SE431208B - Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin - Google Patents

Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin

Info

Publication number
SE431208B
SE431208B SE8008533A SE8008533A SE431208B SE 431208 B SE431208 B SE 431208B SE 8008533 A SE8008533 A SE 8008533A SE 8008533 A SE8008533 A SE 8008533A SE 431208 B SE431208 B SE 431208B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
tetrahydropyran
carbonyl
acid
Prior art date
Application number
SE8008533A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8008533L (sv
Inventor
M Winn
J Kyncl
D A Dunnigan
P H Jones
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24492453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE431208(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of SE8008533L publication Critical patent/SE8008533L/sv
Publication of SE431208B publication Critical patent/SE431208B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 êfi-ÛSESÉ- 5 Z vattenlöslig, kan den administreras intravenöst, speciellt i kris- situationer, och den bör absorberas homogent av alla patienter.
Vidare kan den administreras i tidsfördröjd form liksom även pa- renteralt, innefattande intravenöst.
Förfarandet enligt uppfinningen innebär att man hydrerar ett salt, företrädesvis natriumsaltet, av 3,4-dihydro-2H-pyran-2-kar- boxylsyra till bildning av tetrahydropyran-2-karboxylsyra med for- meln: COOH O och omsätter nämnda syra, eller företrädesvis ett reaktivt derivat därav, speciellt syrahalogeniden, med N-bensylpipera- zin med formeln: N till bildning av N-bensyl-N'-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazin, som hydreras till bildning av N-(tetrahydropyran-2-karbonyl)pipe- razin med formeln: och omsätter sistnämnda förening med ett reaktivt derivat av Ä-amino-6,7-dimetoxikinazolin med formeln: NH2 cnšo \N cnšo vari R är den reaktiva gruppen, företrädesvis halogen och spe- ciellt klor, och att man,om så önskas, överför den erhållna föreningen till ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav. welsssz-es Generellt kan framställningen åskâdlíggöras med hjälp av följande reaktionsschema: 1) H2 . a) (COC1)2 CH2_fi šh 25 HCI b) \ / 0 OONa 0 CO¿¿:L c) H2 IN 1 _ Exempel I Exempel II ._N NH NH2 cH5o\ ÄN CH O N// 1 3 4 c> Iw o=o Exempel III NH CH O 2 3 \\ o AN -f cfljo/ N N Nfc lm _ För framställning av föreningen med formeln III hydreras natriumsaltet av 3,4-dihydro-ZH-pyran-2-karboxylsyra till tetra- 5 hydro-pyran-2-karboxylsyran. Denna förening överföres till syra- kloriden med oxalylklorid och behandlas därefter med N-bensylpipe- razin. Den bildade N-bensyl-N'-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piper- azinen hydreras till bildning av N-(tetrahydro-pyran-2-karbonyl)- píperazin. Denna förening omsättes med den kända föreningen 4- 10 -umino-2-klor-6,7-dimetoxikinazolin till bildning av det aktiva läkemedlet 2-[§-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl]-4-amíno- -6,7-dimetoxikinazolin. 10 15 20 25 30 35 aaaassz-5 4 Föreningen framställd enligt föreliggande uppfinning är an- vändbar som antihypertensivt medel. Föreningen är effektiv i do- ser som vanligen varierar från 0,01 till 100 milligram dagligen.
Exempel I c Tetrahvdropyran-2-karboxylsyra (2) 210 g av natriumsaltet av 3,4-dihydro-2H-pyran-2-karboxyl- syra El) löstes i 2 liter metanol och hydrerades vid ett tryck av 3 atm över 60 g Raney-nickelkatalysator. Efter avslutad väteupp- tagning filtrerades katalysatorn, och lösningsmedlen avlägsnades in vacuo. Återstoden surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med kloroform. Destillation gav 143,8 g produkt, kp. 7s-so°c/o,4 mm, 1125 = 1,46z3.
Exempel II N-(tetrahydropyran~2-karbonyl)(7)Piperazin (3) Till 20,5 g tetrahydropyran-2-karboxylsyra (2) i 50 ml bensen sattes 50 g oxalylklorid. Lösningen upphettades försiktigt i 2 tim- mar under kraftig gasutveckling. 40 ml lösningsmedel destillerades genom en kolonn vid atmosfärstryck. Därefter tillsattes 60 ml färsk bensen,och 50 ml lösningsmedel destillerades på nytt vid atmos- färstryck. Återstoden löstes i 150 ml bensen och sattes långsamt till en lösning av 27,4 g N-bensylpiperazin och 17,5 g trietylamin i 200 ml bensen under kylning i ett isbad. Efter tillsatsen omrör- des blandningen i lå timme vid rumstemperatur. Därefter tillsattes 17 g natriumkarbonat i l00 ml vatten tillsammans med ytterligare 350 ml bensen. Den organiska fasen avskildes efter omröring, tor- kades över MgSO4 och koncentrerades. Återstoden löstes i 200 ml etanol och hydrerades_vid 3 atm. över 10,5 g 5% palladiumkatalysa- tor. När upptagningen av väte upphörde, filtrerades katalysatorn, och produkten isolerades genom destillation, kp. 120-l25°C/0,1 mm.
Produkten stelnade till ett vitt; fast ämne med smältpunkt 53-58°C.
Exempel III 2-F4(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl¶-4-amino-6,7- -dimetoxikinazolin-hydroklorid (5) d (Hydroklorid av föreningen med formel III) Till 5,00 g 2-klor-4-amino-6,7-dímetoxikinazolin (4) i 20 ml metoxietanol sattes 5,75 g 1-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piper- azin (3), och blandningen återflödeskokades i 3 timmar. Bland- ningen kyldes, och det fasta ämnet filtrerades och tvättades med isopropylalkohol till bildning av 2,50 g produkt i form av HCl-sal- 10 15 20 25 30 35 seøesss-s 5 tet. Filtratet koncentrerades in vacuo, och återstoden behandlades med kaliumbikarbonat i vatten, vilket gav ett fast ämne med smält- punkt 134-l36°C (basprodukt). Denna omvandlades till hydrokloriden genom att metanolen suspenderades och genom behandling med HCl i isopropylalkohol. Det totala utbytet av hydrokloriden var 4,30 g, smp. 305°C (sönderdelning).
Löslígheten för föreningen med formeln III befanns vara avse- värt mycket större än för den tidigare kända föreningen, prazosin- -HC1 (förening med formel I). Löslígheten för prazosin-HCl uppmät- tes genom omröring av 368,5 mg av föreningen i 25 ml vatten, varef- ter den lämnades att stå över natten vid rumstemperatur och där- efter filtrerades. Vattnet i filtratet avlägsnades in vacuo, och återstoden vägdes och befanns ha en vikt av 16,7 mg. Löslígheten för prazosin-HCl beräknades följaktligen som 0,67 mg/ml vatten.
Löslígheten för hydrokloridsaltet av föreningen 2-[4(tetra- hydro-2-furoyl)-piperazinol-4-amino-6,7-dimetoxikinazolín bestämdes genom uppvägning av 91,4 mg i en flaska och droppvis tillsats av vatten under omröring till dess att en klar lösning bildades, var- på vägning på nytt utfördes. Vikten av det vatten, som erfordrades för att lösa 91,4 mg av föreningen, befanns vara 0,163 g. Löslíg- heten för föreningen beräknades därför till 590 mg per ml vatten.
Förhållandet mellan lösligheten för nämnda förening och föreningen med formel I är 880.
På samma sätt bestämdes lösligheten för hydrokloridsaltet av föreningen med formel III till 56,5 mg per ml vatten eller ca 100 gånger lösligheten för föreningen med formel I.
Den gynnsamma lösligheten för föreningen med formeln III för- enklar framställningen av densamma i oral doseríngsform och i pa- renteral form för humanadministration samt tillåter, vilket är än- _ nu viktigare, intravenös administration. Såsom diskuteras i "Dispensíng Of Medication", Eric W. Martín, 7:e upplagan, 1975, in- nebär injektioner den mest direkta vägen för att uppnå effekten av ett läkemedel inom den mänskliga kroppen. Genom att planera dose- ringsformen, kombinerat med lämpligt val av en av ínjektíonsvä- garna, är det möjligt att variera effekten av ett läkemedel från praktiskt taget ögonblicklig verkan med några få minuters varaktig- het till fördröjd verkan på flera timmar samt en varaktighet som sträcker sig upp till flera veckor. Denna mångsidighet i fråga om terapeutisk effekt gör injektionen av terapeutiska medel till en 10 15 20 25 30 35 äßifiß-SÛZ» 3 - 5 mycket värdefull administrationsväg. Det bör också observeras, att, eftersom transportsystemen i den mänskliga kroppen är vatten- baserade till sin natur, mediciner som skall injiceras normalt bör föreligga i ett vattenbaserat system, och när produkten icke är blandbar med vatten, måste den begränsas till sådana administra- tionsvägar som intramuskulär och subkutan administration. Vidare bör tilläggas att, även om suspensioner och emulsioner kan använ- das, de flesta parenterala produkterna företrädesvis framställes i form av lösningar.
Av ovanstående framgår tydligt att, eftersom föreningen en- ligt föreliggande uppfinning är mycket lättlöslig i.vatten, den lätt kan anpassas för parenteral administration och dessutom använ- das vid hypertensiva kriser, som vanligen kräver intravenös admi- nistration för snabb verkan.
Den antihypertensiva effekten hos hydrokloridsaltet av för- eningen med formeln III utvärderades på spontant hypertensiva (SH) råttor, och föreningen befanns vara ett starkt antihyperten- sivt medel. Utvärderingen utföres på följande sätt: Spontant hypertensiva (SH) råttor av hankön tränas för att hållas inspärrade i en trådgallercylinder i en låda, som kan upp- hettas, varvid åtminstone två träníngscykler utföres före själva testningen. Råttorna uppvärmes i ca en å timme för.blodtrycksmät- ningar, varvid lådan hålles vid en konstant temperatur av 36°C.
En tryckmanschett ansluten till en programmerad sfygmo- manometer placeras nära basen på svansen av varje råtta, och trycket i manschetten ökas automatiskt från 0 till 250 mm kvick- silver (mm Hg) med en hastighet av 10 mm Hg per sekund. Den totala tiden för varje cykel omfattande uppblåsning och tryckavlastning av manschetten är 50 sekunder och intervallet mellan cyklerna är l minut.
En fotocell placeras vid ytterkanten av manschetten för re- gistrering av de pulser som förorsakas av blodflödet för varje hjärtslag. När trycket i manschetten ökar, försvinner pulsen full- ständigt vid en punkt där manschettrycket är lika med eller över- stiger det arteríella blodtrycket, och pulsen uppträder på nytt, när luft släppes ur manschetten, vid ungefärligen samma tryck.
Fem interferensfria signaler för utsläpp av luft registreras för varje råtta. Råttor med ett blodtryck av 180 mm Hg eller mera un- der kontrollperioden användes vid detta studium. Mätningarna be- BGÛQE Slå- 5 träffande blodtryck och hjärtverksamhet registreras på en Grass polygraph modell VII vid intervall av l, 3, 5 och 24 tim- mar efter administration av läkemedlet.
Brhållna data summeras i följande tabeller, av vilka det framgår att föreningen med formel III är ett starkt antihyper- tensivt medel, som sänker blodtrycket hos spontant hypertensiva råttor utan att förorsaka någon nämnvärd förändring i hjärtverk- samheten. 8100853 3- 5 Sid 8 .wunom m.wH m.Mfi fi.OHH ß~N H wqm H N~z fi H~NaM m.N H N.wnH m.m.H øwfimäfl§æJEum oá- nå må - nå? nå - æd I m; nå - oömn nÅmN »Efimâowvz .Q ä... m~ww :.HH m~m H :.n H o.n H w_o w m.: H fl~n H H.>fiM w.m H mmfiQfi5>w¿8uw n.n nå- nå ædm- ndfl nçh- _. nnfl mä - cdon nfiow fišflffiwwå *N 10 ß.mfl æ.N H æ.: H m.N M m.w M o.fl H wfiæ H n.H H m.o#fi m.n H omd8fl>>m¿2Hum o.n nä? mn? odn- ofi | wnnl nn _. män- oómn oßam 0 ä? m m2 n... . w :U < fi.æH m.M H æ.oHH :.N M >.oHH w.m H m~: H æ.m M n.©mM. m.æ H om¶8fl>>w42$um 93 nd 1 oÅ - nä? wd mä? oá mån- ofimn wómm øwaïüwwz .N H hnfi in w Tin ïw. JH mšfi .nd w odfl N.n w finfl fm h wfløššwaäpm od n.n nå nám- mi; må? nå nå? odwn nšom »Éfiäåå q m. wfifi mn H m6 w Én. w å: wf mä w æQ. w wá H nófl md H øfløššmáäpw _ nnm nd - m6 - oám» nâfl náw. o.n wnm- oáon Qmä Bšåøwå *N 3 m~flM ©.fi H w.© H N.m H m~w M M~M M ß~OHM o.N H m~m H w~# M 9Å®¥EE6J3vm nå- nä? ækï- náw- .nÅT nån- min- oán- ofinn ndnm »Esëwwwz *M om än _ em . .É __ am É _ Hm É _ .Hm \ bwwamfi z ñmåwev nmesfip im nmsëflp m nmsafip M mëäflu H f|xnm>uhmnm xoznuøoflm wow "mmamm øvnmñzæmom qqmøezmvomm _ wmomazox :ao mowßfimxmw flm BA AWEMOW QHE ZmoZHzmOm >< Hfimmmm >HmZmBMmmNmHBZ< H AAmm snosszz-s Nwuhøwm H flflnmmfwß. 9 d .1 s _ +-ßfl NQW % Cum ...m Qui mnmfi N~® MT. Ûffi .fi Omfiövflflšfl-UCUNPW on- nä- od? mn? nä- nä? när wdm- 062 ošom wwwwswfiå m... nnw OJ w ïïw æJ w w. w Én w odw md w ïmww nd w, Qflwššmflâww w mw m M mqofi mfifl.. wÄ mfiflf w.m o~oN| ofiwfi MÃON owwmwfwøwå w wiww mn w m6 w .ïm w wâw min w n.nw :J w wnmw md w øwwwššmáâww 0.:.. M~N | OÅH: M~©N| m.w| m~Hfi| fiqO O..m._w| Oqmøi Mlwmfl wwhmwffimwwä m ämw n; w n.m w in w Qïw mn w oæw än w ímww. mn w »mwwwšweâww m.h| O~ñfl| fifiß. O~NN| wlwfi Ofzfll wnm Ofnàl O..Owñ wTnON øwhvïfimwwï OH wßfn HÖ M wnw .w mfw .fl NC; H o..m M. æfifi w~m .fl mflflfi H6 .w wmwwxwšmáuflæum m? mi- mn ma? w; ma? m4- nä- ošn nšm ošwzëå Om W .å Hm É Hm .E Hm É f .Hm Éwsšwwï Awm så U Qåäa n :mv uwnëmw. Pfimv wow. _ wmEEwu. :m .wmEEwu m .Hmëëwu n mEEwu H nxhmïwwmnm xohfinøoflm www: "MNHÄN .UZHNQZHWHEW .HQWDHZMOOMN .HHOMHZOM løuflhmm 1955

Claims (2)

1. 0 84303533- 5 10 TABELL 2 ANTIHYPERTENSIV EFFEKT AV FÖRENINGEN MED FORMEL III PÅ SH-RÅTTOR Procentuell förändring (2 råttor) efter: l timme 3 timmar 5 timmar 24 timmar Oral dos 1 mg/kg -34, -30 -25, -26 -21, -18 -7, -3 Intraperitoneal administration, 30 Ing/kg -58, -S0 -71, -76 -47, -53 -28, -36 Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan beredas i olika farmaceutískt acceptabla doseríngsformer, såsom tabletter, kapslar, piller och liknande, för omedelbar eller fördröjd verkan genom att den aktiva föreningen kombineras med lämpliga farma- ceutiskt acceptabla bärare eller utspädningsmedel enligt metoder som är välkända inom denna teknik. Sådana doseringsformer kan in- nefatta excipíenter, bindemedel, fyllmedel, smakämnen och sötnings- medel samt andra terapeutiskt inerta beståndsdelar som är nödvän- diga för framställning av den önskade kompositionen. Preparat för parenteral administration innefattar vanligen sterila vattenbase- rade eller icke-vattenbaserade lösningar, suspensioner eller emul- sioner. P A T E N T K R A V l. Förfarande för framställning av föreningen 2-[Ä(tetra- hydropyran-2-karbonyl)piperazinyl]-H-amino-6,7-dimetoxikínazo- lin med formeln: -NH2 a OO m CIÃSO\ , t, N .8 O CH O 5 samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att man hydrerar ett salt, före- trädesvis natriumsaltet, av 3,4-dihydro-2H-pyran-2-karboxyl- syra till bildning av tetrahydropyran-2-karboxylsyra med formeln: âflfißåíåš- 5 11 COOH O och omsätter nämnda syra, eller företrädesvis ett reaktivt derivat därav, speciellt syrahalogeniden, med N-bensylpípera- zin med formeln: \__/ till bildning av N-bensyl-N'-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazin, som hydreras till bildning av N-(tetrahydropyran~2-karbonyl)pipe- razin med formeln: íolwflm o \__/ och omsätter sistnämnda förening med ett reaktivt derivat av 4-amino-6,7-dimetoxikinazolin med formeln: :m2 cnšo \ \N i Enn cH o / 5 vari R är den reaktiva gruppen, företrädesvis halogen och spe- ciellt klor, och att man,om så önskas, överför den erhållna föreningen till ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav.
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man överför tetrahydropyran-2-karboxylsyra till syra- kloriden därav genom reaktion med oxalylklorid och genom att syrakloriden omsättes med N-bensylpiperazin.
SE8008533A 1975-10-14 1980-12-04 Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin SE431208B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/621,980 US4026894A (en) 1975-10-14 1975-10-14 Antihypertensive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8008533L SE8008533L (sv) 1980-12-04
SE431208B true SE431208B (sv) 1984-01-23

Family

ID=24492453

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7611379A SE422685B (sv) 1975-10-14 1976-10-13 Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydro-2-furoyl)-piperazin)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin
SE8008533A SE431208B (sv) 1975-10-14 1980-12-04 Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7611379A SE422685B (sv) 1975-10-14 1976-10-13 Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydro-2-furoyl)-piperazin)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4026894A (sv)
JP (1) JPS5248678A (sv)
AU (1) AU498925B2 (sv)
CA (1) CA1057754A (sv)
CH (1) CH602712A5 (sv)
DE (1) DE2646186A1 (sv)
FR (1) FR2327787A1 (sv)
GB (1) GB1517403A (sv)
MX (1) MX3620E (sv)
SE (2) SE422685B (sv)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1591490A (en) * 1977-08-04 1981-06-24 Abbott Lab 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
US4197301A (en) * 1978-10-16 1980-04-08 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Topical ophthalmic use of Prazosin
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DK121080A (da) * 1979-04-25 1980-10-26 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinoquinazolinderivater
EP0022481A1 (en) * 1979-06-21 1981-01-21 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
US4351940A (en) * 1980-03-03 1982-09-28 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3346675A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte
FI79107C (sv) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Förfarande för framställning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
ATE72244T1 (de) * 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
YU70890A (en) * 1989-04-21 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for obtaining quinazoline derivatives
JPH03286800A (ja) * 1990-04-03 1991-12-17 Gunze Ltd 衣類の折畳み装置
US5212176A (en) * 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US5294615A (en) * 1993-04-29 1994-03-15 Abbott Laboratories Terazosin polymorph and pharmaceutical composition
US5412095A (en) * 1993-04-29 1995-05-02 Abbott Laboratories Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production
IT1270993B (it) * 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
US5504207A (en) * 1994-10-18 1996-04-02 Abbott Laboratories Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate
EP0853479A4 (en) * 1995-09-29 2001-04-11 Merck & Co Inc ALPHA 1b ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5587377A (en) * 1995-10-24 1996-12-24 Invamed, Inc. Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof
DE19546573A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Uetikon Chemie Gmbh Kristallines Polymorph von Terazosin-Hydrochlorid, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2173408C (en) * 1996-04-03 2001-09-04 K.S. Keshava Murthy Process for the manufacture of intermediates suitable to make doxazosin,terazosin, prazosin, tiodazosin and related antihypertensive medicines
US5952003A (en) * 1996-08-01 1999-09-14 Novartis Corporation Terazosin capsules
IT1286790B1 (it) * 1996-11-29 1998-07-17 Alfa Chem Ital Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridrato anidro
IT1286789B1 (it) * 1996-11-29 1998-07-17 Alfa Chem Ital Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridato anidro
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US6248888B1 (en) * 1997-11-14 2001-06-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate
KR100648869B1 (ko) 1998-09-30 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
US20030060513A1 (en) * 2001-09-27 2003-03-27 Arneric Stephen P. Pharmaceutical composition
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050059744A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
KR20060126448A (ko) 2003-09-12 2006-12-07 알러간, 인코포레이티드 통증 및 다른 알파 2 아드레날린 매개 증상을 치료하기위한 방법 및 조성물
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
CA2500676A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-11 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of amine bases by solid phase-gas phase reactions
US7618972B2 (en) * 2005-03-21 2009-11-17 Pfizer Inc Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2008533193A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
US20060264442A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Allergan, Inc. Methods for the treatment of ocular and neurodegenerative conditions in a mammal
EP1917257A1 (en) * 2005-08-10 2008-05-07 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
US20070161791A1 (en) * 2006-01-09 2007-07-12 Narsimha Reddy Penthala Process for the preparation of terazosin hydrocloride dihydrate
CN101190890B (zh) * 2006-11-30 2011-04-27 江苏豪森药业股份有限公司 5-[(2r)-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺
ES2492645T3 (es) * 2007-07-11 2014-09-10 Hetero Drugs Limited Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib
CN103739596A (zh) * 2013-12-10 2014-04-23 刘磊 用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物
US11224572B1 (en) 2020-08-17 2022-01-18 Novitium Pharma LLC Stable oral liquid composition of terazosin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
JPS4966691A (sv) * 1972-10-30 1974-06-27

Also Published As

Publication number Publication date
SE422685B (sv) 1982-03-22
US4026894A (en) 1977-05-31
JPS5248678A (en) 1977-04-18
CA1057754A (en) 1979-07-03
US4112097A (en) 1978-09-05
MX3620E (es) 1981-04-02
SE8008533L (sv) 1980-12-04
SE7611379L (sv) 1977-04-15
AU498925B2 (en) 1979-03-29
FR2327787A1 (fr) 1977-05-13
AU1655776A (en) 1978-02-09
DE2646186A1 (de) 1977-04-28
FR2327787B1 (sv) 1980-10-10
CH602712A5 (sv) 1978-07-31
JPS5543474B2 (sv) 1980-11-06
GB1517403A (en) 1978-07-12
DE2646186C2 (sv) 1987-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE431208B (sv) Forfarande for framstellning av 2-(4-(tetrahydropyran-2-karbonyl)piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin
JP3422486B2 (ja) ピペラジン誘導体及びその製造方法
DE2513916A1 (de) Substituierte benzamide
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
JPS6146453B2 (sv)
CS249544B2 (en) Method of new imidazolylphenylamidines production
JPS6372687A (ja) （ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ−ル化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
SE446979B (sv) Nya oximetrar, framstellning derav och farmaceutiska beredningar innehallande sadana etrar
Mokrov et al. Synthesis and Cardiotropic Activity of Cyclic Methoxyphenyltriazaalkanes
DE2923817C2 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxyproposy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
HU197738B (en) Process for producing quinolin carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0206364A2 (en) Heterocyclic amidinoureas
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4073929A (en) 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines
DE69908088T2 (de) Triazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in der therapie
US3484524A (en) Carboxylic acid - n - methyl-piperazides and their utilization as anthelmintics
US4101675A (en) Novel 2,6-di-substituted phenyl-aminoquanidine containing compositions and methods of using same and pharmaceutical compositions containing the same and therapeutic method
JP3228557B2 (ja) シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
SE429863B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 3-(4-(2?721-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimetoxi-bensoyloxi)-propan
EP0498940A2 (en) Peptide amides and amide dimers
EP0029992A1 (de) Neue Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS63126860A (ja) グアニジノメチル安息香酸誘導体
SE446865B (sv) Nya derivat av 1,3-bensoxazin-2,4-dion, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner
US20100105749A1 (en) Chemical compounds, pharmaceutical compositions and methods
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8008533-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8008533-5

Format of ref document f/p: F