FI58909B - Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt aktiva foereningen 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol och dess syraadditionssalter - Google Patents

Description

E2SCT fa! /«x^UULUTUSjULKAISU c O QAQ

Wa lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKIUFT

9[45) Patentti cySnn.-tty 11 05 1531

Patent meddelat ^ ^ (S1) Kv.ik.3/»nt.a.3 C 07 C 93/06 SUOMI —FINLAND (21) NM*ttltalwmu«-P>t*n«*etaln* 78361*6 (22) H^wntapUvt —Anaeknkipdat 29-11.78 (23) Alku pilvi—Glkighttsdag 29-11-78 (41) Tulkit |ulkiMkil — Bllvlt offuntllg 30-05-80 rurnM. I. r»kl.MrlhftllltU, ,44) NBitMki^—βη i- hmilJwtalMii pvm. —

Patent- och registerstyrelMn ' An»ök*n uttagd och utUkrfftun pubiicurad 30-01. Ö1 (32)(33)(31) Pyydetty ecuolkuu*—Buglrd priorltut (71) Farmos-Yhtyma Oy, PL 1*25, 20101 Turku 10, Suomi-Finland(FI) (72) Soini Kanerva Huhta, Kempele, Arto Johannes Karjalainen, Oulu, Suomi-Finland(FI) (5l*) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-/l*-(2-metoksi-etyyli)-fenoksi7~2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av den terapeutiskt aktiva föreningen l-isopropylamino-3~Zl*-(2-metoxietyl)-fenoxi7-2-propanol och dess syra-additionssaiter Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa 1-isopropyyliamino- 3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia eli metoprololia, jonka kaava on /-\ ?H f3

CH30 - CH2 - CH2-(0 / 0 “ OH2 - CH - CH2 - NH - CH I

'-' CH3 sekä sen happoadditiosuoloja»

Metoprololi on terapeuttisesti arvokas ns. 0-reseptorien salpaaja. Useimmilla β-reseptoreilla on haittapuolena se, että ne salpaavat sydämen β-reseptorien lisäksi myös verisuonien ja keuhkojen 0-reseptoreja. Metoprololi on sen sijaan sydänspesifinen ja näin tärkeä lääkeaine sydänsairauksien hoidossa.

-2- 58909

Metoprololin valmistus on tunnettu esimerkiksi ruotsalaisesta patentista n:o 354 851, jossa kuvataan 12 analogiamenetelmää sen valmistamiseksi.

Näille menetelmille on yhteistä se, että ne kaikki kohdistuvat isopropyy-liaminosivuketjun syntetisoimiseksi tapahtuviin toimintoihin.

Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdisteen, jonka kaava on

X - ch2 - ch2 ^2> o — CH2 — cfi^— CH2 IV

jossa X on reaktiokykyinen esteritähde, kuten esim. alkyyli- tai aryyli-sulfonaattiryhmä tai halogeeniatorni, annetaan reagoida isopropyyliamiinin happoadditiosuolan kanssa neutraaleissa olosuhteissa yhdisteeksi, jonka kaava on /-\ J»3

X - CH2 - CH2_/Q V-0 - CH2 - CH -CH2 - NH -ch V

'—' ch3 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja jonka yhdisteen annetaan sitten reagoida alkalimetallimetoksidin tai happokatalyytin läsnäollessa metano-lin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

58909

Reaktiokaavoin menetelmä on seuraava: _ /0χ /7T\ ci-ch2 ch-ch2 /CT\ /°\ X-CH2-CH2-^(^J VoNa ΠΙ_^ X-CH2-CH^fj >0-CH2-CH-CH2

II IV

ch3 ©O nch- nh3y CH3 i—v OH CH3 NaOCH3 --> X-CH2-CHj/Q Vo-ch2-ch-ch2-nh-ch ---------

'-' CH3 tai H+ ja CH30H

V

/——V OH CH3

CH30-CH2-CH2/ Q Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH

ch3 jossa Y on esimerkiksi halogeeni tai tosyylioksiryhmä.

Reaktiokykyinen esteritähde X voi olla alkyyli- tai aryylisulfonaatti-ryhmä, edullisesti tosylaattiryhmä, jolloin yhdiste IV on l,2-epoksi-3-(4-tosyylloksietyylifenokslj-propaani, joka on uusi orgaaninen yhdiste, ja jonka kaava on

ΤτΛϋ 77ä\ A

CHj/ (^) V-S-°-cH2-cH2-^(^) \-0-0Η2-0Η-0η2 VII

tai se voi olla halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi, jolloin yhdiste V on l-isopropyyliamino-3-[4-(2-kloorietyyli)-fenoksi]-2-propanoli, joka on uusi orgaaninen yhdiste, ja jonka kaava on * \ ^)H CH3

ci-ch2-ch2-/Q Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH VI

'—* ch3

Isopropyyliamiinin happoadditlosuola voi olla esim. isopropyyliamiinin hydrokloridi, jonka kaava on

CH3 ©O

xchnh3ci αζ -4- 58909 tai se voi olla esim. isopropyyliamiinin ja p-tolueenisulfonihapon suola, jonka kaava on “3 Θ ©A /—\

Nchnh3 ch3 o '-*

Alkalimetallimetoksidi voi olla esim. kaliumr Ja natriummetoksidi, edullisesti natriummetoksidi. Metanolin reagoidessa kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa sopivia happokatalyyttejä ovat esimerkiksi kuiva HCl-kaasu tai p-tolueenisulfonihappo.

Erittäin tunnusomaista kekslnnönmukaiselle menetelmälle on se, että syn-teesiketjun viimeinen toiminto tapahtuu runkomolekyylin metoksietyyli-päässä, siis reaktio yhdisteen V ja natriummetoksidin välillä happokata-lyytin läsnäollessa. Erittäin tunnusomaista kekslnnönmukaiselle menetelmälle on edelleen se, että yhdiste V on valmistettu spesifisesti yhdisteestä IV antamalla viimeksi mainitun yhdisteen reagoida neutraaleissa olosuhteissa isopropyyliamiinin happoaddltlosuolan kanssa. Tunnusomaista keksinnölle on edelleen se, että nimenomaan edellä kuvattujen synteesi-reaktioiden myötä metoprololisynteesin lähtöaineet ovat halpoja ja helposti saatavilla olevia, ja näin koko synteesimenetelmä on taloudellinen.

Keksinnönraukaisen menetelmän ensimmäinen reaktiovaihe, jossa siis isopropyyliamiinin happoadditiosuola reagoi kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, on spesifinen reaktio molekyylin epoksidipään kanssa. Spesifisyys on luonnollisesti tarpeen siksi, ettei isopropyyliamiiniryhmä reagoisi reak-tiokykyisen esteritähteen kanssa. Tämä spesifisyys saavutettiin yllättäen, kun molekyylin epoksiryhmän havaittiin aukeavan oikealla tavalla jo neutraaleissa olosuhteissa isopropyyliamiinin happoadditiosuolojen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa yhdistämällä lähtöaineet ja sekoittamalla niitä sopivassa liuottimessa, kunnes reaktio on mennyt loppuun.

Reaktion nopeuttamiseksi reaktloseosta on edullista keittää. Sopivia liuottimia ovat esim. alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli.

Reaktion toinen vaihe, jossa siis esim. natriummetoksidin annetaan reagoida yhdisteen V kanssa, suoritetaan edullisesti keittäen sopivassa liuottimessa, kuten metanoliesa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai niiden seoksessa.

-5- 58909

Kun reaktio suoritetaan happokatalyyttisesti, annetaan esim. vastaavan tosylaattijohdannaisen reagoida metanolin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, reaktioseoksen kiehumispisteessä happokatalyytin läsnäollessa. Happokatalyytteinä ovat sopivia esim. suolahappo tai p-tolueenisulfonihappo.

Keksinnonmukaisen menetelmän ensimmäisen vaiheen lähtöaine (kaava IV) saadaan tavanomaisin menetelmin esimerkiksi vastaavasta natriurafenolatti-johdannaisesta ja epikloorihydriinistä alkoholissa, esim. etanolissa, 20-30°C:ssa sekoittaen.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä el välituotteita tarvitse eristää, eikä puhdistaa puhtaan lopputuotteen aikaansaamiseksi, ja näin menetelmä on yksinkertainen myös teollisessa mitassa.

Muodostunut amiini I voidaan muuttaa helposti happoadditiosuololksi antamalla sen reagoida epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksintöä kuvataan lähemmiin seuraavissa esimerkeissä:

Esimerkki 1 a) 1,2-Epoksi-3-(4-tosyyliokSietyylifenoksi)-propaani 2,6 g natriumia liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 26 g p-tolueenisulfonihapon 2-(4-hydroksifenyyli)-etyyliesteriä ja 10 g epi-kloorihydriiniä, ja sekoitetaan 25 tuntia n. 25°C:ssa. Seos kaadetaan veteen, ja tuote uutetaan metyleenikloridiin, joka kuivataan natriumsulfaa-tilla. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan 1,2-epoksi- 3-(4-tosyylioksietyylifenoksi)-propaania öljyn muodossa.

b) l-isopropyyliamino-3-(4-tosyylioksietyylifenoksi)-2-propanolin hydro-kloridi

Edellisessä vaiheessa saatu öljy liuotetaan etanoliin ja lisätään 11 g isopropyyliaraiinin hydrokloridia ja keitetään 10 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan l-isopropyyliamino-3-(4-tosyylioksietyyli-fenoksi)-2-propanolin hydrokloridia.

~6~ 58909 c) l-Isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanoli

Haihdutusjäännös edellisestä vaiheesta liuotetaan metanoliin ja lisätään 50 ml 30 % natriummetoksidia metanolissa ja 30 ml dimetyyliformamidia.

Seosta keitetään 20 tuntia ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liete-tään veteen, ja tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformiuutos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutus-jäännös on metoprololiemästä. Esimerkiksi heptaanista kiteyttämällä saadaan 12,8 g tuotetta (54 % saanto p-tolueenisulfonihapon 2-(4-hydroksi-fenyyli)-etyyliesteristä laskettuna), jonka s.p. on 45°C. Tästä tehdään tartraatti viinihappoisessa asetonissa. Metoprololitartraatin s.p. on noin 120°C.

Esimerkki 2

Noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua ohjetta, paitsi että 4-hydroksi-fenyylietanolitosylaatin asemasta käytetään ekvivalentti määrä 4-(2-kloorietyyli)-fenolla. Metoprololiemäksen kokonaissaanto on 42 %.

Esimerkki 3 l-Isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanoli.

l-Isopropyyliamino-3-(4-tosyylioksietyylifenoksi)-2-propanolin hydro-kloridi, valmistettu samoin kuin esimerkin 1 b)-kohdassa, liuotetaan metanoliin. Saatu liuos tehdään happameksi kloorivetykaasulla ja keitetään 20 tuntia. Haihdutetaan metanoli pois, ja jäännös liuotetaan veteen. Vesiliuos pestään tolueenilla ja tehdään alkaaliseksl natrium-hydroksidilla. Uutetaan tuote kloroformiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kloroformi pois. Jäännös on metoprololiemästä (kokonaissaanto 45 % 4-hydroksifenyylietanolitosylaatista laskettuna), josta tehdään tartraatti viinihappoisessa asetonissa. Saadun metoprololitartraatin s.p. on noin 120°C.

ti

Claims (4)

58909

1. Menetelmä terapeuttisesti arvokkaan l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanolin, jonka kaava on /-v 0H Ch3 CH30-CH2-CH2-/(^)\-C>-CH2-iH-CH2-NH-CH I VV CH3 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on /P\_ Λ XCH2CH2-/ fj Vo-CH2-CH-CH2 IV jossa X on reaktiokykyinen esteritähde, kuten esim. alkyyli- tai aryylisulfonaattiryhmä tai halogeeniatomi, annetaan reagoida isopro-pyyliamiinin happoadditiosuolan kanssa neutraaleissa olosuhteissa yhdisteeksi, jonka kaava on /-v 0H CH3 X-CH^-CHo-/^ y o-ch,-ch-ch,-nh-ch V Jh, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja jonka yhdisteen annetaan sitten reagoida alkalimetallimetoksidin tai happokatalyytin läsnäollessa metanolin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka tavanomaisilla menetelmillä haluttaessa muutetaan happoadditiosuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isopropyyliamiinin happoadditiosuola on hydrokloridi tai p-toluee-nisulfonihapposuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida natriummetoksidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida metanolin kanssa HC1-kaasun tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.