolil)pentil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro1-izopropil-2-naftalinol reaguje sa metoksiacetilhloridom ili metoksianhidridom sircetne kiseline.
5. 5. Postupak prema zahtevu 1, za dobivanje )1S,2S|-2-|2-||3-(2benzimidazolil)-propil|-emtilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4— tetrahidro-1-izopropil-2-naftilmetoksiacetata, naznačen time, što se |1S,2S|-2-|2-||3-(2-benzimidazolil) propil|-metilamino|-etil|-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftalinol reaguje sa metoksiacetilhloridom ili metoksianhidridom sircetne kiseline.
6. 6. Derivati tetrahidronaftalina, opšte formule

   R R³

   A A:

   • · ·* ·

   1 u iV / _Dl/ / \ /

   R · · u kojoj R označava niži alkil, R'' označava halogen, R^ označava C -C -alkil, R^ označava hidroksi, ,niži alkoksi, niži alkilkarboniloksi, niži alkoksi-niži alkilkarboniloksi, niži alkilaminokarboniloksi, arilaminokarboniloksi ili aril niži alkilaminokarboniloksi ¥-(X)n-A

   -3-s^

   X označava C₁-Cθ-alkilen, koji u datom slučaju može biti prekinut 1,4-fenilenom ili prekinut ili produžen

   1,4-cikloheksilenom, A označava di- ili tri-supstituisani 2-imidazolil koji je vezan preko etilenske grupe ili u datom slučaju supstituisani benzimidazolil, benz-imidazolonil, imidazo/4,5-c/piridinil, imidazo/4,5-c/piridinonil, benzitiazolil ili benzodiazepin-2,5-dion— 1 —il ili pirolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin-5,11-dion-10-il a n predstavlja broj 0 ili 1, u obliku racemata i optičkih antipoda, kao i N-oksidi i farmaceutski primenljive kisele adicione soli ovih jedinjenja.
7. 7. Jedinjenja prema zahtevu 6, u kojima R označava izopropil, o

   R označava hidroksi, izobutiriloksi, metoksiacetiloksi ili butilaminokarboniloksi, R označava fluor, R označava metil, X označava propilen, butilen, pentametilen ili heksametilen, A označava 2-benzimidazolil ili 2-benztiazolil a n označava broj 1.
8. 8. 2-/2-//3-(2-Benzimidazolil)-propil/-metilamino/-etil/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro- W-izopropil-2c/-naf til-metoksiacetat
9. 9. /1S,2S/-2-/2-//5-(2-Benztiazolil)-pentil/-metilamino/-etil/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftil-metoksiacetat.
10. 10. / 1S, 2S/-2-/2-//3- (2-Benzimidazolil)-propil/-metilamino/

    -etil/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftil-metoksiacetat.