SE470511B

SE470511B - Användning av inositolreisfosfat för beredning av läkemedel

Info

Publication number: SE470511B
Application number: SE9203296A
Authority: SE
Inventors: Matti Juhani Oskar Siren
Original assignee: Perstorp Ab
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1992-11-05
Publication date: 1994-06-27
Also published as: SE9203296L; JPH08503454A; SE9203296D0; KR950703973A; WO1994009790A1; AU5435994A; EP0666748A1

Description

Läkemedlet kan användas till exempel vid följande tillstånd, i avsikt att reducera smärta: Mekaniskt eller kemiskt föranledda vâvnadsskador såsom brännskador, trauma dvs. sår eller skador förorsakade av fysiskt våld.

Skador till följd av kirurgiska ingrepp.

Tillstånd relaterade till tumörer.

Läkemedlet kan också vara effektivt vid andra störningar eller tillstånd där smärtreduktion är önskvärd.

Läkemedlet erbjuder signifikanta analgetiska effekter utan att uppvisa några biverkningar och utan några sedativa effekter, vilket är mycket fördelaktigt för patienten.

Från det europeiska patentet nr. 179439 är en farmaceutisk komposition innefattande, som farmaceutiskt aktiv beståndsdel, minst en isomer av inositoltrisfosfat känd. I nämnda patent visas denna farmaceutiska kompositions effekt inom olika områden, såsom vid trombocytaggregation.

Tillverkningen av IP3 och isoleringen av de olika isomererna därav, beskrivs i USA patentet nr. 4,777,134. IP3-isomererna kan också tillverkas genom syntetiska metoder, kemiskt eller enzymatiskt, utgående från t.ex. inositol och en fosforkälla.

Vidare är även mikrobiologiska tíllverkningsmetoder, inklusive hybrid DNA-teknik, lämpliga.

Strukturen hos IP3 och de olika isomererna därav beskrivs i USA patenten nr. 4,735,936 och 4,797,390.

Det är lämpligt att läkemedlet, använt enligt uppfinningen, .v 1.- föreligger i en enhetdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga tillföringsformer för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas till exempel för att erbjuda en enterodragering för att förhindra en okontrol- lerad hydrolys i magen och åstadkomma en önskad absorption i tarmen. Andra lämpliga tillföringsformer är en tillföringsform med långsam avgivning samt transdermal tillförsel. Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt additiv, konstituens och/eller bärare kan inkluderas i läkemedlet. Tabletterna eller granulerna kan också innehålla ett upplösningsmedel, vilket får tabletterna respektive granulerna att lätt upplösas i tarmen. I vissa fall, speciellt i akuta situationer, är det att föredra att använda enhetsdosen i form av en lösning för interavenös tillförsel.

Läkemedlet kan som sådant också bestå av enbart IP3 utan additiv, konstituens eller bärare.

Om så önskas kan läkemedlet vara fritt från andra inositol- fosfater, IPI, IP2, IP4, IP5 och IP6. Följaktligen kan blandningen av IP3-isomerer ha en renhet av 90-100%, såsom 93-100% eller företrädesvis 95-100%.

Alternativt kan läkemedlet bestå av eller innefatta en eller flera specifika IP3-isomerer, varje närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda kan de olika isomererna isoleras från varandra i väsentligen ren form, vilket innebär att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%, företrädesvis 90-100%. Då isomererna kan tillverkas i ren form, kan de naturligtvis blandas i alla proportioner.

Läkemedlet kan bestå av IP3, varvid nämnda IP3 tillhandahâlles med hjälp av minst en av IP6, IP5 eller IP4 och en nedbrytande substans såsom ett enzym lämpligt för att bilda IP3.

Det är i de flesta fall lämpligt att IP3-isomeren eller Fx »J LD U I u-å ._ \. isomererna som används för att bereda läkemedlet enligt uppfinningen är närvande i form av ett salt, för att inte påverka mineralbalansen negativt. Saltet bör lämpligen bestå av ett natrium-, kalium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter.

Av ovan nämnda anledningar är det också en fördel om läke- medlet innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt kalcium-, zink- eller magnesiumsalt med en mineralsyra eller organisk syra. Detta är speciellt värdefullt för äldre personer, vilka ofta lider brist på dessa mineraler.

Vid tillförsel till människa kan passande doser rutinmässigt fastställas av fackman genom utsträckning av resultaten erhållna med djur vid olika doseringar. Den föredragna dosen för människor faller inom området 0,1 till 1000 mg, speciellt 0,1-200 mg IP3/dag/kg kroppsvikt.

Vid djurförsök har inga toxiska effekter observerats efter tillförsel av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg kroppsvikt vid intraperitoneal injektion på möss.

Läkemedlet innehåller vanligen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 g eller företrädesvis 0,1-1 g av IP3 per enhetsdos.

Kompositionen använd enligt föreliggande uppfinning innehåller minst en, ibland två eller flera av följande substanser, vilka motsvarar den väsentligaste IP3-isomeren eller de väsentligaste IP3-isomererna nämnda ovan.

D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat med formeln -Ib »<1 co m _à *A 5 uro - on nu 3 xh BH 2_ 0 oruš- m! där X är väte, minst en univalent, divalent eller multivalent katjon eller en blandning därav, n är antalet joner och z är respektive jons laddning; myo-inositol-1,2,3-trisfosfat med formeln ßwš' ° _ 1. un-_ﬁ:fï:;;::ïIff:2É7J - n 'X nu 0903 där X, n och z har ovan nämnda betydelse; L-myo-inositol-1,3,4-trisfosfat med formeln 2- OH nu uašïïl; nen; | n _x,. oro§° oru3' där X, n och z har ovan nämnda betydelse.

I varje formel ovan är n mellan 6 och 1 och z är mellan 1 och 6. Företrädesvis är n mellan 3 och 6 och z är 3, 2 eller 1. Av ovanstående isomerer föredras D-myo-inositol-1,2,6-trísfosfat.

Andra inositoltrisfosfatisomerer, som kan användas enligt före- liggande uppfinning som aktiv IP3-beståndsdel i kompositionen, CI.) tm ...A ..- \ ön har strukturformeln R1 Rs R11 Rs n, 1:4 (I) Re R? R12 Rs Rm Rs En grupp av inositoltrisfosfatföreningar definieras av struktur- formeln (I) där tre av R1, R3, Rs, R7, R10 och Rll är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R8, RQ och R12 är väte.

En annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av struktur- formeln (I) där tre av R1, R3, R6, R7, R9 och R12 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R5, R8, Rlo och Rll är väte.

Ytterligare en annan grupp av ínositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, Rs, R8, Rlo och Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R7, R9 och Rll är väte.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av Rl, R4, R5, R8, R9 och R12 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R3, R6, R7, Rlo och R11 är väte.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R6, R8, R9 och R12 är -x -lß -.,_'| CD (II ...à- 'm5 hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, Rs, R7, R och R är väte. 10 11 Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av Rl, R3, R6, R7, Rlo och Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R5, R8, R och R11 är väte. 9 Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av Rl, R3, R5, R8, Rlo och R11 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R7, R9 och R12 är väte.

Slutligen definieras ytterligare en annan grupp av inositoltris- fosfater av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R5, R7, R9 och Rll R6, R8, Río och Rlz är väte.

Särskilda inositoltrisfosfatföreningar inom ramen för formeln ovan inkluderar föreningar med strukturformeln (I) där Rs, R7 och RIU R6, R8, R9 och R12 är väte; al, 1210 och Ru R6, R8, R9 och Rlz är väte; är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, är fosfat, R1, R3 och R11 är hydroxyl och R2, R4, är fosfat, R3, R5 och R7 är hydroxyl och R2, R4, Rl, R3 och Rll är fosfat, R5, R7 och Rlo är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte; R3, R5 och R7 är fosfat, Rl, R10 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte; R3, R och Rlo är fosfat, Rl, R5 och Rll är hydroxyl och R2, R4, 7 R6, R8, R och R12 är väte; 9 R R 3/ 6! R R ll 5! R R 6l sl R R 3l 6/ R R ll 6l R R ll 6l R R ll 6/ R R ll 6/ R R ll 5/ R R ll 5/ R R 4l 6/ R R 3l 6/ L (II ...x R1 R8, R9 och Rlz är väte; 0 och Rll är fosfat, R1, R5 och R7 är hydroxyl och R2, R4, R3 och R6 är fosfat, R7, R9 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R8, Rlo och R11 är väte; R7 och R R8, R10 och Rll är väte; 9 är fosfat, Rl, R3 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R R och R8 är fosfat, R1, R10 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R I 5 7 och Rll är väte; 9 R3 och R12 är fosfat, R och R R7, R9 och Rll är väte; 5, lo är hydroxyl och R2, R4, 12 ä H R3 och R5 är fosfat, R8, R10 och R R7, R hydroxyl och R2, R4, och Rl är väte; 9 l Rs och R8 är fosfat, R3, R10 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R7, R9 och Rll är väte; R5 och R12 är fosfat, R3, R8 och Río är hydroxyl och R2, R4, R7, R och R 9 ll är väte; R3 och R12 R7, Rlo och Rll är fosfat, R och R9 är hydroxyl och R2, R4, 6! är väte; 8 R3 R8, R och R6 är fosfat, R7, R 9 och Rll 10 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, är väte; Rs R7, R och R8 är fosfat, Rl, R9 och R12 är hydroxyl och R2, R3, och R 10 ll är väte; 1' Rlo °°h R11 2 är väte; R5 och R8 är fosfat, R R7, R9 och R är hydroxyl och R2, R4, 1 w". n 1/ 6/ 1/ 6/ 1! 6! 1! 6! 3! 6! 1/ 6/ 1/ 6/ 1/ 6/ 3/ 6/ 5/ 6/ ll 6! ll 6/ R3 och Rs är fosfat, R8, R10 R7, R9 och R12 är väte; R3 och R5 är fosfat, R7, R9 och R11 är R8, Rlo och R12 är vate; R3 och R12 är fosfat, R5, R8 och R9 är R7, R10 och Rll är väte; R3 och R8 är fosfat, R5, R9 och Rlz är R7, R10 och Rll är väte; R5 och R12 är fosfat, R1, RB och R9 är R7, R10 och Rll är väte; R5 och R9 är fosfat, R3, R8 och R12 är R7, Rlo och R11 är väte; R5 och R12 är fosfat, R3, R8 och R9 är R7, R10 och R11 är väte; R3 och R9 är fosfat, R5, R8 och R12 är R7, Rlo och R11 är väte; R5 och R9 är fosfat, R1, R8 och R12 är R7, R10 och Rll är väte; R9 och R12 är fosfat, Rl, R3 och R8 är R7, R10 och Rll är väte; R8 och R9 är fosfat, R3, R5 och Rlz är R7, Río och Rll är väte; R8 och Rlz är fosfat, R3, R5 och R9 är R7, Rlo och Rll är väte; hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl .Jäs och och och och och och och och och och och CT) Rz, 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ och R11 är hydroxyl och R2, R4, 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ f* I J (n ._ S. ...à 10 R R 5, R8 och Rlz är fosfat, Rl, R3 och R9 är hydroxyl och R2, R4, 6, R7, Rlo och Rll är väte; H Rl, R9 och R12 är fosfat, R3, R5 och R8 ä R R7, Rlo och R11 är väte; hydroxyl och R2, R4, 6! R R H R8 och R9 är fosfat, Rl, R3 och R12 ä hydroxyl och R2, R4, R7, R10 och Rll är väte; SI 6! R3, R8 och R9 är fosfat, R1, Rs och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte; R3, R9 och Rlz är fosfat, RI, Rs och R8 är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, Rio och Rll är väte; R3, R8 och Rlz är fosfat, Rl, RS och R9 är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, Rlo och R11 är väte; och Ill.

H R8, R9 och R12 är fosfat, Rl, R3 och R5 R6, R7, Rlo och Rll är väte; hydroxyl och R2, R4, Formeln ovan beskriver specifika isomerer av ínositoltrisfosfat där inositoldelen är vald från gruppen myoinositol, cisinositol, epiinosítol, alloinositol, neoinosítol, mucoinositol, chiroino- sitol och scylloinositol.

Uppfinningen kommer att förklaras ytterligare i följande exempel där Exempel 1 visar den smärtreducerande effekten hos IP3 på opererade patienter och där Exempel 2 visar tillverkning av en lösning av IP3 för interavenös tillförsel.

-Pm °\] CÛ (H ...Å -w-å ll Exempel 1 Sex patienter med rubbningar i gallblåsan (kolecystektomerade patienter) opererades enligt standardförfaranden. Efter denna typ av operationer följer oftast en veckas sjukhusvistelse som karakteriseras av smärta och gastrointestinala problem. Tre av patienterna erhöll pentobarbital under och efter operationen medan tre patienter erhöll en tillförsel av D-myo-ínositol- 1,2,6-trisfosfat (IP3) i tre dagar under och efter operationen (2 mg IP3/kg kroppsvikt och timme). Alla patienterna ombads indikera smärtnivån som en funktion av tid på en skala av 0 till 100, där 0 representerade smärtfri. Medelvärdet över tredagarsperioden efter operationen, smärtindexet, beräknades för alla patienterna. De tre patienter som behandlades med pentobarbital hade ett smärtindex av 35, vilket helt överens- stämmer med data från många andra patienter behandlade på samma sätt. De tre patienter som behandlades med IP3 hade ett smärtindex av 15 under samma period, vilket visar att IP3 mycket effektivt reducerar smärta. Vidare kunde inga biverkningar eller sedativa effekter observeras under eller efter IP3-behandlingen.

Exempel 2 Lösning av natriumsalt av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) för injektion. 0,5 g natriumsalt av IP3 och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion för att bilda en lösning lämplig för injektion på en person eller ett djur.

Claims

1.

2 PATENTKRAV ll Användning av minst en isomer av inositoltrisfosfat (IP3) för beredning av ett läkemedel effektivt som analgetíkum. Användning av minst en isomer av inositoltrisfosfat (IP3) för beredning av ett läkemedel för förebyggande, lindrande och bekämpande av smärta. Användning enligt något av kraven 1-2, varvid nämnda isomer av inositoltrisfosfat föreligger i saltform. Användning enligt krav 3, varvid nämnda inositoltrisfosfat- salt är ett salt av natrium, kalium, kalcium eller zink. Användning enligt något av kraven l-4, varvid läkemedlet föreligger i form av enhetsdos innefattande tabletter, granuler och lösningar. Användning enligt något av kraven l-5, varvid nämnda inositoltrisfosfat är D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.