【発明の詳細な説明】薬剤調製におけるイノシトール三燐酸の使用
この発明は鎮痛剤として効果のある薬剤の調製に当たってイノシトール三燐酸
（ＩＰ3）の少なくとも１つの異性体を用いることに関するものである。
多くの病気や医学的手法は、患者に対して様々な状態において苦痛の感じを与
えることが特徴である。例えば、外科手術の間および外科手術後、苦痛を訴える
度合いは高い。同じことが外傷にかかわる多くの病気にとって間違いがない。例
えば、火傷した患者は事故直後だけでなく恢復期間中も疼痛を蒙むる。また、疼
痛は最も炎症性の状況下で、そして腫瘍に関した病気あるいはそれらの治療に関
連して主として起こる。
鎮静効果あるいは麻酔効果を達成するために様々な治療が用いられている。種
々のタイプの局部麻酔がその応用の位置を全身体の限られた部位に対して痛みの
感覚を取り除くために利用されている。阿片類、例えばモルヒネのような他の薬
剤が外科的手術に関して激痛を減じるために用いられている。疼痛を減ずるため
に用いられる別のタイプの薬剤としては、バルビツール酸塩やベンゾジアゼピン
のような鎮痛剤がある。これら薬剤の多くのものは、呼吸や循環に対して抑制作
用のような副作用をもち、悪心や嘔吐を催すので、多くの種類の患者に対してこ
れらの薬剤の使用を制限している。さらに、使用した薬剤の多くは患者にとって
好ましくない催眠作用をもたらす。
非ステロイド系の抗炎症性薬剤は、疼痛や炎症の治療に用いられて
いる。この種の化合物は、プロスターグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ）の合成や、しばしば見られる胃粘膜を損傷するような副作用の予防に効き目
がある。
この発明によれば、鎮痛剤として効果のある薬剤の調製にイノシトール三燐酸
（ＩＰ3）の少なくとも１つの異性体を用いることによって、驚くべきことに、
鎮静作用なくして疼痛を和らげることができるのである。
この発明の好ましい具体例において、薬剤は疼痛を予防し、緩和し、そして除
去するために用いようとするものである。
この薬剤は、例えば次のような状況下で疼痛を和らげるために用いることがで
きる。即ち、
火傷のような機械的あるいは化学的に引き起こされる組織損傷、
物理的損傷によって引き起こされる外傷、例えば創傷、あるいは
損傷。
外科あるいは手術に続く損傷。
腫瘍に関する状況。
関節炎症のような炎症性状況。
また、この薬剤は、他の病気あるいは疼痛の減少が望まれる状況に用いると効
果的である。
この薬剤は、何ら副作用を示すことなく、そして何ら鎮静作用を示すことなく
してすぐれた鎮静効果の働きをするものであり、このことは患者にとって非常に
有益なことである。
ヨーロッパ特許第１７９４３９号から、イノシトール三燐酸の少なくとも１つ
の異性体を製薬の活性成分として含んでいる薬剤組成物が知られている。この特
許においては、この薬剤組成物の効果は血小板
集合体のような異なった分野に対して示されている。
ＩＰ3の生成と、その異なった異性体の分離は、アメリカ特許第４７７７１３
４号に開示されている。
また、このＩＰ3異性体は、化学的、酵素学的合成方法にて、例えばイノシト
ールと燐を出発原料として産出することができる。さらに、ＩＰ3のハイブリッ
ド（ｈｙｂｒｉｄ）ＤＮＡ−技術を含んだ微生物学的生成方法もまた適している
。
ＩＰ3とその異なる異性体の構造は、アメリカ特許第４７３５９３６号および
アメリカ特許第４７９７３９０号に開示されている。
この発明にて用いた薬剤は、単位投薬型で存在することが適当である。錠剤、
顆粒あるいはカプセルはそのような単位投薬に適した投与形態である。さらに、
錠剤と顆粒は胃の中でその自由な加水分解（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｈｙｄ
ｒｏｌｙｓｉｓ）を予防するために、そして腸内で望ましい吸収をもたらすため
に腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）を施すことのような表
面処理を容易に行うことができる。
他の適当な投与形態としては、ゆっくり解離して皮膚を通す（ｔｒａｎｓ−ｄｅ
ｒｍａｌ）投与がある。通常、薬剤的に受け入れられる添加剤、賦形剤および／
または担体は医薬品の中に含有することができる。また、錠剤や顆粒は崩壊剤を
含むことができ、この崩壊剤は錠剤あるいは顆粒それぞれを腸内で簡単に分解さ
せることができる。ある場合においては、特に急性の状態において、単位投薬量
を静脈投与するために溶液の形態で用いることが好ましい。また、他の状態にお
いて、投与形態として好ましくは化合物を含む懸濁液を用いることもできる。
また、薬剤はどのような添加剤、賦形剤あるいは担体も用いないでＩＰ3単独
それ自体で作ることもできる。
望むならば、薬剤は他のイノシトール燐酸、即ちＩＰ1、ＩＰ2、ＩＰ4、ＩＰ5
およびＩＰ6を含まないようにすることもできる。従って、ＩＰ3異性体の混合物
は９０〜１００％、あるいは好ましくは９５〜１００％の純度を持つようにする
ことができる。
薬剤は、各々が事実上純粋な形で存在する１つあるいはそれ以上の特殊な異性
体からなるか、あるいはそれらを含んでいるか、の２者択一的である。かくして
、様々な異性体が事実上純粋な形にお互いから分離することができ、このことは
、それらが８２〜１００％、あるいは８５〜１００％好ましくは９０〜１００％
のような８０〜１００％の純度を持つことを意味している。
従って、この異性体は勿論、どのような割合にも混合することができる純粋な
形で生成することができる。
薬剤はＩＰ3からなり、このＩＰ3はＩＰ6、ＩＰ5あるいはＩＰ4の少なくとも
１つおよびＩＰ3を形作るために適している酵素のような分解性物質によって与
えられる。
この発明による薬剤の調製のために使用するＩＰ3−異性体あるいは他の異性
体は、無機物バランスを否定するような影響を与えないようにするために塩の形
で存在させることが、多くの場合に適当である。この塩は、好ましくはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、亜鉛、またはマグネシウムの塩あるいはこれらの塩
の２つまたはそれ以上の混合物からなるようにすべきである。
また、上記した理由のために、薬剤は鉱酸または有機酸とカルシウム、亜鉛あ
るいはマグネシウムの少なくとも１つの薬学的に許容でき
る塩の過剰な添加を含むようにするならば好都合である。このことは、これらの
無機物が不足している中年をすぎた人達に特に有効である。
人間の患者に投与する適当な投薬量は、種々の投薬量を与えて動物において得
た結果から判断して、この分野に熟練した人達が慣用的に決定することができる
。人間に対する好ましい投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ、特に０．１〜２００
ｍｇＩＰ3／日／体重ｋｇ当り、の範囲内である。
動物実験において、二十日鼠に対して腹腔内注射で体重当り１６０ｍｇ／ｋｇ
の非常に高い投薬量のＩＰ3を投薬後、有毒作用は見られなかった。
通常、薬剤は単位投薬当り０．０１〜１．５ｇ、好ましくは０．０５〜１．３
ｇ、より好ましくは０．１〜１ｇのＩＰ3を含んでいる。
この発明で用いた組成物は、次のような物質を少なくとも１つ、時には２つま
たはそれ以上含んでおり、そしてその物質は上記したＩＰ3−異性体あるいは他
の異性体に本質的に対応するものである；
即ち、式
のＤ−ミオ−イノシトール−１．２．６−三燐酸、
式において、Ｘは水素、少なくとも１つの１価、２価または多価の陽イオン、ま
たはそれの混合物、ｎはイオン数であり、ｚは夫々のイオンの電荷である；
式
のミオ−イノシトール−１．２．３−三燐酸；
式中、Ｘ、ｎそしてｚは上記した意味である；
式
のＬ−ミオ−イノシトール−１．３．４−三燐酸；
式中、Ｘ、ｎそしてｚは上記した意味である。
上記式の各々において、ｎは６〜１の範囲であり、ｚは１〜６の範囲である。
好ましくは、ｎは３〜６の間であり、ｚは３、２または１である。上記の異性体
のうち、Ｄ−ミオ−イノシトール−１．２．６−三燐酸が好ましい。
組成物の中に活性なＩＰ3構成要素を含んでいて、この発明で利用することの
できる他のイノシトール三燐酸異性体は次の構造式を有している。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物の１つのグループは、式
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11のうちの３つが水酸基であり、残りの
３つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素であ
る。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物の別のグループは、式中
、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ12のうちの３つが水酸基であり、残りの３
つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が水素である
。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物のなお別のグループは、
式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12のうちの３つが水酸基であり、残り
の３つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水素で
ある。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物のまた別のグループは、
式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12のうちの３つが水酸基であり、残り
の３つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素で
ある。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物のなおまた別のグループ
は、式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12のうちの３つが水酸基であり、
残りの３つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水
素である。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物のさらになお別のグルー
プは、式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10およびＲ12のうちの３つが水酸基であり
、残りの３つが燐酸塩であって、そしてＲ2
、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素である。
構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物のさらにまた
別のグループは、式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のうちの３つが水
酸基であり、残りの３つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9お
よびＲ12が水素である。
最後に、構造式（Ｉ）で定義されるイノシトール三燐酸化合物の別のグループ
は、式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11のうちの３つが水酸基であり、
残りの３つが燐酸塩であって、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12が水
素である。
構造式（Ｉ）を有する化合物を含有する上記式のコンタムプレイション（ｃｏ
ｎｔｅｍｐｌａｔｉｏｎ）範囲内で、特にイノシトール三燐酸塩化合物は、
Ｒ5、Ｒ7およびＲ10が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ3およびＲ11が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ1、Ｒ10およびＲ11が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ11が燐酸塩、Ｒ5、Ｒ7およびＲ10が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ10およびＲ11が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ3、Ｒ7およびＲ10が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ5およびＲ11が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ3、Ｒ10およびＲ11が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ5およびＲ7が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ6が燐酸塩、Ｒ7、Ｒ9およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ9が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ3およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ8が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ10およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ12が燐酸塩、Ｒ5、Ｒ8およびＲ10が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ5が燐酸塩、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ5およびＲ8が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ10およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ5およびＲ12が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ8およびＲ10が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ12が燐酸塩、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が水酸基で、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ6が燐酸塩、Ｒ7、Ｒ10およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素である；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ8が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ9およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ8が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ10およびＲ11が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ5が燐酸塩、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ9およびＲ12が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ5が燐酸塩、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ12が燐酸塩、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ8が燐酸塩、Ｒ5、Ｒ9およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ12が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ8およびＲ9が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ5およびＲ9が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ8およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ5およびＲ12が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ8およびＲ9が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ9が燐酸塩、Ｒ5、Ｒ8およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ9が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ8およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ5、Ｒ9およびＲ12が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ3およびＲ8が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ8およびＲ9が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ5およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ8およびＲ12が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ5およびＲ9が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ12が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ3およびＲ9が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ1、Ｒ9およびＲ12が燐酸塩、Ｒ3、Ｒ5およびＲ8が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ3およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ8およびＲ9が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ5およびＲ12が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ9およびＲ12が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ5およびＲ8が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である；
Ｒ3、Ｒ8およびＲ12が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ5およびＲ9が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ１0およびＲ11が水素である；そして
Ｒ8、Ｒ9およびＲ12が燐酸塩、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5が水酸基で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6
、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11が水素である。
上の式はイノシトールがミオ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イ
ノシトール、アロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、ムコ−イノシトール、
チロ−イノシトールおよびシロ−イノシトールのグループから選ばれるイノシト
ール三燐酸の特異な異性体について述べている。
この発明を次の実施例によりさらに詳しく説明する。ここで、実施例１〜３は
様々な状況における疼痛を和らげるためにＩＰ3の果たす
効果を証明するものであり、実施例４は静脈投与のためのＩＰ3溶液の製法を示
すものである。
実施例１
胆嚢を患っている（胆嚢を切除した患者）６人の患者に標準的な手順（ｓｔａ
ｎｄａｒｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）で手術を行つた。
この種の手術後、大抵一週間は疼痛や胃腸の問題という特徴から引き続いて病
院に留まっている。
３人の患者は手術の間および後にペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉ
ｔａｌ）を受け、一方３人の患者は手術の間および後に３日間にわたってＤ−ミ
オ−イノシトール−１．２．６−三燐酸（ＩＰ3）の注入を受けた（体重ｋｇそ
して１時間当り２ｍｇのＩＰ3）。
すべての患者が時間の作用として０と１００の間の尺度で疼痛のレベルを示す
ようになった。ここで、０は疼痛のないことを表している。手術に続く３日の期
間にわたる平均値、疼痛指数は全ての患者に対して算出した。
ペントバルビタール治療をした３人の患者は、疼痛指数３５であった。この数
値は、同じ方法で治療した多くの他の患者から得たデータと全く一致していた。
ＩＰ3治療した３人の患者は、同じ期間で疼痛指数は１５であった。このこと
は、ＩＰ3が疼痛を和らげるのに非常に効果があることを表している。さらに、
ＩＰ3治療の間または後に副作用はなくそして鎮静効果を観察することができた
。
実施例２
リューマチ様の関節炎を患っている合計６人の患者に、Ｄ−ミオ−イノシトー
ル−１．２．６−三燐酸（ＩＰ3）を４８時間にわたって
（２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）注入した。各々の患者が経験した疼痛は、疼痛の高い感
覚を表す数値である０から１００の範囲にある疼痛スコア（ｓｃｏｒｅ）で評価
した。
平均値は注入の開始前は８．４±０．８であり、注入２４時間後のの値は２．
８±０．９であった。この低い値は、注入の間に残るだけでなく、注入後さらに
１２日の間も止まっていた。
かくして、この結果は疼痛緩和の素早い評価を示し、また化合物の投与終了後
長期間鎮静の性質があることを示している。
実施例３
グループ当り１０匹の動物のうち、鼠の２グループをＤ−ミオ−イノシトール
−１．２．６−三燐酸（ＩＰ3）の鎮静効果を調べるために用いた。対照実験グ
ループには１回の服用量の含塩下剤を静脈内に与え、一方もう１つのグループに
はＩＰ3のナトリウム塩の１回の服用量である５ｍｇ／ｋｇを与えた。
静脈内投与したのち、直ちに各々の鼠に１％（ｗ／ｗ）酢酸溶液１ｍｌを腹腔
内注射した。この処置（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の直後、各々の鼠を個々に観察室
に入れ、２５分の期間の間に結果として引き出される苦悩の数値を記録した。
観察期間の終了後、動物（鼠）は頚部の脱臼によって殺した。
観察期間中の苦悩の数値は、動物（鼠）が経験した苦悩の表現である。対照実
験グループは、その期間中平均４８の苦悩の数値を示し、一方ＩＰ3の投与を受
けたグループは期間中平均１８の苦悩の数値であった。
この結果は、ＩＰ3が投与されると、苦痛が非常に和らげられることを如実に
示している。
実施例４
注射用Ｄ−ミオ−イノシトール−１．２．６−三燐酸のナトリウム塩溶液の調
製
人間あるいは動物に注射するための注射液とするために、ＩＰ3のナトリウム
塩０．５ｇと塩化ナトリウム０．７７ｇを９８．７３ｍｌの水に溶解した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Use of Inositol Triphosphate in the Preparation of a Drug This invention relates to the use of at least one isomer of inositol triphosphate (IP 3 ) in the preparation of a drug that is effective as an analgesic. Many illnesses and medical procedures are characterized by giving the patient distress in various conditions. For example, there is a high degree of distress during and after surgery. The same is true for many illnesses associated with trauma. For example, a burned patient suffers pain not only immediately after the accident but also during the recovery period. Also, pain occurs predominantly in the most inflammatory situations and in connection with tumor-related illnesses or their treatment. Various treatments are used to achieve a sedative or anesthetic effect. Various types of local anesthesia have been used to relieve the sensation of pain in its application location to a limited area of the whole body. Other drugs such as opium, eg morphine, have been used to reduce acute pain associated with surgery. Another type of drug used to reduce pain is analgesics such as barbiturates and benzodiazepines. Many of these drugs have side effects, such as depressant effects on breathing and circulation, and cause nausea and vomiting, thus limiting the use of these drugs for many types of patients. In addition, many of the drugs used have a negative hypnotic effect on the patient. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are used to treat pain and inflammation. This kind of compound is effective in the synthesis of prostaglandins and prevention of side effects such as damage of gastric mucosa which is often observed. According to this invention, by using at least one isomer of inositol triphosphate (IP 3 ) for the preparation of a drug effective as an analgesic, surprisingly, it is possible to relieve pain without sedation. is there. In a preferred embodiment of this invention, the drug is intended to be used to prevent, alleviate and eliminate pain. This drug can be used to relieve pain in the following situations, for example. Mechanically or chemically induced tissue damage such as burns, trauma caused by physical damage such as wounds or damage. Injury following surgery or surgery. Tumor situation. Inflammatory conditions such as joint inflammation. The drug is also effective when used in other illnesses or situations where pain reduction is desired. This drug exerts an excellent sedative effect without any side effect and without any sedative effect, which is very beneficial for the patient. From EP 179439, a pharmaceutical composition is known which comprises at least one isomer of inositol trisphosphate as an active pharmaceutical ingredient. In this patent, the efficacy of this pharmaceutical composition is shown for different fields such as platelet aggregation. The production of IP 3 and the separation of its different isomers is disclosed in US Pat. No. 4,777,134. Further, this IP 3 isomer can be produced by a chemical or enzymatic synthetic method using, for example, inositol and phosphorus as starting materials. Furthermore, microbiological generation method including hybrid (hybrid) DNA-techniques of IP 3 are also suitable. The structures of IP 3 and its different isomers are disclosed in US Pat. No. 4,735,936 and US Pat. No. 4,797,390. The drug used in this invention is suitably present in unit dosage form. Tablets, granules or capsules are suitable dosage forms for such unit dosages. In addition, tablets and granules have a surface such as an enteric coating to prevent their uncontrolled hydrolysis in the stomach and to provide the desired absorption in the intestine. Processing can be performed easily. Another suitable mode of administration is a slow-dissociative, trans-dermal administration. Generally, pharmaceutically acceptable additives, excipients and / or carriers can be included in the medicament. Further, the tablets and granules can contain a disintegrant, and the disintegrant can easily disintegrate each tablet or granule in the intestine. In some cases, especially in acute conditions, it may be preferable to use a solution in the form of a solution for intravenous administration. In other situations, it is also possible to use suspensions which preferably contain the compound as the dosage form. The drug can also be made of IP 3 alone, without any additives, excipients or carriers. If desired, the drug can be free of other inositol phosphates, ie IP 1 , IP 2 , IP 4 , IP 5 and IP 6 . Therefore, the mixture of IP 3 isomers can be made to have a purity of 90-100%, or preferably 95-100%. Drugs are alternatives, either consisting of or containing one or more specific isomers each of which is present in pure form. Thus, the various isomers can be separated from each other in virtually pure form, which means that they are 80-100%, such as 82-100%, or 85-100%, preferably 90-100%. It means having the purity of. Therefore, the isomers can of course be produced in pure form, which can be mixed in any proportion. Agent consists IP 3, the IP 3 is provided by decomposable substance such as an enzyme suitable to form at least one and IP 3 of IP 6, IP 5 or IP 4. IP 3 used for the preparation of a medicament according to the invention - isomer or other isomers, be present in the form of a salt in order not to affect so as to deny the inorganic balance, many Suitable in some cases. The salt should preferably consist of a sodium, potassium, calcium, zinc or magnesium salt or a mixture of two or more of these salts. Also, for the reasons set forth above, it is advantageous if the drug comprises an excess addition of a mineral or organic acid and at least one pharmaceutically acceptable salt of calcium, zinc or magnesium. This is especially useful for middle-aged people who are deficient in these minerals. Appropriate dosages for administration to human patients can be routinely determined by those skilled in the art, given the results obtained in animals given various dosages. Preferred dosages for humans, 0.1 to 1000 mg, especially 0.1~200 mgIP 3 / day / kg body weight per is in the range of. In animal experiments, after dosing the IP 3 very high dosages of body weight per 160 mg / kg in intraperitoneal injection, toxic effects were seen for mice. Normally, drug unit dosage per 0.01～1.5G, preferably from .05 to 1.3 g, more preferably contains IP 3 of 0.1 to 1 g. The composition used in the present invention comprises at least one, and sometimes two or more of the following substances, which substances essentially correspond to the above-mentioned IP 3 -isomer or other isomers. That is, that is, the formula D-myo-inositol-1.2.6-triphosphate, wherein X is hydrogen, at least one monovalent, divalent or polyvalent cation, or a mixture thereof, n is the number of ions, z is the charge of each ion; Myo-inositol-1.2.3-triphosphoric acid; wherein X, n and z are as defined above; L-myo-inositol-1.3.4-triphosphoric acid; wherein X, n and z are as defined above. In each of the above formulas, n ranges from 6 to 1 and z ranges from 1 to 6. Preferably n is between 3 and 6 and z is 3, 2 or 1. Of the above isomers, D-myo-inositol-1.2.6-triphosphate is preferred. Other inositol triphosphate isomers that have an active IP 3 component in their composition and can be utilized in this invention have the following structural formula: One group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is a group of compounds wherein three of R 1 , R 3 , R 5 , R 7 , R 10 and R 11 are hydroxyl groups and the remaining three of a phosphate, and R 2, R 4, R 6 , R 8, R 9 and R 12 are hydrogen. Another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that in which three of R 1 , R 3 , R 6 , R 7 , R 9 and R 12 are hydroxyl groups and the remaining three of a phosphate, and R 2, R 4, R 5 , R 8, R 10 and R 11 are hydrogen. Yet another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that in which three of R 1 , R 3 , R 5 , R 8 , R 10 and R 12 are hydroxyl groups and the rest are Of these are phosphates and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 9 and R 11 are hydrogen. Another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that in which three of R 1 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 12 are hydroxyl groups and the rest are Are phosphates and R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen. Yet another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that wherein three of R 1 , R 3 , R 6 , R 8 , R 9 and R 12 are hydroxyl groups, a remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 5 , R 7, R 10 and R 11 are hydrogen. Yet another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that wherein three of R 1 , R 3 , R 6 , R 7 , R 10 and R 12 are hydroxyl groups, the remaining three a phosphate, and R 2, R 4, R 5 , R 8, R 9 and R 11 are hydrogen. Yet another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that wherein three of R 1 , R 3 , R 5 , R 8 , R 10 and R 11 are hydroxyl groups, a remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6 , R 7, R 9 and R 12 are hydrogen. Finally, another group of inositol triphosphate compounds defined by structural formula (I) is that in which three of R 1 , R 3 , R 5 , R 7 , R 9 and R 11 are hydroxyl groups. , a remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6 , R 8, R 10 and R 12 are hydrogen. Within the contemplation of the above formula containing a compound having structural formula (I), in particular inositol triphosphate compounds, R 5 , R 7 and R 10 are phosphates, R 1 , R 3 and R 11 are hydroxyl groups, R 2 , R 4 , R 6 , R 8 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 1 , R 10 and R 11 are phosphate salts, R 3 , R 5 and R 7 Is a hydroxyl group, R 2 , R 4 , R 6 , R 8 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 11 are phosphates, R 5 , R 7 and R 10 are hydroxyl groups, R 2 , R 4 , R 6 , R 8 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 3 , R 5 and R 7 are phosphates, R 1 , R 10 and R 11 are hydroxyl groups, and R 2 and R 4 , R 6 , R 8 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 3 , R 7 and R 10 are phosphates, R 1 , R 5 and R 11 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 8 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 3 , R 10 and R 11 are phosphates, R 1 , R 5 and R 7 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 and R 8 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 6 are phosphates, R 7 , R 9 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 and R 11 is hydrogen; R 6 , R 7 and R 9 are phosphates, R 1 , R 3 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 5 , R 8 , R 10 and R 11 are hydrogen. there; R 3, R 5 and R 8 are phosphate, R 1, R 10 and R 12 are hydroxyl groups, R 2, R 4, R 6, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 12 are phosphates, R 5 , R 8 and R 10 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 9 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 5 is phosphate, R 8, R 10, and R 12 is a hydroxyl group, R 2, 4, R 6, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 1, R 5 and R 8 are phosphate, R 3, R 10 and R 12 is a hydroxyl group, R 2, R 4, R 6 , R 7 , R 9 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 5 and R 12 are phosphates, R 3 , R 8 and R 10 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 and R 7 , R 9 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 12 are phosphates, R 6 , R 8 and R 9 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 5 , R 7 , R 10 and R 11 is hydrogen; R 1 , R 3 and R 6 are phosphates, R 7 , R 10 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 11 are hydrogen. there; R 4, R 5 and R 8 are phosphate, in R 1, R 9 and R 12 are hydroxyl groups, R 2, R 3, R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 , R 5 and R 8 are phosphate, R 1, R 10 and R 11 are hydroxyl , R 2, R 4, R 6, R 7, R 9 and R 12 are hydrogen; R 1, R 3 and R 5 are phosphate, R 8, R 10, and R 11 is a hydroxyl group, R 2, R 4 , R 6 , R 7 , R 9 and R 12 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 5 are phosphates, R 7 , R 9 and R 11 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 and R 6 , R 8 , R 10 and R 12 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 12 are phosphates, R 5 , R 8 and R 9 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 and R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 8 are phosphates, R 5 , R 9 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 is hydrogen; R 3 , R 5 and R 12 are phosphates, R 1 , R 8 and R 9 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen. R 1 , R 5 and R 9 are phosphates, R 3 , R 8 and R 12 Is a hydroxyl group, R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 5 and R 12 are phosphates, R 3 , R 8 and R 9 are hydroxyl groups, R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 3 and R 9 are phosphates, R 5 , R 8 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 , R 5 and R 9 are phosphates, R 1 , R 8 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 and R 6 are , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 , R 9 and R 12 are phosphates, R 1 , R 3 and R 8 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 8 and R 9 are phosphates, R 3 , R 5 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 is hydrogen; R 1 , R 8 and R 12 are phosphates, R 3 , R 5 And R 9 is a hydroxyl group and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 , R 8 and R 12 are phosphates, R 1 , R 3 and R 9 are A hydroxyl group, R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 1 , R 9 and R 12 are phosphate salts, R 3 , R 5 and R 8 are hydroxyl groups, R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 , R 8 and R 9 are phosphates, R 1 , R 3 and R 12 are hydroxyl groups, and R 2 and R 4 are , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 , R 8 and R 9 are phosphates, R 1 , R 5 and R 12 are hydroxyl groups, R 2 , R 4 , R 6 ; R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 , R 9 and R 12 are phosphates, R 1 , R 5 and R 8 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 and R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 , R 8 and R 12 are phosphates, R 1 , R 5 and R 9 are hydroxyl groups, R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen; and R 8 , R 9 and R 12 are phosphate salts, R 1 , R 3 and R 5 are hydroxyl groups, and R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are hydrogen. The above formula is a specific isomer of inositol triphosphate where inositol is selected from the group of myo-inositol, cis-inositol, epi-inositol, allo-inositol, neo-inositol, muco-inositol, tyro-inositol and scyllo-inositol. About. The present invention will be described in more detail by the following examples. Here, Examples 1 to 3 demonstrate the effect of IP 3 for relieving pain in various situations, and Example 4 shows a method for producing an IP 3 solution for intravenous administration. Example 1 Six patients suffering from the gallbladder (patients with the gallbladder removed) were operated on by standard procedures. After this type of surgery, they usually stay in the hospital for a week, usually due to features of pain and gastrointestinal problems. Three patients received pentobarbital during and after surgery, while three patients received D-myo-inositol-1.2.6-triphosphate (IP 3 for 3 days during and after surgery. ) (Kg body weight and 2 mg IP 3 per hour). All patients began to show levels of pain on a scale between 0 and 100 as a function of time. Here, 0 represents no pain. The mean value, pain index over the 3 day period following surgery was calculated for all patients. Three patients treated with pentobarbital had a pain index of 35. This number was in good agreement with the data obtained from many other patients treated in the same way. Three patients treated with IP 3 had a pain index of 15 over the same period. This shows that IP 3 is very effective in alleviating pain. Furthermore, there were no side effects during or after IP 3 treatment and sedative effects could be observed. A total of 6 patients suffering from Example 2 rheumatoid arthritis, D- myo - inositol -1.2.6- triphosphate (IP 3) was injected over a period of 48 hours (2mg / kg / hr). The pain experienced by each patient was evaluated by a pain score ranging from 0 to 100, which is a number representing a high level of pain sensation. The mean value is 8.4 ± 0.8 before the start of the infusion and the value 24 hours after the infusion is 2. It was 8 ± 0.9. This low value not only remained during the infusion, but also stopped for a further 12 days after the infusion. Thus, the results show a quick assessment of pain relief and the long-term sedative nature of the compounds after administration. Of Example 3 groups per 10 animals, two groups of rats D- myo - was used to examine the sedative effect of inositol -1.2.6- triphosphate (IP 3). The chlorine laxative single dose to control experimental group given intravenously, whereas the second group was given 5 mg / kg is a dosage of one of the sodium salt of IP 3. Immediately after intravenous administration, 1 ml of a 1% (w / w) acetic acid solution was intraperitoneally injected into each rat. Immediately following this procedure, each rat was individually placed in the observation room and the resulting distress figures during the 25 minute period were recorded. After the end of the observation period, the animals (rats) were killed by cervical dislocation. The distress figures during the observation period are an expression of the distress experienced by the animal (mouse). The control group showed an average of 48 distress figures during that period, while the group receiving IP 3 had an average of 18 distress figures during that period. The results demonstrate that the administration of IP 3 greatly relieves the pain. Example 4 Preparation of D-myo-inositol-1.2.6-triphosphate sodium salt solution for injection 0.5 g of sodium salt of IP 3 and chloride for preparing an injection solution for injection into humans or animals 0.77 g of sodium was dissolved in 98.73 ml of water.
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