SE470511B

SE470511B - Use of inositol travel phosphate for drug preparation

Info

Publication number: SE470511B
Application number: SE9203296A
Authority: SE
Inventors: Matti Juhani Oskar Siren
Original assignee: Perstorp Ab
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1992-11-05
Publication date: 1994-06-27
Also published as: JPH08503454A; KR950703973A; AU5435994A; SE9203296D0; EP0666748A1; SE9203296L; WO1994009790A1

Description

Läkemedlet kan användas till exempel vid följande tillstånd, i avsikt att reducera smärta: Mekaniskt eller kemiskt föranledda vâvnadsskador såsom brännskador, trauma dvs. sår eller skador förorsakade av fysiskt våld. The drug can be used, for example, in the following conditions, with the intention of reducing pain: Mechanically or chemically induced tissue damage such as burns, trauma, ie. wounds or injuries caused by physical violence.

Skador till följd av kirurgiska ingrepp.Injuries due to surgery.

Tillstånd relaterade till tumörer.Conditions related to tumors.

Läkemedlet kan också vara effektivt vid andra störningar eller tillstånd där smärtreduktion är önskvärd.The drug may also be effective in other disorders or conditions where pain reduction is desired.

Läkemedlet erbjuder signifikanta analgetiska effekter utan att uppvisa några biverkningar och utan några sedativa effekter, vilket är mycket fördelaktigt för patienten.The drug offers significant analgesic effects without showing any side effects and without any sedative effects, which is very beneficial for the patient.

Från det europeiska patentet nr. 179439 är en farmaceutisk komposition innefattande, som farmaceutiskt aktiv beståndsdel, minst en isomer av inositoltrisfosfat känd. I nämnda patent visas denna farmaceutiska kompositions effekt inom olika områden, såsom vid trombocytaggregation.From the European patent no. 179439 is a pharmaceutical composition comprising, as a pharmaceutically active ingredient, at least one isomer of inositol trisphosphate known. In said patent the effect of this pharmaceutical composition is shown in various fields, such as in platelet aggregation.

Tillverkningen av IP3 och isoleringen av de olika isomererna därav, beskrivs i USA patentet nr. 4,777,134. IP3-isomererna kan också tillverkas genom syntetiska metoder, kemiskt eller enzymatiskt, utgående från t.ex. inositol och en fosforkälla.The manufacture of IP3 and the isolation of the various isomers thereof are described in U.S. Pat. 4,777,134. The IP3 isomers can also be manufactured by synthetic methods, chemically or enzymatically, starting from e.g. inositol and a source of phosphorus.

Vidare är även mikrobiologiska tíllverkningsmetoder, inklusive hybrid DNA-teknik, lämpliga.Furthermore, microbiological production methods, including hybrid DNA technology, are also suitable.

Strukturen hos IP3 och de olika isomererna därav beskrivs i USA patenten nr. 4,735,936 och 4,797,390.The structure of IP3 and its various isomers are described in U.S. Pat. 4,735,936 and 4,797,390.

Det är lämpligt att läkemedlet, använt enligt uppfinningen, .v 1.- föreligger i en enhetdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga tillföringsformer för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas till exempel för att erbjuda en enterodragering för att förhindra en okontrol- lerad hydrolys i magen och åstadkomma en önskad absorption i tarmen. Andra lämpliga tillföringsformer är en tillföringsform med långsam avgivning samt transdermal tillförsel. Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt additiv, konstituens och/eller bärare kan inkluderas i läkemedlet. Tabletterna eller granulerna kan också innehålla ett upplösningsmedel, vilket får tabletterna respektive granulerna att lätt upplösas i tarmen. I vissa fall, speciellt i akuta situationer, är det att föredra att använda enhetsdosen i form av en lösning för interavenös tillförsel.It is convenient that the medicament used according to the invention is in a unit dosage form. Tablets, granules or capsules are suitable dosage forms for such a unit dose. Furthermore, tablets and granules can be easily surface treated, for example, to provide an enteric coating to prevent uncontrolled hydrolysis in the stomach and achieve a desired absorption in the intestine. Other suitable forms of administration are a slow release and transdermal delivery form. A common pharmaceutically acceptable additive, excipient and / or carrier may be included in the drug. The tablets or granules may also contain a solvent, which causes the tablets or granules to dissolve easily in the intestine. In some cases, especially in acute situations, it is preferable to use the unit dose in the form of a solution for intervening administration.

Läkemedlet kan som sådant också bestå av enbart IP3 utan additiv, konstituens eller bärare.As such, the drug may also consist of IP3 only without additives, excipients or carriers.

Om så önskas kan läkemedlet vara fritt från andra inositol- fosfater, IPI, IP2, IP4, IP5 och IP6. Följaktligen kan blandningen av IP3-isomerer ha en renhet av 90-100%, såsom 93-100% eller företrädesvis 95-100%.If desired, the drug may be free of other inositol phosphates, IPI, IP2, IP4, IP5 and IP6. Accordingly, the mixture of IP3 isomers may have a purity of 90-100%, such as 93-100% or preferably 95-100%.

Alternativt kan läkemedlet bestå av eller innefatta en eller flera specifika IP3-isomerer, varje närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda kan de olika isomererna isoleras från varandra i väsentligen ren form, vilket innebär att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%, företrädesvis 90-100%. Då isomererna kan tillverkas i ren form, kan de naturligtvis blandas i alla proportioner.Alternatively, the medicament may consist of or comprise one or more specific IP3 isomers, each present in substantially pure form. Thus, the various isomers can be isolated from each other in a substantially pure form, which means that they have a purity of 80-100%, such as 82-100% or 85-100%, preferably 90-100%. Since the isomers can be manufactured in pure form, they can of course be mixed in all proportions.

Läkemedlet kan bestå av IP3, varvid nämnda IP3 tillhandahâlles med hjälp av minst en av IP6, IP5 eller IP4 och en nedbrytande substans såsom ett enzym lämpligt för att bilda IP3.The medicament may consist of IP3, said IP3 being provided by at least one of IP6, IP5 or IP4 and a degrading substance such as an enzyme suitable for forming IP3.

Det är i de flesta fall lämpligt att IP3-isomeren eller Fx »J LD U I u-å ._ \. isomererna som används för att bereda läkemedlet enligt uppfinningen är närvande i form av ett salt, för att inte påverka mineralbalansen negativt. Saltet bör lämpligen bestå av ett natrium-, kalium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter.It is in most cases appropriate that the IP3 isomer or Fx »J LD U I u-å ._ \. the isomers used to prepare the medicament according to the invention are present in the form of a salt, so as not to adversely affect the mineral balance. The salt should suitably consist of a sodium, potassium, calcium, zinc or magnesium salt or a mixture of two or more of these salts.

Av ovan nämnda anledningar är det också en fördel om läke- medlet innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt kalcium-, zink- eller magnesiumsalt med en mineralsyra eller organisk syra. Detta är speciellt värdefullt för äldre personer, vilka ofta lider brist på dessa mineraler.For the above reasons, it is also advantageous if the drug contains an excess or an additional addition of at least one pharmaceutically acceptable calcium, zinc or magnesium salt with a mineral acid or organic acid. This is especially valuable for the elderly, who often suffer from a deficiency in these minerals.

Vid tillförsel till människa kan passande doser rutinmässigt fastställas av fackman genom utsträckning av resultaten erhållna med djur vid olika doseringar. Den föredragna dosen för människor faller inom området 0,1 till 1000 mg, speciellt 0,1-200 mg IP3/dag/kg kroppsvikt.When administered to humans, appropriate doses can be routinely determined by one skilled in the art by extending the results obtained with animals at various dosages. The preferred dose for humans is in the range of 0.1 to 1000 mg, especially 0.1-200 mg IP3 / day / kg body weight.

Vid djurförsök har inga toxiska effekter observerats efter tillförsel av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg kroppsvikt vid intraperitoneal injektion på möss.In animal experiments, no toxic effects have been observed after administration of very high doses of IP3, 160 mg / kg body weight during intraperitoneal injection in mice.

Läkemedlet innehåller vanligen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 g eller företrädesvis 0,1-1 g av IP3 per enhetsdos.The drug usually contains 0.01-1.5 g, such as 0.05-1.3 g or preferably 0.1-1 g of IP3 per unit dose.

Kompositionen använd enligt föreliggande uppfinning innehåller minst en, ibland två eller flera av följande substanser, vilka motsvarar den väsentligaste IP3-isomeren eller de väsentligaste IP3-isomererna nämnda ovan.The composition used according to the present invention contains at least one, sometimes two or more of the following substances, which correspond to the most important IP3 isomer or the most important IP3 isomers mentioned above.

D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat med formeln -Ib »<1 co m _à *A 5 uro - on nu 3 xh BH 2_ 0 oruš- m! där X är väte, minst en univalent, divalent eller multivalent katjon eller en blandning därav, n är antalet joner och z är respektive jons laddning; myo-inositol-1,2,3-trisfosfat med formeln ßwš' ° _ 1. un-_ﬁ:fï:;;::ïIff:2É7J - n 'X nu 0903 där X, n och z har ovan nämnda betydelse; L-myo-inositol-1,3,4-trisfosfat med formeln 2- OH nu uašïïl; nen; | n _x,. oro§° oru3' där X, n och z har ovan nämnda betydelse.D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate with the formula -Ib »<1 co m _à * A 5 uro - on nu 3 xh BH 2_ 0 oruš- m! wherein X is hydrogen, at least one univalent, divalent or multivalent cation or a mixture thereof, n is the number of ions and z is the charge of the ion, respectively; myo-inositol-1,2,3-trisphosphate of the formula ßwš '° _ 1. un-_ ﬁ: fï: ;; :: ïIff: 2É7J - n' X nu 0903 where X, n and z have the meaning given above; L-myo-inositol-1,3,4-trisphosphate of the formula 2- OH now uašïïl; nen; | n _x ,. oro§ ° oru3 'where X, n and z have the above-mentioned meaning.

I varje formel ovan är n mellan 6 och 1 och z är mellan 1 och 6. Företrädesvis är n mellan 3 och 6 och z är 3, 2 eller 1. Av ovanstående isomerer föredras D-myo-inositol-1,2,6-trísfosfat.In each formula above, n is between 6 and 1 and z is between 1 and 6. Preferably n is between 3 and 6 and z is 3, 2 or 1. Of the above isomers, D-myo-inositol-1,2,6- is preferred. trisphosphate.

Andra inositoltrisfosfatisomerer, som kan användas enligt före- liggande uppfinning som aktiv IP3-beståndsdel i kompositionen, CI.) tm ...A ..- \ ön har strukturformeln R1 Rs R11 Rs n, 1:4 (I) Re R? R12 Rs Rm Rs En grupp av inositoltrisfosfatföreningar definieras av struktur- formeln (I) där tre av R1, R3, Rs, R7, R10 och Rll är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R8, RQ och R12 är väte.Other inositol trisphosphate isomers, which can be used according to the present invention as active IP3 component in the composition, CI.) Tm ... A ..- \ ön has the structural formula R1 Rs R11 Rs n, 1: 4 (I) Re R? R12 Rs Rm Rs A group of inositol trisphosphate compounds is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 5, R 7, R 10 and R 11 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6, R 8, R 8 and R 12 is hydrogen.

En annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av struktur- formeln (I) där tre av R1, R3, R6, R7, R9 och R12 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R5, R8, Rlo och Rll är väte.Another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 6, R 7, R 9 and R 12 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 5, R 8, R 10 and R 11 are hydrogen.

Ytterligare en annan grupp av ínositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, Rs, R8, Rlo och Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R7, R9 och Rll är väte.Yet another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 5, R 8, R 10 and R 12 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av Rl, R4, R5, R8, R9 och R12 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R3, R6, R7, Rlo och R11 är väte.Yet another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 4, R 5, R 8, R 9 and R 12 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 3, R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R6, R8, R9 och R12 är -x -lß -.,_'| CD (II ...à- 'm5 hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, Rs, R7, R och R är väte. 10 11 Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av Rl, R3, R6, R7, Rlo och Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R5, R8, R och R11 är väte. 9 Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av Rl, R3, R5, R8, Rlo och R11 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R7, R9 och R12 är väte.Yet another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 6, R 8, R 9 and R 12 are -x -ls -. CD (II ... à- 'm5 hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 5, R 7, R 7 and R 5 are hydrogen. Yet another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1 , R3, R6, R7, R10 and R1z are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R2, R4, R5, R8, R and R11 are hydrogen.9 Yet another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R1 , R 3, R 5, R 8, R 10 and R 11 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6, R 7, R 9 and R 12 are hydrogen.

Slutligen definieras ytterligare en annan grupp av inositoltris- fosfater av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R5, R7, R9 och Rll R6, R8, Río och Rlz är väte.Finally, yet another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 5, R 7, R 9 and R 11, R 6, R 8, R 10 and R 12 are hydrogen.

Särskilda inositoltrisfosfatföreningar inom ramen för formeln ovan inkluderar föreningar med strukturformeln (I) där Rs, R7 och RIU R6, R8, R9 och R12 är väte; al, 1210 och Ru R6, R8, R9 och Rlz är väte; är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, är fosfat, R1, R3 och R11 är hydroxyl och R2, R4, är fosfat, R3, R5 och R7 är hydroxyl och R2, R4, Rl, R3 och Rll är fosfat, R5, R7 och Rlo är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte; R3, R5 och R7 är fosfat, Rl, R10 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte; R3, R och Rlo är fosfat, Rl, R5 och Rll är hydroxyl och R2, R4, 7 R6, R8, R och R12 är väte; 9 R R 3/ 6! R R ll 5! R R 6l sl R R 3l 6/ R R ll 6l R R ll 6l R R ll 6/ R R ll 6/ R R ll 5/ R R ll 5/ R R 4l 6/ R R 3l 6/ L (II ...x R1 R8, R9 och Rlz är väte; 0 och Rll är fosfat, R1, R5 och R7 är hydroxyl och R2, R4, R3 och R6 är fosfat, R7, R9 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R8, Rlo och R11 är väte; R7 och R R8, R10 och Rll är väte; 9 är fosfat, Rl, R3 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R R och R8 är fosfat, R1, R10 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R I 5 7 och Rll är väte; 9 R3 och R12 är fosfat, R och R R7, R9 och Rll är väte; 5, lo är hydroxyl och R2, R4, 12 ä H R3 och R5 är fosfat, R8, R10 och R R7, R hydroxyl och R2, R4, och Rl är väte; 9 l Rs och R8 är fosfat, R3, R10 och R12 är hydroxyl och R2, R4, R7, R9 och Rll är väte; R5 och R12 är fosfat, R3, R8 och Río är hydroxyl och R2, R4, R7, R och R 9 ll är väte; R3 och R12 R7, Rlo och Rll är fosfat, R och R9 är hydroxyl och R2, R4, 6! är väte; 8 R3 R8, R och R6 är fosfat, R7, R 9 och Rll 10 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, är väte; Rs R7, R och R8 är fosfat, Rl, R9 och R12 är hydroxyl och R2, R3, och R 10 ll är väte; 1' Rlo °°h R11 2 är väte; R5 och R8 är fosfat, R R7, R9 och R är hydroxyl och R2, R4, 1 w". n 1/ 6/ 1/ 6/ 1! 6! 1! 6! 3! 6! 1/ 6/ 1/ 6/ 1/ 6/ 3/ 6/ 5/ 6/ ll 6! ll 6/ R3 och Rs är fosfat, R8, R10 R7, R9 och R12 är väte; R3 och R5 är fosfat, R7, R9 och R11 är R8, Rlo och R12 är vate; R3 och R12 är fosfat, R5, R8 och R9 är R7, R10 och Rll är väte; R3 och R8 är fosfat, R5, R9 och Rlz är R7, R10 och Rll är väte; R5 och R12 är fosfat, R1, RB och R9 är R7, R10 och Rll är väte; R5 och R9 är fosfat, R3, R8 och R12 är R7, Rlo och R11 är väte; R5 och R12 är fosfat, R3, R8 och R9 är R7, R10 och R11 är väte; R3 och R9 är fosfat, R5, R8 och R12 är R7, Rlo och R11 är väte; R5 och R9 är fosfat, R1, R8 och R12 är R7, R10 och Rll är väte; R9 och R12 är fosfat, Rl, R3 och R8 är R7, R10 och Rll är väte; R8 och R9 är fosfat, R3, R5 och Rlz är R7, Río och Rll är väte; R8 och Rlz är fosfat, R3, R5 och R9 är R7, Rlo och Rll är väte; hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl .Jäs och och och och och och och och och och och CT) Rz, 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ och R11 är hydroxyl och R2, R4, 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ f* I J (n ._ S. ...à 10 R R 5, R8 och Rlz är fosfat, Rl, R3 och R9 är hydroxyl och R2, R4, 6, R7, Rlo och Rll är väte; H Rl, R9 och R12 är fosfat, R3, R5 och R8 ä R R7, Rlo och R11 är väte; hydroxyl och R2, R4, 6! R R H R8 och R9 är fosfat, Rl, R3 och R12 ä hydroxyl och R2, R4, R7, R10 och Rll är väte; SI 6! R3, R8 och R9 är fosfat, R1, Rs och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte; R3, R9 och Rlz är fosfat, RI, Rs och R8 är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, Rio och Rll är väte; R3, R8 och Rlz är fosfat, Rl, RS och R9 är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, Rlo och R11 är väte; och Ill.Particular inositol trisphosphate compounds within the scope of the above formula include compounds of structural formula (I) wherein R 5, R 7 and R 11, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; a1, 1210 and Ru, R6, R8, R9 and R1z are hydrogen; is hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, is phosphate, R 1, R 3 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, is phosphate, R 3, R 5 and R 7 are hydroxyl and R 2, R 4, R 1, R 3 and R 11 are phosphate , R 5, R 7 and R 10 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3, R 5 and R 7 are phosphate, R 1, R 10 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3, R and R 10 are phosphate, R 1, R 5 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, 7, R 6, R 8, R and R 12 are hydrogen; 9 R R 3/6! R R ll 5! RR 6l sl RR 3l 6 / RR ll 6l RR ll 6l RR ll 6 / RR ll 6 / RR ll 5 / RR ll 5 / RR 4l 6 / RR 3l 6 / L (II ... x R1 R8, R9 and Rlz is hydrogen; 0 and R 11 are phosphate, R 1, R 5 and R 7 are hydroxyl and R 2, R 4, R 3 and R 6 are phosphate, R 7, R 9 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 8, R 10 and R 11 are hydrogen; R 7 and R R 8, R 10 and R 11 are hydrogen, 9 is phosphate, R 1, R 3 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R R and R 8 are phosphate, R 1, R 10 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 17 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 12 are phosphate, R and R R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; 5, 10 is hydroxyl and R 2, R 4, 12 and H R 3 and R 5 are phosphate, R 8, R 10 and R R 7, R hydroxyl and R 2, R 4 , and R 1 is hydrogen; 9 1 R 5 and R 8 are phosphate, R 3, R 10 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 12 are phosphate, R 3, R 8 and R 10 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R and R 9 11 are hydrogen; R 3 and R 12 R 7, R 10 and R 11 are phosphate, R and R 9 are hydroxyl and R 2, R 4, 6 are hydrogen; 8 R 3, R 8, R and R 6 are phosphate, R 7, R 9 and R 11 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, are hydrogen; R 5, R 7, R and R 8 are phosphate, R 1, R 9 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 3, and R 10 are hydrogen; 1 'R10 °° h R11 2 is hydrogen; R 5 and R 8 are phosphate, R R 7, R 9 and R are hydroxyl and R 2, R 4, 1 w ". N 1/6/1/6/1! 6! 1! 6! 3! 6! 1/6/1 / 6/1/6/3/6/5/6 / ll 6! Ll 6 / R3 and R 5 are phosphate, R 8, R 10 R 7, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3 and R 5 are phosphate, R 7, R 9 and R 11 are R 8 , R 10 and R 12 are hydrogen; R 3 and R 12 are phosphate, R 5, R 8 and R 9 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 8 are phosphate, R 5, R 9 and R 12 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 12 is phosphate, R 1, R 8 and R 9 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 9 are phosphate, R 3, R 8 and R 12 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 12 are phosphate, R 3, R 8 and R 9 are R 7 R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 9 are phosphate, R 5, R 8 and R 12 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 9 are phosphate, R 1, R 8 and R 12 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 9 and R 12 is phosphate, R 1, R 3 and R 8 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 8 and R 9 are phosphate, R 3, R 5 and R 12 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 8 and R 12 are phosphate, R 3, R 5 and R 9 are R 7 R10 and R11 are hydrogen; hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl. and and and and and and and and and and and and and CT) R 2, 2/2/2/2/2/2/2/2/2/2 / and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, 4/4/4 / 4/4/4/4/4/4/4/4 / f * IJ (n ._ S. ... à 10 RR 5, R 8 and R 12 are phosphate, R 1, R 3 and R 9 are hydroxyl and R 2, R 4 , 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; H R 1, R 9 and R 12 are phosphate, R 3, R 5 and R 8 are R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; hydroxyl and R 2, R 4, 6; R R H R 8 and R 9 are phosphate, R 1, R 3 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; SI 6! R 3, R 8 and R 9 are phosphate, R 1, R 5 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3, R 9 and R 12 are phosphate, R 1, R 5 and R 8 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3, R 8 and R 12 are phosphate, R 1, R 5 and R 9 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; and Ill.

H R8, R9 och R12 är fosfat, Rl, R3 och R5 R6, R7, Rlo och Rll är väte; hydroxyl och R2, R4, Formeln ovan beskriver specifika isomerer av ínositoltrisfosfat där inositoldelen är vald från gruppen myoinositol, cisinositol, epiinosítol, alloinositol, neoinosítol, mucoinositol, chiroino- sitol och scylloinositol.H R 8, R 9 and R 12 are phosphate, R 1, R 3 and R 5 R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; hydroxyl and R 2, R 4, The above formula describes specific isomers of inositol trisphosphate wherein the inositol moiety is selected from the group of myoinositol, cisinositol, epiinositol, alloinositol, neoinositol, mucoinositol, chiroinocytol and scylloinositol.

Uppfinningen kommer att förklaras ytterligare i följande exempel där Exempel 1 visar den smärtreducerande effekten hos IP3 på opererade patienter och där Exempel 2 visar tillverkning av en lösning av IP3 för interavenös tillförsel.The invention will be further explained in the following examples where Example 1 shows the analgesic effect of IP3 on operated patients and where Example 2 shows the manufacture of a solution of IP3 for intervening administration.

-Pm °\] CÛ (H ...Å -w-å ll Exempel 1 Sex patienter med rubbningar i gallblåsan (kolecystektomerade patienter) opererades enligt standardförfaranden. Efter denna typ av operationer följer oftast en veckas sjukhusvistelse som karakteriseras av smärta och gastrointestinala problem. Tre av patienterna erhöll pentobarbital under och efter operationen medan tre patienter erhöll en tillförsel av D-myo-ínositol- 1,2,6-trisfosfat (IP3) i tre dagar under och efter operationen (2 mg IP3/kg kroppsvikt och timme). Alla patienterna ombads indikera smärtnivån som en funktion av tid på en skala av 0 till 100, där 0 representerade smärtfri. Medelvärdet över tredagarsperioden efter operationen, smärtindexet, beräknades för alla patienterna. De tre patienter som behandlades med pentobarbital hade ett smärtindex av 35, vilket helt överens- stämmer med data från många andra patienter behandlade på samma sätt. De tre patienter som behandlades med IP3 hade ett smärtindex av 15 under samma period, vilket visar att IP3 mycket effektivt reducerar smärta. Vidare kunde inga biverkningar eller sedativa effekter observeras under eller efter IP3-behandlingen.-Pm ° \] CÛ (H ... Å -w-å ll Example 1 Six patients with gallbladder disorders (cholecystectomized patients) were operated on according to standard procedures, usually followed by a week of hospitalization characterized by pain and gastrointestinal problems. Three of the patients received pentobarbital during and after the operation while three patients received a supply of D-myo-inositol 1,2,6-trisphosphate (IP3) for three days during and after the operation (2 mg IP3 / kg body weight and hour) All patients were asked to indicate the pain level as a function of time on a scale of 0 to 100, where 0 represented painless.The mean value over the three-day period after surgery, the pain index, was calculated for all patients.The three patients treated with pentobarbital had a pain index of 35, which is fully consistent with data from many other patients treated in the same way.The three patients treated with IP3 had a pain index of 15 during the same period, which showed is that IP3 very effectively reduces pain. Furthermore, no side effects or sedative effects could be observed during or after IP3 treatment.

Exempel 2 Lösning av natriumsalt av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) för injektion. 0,5 g natriumsalt av IP3 och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion för att bilda en lösning lämplig för injektion på en person eller ett djur.Example 2 Solution of sodium salt of D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate (IP3) for injection. 0.5 g of sodium salt of IP3 and 0.77 g of NaCl were dissolved in 98.73 ml of water for injection to form a solution suitable for injection on a person or an animal.

Claims

1.

2. Use of at least one isomer of inositol trisphosphate (IP3) for the preparation of a drug effective as an analgesic. Use of at least one isomer of inositol trisphosphate (IP3) for the preparation of a medicament for the prevention, relief and control of pain. Use according to any one of claims 1-2, wherein said isomer of inositol trisphosphate is in salt form. Use according to claim 3, wherein said inositol trisphosphate salt is a salt of sodium, potassium, calcium or zinc. Use according to any one of claims 1-4, wherein the medicament is in unit dosage form comprising tablets, granules and solutions. Use according to any one of claims 1-5, wherein said inositol trisphosphate is D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate.