SI22339A - Stabilna formulacija amorfnega perindopril erbumina, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije - Google Patents

Abstract

Opisana je stabilna formulacija amorfnega perindopril erbumina s formulo: ki jo dobimo tako, da perindopril erbumin, ki ga lahko pripravimo tudi in-situ iz perindoprila in terc. butilamina, ali perindopril erbumin hidrat raztopimo v demineraliziranivodi ali v mesanici demineralizirane vode in alkohola, tej raztopini dodamo raztopino natrijevega hidrogenkarbonata za stabilizacijo, s tem omocimo inertne sestavine za tabletiranje, posusimo v vakuumu z liofilizacijo ali pri normalnem tlaku s tokomtoplega zraka pri najvec 40 stopinjah Celzija, dodamo hidrofobne dodatke za olajsanje tabletiranja,homogeniziramo in granulat tabletiramo. Preiskavez rentgensko praskovno difrakcijo kazejo, da se perindopril erbumin nahaja v amorfni obliki in ne vsebuje kristalnih oblik alfa, beta in gama.

Description

Stabilna formulacija amorfnega perindopril erbumina, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije.

Področje tehnike, v katero spada izum

Predloženi izum je s področja farmacevtske kemije in se nanaša na stabilno formulacijo amorfnega perindopril erbumina s formulo I.:

postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njeno uporabo za zdravljenje hipertenzije.

Tehnični problem

Perindopril erbumin je zelo učinkovit vazodilatator in antihipertenzivno sredstvo. Zaradi velike farmacevtske pomembnosti je obstajala potreba po novem, industrijsko uporabnem postopku za pripravo stabilne formulacije, ki bi omogočila izdelavo farmacevtskih pripravkov.

Stanje tehnike

V znanih formulacijah je aktivna komponenta perindopril erbumin v različnih polimorfnih oblikah s formulo I:

Formulacija z perindopril erbuminom v α-polimorfni obliki je opisana v patentu firme Servier WO 01/87835 A1. Perindopril erbumin v βpolimorfni obliki vstopa v formulacijo farmacevtske oblike po patentu firme Adir & Co. št.WO 01/87836 A1.

Perindopril erbumin v γ-polimorfni obliki , opisan v ameriškem patentu 2003/0158121 A1 in v patentu firme Adir & Co. WO 01/83439A1, je manj primeren za farmacevtsko formulacijo zaradi načina priprave spojine kristalizacije s pomočjo kloroforma - to je topilo, ki je tudi v sledovih nedopustno v farmacevtskih formulacijah. Nobeden od navedenih postopkov ne navaja posebnih dodatkov za zvečanje stabilnosti farmacevtskih pripravkov. Pač pa patent WO- 03/075842 A2, firme TEVA, obravnava stabilne formulacije, ki vsebujejo ACE inhibitorje, zlasti moexipril z dodatkom natrijevega hidrogenkarbonata.

Razkroj ACE inhibitorjev lahko poteka na več načinov:

- s hidrolizo esterske skupine, posebno na stranski verigi,

- z odcepitvijo vode in notranjo ciklizacijo, kjer nastanejo diketopiperazini.

Znanih je več postopkov iz patentne literature, ki obravnavajo stabilnejše formulacije, ki naj bi preprečevale te razkrojne reakcije, npr.: ameriški patent št. 4,743.450.

Ameriška patenta št. 5,573.780 in št. 5,690.962 navajata stabilne formulacije enalaprila in postopek za njihovo pripravo. Slovenski patent Sl 9111842 A in ameriški patent št. 5,350.582 navajata stabilne formulacije enalaprila z dodatkom stehiometične količine raznih bazičnih dodatkov, prednostno karbonatov alkalijskih kovin, ki se dodajo v trdni obliki. Magnezijev karbonat kot sredstvo za stabilizacijo pripravkov quinaprila obravnava ameriški patent št. 4,473.450.

Nemška patentna prijava DE 10 2004 019 845 A1 obravnava pripravo preparata s perindopril erbuminom, ki vsebuje kristalizirano a-obliko perindopril erbumina, ki je z namenom stabilizacije v trdnem stanju pomešana z natrijevim hidrogenkarbonatom. V tem primeru efekt stabilizacije ni popolen, ker je zaznaven samo na stiku dveh trdnih ploskev. Poleg tega je uporabljena kristalna oblika a, ki je zaščitena z drugimi patenti, na primer WO 01/87835.

Patent WO 03/061691 A1 firme Servier navaja farmacevtske pripravke, perindoprila za oralno aplikacijo, ki se razpustijo že v ustni votlini in vsebujejo dodatke kot Starlac ®, natrijev stearil-fumarat in koloidni silicijev dioksid. Podatkov o stabilnosti ne navajajo, vendar je tu glede na način aplikacije in kratke resorbcije, stabilnost važna predvsem zaradi trajnosti pripravka.

Enostavno farmacevtsko formulacijo brez posebnih dodatkov za povečanje stabilnosti navajata patenta WO 2004/046172, (PTC/GB

2003/004981) in GB 2,395.195A firme Cipla, kjer v formulacijo vstopajo perindopril erbumin hidrati.

Opis rešitve tehničnega problema

V smislu našega izuma pripravimo stabilno formulacijo perindoprila in njegovih soli v amorfni obliki tako, da perindopril oziroma njegovo sol, prednostno perindopril erbumin raztopimo v vodi ali v mešanici voda/ alkohol oziroma pripravimo perindopril erbumin in situ iz perindoprila in terc. butilamina, ki jih zmešamo in pustimo reagirati v primernem topilu. To raztopino filtriramo in razpršimo na preračunano količino inertnih sestavin za tabletiranje (laktoza, celuloza in škrob),enakomerno zmešamo in nato zmes posušimo v vakumu ali v toku suhega zraka. Tej suhi zmesi nato z trituracijo primešamo še ostale pomožne sestavine, da dobimo končno zmes - granulat, primerno za tabletiranje.

Kot sestavine za pripravo granulata uporabljamo običajne inertne snovi kot na primer: mikrokristalinično celulozo, brezvodno laktozo ali njen monohidrat in koruzni škrob. Bolj hidrofobne snovi kot magnezijev stearat in smukec, ki olajšujeta tabletiranje dodamo najbolje v drugi fazi priprave granulata.

Poseben pomen pa ima dodatek trehaloze, ki zelo ugodno upliva na stabilnost preparata. Trehaloza je naravni sladkor , ki se nahaja v kvasu (do 23% na suho snov). Je zelo stabilen, nehigroskopičen in zelo podoben laktozi, ter je primeren dodatek pri proizvodnji tablet. Kot pomožno sredstvo - polnilo - je trehaloza enako uporabna kot laktoza. Uporablja se kot stabilizator pri spojinah z amidno skupino, zlasti peptidih in proteinih. Pri pridobivanju encimov se doda pred liofilizacijo, ker zelo poveča stabilnost preparatov (Colaco C. et al, Extraordinary stability of enzymes dried trehaloze, Bio. Technol. 10, 1007 - 1010(1992); Colaco C. et al, Chemistry of protein stabilization by trehalose, Formulation and Delivery of Proteins and Peptides, Am Chem. Societry, p. 222-240, (1994). Trehaloza ima stabilizacijsko delovanje pri reakciji dehidracije (preprečuje Maillardovo reakcijo), vsekakor pa pri ponovnem omočenju pospešuje rehidracijo in ugodno vpliva na razpustnost tablet. Presenetljivo ugodno deluje tudi na stabilnost perindopril erbumina.

Pri pripravi granulata za tabletiranje lahko uporabljamo trehalozo v količini od 0 -100% glede na delež laktoze.

Pri stanju tablet, ki vsebujejo perindopril erbumin, zlasti pri višji temperaturi in povečani zračni vlažnosti, nastane lahko več razkrojnih produktov, pomembna sta zlasti dva: diketopiperazin (okr. DKP ali nečistoča F po farmakopeji), kije kemijsko: etil(2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS) -3-metil-1,4-dioksodekahidropirazino[1,2a]indol-2(1 H)-il] pentanoat in proizvod hidrolize (nečistoča B), kije kemijsko: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2[[(1 S)-1 -karboksibutil]amino]propanoil]oktahidro-1 H-indol-2-karboksilna kislina.

Dolgoročno lahko stabilnost amorfnega perindopril erbumina še dodatno povečamo z dodatkom zelo šibkih bazičnih snovi, kot so na primer hidrogenkarbonati, bazični karbonati in slično. Zlasti primerna snov je znani natrijev hidrogenkarbonat, ker je dovolj šibka baza, da ne povzroči hidrolize in preprečuje nastanek diketopiperazida. Te dodatke za stabilizacijo uporabljamo v količini od 0,2 -1 mola na 1 mol aktivne snovi. Opazili smo, da je efekt teh bazičnih dodatkov bistveno večji, če jih dodamo kar k raztopini perindopril erbumina ter to raztopino nato pršimo na ostale sestavine in osušimo. Na ta način dosežemo bistveno boljši in enakomernejši kontakt komponent in bolj učinkovito stabilizacijo aktivne snovi.

Aktivno farmacevtsko učinkovino - perindopril uporabljamo lahko v obliki proste kisline in erbumin pripravimo in-situ ali v obliki njenih soli, npr. erbumina ali v obliki perindopril erbumin hidratov, proizvedenih po naši predhodni slovenski patentni prijavi Sl P-200400285 in EP 1 647547A1. Amorfno obliko učinkovine pripravimo s pršenjem raztopine, ki vsebuje perindopril erbumin in stabilizator na ostale sestavine in s hitrim sušenjem s toplim zrakom temperature 25° do največ 40°C ali z zamrznjenjem omočene zmesi pri -30°C in liofilizacijo. Presenetljivo je, da masa po sušenju, kakor tudi po končani homogenizaciji in v tabletah ne vsebuje perindopril erbumina v nobeni znani oz. patentirani kristalni obliki.

Iz rentgenskih difraktogramov vidimo, da na mestih 2Θ, kjer so normalno vidni refleksi na kristalnih ravninah za a, β in γ obliko perindopril erbumina kakor tudi za hidratizirane oblike, ni refleksov. Kar pomeni, da granulat za tabletiranje in iz njega izdelane tablete ne vsebujejo navedenih kristalnih oblik perindopril erbumina. Pač pa pri podaljšanih časih snemanja difraktogramov v ožjem območju 2Θ, skratka pri močno povečani občutljivosti, opazimo sledove širokih in neznačilnih odzivov v področju od 8-9° 2Θ, ki pa po obliki, položaju in konfiguraciji ne odgovarjajo refleksom kristalne oblike α, β ali γ in po primerjavi s placebom izgleda, da izvirajo od ostalih sestavin. Amorfna struktura perindopril erbumina dosedaj iz literature še ni znana.

Rentgenski praškovni difraktogrami so bili posneti na difraktometru PANanalytical X'Pert PRO z Alfal konfiguracijo, sevanje CuKa, območje od 5° do 11° 2Θ, korak 0,034°, integracijski čas 100 sek/stopnjo, reža 0,02 rad., 10 mm. To območje je bilo izbrano zato, ker vse znane kristalne oblike perindopril erbumina ravno tu kažejo maksimalne reflekse.

Dodatno so bili posneti tudi difraktogrami pri povečani občutljivosti naprave: v območju 5 do 11° 2Θ in z daljšim časom integracije - 10000 sek/stopnjo.

Slika Fig.1. prikazuje rentgenski difraktogram granulata oz.fino pomlete tablete, ki vsebuje perindopril erbumin v amorfni obliki, izdelanega po izvedbenem primeru 4 (krivulja A) v primerjavi s placebom (krivulja B). Slika Fig.2. prikazuje difraktogram istega granulata (A) posnet pri povečani občutljivosti aparata, tudi v primerjavi s placebom (krivulja B). Oznake α, β in γ se nanašajo na mesta refleksov teh polimorfnih oblik.

Iz posnetih difraktogramov je razvidno, da je slika granulata z perindopril erbuminom enaka kot pri placebu - ni nobenih refleksov izvirajočih od znanih kristalnih oblik perindopril erbumina!

Izum podrobno pojasnjujejo naslednji izvedbeni primeri, ki pa ga nikakor ne omejujejo:

Primer 1.

Sestava za 1000 tablet po 4 mg perindopril erbumina:

perindopril erbumin hidrat 4,16 g* laktoza brezvodna 39,00 g trehaloza brezvodna 20,00 g mikrokristalinična celuloza 18,00 koruzni škrob 5,00 g magnezijev stearat 1,00 g smukec_3,00 g skupaj 90,16 g

*) odgovarja 4,0 g perindopril erbumina

Priprava granulata:

4,16 g perindopril erbumin hidrata raztopimo v 28 ml demineralizirane vode in bistro raztopino razredčimo z 20 ml etanola.

Posebej zmešamo 18 g mikrokristalinične celuloze, 20 g trehaloze in 39g laktoze ter homogeno zmes enakomerno omočimo z zgoraj pripravljeno raztopino. Maso nato med občasnim mešanjem posušimo v vakumskem sušilniku pri največ 30°C. Nato jo podrobimo in dodamo ostale sestavine:

g koruznega škroba, 1 g magnezijevega stearata in 3 g smukca ter zmes dobro homogeniziramo. Tako pripravljeno homogeno snov v obliki granulata uporabimo za pripravo tablet ali kapsul.

Primer 2.

Sestava za 1000 tablet po 8 mg perindoprila erbumina:

perindopril erbumin 8,0 g laktoza brezvodna 120,0 g mikrokristalinična celuloza 34,0 g koruzni škrob 10,0 g magnezijev stearat 2,0 g smukec_6,0 g skupaj 180,0 g

Priprava granulata:

6,674 g perindoprila raztopimo v 40 ml etanola, med mešanjem najprej dodamo 1,92 ml terciarnega butilamina in nato še 48 ml demineralizirane vode. Raztopino bistro filtriramo skozi 0,2pm filter. Posebej zmešamo 120 g laktoze, in 34 g mikrokristalinične celuloze ter homogeno zmes enakomerno omočimo z zgoraj pripravljeno raztopino. Maso hitro ohladimo na -30°C, da zamrzne in jo nato sušimo z liofilizacijo v vakuumu.

Suh produkt podrobimo, dodamo preostale sestavine: 10 g koruznega škroba, 2,0 g magnezijevega stearata in 6,0 g smukca ter dobro homogeniziramo in presejemo skozi primerno sito. Tako pripravljeno homogeno snov (granulat) uporabimo za izdelavo tablet ali kapsul.

Primer 3.

Sestava za 1000 tablet po 4 mg perindopril erbumina: perindopril erbumin laktoza brezvodna mikrokristalinična celuloza

4,00 g

59,24 g 18,00 g koruzni škrob 5,00 g magnezijev stearat 1,00 g smukec_2,00 g skupaj 90,00 g

Priprava granulata:

4,0 g perindopril erbumina raztopimo v 25 ml demineralizirane vode in bistro raztopino razredčimo z 20 ml etanola. Dodamo raztopino 0,76 g natrijevega hidrogenkarbonata raztopljenega v 15 ml vode in dobro zmešamo in hitro filtriramo.

Posebej zmešamo 60 g laktoze, 18 g mikrokristalinične celuloze, 5 g koruznega škroba, 1 g magnezijevega stearata in 2 g smukca ter to zmes omočimo z zgoraj pripravljeno raztopino. Dobljeno maso med mešanjem pri 30°C osušimo v vakuumu. Tako dobljeno homogeno zmes (granulat) uporabimo za pripravo tablet ali kapsul.

Primer 4.

Sestava za 22.000 tablet s po 4 mg perindopril erbumina:

perindopril erbumin 0,095 kg laktoza monohidrat 1,420 kg mikrokristalinična celuloza 0,426 kg koruzni škrob 0,118 kg magnezijev stearat 0,024 kg smukec 0,047 kg natrijev hidrogenkarbonat_0,018 kg skupaj 2,148 kg

Izvedba granulacije:

0,095 kg perindopril erbumina pripravimo in-situ z raztapljanjem 0,079 kg perindoprila v 400 ml etanola (96%) in 250 ml vode ter 23 ml terc. butilamina. Raztopini med mešanjem dodamo raztopino 0,018 kg natrijjevega hidrogenkarbonata v 200 ml vode in jo zmešamo s predhodno pripravljeno raztopino perindopril erbumina in filtriramo.

V napravi za granulacijo WSG, tip Glatt GPCG-1, predhodno pripravimo suho zmes naslednjih sestavin:

laktoza monohidrat............................................... 1,420 kg koruzni škrob......................................................... 0,059 kg celuloza mikrokristalinična..................................... 0,426 kg

Na to zmes enakomerno pršimo predhodno pripravljeno raztopino perindopril erbumina s hitrostjo ca 15 g/min. Sušimo s suhim, toplim zrakom z vstopno temperaturo največ 40°C tako, da temperatura produkta ne preseže 30°C. Ta vmesni produkt vsebuje 1,8% vode .

Tako dobljeni 1. granulat v homogenizatorju pomešamo še z naslednjimi sestavinami:

koruzni škrob........................................................... 0.059 kg smukec...................................................................0,047 kg magnezijev stearat.................................................. 0,024 kg

Ta končni granulat uporabimo za pripravo tablet. Tabletiramo na tabletirnem stroju Kilian RLA s hitrostjo 30.000 tablet/uro.

Primer 5.

Sestava za 22.000 tablet s po 4 mg perindopril erbumina perindopril erbumin seskvihidrat (5,7% vode).........0,100 kg laktoza brezvodna................................................... 1,420 kg koruzni škrob...........................................................0,118 kg celuloza mikrokristalinična.......................................0,426 kg natrijev hidrogenkarbonat........................................ 0,009 kg smukec.................................................................... 0 047 kg magnezijev stearat..................................................0,024 kg skupaj......................................................................2,144 kg

Granulat pripravimo na način opisan v predhodnem primeru in ga na enak način tudi tabletiramo.

Primer 6. Določitev vsebnosti terc. butilamina.

Vsebnost terc. butilamina se tekom priprave granulata, zlasti po dodatku hidrogenkarbonata in sušenju ne sme znižati. Vsebnost določimo s potenciometrično titracijo predhodno pripravljene vodne suspenzije 40 tablet, zelo fino pomletih, v 35 ml vode. Titriramo s 0,05 molarno žveplovo (VI.) kislino.

Rezultati kažejo, da ni prišlo do bistvenega znižanja vsebnosti terc.butilamina (>98% začetne količine) in zato ugotavljamo, da se perindopril še vedno nahaja v obliki erbumina.

Primer 7. Test stabilnosti

Študijo pospešene stabilnosti smo napravili s tabletami proizvedenimi po postopku opisanem v predhodnem primeru 4, ki smo jih starali pri 40°C in 75% zračne vlage. Tablete so bile pakirane v rjavih stekleničkah s PE zamaškom.

Primerjalno smo določali stabilnost tržnega preparata s perindopril erbuminom (tablete s po 4 mg aktivne snovi), v enakih pogojih, vendar v originalni embalaži (blister).

S HPLC kromatografsko metodo smo merili vsebnost perindopril erbumina in razkrojnih produktov: diketopiperazina (nečistoča F) in produkta hidrolize (nečistoča B).

HPLC sistem:

kolona: Kromasil 100, RP-18, 150 x4,6 mm mobilna faza: 32.5% acetonitril/67,5% pufer pH=2 sestava pufra: 0,92 g natrijev heptansulfonat in 1 ml trietilamina/1 L pretok:

detekcija:

vode, pH 2 nastavljen s perklorno kislino. 1 ml/min (izokratično)

UV, 200 nm priprava vzorca: 22,5 mg fino zdrobljene tablete suspendiramo v 1 ml mobilne faze, digeriramo 5 min in fino filtriramo.

nanos vzorca: 20 μΙ_.

Relat. retenzijski časi: razkrojni produkt B...... 0,24 razkrojni produkt F...... 2,53 perindopril erbumin 1,00

Rezultati testiranja

Merimo vsebnost perindoprila v % (HPLC-površinski %) in vsebnost razkrojnih produktov B in F (površinski %).

Vzorec:	vsebnost komponent:	Odni	15dni	30 dni
tablete po	perindopril erbumin	99,77	99,33	99,24
primeru 4.	produkt B	0,05	0,09	0,20
	produkt F	0,04	0,06	0,08
tablete	perindopril erbumin	99,61	99,40	99,21
drugega	produkt B	0,03	0,16	0,22
proizvajalca	produkt F	0,06	0,22	0,40

ΐ2>

Seznam slikovnih prilog.

Slika Fig.1. prikazuje rentgenski difraktogram granulata oz. fino podrobljene tablete, ki vsebuje perindopril erbumin v amorfni obliki (krivulja A) v primerjavi s placebom (krivulja B).

Slika Fig. 2. prikazuje rentgenski difraktogram istega granulata (A) posnetega pri povečani občutljivosti aparata, prav tako v primerjavi s placebom (B).

Oznake α, β in γ se nanašajo na mesta, kjer se lahko nahajajo refleksi polimorfnih oblik aktivne snovi.

Claims (10)

1. Postopek za industrijsko pripravo stabilne formulacije amorfnega perindopril erbumina s formulo I.

označen s tem, da to spojino raztopimo v vodi ali mešanici alkohol/voda v poljubnem razmerju, tej raztopini dodamo raztopino stabilizatorja, jih zmešamo in dodamo k homogeni zmesi inertnih sestavin za pripravo granulata, posušimo v vakuumu z liofilizacijo ali na zraku v toku toplega zraka, dodamo snovi za lažje tabletiranje, homogeniziramo in granulat tabletiramo.

2. Postopek za industrijsko pripravo stabilne formulacije amorfnega perindopril erbumina označen s tem, da raztopino perindopril erbumina z dodanim stabilizatorjem pršimo na celotno zmes vseh inertnih sestavin, ki jo sproti sušimo v vakuumu ali v zračnem toku, homogeniziramo in granulat tabletiramo.

3. Postopek po zahtevkih 1 in 2, označen s tem, da kot inertne sestavine za pripravo granulata uporabimo laktozo, laktozo v obliki monohidrata, trehalozo, koruzni škrob, mikrokristalinično celulozo, smukec in magnezijev stearat.

4. Postopek po zahtevkih 1 in 2,označen s tem, da kot sredstvo za stabilizacijo uporabimo snovi, ki delujejo rahlo alkalno kot so soli ogljikove kisline, prednostno natrijev hidrogenkarbonat.

5. Postopek po zahtevkih 1 in 2, označen s tem, da sušenje izvršimo v območju temperatur od -20°C do +40°C.

6. Postopek po zahtevkih 1 in 2, označen s tem, da perindopril erbumin tvorimo in-situ v raztopini z raztapljanjem perindoprila v alkoholu ali zmesi alkohol/voda in dodamo ekvimolekularno količino terc. butilamina in vodno raztopino snovi za stabilizacijo ter nato z dodajanjem k ostalim sestavinam in sušenjem pripravimo homogeno zmes, ki jo kasneje zmešamo v granulat.

7. Stabilna formulacija amorfnega perindopril erbumina v zmesi z laktozo, škrobom, mikrokristalinično celulozo, smukcem in magnezijevim stearatom, ki v rentgenskem praškovnem difraktogramu ne kaže refleksov nobene znane kristalne oblike perindopril erbumina.

8. Formulacija po zahtevkih 1 do 6 označena s tem, da je v obliki tablete ali kapsule.

9. Uporaba formulacije po zahtevku 7, kot zdravila z antihipertenzivnim in vazodilatatornim delovanjem.

10. Amorfna oblika perindopril erbumina, ki jo dobimo po zahtevkih od 1 do 7.