SE450088B - Anvendning av vissa propionibakterier for framstellning av cellveggsberedningar eller helcellsberedningar for behandling av tumorer - Google Patents
Anvendning av vissa propionibakterier for framstellning av cellveggsberedningar eller helcellsberedningar for behandling av tumorerInfo
- Publication number
- SE450088B SE450088B SE8101582A SE8101582A SE450088B SE 450088 B SE450088 B SE 450088B SE 8101582 A SE8101582 A SE 8101582A SE 8101582 A SE8101582 A SE 8101582A SE 450088 B SE450088 B SE 450088B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- mice
- granulosum
- preparations
- tumors
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 title claims description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title description 5
- 241001464975 Cutibacterium granulosum Species 0.000 claims description 40
- 241001464974 Cutibacterium avidum Species 0.000 claims description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 229940055009 propionibacterium avidum Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 46
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 6
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001655324 Propionibacteriales Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 102100036364 Cadherin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002358 autolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 108010079058 casein hydrolysate Proteins 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006253 efflorescence Methods 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000904 thermoluminescence Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
15 Z0 25 450 088 antibakteriell verkan.
Dessa resultat som styrks i det följande genom angivande av några försök in vivo måste betraktas såsom överraskande i varje av- seende.
Tillämpning av uppfinningen för framställning av cellväggs- beredningar har visat sig speciellt användbar eftersom risken för icke önskvärda biverkningar är speciellt liten vid denna typ av beredningar. Cellväggsberedningar har hittills inte undersökts kli- niskt enligt teknikens ståndpunkt.
Föreliggande uppfinning avser följaktligen användning av Propionibacterium granulosum, stam KP 45 med DSM nr 1773 och Propionibacterium avidum, stam KP 40 med DSM nr 1772 för framställ- ning av cellväggsberedningar eller helcellsberedningar för behandling av tumörer, speciellt för kompletterande behandling vid radio- eller kemoterapi av tumörer.
Pöreträdesvis framställes injicerbara suspensioner i fosfat- huffrad koksaltlösning. Härvid användes lämpligen en koncentration av 0,5-50 mg aktivt material per ml lösning. En koncentration av Z-12 mg/ml lösning är lämplig, och speciellt då en lösning av 5-7,5 mg/ml.
Speciellt lämpliga är intravenösa infusionslösningar som inne- håller 15-30 mg av beredningen i 100 ml lösning. En sådan dosmängd har visat sig vara speciellt lämplig för administrering vid behand- ling av primära och sekundära lungneoplasma varvid en första injek- tion skall ske minst 10 dagar före den kemoterapeutiska behand- lingen.
Såsom fosfatbuffert användes lämpligen en NaZHP04/KH2PO4-fos- fatbuffert, som lämpligen uppvisar ett pH-värde av cirka 7,2.
Olika propioni-bakteriestammar finns exempelvis beskrivna i FEMS Hicrobiology Letters, band Z, nr 1, juli 1977, sid 5-9.
De enligt uppfinningen använda stammarna P.granu1osum KP45 och P.avidum KP40 har deponerats hos DSM Deutsche Sammlung von Mikro- organismen, Gesellschaft Für Biotechnologische Forschung mbH, Grisebachstrasse 8, D-3400 Göttingen, Tyskland med DSN-depositions- nummer 1773 för P.granulosum KP45 och 1772 för P.avídum KP40 med ett inlämningsdatum av 1980-03-11. Bägge stammarna kan erhållas från DSM i överensstämmelse med den frisüttningsförklaring (för närvarande formulär P 2750) som skall inlämnas av den, som depo- nerat dem, till DSM och till det tyska patentverket. 450 088 P.grunulosum och P.avidum kan för övrigt isoleras ur utstryk- níngspreparat från Acne effloresccnssubstans (Acne vulgaris, Acne papulopustulosa och Acnes conclobata) och odlas. Vad beträffar taxonomi jämför Hautarzt 30, 242-267 (1979).
Propioni-bakteristammar finns också beskrivna i Applied Microbiology, februari 1973, sid. ZZZ-229, American Society for Mícrobiology, band 25, nr 2. 4 450 088 ++ E:w«>m.m Eswofi |scn>w.m :ompom amfihw uxwflcflfix mo~_ u@==s@H LEà 825.2* M: Hommk cofiuxowafl fpmm co :www ucwnmmhm fwwcflc |x>pwwøD owmx mvmx wow |«Ho2 cfigu lxoa :Mu |nHøo wmpufiz How :CH wzfl «opw%: |:fi~ |suwm Hou |«mocH :Mu uflficw How L. ccnz :s - .5 |Aow wow vfløz wok lcxucw æw .uflåw MÜCOMHMNOH G¥wwEO¥O«$ uh< wcspsmha pc Eøpw m<&¥ E3mOfi3CGhm.& ÅUO GÜLM Edww E5Ü@>d.& c:»æHHopxcs|@co«mo»m >æ mcfipøwfigouxmpzx 450 088 mß@_ ._--m ._@_ . _ 2535:: . fiOwßO-fl U C02 mo:u:.; LO moæ::Lo«;ouuæ: :O momvzum -@_ .Ä ;ø;o>~:;.c _ .w ._c>.m;u~;u_ :u.v 0x.__.: .@:@w.U.@ hm Auopowzokuwz wëou Wlm .møduozm ~:fi:o>u@E cuflæfiøh vc: wozuc Ezmhouusswcofiaopm go mcfisxgopom LO.. Ü>H3L .L :oo om lf: .h@H@~@=.= ñw coN:uNmouo:«@wm|m@>:m~:>1o:u< ms: o-o:m:om;@@x:2~:omzcp: >o:u-wo_:um@o~:: mcspowmcupouuflm hcßcpv www | mßafi :oo www H GNNINNN U mm .sonufiz .om pwpmwzm: Hon . aß< mwcum E:@>oHu=¿@:o«:o;; co womcsum Høufluofiogow ficø o>-m~:oæ»ø; :oo w@ao>fiam.u AP o¥.@.: Løsawpwoemxp ho n Hz æz BZ :äåuw >G . L Esmofi |::apm.m comhem xwfiww uxmflzflfix mo: Ubâšh lësflusmøwm H: uommß comuxøpcfi lpmw co zmhw wmpmßopß |mm:@: -Å>@~m~: c vax mvmz .-....-. _n¥ mm .ufiqv fimæpowxfiwnm Em mßmo mm wmø mm xx EJ1fl>m.; :Zz-WO HD:c»w.@ Û N ...WHJV fiuOfiOflwOw wo:um.m ~p< mcshamuz h: Efluw mcflcwummupow 10 15 20 b! U1 4.0 450 088 Följande exempel förklarar framställningen av föreliggande beredningar närmare.
Exempel 1. I detta exempel beskrives det allmänna arbetssättet för utvinning av cellväggar.
Vätskeodling av den förhandenvarande propioní-bakterien ge- nomfördes i 1 liter (Erlenmeyerkolv) vid 37°C under anaeroba be- tingelser (Gas-Pak-förfarande, BBL).
För denna massodling ympades mediet (A-buljong eller triptin-sojanäringslösning, Difco) med en tjock uppslamning av propionibakterier. Denna ympuppslamning framställdes genom tritu- ering av en tre dagar A-agarkultur av propionibakterier í 10 ml buljong. Efter en inkuberingstid av 72 timmar vid 37OC separerades cellerna genom centrifugering vid 10 000 g (20 min) i en Sorval R2 kylcentrifug från vätskan. Sedimentet tvättades tre gånger med destillerat vatten och blandades därefter med den dubbla volymen glaspärlor (diameter 0,17-0,18 mm] och sönderdelades under 1-1,5 timmar i en cellkvarn (Vibrogen-cellkvarn vi 3, Edmund Bühler, 7400 Tübingen, Tyskland). Efter det att man undersökt i mikrosko- piskt kontrollprov (gram-beredning) att inga hela celler längre förekom separerades glaspärlorna med hjälp av G-1-sintrat glas un- der användning av fosfatbuffert (pH 7,2) från homogenisatet.
A-buljongen hade följande sammansättning: Bacto Casitone 12 g Bacto jästextrakt 12 g KHZP04 4 g HgS04~7H2O 1 g Glukos 4 g vartill destillerat vatten sättes till en volym av 1000 ml, pH 7,2.
För A-agar + 28 g Bacto-agar.
Fosfatbufferten hade följande sammansättning: 1/15 M Na2HPO4-ZHZO och 1/15 M KHZPO4 löstes var och en i 1000 ml destillerat vatten; 612 g av den sekundära natríumfosfatlösningen blandades med 388 g av den primära kaliumfosfatlösningen och pH-värdet justerades till 7,2.
Den mjölkaktiga suspensíonen (innehåller cellväggar och cytoplasma) avcentrífugerades under 20 minuter°vid 40 000 g och sedimentet upptogs i fosfatbuffert (pH 7,2). De autolytiska en- zymerna inaktiverades genom 10 minuters kokning i vattenbad. 10 15 30 35 40 450 088 Dessa fortfarande proteinhaltiga cellväggar renades ytterli- gare genom inkubation vid 37°C under 24 timmar med trypsin (Merck, 0,5 mg/ml suspension) och 1 ml toluen till en uppslamning av 100 ml (för förhindrande av bakterietillväxt).
De genom trypsinuppslutningar renade cellväggarna avcentrifu- gerades slutligen vid 40 000 g (30 minuter) och tvättades tre gång- er med destillerat vatten och frystorkades därefter.
Exempel 2. av P.avidum (stam 0575, KP 40) och P.granulosum (stam KP 45).
Enligt det allmänna arbetssättet i exempel 1 uppslammades på I detta exempel beskrives framställning av suspensioner sådant sätt lyofiliseradc prqfionümktaüer i fosfatbuffrad koksalt- lösning av ovan angiven gyp till en koncentration av 5,0 resp. 7,5 mg/ml. Den erhållna suspensíonen lämpar sig speciellt för intra- peritoneal injektion.
Exempel 3. des intraperitonealt injicerbara suspensioner av P.granulosum, stam KP 45, 95-K och P.avidum, stam 0575, KP 40, av lyofiliserat material med en koncentration av 5 resp. 7,5 mg/ml cellmaterial.
Exempel 4. suspensioner för ytterligare behandling vid kemoterapi.
P.granulosum, stam KP 45, upparbetades enligt det allmänna arbetssättet i exempel 1. Man framställer en suspension av 30 mg Under användning av arbetssättet i exempel 2 framställ- l detta exempel beskrives framställning av injicerbara cellmaterial i 100 ml infusionslösning för intravenös administre- ring.
Föreliggande beredningar kan innehålla konventionella till- satsämnen. Beredningarna kan föreligga i form av ampuller eller vara upphällda i sterila kolvar med genomträngbar tillslutning.
Också tillverkade beredningar med separat förvaring av bestånds- delarna för tillredning vid användningstillfället ifrågakommer.
I det följande beskrives undersökningar in vivo. 1. Blodbildning hos med propionibakteríer behandlade möss efter letal bcstrålning Tre stammar av propionibakterier (P.acnes, P.granulosum och P.avidum) injicerades íntraperitoncalt i en dos av 1,5 mg per mus i letalt bestrålade möss (850 R). Härvid visade det sig att P.granulosum förlängde överlevnadstiden för de bestrålade mössen mest.
Man använde vuxna, 8 veckor gamla Swiss-hanmöss. Djuren fod- 10 15 20 30 40 450 088 rades med en standarddiet och hade fri tillgång på vatten. Vattnet och fodret sterilíserades. Vattnet innehöll oxítetracyklín (1 g/1000 ml).
Mössen bestrålades med 650 resp. 850 R i en roterande met- akrylatbur (10 möss per bur) på ett avstånd av 50 cm från THX 250 Medicor-enheten, som dT@H5ViÖZ00 kV och var försedd med ett 0,5mm Cu-filter. Bestrålningsgraden av ungefär 75 R per minut bestämdes med en CT-1 termoluminescens R-dosimeter.
För experimenten användes P.acnes, stam ATCC 6919, P.avidum, stam 0575, KP 40 och P.granulosum, stam KP 45 i form av avdödade hela celler och i form av cellväggar. Man uppslammade de lyofili- serade propionibakterierna i en fosfatbuffrad koksaltlösníng i en koncentration av 7,5 mg/ml och injiceradc 0,2 ml av suspensionen intraperitonealt (1,5 mg per mus).
Undersökning av exogena míältekolonier 3, 2 resp. 1 dag före transplantatíonen av benmärg injicera- dcs donatormössen med 1,5 mg P.granulosum. Benmärgcellsuspensionen framställdes genom att bägge lârbenen spolades med sterílt Parker- medium. Cellerna räknades i en hemocytometer. 5 X 105 celler med förökningsförmåga i 0,2 ml Parker-medium injlcerades i varje mus i svansvenen, som bestrâlats med 850 R 4 timmar före benmärgstrans- plantationen. Kontrollmössen injicerades med 0,2 ml medium eller 5 x 105 benmärgsccller från normala möss (ej behandlade med P.granulosum). En andra grupp av donatormöss administrerades såsom tidigare med P.granulosum varefter djuren bedövades med eter och' blod uttogs ur retrobulbära plexus. Blodcellerna räknades i hemo- cytometern och alikvota delar blod med S x 105 celler med kärna ínjicerades i svansvenen hos möss bestrålade med 850 R. Kontroll- mössen erhöll samma volymer blod som uttagits från normala möss (ej behandlade med P.granu1osum). Alla möss dödades 9 dagar efter transplantationen av blod resp. bcnmärg och vägdes, mjälten uttogs, den vägdes äter och antalet kolonier per mjälte bestämdes efter fixering i kloroformtetanol (1:3).
Undersökning av endogena miältekolonier 3, 2 resp. 1 eller 0 dagar före bestrålningen med 650 R inji- cerades mössen intraperitonealt med P.granulosum. Kontrollmössen erhöll samma volymer PBS (fosfatbuffrad koksaltlösning). 9 dagar efter bestrâlningen dödades djuren, mjälten avlägsnades, vägdes, och kolonierna räknades i ovan beskrivna-test för bestämning av exogena mjältekoloníer. w 10 15 9 450 oss Uverlevnadstest Mössen uppdelades i 7 grupper varvid 15 möss alltid förekom per grupp och bestràlades med 850 R röntgenstràlar. 4 timmar efter bestrâlningen ínjícerades djuren med propionibakteriecellräggar eller hela celler. Kontrollmössen erhöll samma volymer PBS. Antalet överlevande djur i varje grupp räknades den tionde dagen efter be- strålningen.
För den statistiska analysen användes Student t~testet.
På den bifogade ritningen visar fignen verkan av de undersök- ta propionibakterierna på överlevnadsgraden för letalt bestrålade möss grafiskt. Alla tre stammarna av propionibakterier ledde till en signifikant ökning av överlevnadstiden i jämförelse med kon- trolldjuren. P.granulosum var i form av helcellberedníngar och i form av cellväggsberedningar verksammare än P.acnes och P.avidum.
Inflytande av P.granulosum pà endogena míältekolonier (Stam KP 45) Tabell I _ Antal endogena miältekolonier hos möss som behandlats med Propioni-Batterium granulosum (stam KP 45] (medelvärde f standardavvikelse) Relativ Antal endogena mjältevikt mgaltekolonier kontroll/mo R/ 1,82 i 0,45 1,z41“0,67 P.granulosum - 3 dagar före bestràlning 1,55ïf0,34 10,6 É 4,45* P.granulosum - Z dagar före bestràlning 1,73 É 9:31 8,17 É 5,49* P.granulosum - 1 dag före bestrálning 2,18 É(L4Z 11,2 5,30* P.granulosum - 4 timmar efter bestrål-. 2,52 f 0,58 14,1 - 4,70* ning * - p < 0,01 Den nflativa vikten av mjälten hos bestrålade möss ökade endast när P.granulosum adiministrerades 1 dag före eller 4 timmar efter bestràlningen med 650 R. Antalet exogena mjältekolonier ökade dock signifikant vid samtliga behandlingar. 10 450 088 _@,@ V ß -* m.m< H oÄßc_ m.< M ~“o_ ßw.= M @@.~ EwøH::m>w.L vøæ zofiwsuwcwhu * « opmw www _ wuæ~1:c:o2 Eom Åwmmë :www whmëcøm N.ww H o.oP~ w.v 1 ø.- ww.o I wß.~ E5woH::m>m.& woë cofiwswmcmhu * « + + opow hwmmw N wuaflmcwsos Eow .wmmš :www mhmscøm 1 . | . - 1 a:woH::a@w.m wwe coflwswwswhp *ß.æ~ + o.mo_ «ßm F + w.o_ cw.o + Fmfif opmm hummw m mwmflwcwsoz Eom .mmms :www wæm=E@m w,_N H o.wQN «,.~ H VÄGN _m.@ H ~m.~ mwßa =H==a@= qmäw m»m=a@@ N.n H ~.,_ Nm^c H ___ @_.c H @@.@ fl=5fl@Q§-@@Åk@@ _a m.QV HH@~u=o¥ Hm mwwwmwamwš &@fi=@H@x@~HnhE ~Åfl>@~Hm=E oæfi pøfi w»:u æcowoxo Hwpc< >-=~oz cofiwïgwmcwph flomHox~>>:1>:U::=m 1 o1»m>Ho1oEV + mm? LK Eüuww .Amflš Ofifvflfifimiünfi :_3wO~3Cflh.m..L voë :mkv wwmacos >w cofimswmzcäp poppa pøflcøfioz zcowoxo ~=~:< HH M ñU@=w Am: Lz Ezpmv howcofioxowfimfiš zcowcxo >z comsqccfifis az E:woH:cm;m.L >c ::z;o> 10 11 450 oss Inga skillnader kunde fastställas med avseende på den relativa mjältevikten mellan möss som transplanterats med normal benmärg och möss som transplanterats med benmärg från donatordjur som be- handlats med P.granulosum 2, 3 eller 1 dag före transplantatio- nen. Denna behandling ledde till en signifikant minskning av an- talet exogena mjältekolonier hos djur bestrâlade med 850 R i jäm- förelse med djur som erhållit benmärg från obehandlade donator- djur. Detta resultat indikerar en minskning av antalet CPU-S i benmärgen hos möss behandlade med P.granulosum. En injektion av blod från möss som behandlats med P.granulosum medförde däremot en signifikant ökning av värdet av den relativa mjälterikten för letalt bestrålade försöksdjur och av antalet mjältckolonier i jämförelse med injektion av blod från icke behandlade donatordjur såsom framgår av efterföljande tabell III: 450 088 e: I mC~G V Z I ¥*. _o.@ V Q - ¥ E:moH::m>m.m mN;v« @ Ogßg www w «« «* * w~ø~w:=:@ß Eow .mwmë cm»~ woflm E:woH::m;m.L vm.@ ~_@.~ @.~H~N.=, _w._ Hmv.m O~_@_ 105 =oAm=@m=«h@ Qpßu Hmmmø N * * « mucwvcmgus Eom .wwna cap; woflm E:mo~::ø;m.m _w;HH « * muæfivsazos Eow mwnë cmßw woflæ wN.o M ßñf ~.~ M w.m mN.@ ~_<._ @æ«@ mmßa @H@E@o= =@H@ wøfim æ:bv_©9= pofiflouwwamëzus pofi:oHoxopHm~E uz~>øpHm~E wo~Q ~»mw»u>@ ccwæoxo Hw~:< >@pc~@m cfi> mouzuoxzo; :o@w_fl~w=G»~. @o_ ho: w-=Lu nowfiox«>>ncucw:cum H @1~n>H@ÜQzv amw QX Edumw E3wOH3C$hm.ß ÜOE Oïßaïåflíøß mmoa :agg CDH2 >C CO@W5QwCGhH hüpuü >OwCOfiOXUwfi HHH Hflonch :_E ncowoxo H=~:< 10 15 20 25 40 “° 450 oss Mest verksam för stimulering av mjältekolonibildning var blod som uttagits från donatormöss som injicerats två eller tre dagar före blodtransplantationen med P.granulosum. transplanterat blod förhöjdes dock vid behandling Leukocytos vid med P.granulosum 3, 2, eller 1 dag före bloduttagningen.
Av ovanstående experiment framgår att P.granulosum är det effek- inhi- mest verksamma medlet hos letalt bestrålade möss. Den dödliga ten av den letala dosen av röntgenstràlar utgör resultatet av bering av de blodbildande stamcellernas proliferationsförmåga och skadegörelse på epitelcellerna i inre organ med efterföljande ut- veckling av allmänna infektioner genom saprofytiska bakterier. I ovan angivna experiment visade de med propionibakterier behandlade mössen inga symptom på diarré och/eller blödningar från matsmält- ningstrakten. Skyddsverkan av propionibakterierna kan följaktligen tillskrivas en förhöjd återhämtning av de blodbildande stamcellerna i benmärgen efter bestrålningen. 2. Verkan av P.granulosum, P.acnes och P.avidum vid experi- mentell mus-Sarcoma 180-tumör hos möss Samtliga tre tidigare nämnda propionibakterier administre- rades intraperítonealt eller intratumoralt i flera doser av var och en 1 mg per mus och visade sig vara verksamma för fördröjning av tillväxten och för stimulering av regression av Sarcoma 180 hos CFW-möss. Dessutom medförde administreringen av propionibakterier en förlängning av överlevnaden hos möss med Sarcoma 180.
Använda propionibakterier I dessa experiment användes Propioni-HaCterium granulosum, stam KP 45 (isolerad från särínfektioner i Hygiene-Institut der Universität Köln), Propioni-Bacterium acnes, stam 6919 (ATCC), Propioni-Bacterium avidum, stam 0575 (C.S. Cummins, Anaerobe Labs, Virginia Polytechnic Inst. and State University, Blackburg), KP 40.
Nämnda propionibakterier lyofilíserades och uppslammades i fosfat- buffrad koksaltlösning i en koncentration av 5 mg/ml. Av suspensio- nen administrerades 0,2 ml intraperitonealt eller intratumoralt i möss uppvisande tumören.
Möss uppvisande tumörer I detta tumörsystem användes vuxna CFW-hanmöss. Tumörerna inducerades såsom beskrives i Radio Sci. 12 (1978), sid. 185-189.
Härvid dissekerades Sarcoma 180-tumörer från donatormöss, tumörväv- nad sönderhackades, trypsiniserades (0,25-% trypsin, 15 minuter vid 37OC) och filtrerades. Antalet celler räknades och inställdes på 10 450 oss M 8 10 celler med delningsförmàga per 1 ml koksaltlösníng. 0,1 ml av suspensionen injicerades subkutant och intraskapulärt. Detta arbets- sätt ledde till utveckling av kännbara tumörer efter ungefär 4-5 dagar. En snabb tillväxt av tumörerna skedde den fjärde och den fjortonde dagen efter transplantationen varvid den letala effekten uppträdde mellan den tjugonde och tjugoåttonde dagen. e; Totalt 225 CFW-hanmöss användes vid undersökningarna. Vid överlevnadstesten uppdelades 105 möss i sju grupper (15 möss per grupp) och djuren i de experimentella grupperna (I-VI) injicerades dagen 0, 4, 8, 12 och 16 efter implantationen av tumörcellerna med propionibakterier. Man injicerade P.granulosum, P.avidum eller P.acnes intraperitonealt (3 grupper) eller intratumoralt (3 grup- per] i en dos av 1 mg/mus. Kontrollmössen erhöll intraperítonealt eller íntratumoralt injektioner av PBS. Antalet överlevande djur registrerades den sextonde respektive tjugonde dagen efter implan- tation av tumörcellerna och därefter varannan dag upp till den fyrtiofjärde dagen efter implantationen. De återstående 120 djuren uppdelades i åtta grupper och mössen i de experimentella grupperna (I-VI] injicerades med propionibakterier såsom tidigare och kon- trollmössen (grupperna VII och VIII) injicerades med PBS. Den tju- gonde dagen efter implantationen av tumörcellerna dödades samtliga möss och tumörerna dissekerades och vägdes. Det aritmetiska medel- värdet och standardavvikelsen bestämdes för varje grupp och samtli- ga tumörer i experimentalgrupperna som làg mer en två standarder- vikelser under kontrollmedelvärdet registrerades såsom regressiva.
Resultaten analyserades statistiskt genom Student t-testet (tumör- massa) eller Chi-kvadratanalys med Yates korrektion (regression av tumörer och överlevnad hos möss).
I efterföljande tabell IV finns erhållna resultat samman- ställda. fl a 450 Û88 -N.oE:»@L.=.
N V .w w w Q. N. dv N. W. m. m. N. m. e=U.>...
N m N N N m .. N. N. N. m. N. N. N. ..@L°E=NMMNmW.N m @ N N N ._ N. N. N. m. m. m. m. m. N.øHmfiM@MHMmw.N _..
Q N < N N O. .. N. <. N. N. N. N. ..@@=@..LwpwmWflW.& _ . N m m N N N N. ._ N. m. m. Q. N. ..@@=o...@.MMwMM.N q w ~ w w u~mu=o@.LoQ@LN=. m m ._ w N m m n: ww N_ .__ .___ ...__ .___ =_DmO_.:CæLO.L C N N Q. N. N. ..°..=°N .Q NN 0. mm om Nm NN Om NN .N NN NN ON W.
Hofifiøufiozsp >m cocofiumucæfiaë. Nowuo .masa Nofifivowmszp >w Cnvwuflußßfilšw ...Ouphv SUO ßm. .w WO CQMWGÜ .MQ øm3E\wE F. «_.0w.~®u~v:wn~ uficofimopm 102 m:.Hc:m§on w.> ow~ mëoupmm wøš mm®E|2Lu >m w::>oH.o>D w. Hfiøßøæ 450 088 16 I efterföljande tabell V visas inverkan av propionibaktcríer på tillväxten och regressíonen av Sarcoma 180 hos CFW-möss. 450 088 I | WEB.. @.@@ m.\Q. wvw H www 0.9. m.\@ .mm H Nfio. E=..@..m@-.=m@mw»m I I .E50 2.22.. f: mi: NÃ + mmm mäm »IS Nim + få ..:.....wfi_..é-...:w....o..._ O m.\D .Nm M .www = m.\@ .Nm H .www ..°..=o¥ :Bm .ääêäp :OG .äå==..u :Samoa ovcomw ñwv àfläwø» owcømm CS ucøuosm .Loum Hmuä cmwašßës... pzouopm Jöfi... ïüc< .~mm.:...~n..5... :ofxøficfl Éhoszfifißc. cofxwfic... Üwocoïßummhqtš .Hofiflmuwwszu >m cofiïwucafrfi. .fiopwo f. :oo NP .w J. .o cowfiv få mwfiëiws C ..o...ou.v.mfl2co.afio,.m va... wpmïëmzos ...om oæ. näouænm va... mms... mo: .~o«.©...:~ ofizofwwxou... TEL... :oo :mm.:...~ß...:.r > ..@ßwH .I f 10 15 30 35 40 450 088 18 Vid intraperitoneal administrering i en enda dos av l mg/mus erhölls med samtliga tre testade stammar av propionibakterier en signifikant förstoring av mjälten på den fjärde dagen efter injek- tionen med ytterligare förstoring av mjältmassan på dagarna 6-14.
Denna mjälteförstoring speglar stimuleringen av det retikuloendo- teliska systemet och löper parallellt med antitumörverkan av dessa immunostimulationsmedel.
P.granulosum leder till en regression av mer än 70 % hos un- dersökta Sarcoma 180 tumörer när den administreras intratumoralt. å. Cytostatisk verkan in vivo av Propionibakterium granulosum på mustumörceller I en ytterligare undersökning testades den cytostatiska verkan av Propionibakterium granulosum stam KP 45 på Sarcoma L-1 hos BALB/c-möss (lunga). Också därvid erhölls en signifikant ver- kan í jämförelse med obehandlade djur. 4. Antíbakteriell verkan vid ytterligare behandling tillsam- mans med kemoterapi av primära eller sekundära lungtumörer 30 patienter med primära eller sekundära metastatiska lung- tumörer utvaldes för detta test. Tio av patienterna erhöll intra- venöst infusioner av 30 mg P.granulosum i 100 ml intravenös infu- síonslösníng. Övriga tjugo patienter utgjorde kontroll.
Samtliga patienter behandlades kemotorapeutískt för synkroni- sering av proliferatíonen av neoplastiska celler. Varje kur varade 3 dagar: 1. dagen Vincristine (22-oxovinkaleukoblastinl,1,5 mg intravenöst klockan 8 och klockan 20, 2. dagen Methotrexate (4- amíno-10-metylfolsyra) 25 mg intramuskulärt klockan 20, 3. dagen Methotrexate 25 mg intramuskulärt klockan 8, vilket följdes av Methotrexate intravenöst 25 mg klockan 14 och infusion av 30 mg/kg cyklofosfamid vid samma tidpunkt.
Denna kemoterapeutiska behandling upprepades tre gånger med mellanrum av 21 dagar.
Den totala kemoterapin utgjordes av dc tre ovannämnda cykler- na som påbörjades den l.a, 22.a och 43.e dagen av observationen.
Under den 3.e, lO.e, 3l.a och 52.a observatínnsdagen admini- strerades P.granulosum i en dos av 30 mg/100 ml intravenös infu- sionslösning under loppet av 15 minuter (på den sista dagen av den första kemoterapeutiska-cykeln och därefter en vecka efter avslutande av varje cykel).
Hos endast kemoterapeutiskt behandlade patienter uppträdde i fem fall bakteriella infektioner (tre Pneumoniae, en Sepsis och ett fall av Angina tonsillaris) under en 60-dagars observationstid f) m) 10 15 20 25 30 450 088 19 under det att de tio patienterna som behandlats med kemoterapi och intravenös infusion av P.granulosum ej uppvisade några symptom på bakteriella infektioner. Denna skillnad kan betecknas statistiskt signifikant.
Patienternas tolerans gentemot intravenösa infusioner av P.granulosum stam KP 45 var bra. Under infusionen av en mängd av 30 mg P.granulosum uppträdde visserligen en känsla av kyla och efterföljande feber upp till 39°C (2-12 timmar efter infusionen) men den efterföljande dagen kunde dessa biverkningar ej längre iakttagas. Upprepade infusioner av P.granulosum medförde ej ut- veckling av fördröjd överkänslighet under observationen av 60 da- gar. Därav kan man draga den slutsatsen att den intravenösa infu- sionen av 30-240 mg P.granulosum stam KP 45 kan genomföras utan risk för allvarliga biverkningar eller komplikationer hos patien- terna.
§. Allmänna anvisningar för lokal administrering (mag- och tarmcancer) Nan uppslammar 10 mg av lyofiliserad produkt i 1 ml 1-procentig Xylocain] (2-(dietvlamino)-N-(2,6-dimety1fenyl)- acetamid) ílwksalflösnüm och injicerar intratumoralt genom huden (diameter 1 mm), varvid en 80 cm lång, stel polyetenledning an- vändes med fast anordnad intramuskulâr nål (18 gauge) utan epifys.
Ledningen införes genom en bioptisk kanal i ett endoskop (gastro- fiberoskop eller kolonoskop) varvid den under visuell kontroll befintliga neoplastiska tumören punkteras och nålen införes 0,5-1 cm i tumörvävnaden. Produkten injiceras genom ledningen och man spolar med 1-2 ml 1-procentig Xylocain i koksaltlösning.
De intratumorala injektionerna (alltid 10 mg produkt) admi- nistrerades exempelvis under de första tre dagarna, och därefter på den l0.e och den 17.e dagen av observatiensperioden.
Claims (1)
1. 450 oss N PaLentkrav Användning av Propíonibacterium granulosum, stam KP 45 med DSM nr 1773 och Propioníbacterium avidum, stam KP 40 med DSM nr 1772 För framställning av cellväggsberedningar eller helcells- beredningar för behandling av tumörer, speciellt För komplette- rande behandling vid radio- eller kemoterapi av tumörer. m
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3011461A DE3011461C2 (de) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Verwendung von Propionibakterien |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8101582L SE8101582L (sv) | 1982-09-13 |
| SE450088B true SE450088B (sv) | 1987-06-09 |
Family
ID=6098254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8101582A SE450088B (sv) | 1980-03-25 | 1981-03-12 | Anvendning av vissa propionibakterier for framstellning av cellveggsberedningar eller helcellsberedningar for behandling av tumorer |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647456A (sv) |
| JP (1) | JPS57165319A (sv) |
| AT (1) | AT371714B (sv) |
| AU (1) | AU548596B2 (sv) |
| BE (1) | BE888770A (sv) |
| CA (1) | CA1197798A (sv) |
| CH (1) | CH661868A5 (sv) |
| DE (1) | DE3011461C2 (sv) |
| FR (1) | FR2505186A1 (sv) |
| GB (1) | GB2098478B (sv) |
| NL (1) | NL189947C (sv) |
| NO (1) | NO162079C (sv) |
| SE (1) | SE450088B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678773A (en) * | 1983-08-26 | 1987-07-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor agent |
| DE3817762A1 (de) * | 1988-05-26 | 1989-11-30 | Sanum Kehlbeck Gmbh & Co Kg | Immunstimulierendes mittel aus propionibakterien sowie verfahren zur herstellung desselben |
| IL101410A0 (en) * | 1992-03-29 | 1992-11-15 | Era Masis Ltd | Formulation for the treatment of cancer |
| DE19630230A1 (de) * | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Bayer Ag | Herstellung immunstimulierender Mittel auf Basis von Propionibakterien |
| FR2764802A1 (fr) * | 1996-12-24 | 1998-12-24 | Standa Lab Sa | Composition adsorbable renfermant des bacteries propioniques susceptible de degager du monoxyde d'azote dans le tube digestif humain ou animal |
| AU736450B2 (en) | 1997-08-05 | 2001-07-26 | Bioniche Urology Ip Inc. | Composition and method for regulating cell proliferation and cell death |
| WO2001028547A1 (fr) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Meiji Milk Products Co., Ltd | Produits alimentaires utiles dans la prevention et l'amelioration de maladies du metabolisme osseux et medicaments preventifs/therapeutiques pour des maladies du metabolisme osseux comprenant ces produits alimentaires |
| CZ20022372A3 (cs) * | 1999-12-13 | 2002-11-13 | Bioniche Life Sciences Inc. | Terapeuticky pouľitelné syntetické oligonukleotidy |
| NZ520312A (en) * | 1999-12-28 | 2003-08-29 | Bioniche Life Sciences Inc | Hyaluronic acid in the treatment of cancer |
| GB2623078A (en) * | 2022-10-03 | 2024-04-10 | Univ Brunel | Prevention and/or treatment of wound infection |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2269961B1 (sv) * | 1974-05-06 | 1978-03-24 | Anvar | |
| FR2269962B1 (sv) * | 1974-05-06 | 1978-02-03 | Anvar | |
| JPS5215894A (en) * | 1975-07-29 | 1977-02-05 | Yuichi Yamamura | Process for preparing a substance possessing biological actions |
| JPS5946206B2 (ja) * | 1975-10-08 | 1984-11-10 | （株） 目黒研究所 | 免疫学的活性を有する非病原性好気性コリネバクテリウム培養物の製造法 |
| JPS52108091A (en) * | 1976-03-03 | 1977-09-10 | Kowa Co | Production of antiitumor substance |
| JPS5411233A (en) * | 1977-06-28 | 1979-01-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Anitidote |
| JPS5513204A (en) * | 1978-06-28 | 1980-01-30 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Active compound having delayed allergic activity and anticarcinogenic activity, and its preparation |
| JPS55114290A (en) * | 1979-02-27 | 1980-09-03 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Substance with antitumorigenic activity, its production and medical preparation |
-
1980
- 1980-03-25 DE DE3011461A patent/DE3011461C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-03-10 NO NO810815A patent/NO162079C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 SE SE8101582A patent/SE450088B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-13 AT AT0118981A patent/AT371714B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 NL NLAANVRAGE8101452,A patent/NL189947C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 CH CH2100/81A patent/CH661868A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 JP JP56050014A patent/JPS57165319A/ja active Granted
- 1981-05-06 CA CA000376972A patent/CA1197798A/en not_active Expired
- 1981-05-07 AU AU70242/81A patent/AU548596B2/en not_active Ceased
- 1981-05-08 FR FR8109265A patent/FR2505186A1/fr active Granted
- 1981-05-12 BE BE0/204763A patent/BE888770A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-15 GB GB8114915A patent/GB2098478B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 US US06/688,278 patent/US4647456A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE888770A (fr) | 1981-11-12 |
| GB2098478A (en) | 1982-11-24 |
| DE3011461C2 (de) | 1986-10-30 |
| NL189947C (nl) | 1993-09-16 |
| SE8101582L (sv) | 1982-09-13 |
| NL8101452A (nl) | 1982-10-18 |
| JPS57165319A (en) | 1982-10-12 |
| AU7024281A (en) | 1982-11-11 |
| US4647456A (en) | 1987-03-03 |
| AU548596B2 (en) | 1985-12-19 |
| NO162079C (no) | 1989-11-01 |
| GB2098478B (en) | 1985-02-20 |
| CA1197798A (en) | 1985-12-10 |
| ATA118981A (de) | 1982-10-15 |
| NL189947B (nl) | 1993-04-16 |
| JPH0355448B2 (sv) | 1991-08-23 |
| CH661868A5 (de) | 1987-08-31 |
| FR2505186A1 (fr) | 1982-11-12 |
| DE3011461A1 (de) | 1981-10-01 |
| FR2505186B1 (sv) | 1984-10-12 |
| NO162079B (no) | 1989-07-24 |
| AT371714B (de) | 1983-07-25 |
| NO810815L (no) | 1982-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sidransky et al. | The effect of cortisone and antibiotic agents on experimental pulmonary aspergillosis | |
| Bulmer et al. | Phagocytosis of Cryptococcus neoformans by alveolar macrophages | |
| Baumgartner et al. | Experimentally induced infection by oral anaerobic microorganisms in a mouse model | |
| EP2286832B1 (en) | Bacterial compositions for the treatment of cancer | |
| Gordon et al. | Studies on susceptibility to infection following ionizing radiation: IV. The pathogenesis of the endogenous bacteremias in mice | |
| Davies et al. | Human protothecosis: supplementary studies | |
| Belsheim et al. | Tetracyclines and host defense mechanisms: interference with leukocyte chemotaxis | |
| SE450088B (sv) | Anvendning av vissa propionibakterier for framstellning av cellveggsberedningar eller helcellsberedningar for behandling av tumorer | |
| US3928565A (en) | Pharmaceutical preparation of pseudomonas aeruginosa bacterial component possessing anti-tumor and anti-infection properties | |
| Bluhm et al. | Antibiotic prophylaxis in pacemaker surgery: a prospective double blind trial with systemic administration of antibiotic versus placebo at implantation of cardiac pacemakers | |
| Alderman et al. | Experimental pyelonephritis. X. Direct injection of E. coli protoplasts into the medulla of the rabbit kidney | |
| Gledhill | The effect of bacterial endotoxin on resistance of mice to ectromelia | |
| Freund | Hemorrhages in tuberculous guinea pigs at the site of injection of irritants following intravascular injections of injurious substances (Shwartzman phenomenon) | |
| Warring Jr et al. | Nonculturable acid-fast forms in the sputum of patients with tuberculosis and chronic pulmonary disease | |
| Campbell et al. | An apparent growth stimulant for Candida albicans released from tetracycline-treated bacterial flora | |
| DE2152112A1 (de) | Antitumor- und Vaccinzubereitungen | |
| Fitzgeorge et al. | The chemical basis of the virulence of Brucella abortus. VII. The production in vitro of organisms with an enhanced capacity to survive intracellularly in bovine phagocytes. | |
| HARTLEY Jr et al. | Cervicofacial actinomycosis | |
| MacCallum | Pathology of the epidemic streptococcal bronchopneumonia in the Army camps | |
| Perkins et al. | Susceptibility to infection as a function of postirradiation time following oral challenge | |
| Patton et al. | Histoplasmosis in purebred mice: influence of genetic susceptibility and immune depression on treatment | |
| Keele | Prognosis and Treatment of Sprue in India | |
| Okuda et al. | Intraleukocytic bactericidal activity in patients receiving corticosteroid and radiation therapy, and in patients with diabetes mellitus | |
| Walker | On the lack of evidence of transmission by human beings of tuberculosis due to the bovine type of bacillus | |
| BAUME et al. | The source of a gastric secretory inhibitor from human saliva |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8101582-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8101582-8 Format of ref document f/p: F |