SE443779B - Forfarande for framstellning av den terapeutiskt aktiva foreningen 1-isopropylamino-3-/4-(2-metoxietyl) fenoxi/-2-propanol och dess syraadditionssalter - Google Patents

Description

7909816-6 10 15 20 25 30 35 betingeïser med ett 1sopropy1am1nsyraaddit1onssa1t ti11 en förening med formeïn OH çH3 I x-cH2-cH¿-«<::::>>-o-cH2-cH-cH2-NH-en v cH3 där X betyder samma som ovan, varefter denna förening omsättes med en aïkaïimetaïïmetoxid e1Ier med metanol i närvaro av en syrakataïysator tilï en förening med formeïn I, víïken om så erfordras överföres t111 ett syraadditionssaït. Utgångsmateria1et enïigt formeï IV kan erhâ11as genom att en förening med formeïn x-cH2-cH¿«<::::>»-oNa 11 där X är en reaktionsdug1ig esterrest, omsättes med epikïorhydrin med formeïn _, O CI CH // \\ - 2-CH - CH2 III Förfarandet kan beskrivas med föïjande formeïschemaz /°\ CI-CH2-CH - CH2 0 III /f\ - _ --___________9 _ _ __ _ _ _ X CH2 CH2 0Na X CH2 CH2 O CH2 CH CH2 II IV H Ca oo C ,,cH-NH3Y H3 ou eH3 NaocH3 -----> x-cnz-cnz o-cH2-cm-cnz-NH-en ---------> CH3 e11er H* och cH3oH V OH CH3 | 1 cH3o-cH2-cH¿-<ê::å:>-o-cH2-cH-cnz-NH-tw cm I 3 10 l5 20 25 30 35 7909816-6 Den reaktiva esterresten X kan vara en tosylgrupp. varvid föreningen IV är l,2-epoxi-3-(4-tosyloxietylfenoxi)-propan, som är en ny organisk förening med formeln 0 fi"> /” \\ cH3 H-o-cnz-cH2 o-cH¿-ca - cnz v11 o eller X är en halogenatom, fördelaktigt en kloratom, varvid föreningen V är l-isopropylamino-3-[4-(2-kloretyl)fenox{]-2-propanol, som är en ny organisk förening med formeln OH CH3 | ci-tH2-cH2-4<š::ä>»-o-cH2-cH-cH2-NH-tu v1 cH3 Isopropylamin-syraadditionssaltet kan vara t.ex. isopropylaminhydro- klorid med formeln cu \ê C) /,cHNH;ši cH3 eller det kan vara t.ex. isopropylamin-p-toluensulfonsyrasalt med Cia ca ef? cH~H3 o-s -cH / n 3 cu o 3 formeln Alkalimetallmetoxiden kan vara t.ex. kalium- eller natriummetoxid, fördelaktigt natriummetoxid. Vid omsättning av metanol med föreningar med formeln V är t.ex. torr HCl-gas eller p-toluensulfonsyra lämpliga syrakatalysatorer.

Speciellt kännetecknande för förfarandet enligt uppfinningen är, att sista skedet i synteskedjan hänför sig till metoxietyländan av moleky- len, alltså reaktionen mellan föreningen V och natriummetoxid, eller mellan föreningen V och metanol i närvaro av en sur katalysator.

Särskilt kännetecknande för förfarandet enligt uppfinningen är ytter- ligare, att föreningen V är specifikt framställd från föreningen IV genom att omsätta den sistnämnda föreningen vid neutrala betingelser med ett isopropylamin-syraadditionssalt. Kännetecknande för uppfin- 7909816-6 10 15 20 25 30 35 ningen är ytteriigare, att uttryckïigen vid användning av ovan beskrivna syntesreaktioner är råmaterialen för metoproioisyntesen biiiiga och iättiiigängiiga och heia syntesförfarandet är därför ekonomiskt.

Det andra reaktionssteget av förfarandet enligt uppfinningen, där aiïtsâ isopropyiaminens syraadditionssait reagerar med en förening med formein IV, är en specifik reaktion med moiekyiens epoxidända. Det är naturiigt- vis nödvändigt att reaktionen är specifik för att hindra isopropyiamin- gruppen från att reagera med den reaktiva esterresten. Denna specifici- tet uppnâddes överraskande, då det märktes att moiekyiens epoxidgrupp öppnades på rätt sätt redan vid neutraia betingeiser med syraadditions- saiter av isopropyiamin. Reaktionen kan utföras genom att kombinera utgångsmateriaien och bianda dem i ett iämpiigt iösningsmedei tiiis reaktionen är siutförd. För att acceierera reaktionen är det fördei- aktigt att koka reaktionsoiandningen. Lämpiigo iösningsmedei är t.ex. aikohoier, såsom etanoi och isopropanoi.

Det sista reaktionssteget, där aiitså t.ex. natriummetoxid omsättes med föreningen V, utföres fördeïaktigt genom att koka i ett iämpiigt ïösningsmedei, såsom-metanoi, dimetyiformamid, dimetyisuifoxid eiier en biandning av dem.

När reaktionen utföres med sur kataiys, omsättes t.ex. motsvarande tosyiatderivat med metanoi i ett iämpiigt iösningsmedei, såsom metanoi, vid biandningens kokpunkt i närvaro av en sur katalysator. Lämpiiga syrakataiysatorer är t.ex. saitsyra e11er p-toiuensuifonsyra.

Det första steget i reaktionsserien utföres med konventioneiia metoder, t.ex. från motsvarande natriumfenoiatderivat och epikiorhydrin i aiko- hoi, t.ex. etanoi, vid 20-30°C under omrörning.

I det uppfinningseniiga förfarandet är det inte nödvändigt att isoiera och rena meiianprodukterna för att få en ren slutprodukt och förfarandet är sâiunda enkeit också i industrieii skaia.

Den uppkomna aminen I kan iätt överföras i syraadditionssaiter genom att omsätta den med oorganiska eiier organiska syror.

Förfarandet beskrives närmare i föijande exempeiz 10 15 20 25 30 35 7909816-6 Exempe1 1 a) 1,2-Epoxi-3-(4-tosyïoxietyïfenoxi)propan 2,6 g natrium uppïöses 1 200 ml absoïut etanoï. 26 g p-to1uensu1fonsyra- -2-(4-hydroxifenyï)ety1ester och 10 g ep1k1orhydr1n tilïföres och om- röres 25 t1mmar v1d*ca 25°C. B1andn1ngen häïïes 1 vatten och produkten extraheras med mety1enk1or1d, som torkas med natr1umsu1fat. Lösnings- med1et avdest111eras 1 vakuum, varv1d erhâ11es 1,2-epox1-3~(4-tosy1ox1- ety1fenox1)propan 1 form av oïja. b) 1-Isopropyïam1no-3-(4-tosy1ox1ety1fenox1)-2-propanoï hydrokïorid Oïjan erhâïïen 1 föregående steg uppïöses 1 etanoï och 11 g isopropyl- am1n hydrok1or1d tillföres och kokas 10 timmar. Lösn1ngsmed1et av- dunstas, varvid erhälïes 1-1sopropyïamino-3-(4-tosy1ox1ety1fenox1)- -2-propanoï hydrokïorid. c) 1-Isopropy1am1no-3-[A-(2-metox1ety1)fenox1]-2-propanoï Indunstningsâterstoden från föregående steg uppïöses 1 metano1 och 50 m1 30 %-1g natriummetoxid 1 metanoï och 30 m1 d1mety1formam1d t111- föres. Bïandningen kokas 20 timar och ïösningsmedïet avdunstas. Åter- stoden uppsïammas 1 vatten och produkten extraheras med kïoroform.

Kïoroformextraktet tvättas med vatten, torkas med natriumsuïfat och 1ndunstas t111 torrhet. Indunstningsâterstoden består av metopro1o1bas, som efter omkr1sta111sat1on ur t.ex. heptan har smältpunkten 45°C.

Härav göres tartrat 1 v1nsur aceton. Metoproloïtartratets smäïtpunkt är ca 120°C.

Exemgeï 2 Förfares som 1 exempeï 1 utom att en ekv1va1ent mängd 4-(2-k1orety1)- fenoï användes 1 stäïïet för 4-hydrox1feny1-etanoltosyïat. ,.-_-_-.~._._.- _ 7909816-6 10 15 Exempel 3 l-Isopropylamino-3-[4-(2-metoxietyl)fenox1]-2-propanol l-Isopropylam1no-3-(4-tosylox1etylfenox1)-2-propanol hydroklorid, fram- ställd enl1gt exempel l, punkt b), upplöses 1 metanol. Den erhållna lösn1ngen göres sur med klorvätegas och kokas 20 timmar. Metanolen avdunstas och återstoden upplöses 1 vatten. Vattenlösn1ngen tvättas med toluen och göres alkal1sk med natr1umhydrox1d. Produkten extrahe- ras med kloroform, torkas med natr1umsulfat, och kloroformen avdunstas. Återstoden är metoprololbas, som överföres 1 tartrat 1 v1nsur aceton.

Det erhållna metoprololtartratets smältpunkt är ca l20°C.

Claims (4)

1. 0 l5 20 25 30 35 7909816-6 ggTENTKRnv l. Förfarande för framställning av den terapeutiskt värdefulla l-iso- propylamino-3-[Å-(2-metoxietyl)fenoxfl -2-propanolen med formeln ?" ?"ß CH30~CH2-CH2-<š:::§>»-0-CH2-CH-CH2-NH-$H I CH3 samt dess farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, k ä n n e - t e c k n a t därav, att en förening med formeln O // \\ x-cnz-cHz- G o-cnz-cu - cHZ xv där X är en tosylgrupp eller en halogenatom, omsättes under neutrala betingelser med ett isopropylaminsyraadditionssalt till en förening med formeln FHB OH I X-CH2-CH2-<:::::>%-0-CH2-CH-CH2-NH-$H V CH3 där X betyder samma som ovan, varefter denna förening omsättes med en alkalimetallmetoxid eller med metanol i närvaro av en syrakatalysator till en förening med formeln I, vilken om så erfordras överföres till ett syraadditionssalt.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att isopropylaminsyraadditionssaltet är en hydroklorid, varvid före- ningens formel är Qfig c> <3 CHNH3Cl "s eller ett p-toluensulfonsyrasalt, varvid föreningens formel är Q» Qfig c> <3 CHNH3 0- @'=Lfl'_"@ á/ cs p --.-.. '.~-._~..~, 7909816-6 10

3. Förfarande enïigt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeïn V omsättes med en aïkaïimetoxíd, företrädes- vis natriummetoxid, tiïï en förening med forme1n I.

4. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln V omsättes med metano1 i närvaro av en syrakatalysator.