SE423863B - Vaskuler protes och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

7sev4s6-6 (1973), och ibid, vol 3, sid 337 (1974), Fujiwara et al., "Use of Goretex Grafts for Replacement of the Superior and Inferior Venae Canal", The Journal of Thoracic and Cardiovas- cular Surgery, vol 67, sid 774 (1974) och den belgiska patent- skriften 5l7,4l5.

Resultaten av dessa kliniska försök är sammanställda nedan.

När en lämplig porös protes implanteras såsom en ledning i det arteriella systemet igensättes de fina porerna av koagulerat blod och insidan av protesen täckes av ett skikt av koagulerat blod. Det koagulerade blodskiktet består av fibrin och tjock- leken för fibrinet varierar exempelvis i överensstämmelse med materialet hos och ytstrukturen för protesen. Eftersom tjock- leken för fibrinet närmar sig 0,5 till l mm när en Virkad el- ler vävd textil av DêCr0nEzeller polytetrafluoreten användes som protes uppnås framgång endast med de blodkärl som icke är tillslutna beroende på denna ökning i väggtjocklek genom fibrinskiktet (dvs artärer som har en inre diameter av 5 till 6 mm eller mer). I allmänhet har virkade eller vävda proteser med mindre värden på inre diameter icke varit framgångsrika.

Ett polytetrafluoretenrör som har sträckts har en mikrostruk- tur som är sammansatt av mycket fina fibrer och noder förena- de med varandra genom fibrerna. Diametrarna för fibrerna va- rierar beroende på olika sträckningsbetingelser och kan göras mycket mindre än fibrer hos de virkade eller vävda textilier som nämnts ovan.

Det har bekräftats kliniskt att när en struktur samman- satt av fibrer och noder uttryckes i termer av porstorlekar och porositeter, eller fiberlängder och nodulstorlekar uppvi- sar ett polytetrafluoretenrör som har en porstorlek av från ungefär 2 um till ungefär 30 pm till ungefär 30 pm (porstor- lekar) under ungefär 2 pm är olämpliga) en porositet av unge- fär 78 till ungefär 92 % en fiberlängd av icke mer än ungefär 34 pm (fiberlängder av ungefär 40 pm till ungefär 110 pm är olämpliga), en nodulstorlek av icke mer än ungefär 20 pm och en väggtjocklek av ungefär 0,3 till ungefär l mm en hög öppen- 7807436-6 hetsgrad utan väsentlig ocklusion genom fibrinavsättning.

Det har emellertid rapporterats att venproteser uppvisar en mycket lägre öppenhetsgrad än arteriella proteser och icke vi- sar sig vara fullständigt tillfredsställande för protesändamål.

Det har även rapporterats att när en vaskulär protes har en alltför hög porositet tenderar en sönderrivning av protesen genom den sutur som användes vid sammanbindning av protesen med kärlet hos patienten att inträffa.

Vid läkningsprocessen efter implantation utvecklas bindväv först på den yttre omkretsen av polytetrafluoretenröret och väven blir organisk och efteråt blir fibrinskiktet på den in- re ytan av röret organiskt. Vid denna tidpunkt är en kontinui- tet av de inre hinnorna hos patientens kärl upprättad med neo- intiman hos den inre ytan av den vaskulära protesen och samti- digt ersättes fibrinskiktet med fibrös vävnad som har inträtt i protesen genom de fina ;>orerna från protesens periferi.

Dessutom är de nybildade inre hinnorna (neointimas) vid den inre ytan fast förenade till bindväven som kantar den yttre väggen hos protesen, varigenom bildningen av en artär fullbor- dats. Det är känt att denna artärbildning kräver en period av vanligtvis ungefär 4 till 6 månader. Det är å andra sidan känt att med vaskulära proteser implanterade i vener är has- tigheten för inträngande av bindväven från periferin därav långsammare än för artäriell implantation.

Trots dessa rapporterade kliniska resultat har emellertid rep- roducerbara, goda resultat icke erhållits. Ett poröst av poly- tetrafluoreten medger adsorption av plasmaprotein. Plättar vid- häftar till det adsorberade plasmaproteinet under bildning av fibrinfibrer som upptar blodkroppar och blir ett fibrinavsatt skikt. Detta avsatt skikt förväntas därefter bilda en pseudo- intima i protesen. Det fibrinavsatta skiktet är emellertid ofta alltför tjockt och otillräcklig näringstillförsel till pseudointiman eller neointiman inträffar. Detta kommer att re- sultera i avbrott genom nekros eller i trombisk ocklusion av den inre ytan hos protesen. 78107436-6 Ett ändamål enligt föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla en vaskulär protes som har en sammansatt struktur samman- satt av ett poröst rör av polytetrafluoreten och vatteninsolu- biliserad och kvaterniserad polyetylenimin som har heparin jo- niskt bundet därtill varvid polyetyleniminen tillhandahålles i porerna av det porösa röret. Funktionellt göres ytan av pro- tesen hydrofob och laddas samtidigt negativt genom polytetra- fluoretenen som har en låg ytenergi varigenom antitrombisk karaktär uppnås. Polyetylenimin som är vatteninsolubiliserad och kvaterniserad och har heparin joniskt bundet därtill till- handahålles i porerna i det porösa röret av polytetrafluoreten och följaktligen bildas en film av vattenmolekyler som är starkt bunden därtill. Detta förhindrar adsorption av plasma- protein-som blir en aktivator för fibrinavsättning. I samband med &a1antikoagulerande vërkån av heparinet uppnås dessutom antitrombiska egenskaper.

Ett annat ändamål enligt uppfinningen är att tillhandahålla en vaskulär protes av ett sträckt polytetrafluoretenrör i vil- ket porstorleken för den yttre ytan är större än den för den inre ytan varigenom hastigheten för inträde av bindväv från den yttre periferin av protesen ökas. Den mindre storleken för porerna hos den inre ytan antages reducera ytstasisen för blodflödet. Plättadhesion reduceras genom tillhandahållande av en vatteninsolubiliserad och kvaterniaaad polyetylenimin som har_heparin joniskt bundet därtill i porerna av polytetra- fluoretenröret. Som ett resultat därav minskar mängden tromb- bildning vid den inre ytan och fibrinskiktet blir ytterst tunt.

Neointiman på den inre ytan är sålunda tunnare än i en vasku- lär protes enligt den tidigare tekniken med liknande dimen- sioner.

Ett ytterligare annat ändamål enligt uppfinningen är tillhanda- hålla en vaskulär protes av ett sträckt polytetrafluoretenrör- i vilket porstorleken för den yttre ytan är större än den för den inre .ytan varigenom bindväven från den yttre periferin av protesen tillåtes växa och fullständigt utvecklas och följ- aktligen tillföres tillräcklig nutrient till den neointima som 7807436-6 bildats vid den inre ytan för förhindrande av förkalkning i protesväggen som annars kan inträffa beroende på degenerativ förändring med tiden, varigenom sålunda öppenhetsgraden för protesen efter implantation ökas.

Enligt föreliggande uppfinning ænfikfiesennákrostruktur samman- satt av fibrer och noder som erhålles genom sträckning av ett rör av polytetrafluoreten i minst en axiell riktning och upp- hettningav det sträckta röret till minst ungefär 327°C som ett utgângsmaterial. Därefter fylles porerna hos mikrostrukturen med en lösning av polyetylenimin och polyetyleniminen under- kastas en vatten-insolubiliseringsbehandling och en kvater- niseringsbehandling. Därefter bindes heparin joniskt till poly- etyleniminen för framställning av en sammansatt struktur.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller sålunda en vaskulär protes som har en hög öppenhetsgrad,vilken medger bildning av en tunn neointima på den inre ytan av protesen efter implanta- tion,varvid tillräcklig nutrition tillhandahållas till neointi- manivarigenom neointiman bevaras utan degenerativ förändring och utan ocklusion av den inre håligheten hos protesen.

För sträckning och sintring av rör av polytetrafluoreten kan de metoder som beskrives i den japanska patentpublikationen 13560/67 och de amerikanska patentskrifterna 3.953.566 och 3.962.153 i princip användas. Först blandas ett vätskeformigt smörjmedel med ett sintrat pulver av polytetrafluoreten och blandningen strängsprutas till en rörformig form medelst en hydraulisk strängsprutanordning. Röret sträckes åtminstone nonoaxiellt medan det upphettas vid en temperatur av mindre än ungefär 327°C, sintringstemperaturen för polytetrafluor- eten. Därefter upphettas, medan röret är fixerat så att det icke krymper, röret till en temperatur av minst ungefär 327°C för härdning av den sträckta och expanderade strukturen och bildning av ett rör som har ökad hållfasthet.

Vilka som helst polytetrafluoretener, exempelvis homopolymerer som finnes kommersiellt tillgängliga kan användas i föreliggan- de uppfinning varvid de som har ett molekylviktsområde av från ungefär l x 106 till ungefär 9 x 107 föredraqes. 7897436- 6 ON..

Polvetenimin,ett annat utgångsmaterial, användes för att bin- da heparin till polytetrafluoretenröret för att göra röret antitrombiskt och för bildning av en hydrofil film. Ett lämp- ligt molekylviktsområde för polyetyleniminen som kan användas i föreliggande uppfinning är ungefär l x 104 till ungefär 9 x 105. Vilka som helst kommersiella kvaliteer av polyety- lenimin kan användas för detta ändamål. Kommersiellt tillgäng- liga polyetyleniminer erhålles genom polymerisation av etylen- imin. Vanligtvis utgör de icke linjära polymerer med hög mole- kylvikt utan har en grenad struktur som innehåller primära, sekundära eller tertiära amingrupper. Polyetylenimin med en sådan struktur är tillräcklig för ändamâlen enligt föreliggande uppfinning och polyetylenimin kan även innehålla en substitu- ent. Kortfattat kan polyetyleniminer med vilken som helst struktur utnyttjas i föreliggande uppfinning. Eftersom kommer- siellt tillgängliga kvaliteer kan användas är deras kvalitet konstant exempelvis beträffande graden av polymerisation.

När man i praktiken impregnerar eller belägger en lösning av polyetylenimin i och på ett poröst rör av polytetrafluor- eten väljes koncentrationen av polyetyleniminen och metoden för insolubilisering beroende på porositeten, porstorleken etc för det porösa röret. I allmänhet kan polyetyleniminen användas i en koncentration av över 0,1 till ungefär 30 vikt- procent.

Vatten är lämpligt som ett lösningsmedel för polyetyleniminen.

När porstorleken för polytetrafluoretenröret är liten kan porerna hos polytetrafluoretenröret icke direkt fyllas med en vattenhaltig lösning av polyetylenimin. Av denna anled- ning nedsänkes röret först i en vätska som är löslig i vatten och som har en låg ytspänning, såsom metanol, etanol, aceton och en vattenhaltig lösning av ett ytaktivt medel och därefter i vatten för ersättning av vätskan i porerna av röret med vatten. Röret nedsänkes därefter i en vattenhaltig lösning av polyetylenimin, företrädesvis med en polyetyleniminkoncen- tration av ungefär 0,1 till ungefär 20 viktprocënt. Eftersom polyetylenimin även är löslig i en lägre alkohol, såsom me- tanol, etanol, eller etylenglykol kan polyetyleniminen lösas 7807436~6 i sådant lösningsmedel och det porösa röret kan impregneras direkt med en sådan lösning.

För enhetlig impregnering av porerna hos det porösa röret med den vattenhaltiga lösningen av polyetylenimin medges en till- räcklig tidsperiod för inträffande av diffusion av polyetylen- iminen efter nedsänkning innan efterföljande insolubiliserings- reaktionssteg utföres. I allmänhet har en tillräcklig tidspe- riod för diffusionen visat sig vara ungefär 0,1 till ungefär 20 timmar. En annan metod för fördelning av polyetyleniminen enhetligt i porerna hos röret är att upprepa förfaringsstegen nedsänkning av det porösa röret i polyetyleniminlösningen och torkning av röret. Det har fastställts att genom att återigen bringa det porösa röret som har impregnerats med polyetylenimin- lösningen och därefter torkats (exempelvis vid från rumstempe- retur (10-2s°c) till ungefär 1oo°c, företrädesvis upp till 80°C) med polyetyleniminlösningen penetrerar lösningen med lätthet in i det inre av porerna och polyetyleniminkoncentra- tionen i de inre utrymmena av porerna fördubblas grovt sett.

För upprepning av impregnering är torkning mellan impregnering- arna önskvärd men icke väsentlig. Vakuumimpregnering eller tryckimpregnering kan utnyttjas om så önskas. I synnerhet kan porerna effektivt impregneras med polyetyleniminlösningen från den inre håligheten av det porösa röret genom anbringning av tryck på lösningen.

I det nästa steget genomföres en kemisk reaktion för att göra polyetyleniminen vattenolöslig. Denna kemiska reaktion är 'icke särskilt kritisk så länge som polyetyleniminen göres vattenolöslig. Typen av reaktion kan väljas fritt även med hänsyn till det faktum att det material som utgör det porösa röret är polytetrafluoreten som har mycket god kemisk bestän- dighet och termisk stabilitet.

Polyetylenimin utgör en mycket lätt vattenlöslig polymer.

Vatteninsolubilisering kan uppnås genom förnätning av poly- etyleniminen till en nätverksstruktur. Omsättning av poly- etyleniminen med en aldehyd, såsom formaldehyd eller glyoxal, utgör ett typiskt exempel på förnätningsförfarandet. Om re- 7807436-6 aktionen äger rum i en enda molekyl av polyetylenimin förändras den linjära molekylen till en cyklisk molekyl. Om reaktionen äger rum mellan tvâ molekyler polyetylenimin förändras moleky- lerna till stjärnliknande molekyler eller makrocykliska mole- kyler. När förnätningsreaktionen fortskrider vidare och inbe- griper många molekyler kommer en tredimensionell förnätad nätverksstruktur att erhållas som resultat. När graden av polymerisation av polyetylenimin ökar kan vatteninsolubilise- ringen av polyetyleniminen med fördel uppnås med färre förnät- ningsreaktioner. Dessutom blir svällbarheten för polyetylen- imin med vatten större. Exempel på föreningar som reagerar med polyetylenimin och verkar som bryggbildare innefattar ke- toner, karboxylsyror, syraanhydrider, acylhalogenider, isocyan- syraestrar, isotiocyansyraestrar och epoxider förutom aldehyd- erna. Reaktioner med dessa föreningar, varvid karboxylgrupp- haltiga föreningar föredragas, kan utnyttjas för vatten-insolu- bilisering.

Vattensvällbarheten, eller vattenhalten, för polyetyleniminen efter vatteninsolubilisering varierar i hög grad i överensstäm- melse med reakticnsförfarandet för vatteninsolubilisering och de använda reaktionsbetingelserna. Dessa faktorer kan följakt- ligen Väljas beroende på det avsedda slutanvändningsändamålet.

När ett lämpligt reaktionsförfarande och lämpliga reaktionsbe- tingelser väljes kan en porös sammansatt struktur även erhållas som består av ett rör av polytetrafluoreten och en mikroporös svälld gelliknande produkt av polyetylenimin impregnerad i por- erna av röret. Det är överraskande att observera att genom variation av de faktorer som beskrevs ovan förändras porstor- leken för det mikroporösa svällda gelet från l0 pm till 0,01 pm eller även till 0,001 um. Adsorptionen av plasmaprotein kan således reduceras och ytan för den inre håligheten hos röret kan göras jämn i en sådan utsträckning att strömmen av blodflödet icke störes. Efter vatten-insolubiliseringsreaktionen genomföres en kvaterniseringsreaktion. Den vatten-insolubilise- rade polyetyleniminen omvandlas genom kvaternisering till en förening som har en katjon av kvaternär ammoniumsalttyp som en fixerad jon. Ett typiskt exempel på en reation för detta ändamål är omsättningen av den vatten-insolubiliserade poly- 7807436-6 etyleniminen med en alkylhalogenid. Användning av en över- skottsmängd av alkylhalogeniden föredrages för säkerställande av fullständig kvaternisering. Exempel på lämpliga alkylhalo- genider som kan användas är etylklorid, butylklorid,&llylklo- rid, bensylklorid, etylbromid, propylbromid, butylbromid, metyl- giodid och etylgiodid. En liknande reaktion kan genomföras genom användning av alkylsulfater eller alkylsulfonater motsva- rande de halogenider som beskrevs tidigare.

Produkten underkastas därefter en behandling för jonisk bind- ning av heparin till den fixerade katjon som alstras som ett resultat av kvatarniseringen. Heparin är känt att vara en anti- koagulant för blod. Enligt föreliggande uppfinning kan en vaskulär protes som har antitrombiska egenskaper erhållas ge- nom jonisk bindning av heparin till den fixerade katjonen.

För uppnående av detta nedsänkes produkten i en vattenhaltig lösning av heparin vid rumstemperatur (exempelvis 10-25°C) till en temperatur av ej högre än ungefär l0O°C under l timme till flera dygn. En lämplig koncentration av heparin som kan användas i föreliggande uppfinning är ungefär 100 till unge- fär 10000 enheter/ml. Heparinlösningen kan även utgöra en vattenhaltig lösning med en lämplig koncentration av kommer- siellt tillgänglig natriumheparin.

Beläggning eller blandning av heparin på eller med ett materi- al som skall användas för medicinsk behandling praktiseras även för uppnående av antitrombiska egenskaper. Denna metod har emellertid den bristfälligheten att heparin med lätthet lossnar från materialet. En metod som inbegriper kovalent bindning av heparin till materialet praktiseras även men har icke givit goda antitrombiska egenskaper. Med hänsyn till detta antages jonisk bindning av heparin i överensstämmelse med föreliggande uppfinning vara mest effektiv för förlänande av anti-trombiska egenskaper.

Polyetylenimin som är vatten-insolubiliserad och kvaterniserad och har heparin joniskt bundet därtill kan tillhandahållas endast partiellt i porerna av det porösa polytetrafluoreten- 7807436-6 10 röret. I synnerhet reducerar, i en föredragen utföringsform en vaskulär protes av ett poröst polytetrafluoretenrör vari heparin-bunden polyetylenimin tillhandahålles endast i de porer som är på den inre ytan av röret blodläckage efter im- plantation och den inre håligheten för protesen ockluderas icke tack vare den antitrombiska egenskapen för den inre ytan av röret. En sådan protes uppvisar en hög öppenhetsgrad även vid tillämpning på kärl med liten kaliber vari öppenhetsgraden tidigare har ansetts som extremt låg. För tillhandahållande av vatten-insolubilserad och kvaterniserad polyetylenimin som har heparin joniskt bundet därtill i de porer som är på inner- ytsidan av det porösa röret kan polyetyleniminlösningen impreg- neras endast från den inre ytan av det porösa röret och den efterföljande vatten-insolubiliseringsreaktionen skall igång- sättas endast vid innerytan. Reaktionen skall termineras genom tvättning av produkten med vatten efter en lämplig tids- period flflfin reaktionen nâr den yttre ytan av röret.

I en annan föredragen utföringsform av uppfinningen användes ett polytetrafluoretenrör vars yttre yta och inre yta har oli- ka mikro-fibrösa strukturer som ett utgångsmaterial. Den mikro- fibrösa strukturen omfattar fibrer och noder förenade med var- andra genom fibrerna. Ett sådant utgångsmaterial har lämpligen en mikro-fibrös struktur vari den genomsnittliga fiberstorleken för den yttre ytan är åtminstone två gånger den genomsnittliga fiberstorleken för den inre ytan.

En annan föredragen mikro-fibrös struktur är en vari fiberrikt- ningen för den inre ytan är mera radiellt fördelad än fiber- riktningen för den yttre ytan, eller längdaxlarna för noderna vid den yttre ytan är åtminstone två gånger längre än de för noderna vid den inre ytan.

I dessa mikro-fibrösa strukturer är innerytan finare och jäm- nare än ytterytan. Följaktligen ökar inträdeshastigheten för bindvävar från den yttre periferin efter implantation och yt- stasisen för blodflödet på den inre ytan reduceras. Dessutom kan plättadhesion reduceras genom tillhandahållande av vatten- 7807436-6 ll insolubiliserad och kvaterniserad polyetylenimin som har hepa- rin joniskt bundet därtill i porerna av den mikro-fibrösa strukturen.

En struktur av dessa typer kan erhållas genom sintring av det sträcktarörertvid en temperatur av minst ungefär 327°C under forcerad kylning av innerytan av röret och igängsättning av upphettningen av den yttre periferin av röret.

Temperaturen inställes så att hartsdelen av innerytan av röret är vid en temperatur av minst ungefär 327°C, sintringstempe- raturen, medan man kontinuerligt utsätter innerytan för röret för ett kylningsmedium, såsom luft, genom att kontinuerligt in- föra kylningsmediet in i den inre hâligheten för röret, eller kontinuerligt reducerar trycket för den inre håligheten hos röret. šom ett resultat därav utsättes hartsfibrerna vid utsidesyten hos röret under lång tid för en temperatur av minst ungefär 32700 och två eller flera fibrer vid ytterytan som ursprung- l3æm1tu'sama füxmsm1ktur(speciellt samma storlek) som inner- ytan koalescerar och blir gradvis tjockare. När exempelvis fiberdiametern fördubblas sammansmältes och koalesceras fyra fibrer. Tjockleken för innerytstrukturdelen av röret och tjockleken för ytterytstrukturdelen av röret varieras genom förändring av den mängd av kylmediet som passerar igenom den inre håligheten för röret och den mängd värme som tillföres externt. När mängden av kylmedlet minskas och mängden av värme som tillföres externt ökas ökar tjockleken för ytter- ytstrukturdelen. Ökning av mängden av kylmediet resulterar i en ökning i tjockleken för innerytstrukturdelen. Eftersom i detta fall även storleken för den nodulära delen icke föränd- ras är den nodulära dimensionen för den yttre ytan ungefär lika med den för den inre ytan.

När röret sträckes på längden och därefter expanderas i ra- diell riktning förändras den mikro-fibrösa strukturen för fibrer och noder. Noderna hos ett rör som har sträckts en- dast i längdriktningen har en form som närmar sig en ellipsoid 78797436- 6 12 och har en relativt enhetlig storlek. Vid ett rör som har sträckts i längdriktningen och därefter expanderats i tvär- riktningen uppdelas emellertid de noder som alstrats i längde riktningen i mindre delar beroende på graden av expansion0ChIfib* rerna bildas igen bland noderna. Formen för noderna eller längden, riktning och storlek för fibrerna kommer att variera beroende på sträckningsförhållandena i längdriktningen och den radiella riktningen. I vilket fall som helst skall det observeras att formen för noderna, längden storleken etc för fibrerna förändras beroende på graden av expansion i den radi- ella riktningen från den form, längd, storlek etc som uppnås genom sträckning av röret endast i längdriktningen.

Den mest föredragna utföringsformen omfattar sträckning av röret först i längdriktningen och därefter expansion av röret i radiell riktning. Genom upphettning av den yttre ytan för till minst ungefär 327°C, den kristallina smältpunkten för W polytetrafluoreten, men upprätthållande av den inre ytan för röret vid under 327°C före expansion i den radiella riktningen kan en sammansatt struktur framställas i vilken den yttre ytan för röret har en mikro-fibrös struktur bildad genom sträckning endast i längdriktningen och den inre ytan för röret har en biaxiellt sträckt mikro-fibrös struktur bildad genom sträck- ning även i den radiella riktningen. Det är naturligtvis möjligt att förändra de mikro-fibrösa strukturerna för de ytt- re och inre ytorna hos röret genom att först expandera röret i den radiella riktningen och därefter sträcka röret i längd- riktningen.

En mera detaljerad beskrivning av polytetrafluoretenrören och deras egenskaper som kan användas i föreliggande uppfinning återfinnas i våra tidigare patentansökningar 77 0601-3 inläm- nad den 20 januari l977 och 77 09382-l inlämnad den 19 augusti 1977.

Vatten-insolubiliserad och kvaterniserad polyetylenimin som har heparin joniskt bundet därtill kan tillhandahållas i porer- na hos ett sådant polytetrafluoretenrör medelst det förfarande 7807436-6 13 som här beskrevs tidigare.

Den fibrösa strukturen vid ytterytan för röret är mindre tät än den vid innerytan och detta framkallar olika effekter såsom beskrives nedan.

För det första tjänar detta till att öka den mekaniska håll- fastheten för vaskulära proteser tillverkade av ett sådant rör vilket förhindrar protesen från att rivas sönder i längd- riktningen genom suturen under implantation. Det är möjligt för endast den fibrösa innerytstrukturen hos röret att verka som en påsliknande behållare för transport av blod. För till- ämpning för artärer måste emellertid röret motstå ett blod- tryck av ungefär 120 mm Hg och skall icke sammanpressas av elastiska fibroblaster som utvecklas på den yttre periferin därav. Dessutom måste röret motstå suturering vid tidpunkten för kirurgisk operation. Den kraft som erfordras för att skä- ra fibrerna kan ökas genom ökning av diametern för fibrerna vid den yttre ytan för röret och ökning av det antal fibrer som är inriktade i räta vinklar till riktningen för eventuell sönderrivning. I synnerhet har ett rör som har sträckts och där efter expanderats för ökning av fiberdiametern förbättrad rivhållfasthet.

För det andra reduceras, som ett resultat av minskning av di- mensionen för den fibrösa strukturen vid innerytan av den vaskulära protesen tillverkad av polytetrafluoretenröret, yt- motståndet hos röret mot blodflöde och följaktligen reduce- ras plättadhesion. Plättar som har kommit i kontakt med ytan för protesen och vidhäftar till denna förenar sig med varandra reversibelt i närvaro av adenosindifosfat och kalcium- jon varefter de vidhäftar irreversibelt och bildar en tromb tillsammans med fibrin. Trombskiktet blir tunnare när den mängd av plättar som har vidhäftat minskar. Tjockleken för det ursprungliga trombskiktet ökar när fibrinet avsättes på detta och detta förorsakar slutligen ocklusion. För erhållan- de av vaskulära proteser som är fria från ocklusion är det därför väsentligt att minska tjockleken för det ursprungliga 7867436-6 14 trombskiktet. Denna nödvändighet är mindre uttalad i vener än i artärer. Med andra ord kan man förvänta en reduktion i tjockleken för neointiman på den inre ytan av proteserna.

Som en tredje effekt inträder fibroblaster hastigt i protesen från den yttre periferin av protesen och växer fullständigt som ett resultat av en ökning av storleken för öppningarna i den yttre ytfiberstrukturen för protesen. Det är redan känt att fibroblaster med lätthet intšäder i en vaskulär protes tillverkad av Virkad eller vävd textilie av DacroÄE)eller poly- tetrafluoreten etc eftersom en sådan protes har en rörformig vägg med en grov struktur. Genomblödning inträffar emellertid genom väggen omedelbart efter implantation och resulterar i en ökning i tjockleken för fibrinskiktet på den inre ytan av pro- tesen. Ytterligare ökning leder till förkalkning och ocklu- sion. I.en protes tillverkad av polytetrafluoreten som har samma fiberstrukturer både på de yttre och inre ytorna är det väsentligt att minska tjockleken för fibrinskiktet som erhål- les som resultat av plättadhesion genom att göre porstorleken tillräckligt liten för att förhindra blödning och därför måste i viss utsträckning lättheten för inträde av fibroblaster från den yttre periferin av protesen offras.

När fiberdiametern för den yttre ytan av protesen enligt före- liggande uppfinning är minst två gånger större än fiberdiame- tern för den inre ytan är det möjligt att reducera tjockleken för fibrinskiktet vid den inre ytan av protesen och underlätta inträde av fibroblaster från periferin. Dessutom kan nutrient- tillförsel till den neointima som bildas vid den inre ytan av protesen åstadkommas på tillräckligt sätt genom kapillärer som utvecklas tätt pâ fullständigt utväxta fibroblaster. Det är därför möjligt att i hög grad reducera förkalkning av neoin- tima som kan erhållas som resultat av nutrientbrist.

I artäriella proteser kan näringstillförsel åstadkommas icke endast genom kapillärer vid fibroblasterna utan även genom blodet inuti hâligheten av proteserna. I venproteser kan emellertid näringstillförsel från blodet knappast förväntas 7807436-6 16 adsorptionen av plasmaprotein och det är sålunda svårt för ett fi' brinskikt att bildas. Tillsammans med anti-koaguleringsverkan av heparin förlänardenna effekt antitrombiska egenskaper åt den vaskulära protesen.

Den sammansatta vaskulära protesen enligt uppfinnignen samman- satt av ett poröst rör av polytetrafluoreten och vatten-inso- lubiliserad och kvaterniserad polyetylenimin som har heparin joniskt bundet tillhandahållen i porerna, i synnerhet i de porer som är på innerytssidan, resulterar i att ringa vaskulär ocklusion inträffar genom den ökade tjockleken för fibrinskik- tet efter kirurgisk operation,påskyndar läkningen av patienter och förhindrar den degenerativa förändringen av de neointima som bildas. Proteserna enligt föreliggande uppfinning främ- jar följaktligen i hög grad icke endast kirurgi utan även in- dustrin.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel.

I dessa exempel är bubbelpunkten det tryck vid vilket den första luftbubblan passer genom det porösa röret när ett pneu- matiskt tryck anbringas till den inre ytan av röret nedsänkt i isopropylalkohol. Såvida icke något anges är alla delar, procentuppgifter, förhållanden och liknande uttryckta vikt.

Exempel l En kommersiellt tillgänglig 30 % vattenlösning av polyetylen- imin (molekylvikt ungefär 40000) utspäddes med isopropylalkohol för framställning av en 2 % lösning. Lösningen tvingades in i ett poröst polytetrafluoretenrör från den inre ytan av röret.

De porösa röret hade framställts av polytetrafluoreten genom sträckning och sintring och hade en innerdiameter av 4,3 mm, en tjocklek av 0,40 mm, en bubbelpunkt av 0,25 kp/cmz och en porositet av 80 %. Det porösa röret lufttorkades vid 20°C i två minuter och nedsänktes därefter i två minuter i en 4 pro- centig vattenlösning avglywedför att man skulle göra polyetylen- iminen vattenolöslig. Röret tvättades med vatten, torkades och nedsänktes därefter i en 50 procentig etanollösning av me- 7807436-6 I 15 och man måste lita uteslutande till de kapillärer som finnes närvarande på de fibroblaster som har kommit igenom den yttre periferin. Följaktligen är inträdet av fibroblaster från den yttre periferin av vaskulära proteser betydelsefull icke endast för bildningen av neointima utan även för förhindrande av för- kalkning av neointiman som kan inträffa beroende på otillräck- lig näringstillförsel efter implantation och därigenom för ök- ning av öppenhetsgraden för protesen efter operation. Detta är mera betydelsefullt i venproteser.

Vaskulära proteser måste ha porstorlekar som är tillräckligt små för att förhindra blodet från att läcka genom den rörfor- miga väggen under cirkulation och som är tillräckligt stora för att medge inträdande av fibroblaster från den yttre peri- ferin utan hinder. Med protesen enligt föreliggande uppfinning kan denna fordran uppfyllas icke endast genom porositeten (exempelvis ungefär 78 till ungefär 92 %) fiberlängd (exempel- vis av icke mer än ungefär 34 pmü och porstorlek (exempelvis av ungefär 2 fim1tilltugefär'3Qym) för polytetrafluoreten utan även genom tillståndet för vatten-insolubiliserad och kvater- niserad polyetylenimin som har heparin joniskt bundet därtill som tillhandahållas i porerna av röret.

I ett polytetrafluoretenrör som användes som konventionell pro- tes från vilken läckage av det cirkulerande blodet genom väg- l gen av protesen inträffar beroende på hög porositet etc kan även blodläckage förhindras genom att man fullständigt fyller ett mikroporöst svällt gel av vatten-insolubiliserad och kva- terniserad polyetylenimin som har heparin joniskt bundet där- till i porerna av röret. Fibroblaster från den yttre peri- ferin för protesen kan successüm inträda i den fyllda polyety- leniminen och sålunda växa.

Effekten av tillhandahållande av den vatten-insolubiliserade och kvaterniserade polyetyleniminen som har heparin joniskt bundet därtill i ett polytetrafluoretenrör som har porositets- egenskaper inom de områden som hittills varit möjliga som vaskulära proteser är att vid tidpunkten för kontakt med blodet inhiberar adsorptionsvattnet för polyetyleniminen 7807436-6 17 tyljodid vid 20°C i tre timmar för kvaternisering av polyety- leniminen. Röret tvättades med vatten och upphettades vid 90°C i 30 minuter i destillerat vatten för avlägsnande av icke om- satt material. Dessutom tvättades röret med enprocentig vat- tenlösning av natriumklorid, torkades och impregnerades med en vattenlösning av heparinnatrium-i en koncentration av 1000 enheter/ml för bindning av heparinet. Två timmar senare togs en del av röret som prov. Provet tvättades med vatten och bringades därefter i kontakt med en lösning av toluidinblått- indikator varefter det antog en rödaktigt violett färg. Bind- ningen av heparin bekräftades sålunda. Det resulterande röret hade en bubbelpunkt av 0,29 kp/cmz.

Exempel 2 En kommersiellt tillgänglig 30 procentig vattenlöslig av poly- etylenimin (molekylvikt ungefär 50000) utspäddes med isopropyl- alkohol för framställning av en 7% lösning. Lösningen tvinga- des in i samma typ av poröst polytetrafluoretenrör som beskrevs i exempel 1 från den inre ytan av röret, torkades i luft vid 20°C i två minuter och nedsänktes i två minuter i en 5 procen- tig vattenlösning av glyoxal för att man skulle göra polyety- leniminen vattenolöslig. På samma sätt som i exempel 1 under- kastades röret en kvaterniseringsreaktion och en heparin-bind- ningsbehandling. Bindningen av heparinen bekräftades på samma sätt som i exempel l. Det resulterande röret hade en bubbel- punkt av 0,44 kp/cmz.

Claims (11)

7se74se-6 l ¿ß PATENTKRAV

1. l. Vaskulär protes, k.ä n n e t e c k n a d av att den har en sammansatt struktur av ett poröst rör av polytetrafluor- eten med polyetylenimin i porerna av röret, varvid polyetylen- iminen är vatten-insolubiliserad med aminogrupperna kvaterni- serade och med heparin joniskt bundet därtill.

2. Vaskulär protes, enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a d av att polyetyleniminen utgör en mikroporös polyetylenimin som är vatteninsolubiliserad med aminogrupperna kvaterniserade och med heparin joniskt bundet därtill.

3. Vaskulär protes, enligt patentkravet l, k ä n n e - t elc k n a d av att polytetrafluoretenen har en mikrostruk- tur samansatt av fibrer och noder förenade med varandra genom fibrerna och att mikrostrukturen för den yttre ytan av röret skiljer sig från mikrostrukturen av den inre ytan för röret.

4. Vaskulär protes, enligt patentkravet 3, k ä n n e - t e c k n a d av att den yttre ytan för det porösa röret har en genomsnittlig fiberdiameter som är minst två gånger större än den genomsnittliga fiberdiametern för den inre ytan av det porösa röret.

5. Vaskulär protes, enligt patentkravet 3, k ä n n e - t e c k n a d av att riktningen för fiberplaceringen hos den inre ytan av det porösa röret är mera radiellt fördelad än riktningen för fiberplaceringen hos den yttre ytan av det po- rösa röret.

6. Vaskulär protes, enligt patentkravet 3, k ä n n e ~ t e c k n a d av att längdaxlarna för noderna vid utsides- ytan av det porösa röret är minst två gånger längre än längd- axlarna för noderna vid innerytan av det porösa röret.

7. Vaskulär protes, enligt patentkravet 3, k ä n n e - t e c k n a d av att pordiametern för utsidesytan av det po* rösa röret är större än pordiametern för den inre ytan av det porösa röret.

8. Vaskulär protes, enligt patentkravet l, k ä n n e - 19 . 7807436-6 t e c k n a d av att polyetyleniminen finnes närvarandeendasti de porer av det porösa röret som är på innerytsidan av det po- rösa röret.

9. » Förfarande för framställning av den vaskulära protesen enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k nga t udärav, att det omfattar impregnering av porerna av ett poröst rör av poly- tetrafluoreten med en lösning av polyetylenimin, kemisk vatten- insolubilisering av polyetyleniminen,kvaternisering av amino- grupperna hos den vatten-insolubiliserade polyetyleniminen i det porösa röret, och därefter kontakt av den kvaterniserade polyetyleniminen med en lösning av heparin för bindning av he- parinet joniskt till den kvaterniserade polyetyleniminen.

10. Förfarande enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k - n a t av att den kemiska vatten-insolubiliseringen omfattar omsättning av polyetyleniminen med en förening som innehåller en karbonylgrupp.

11. ll. Förfarande enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k - n a t av att kvaterniseringen omfattar omsättning av den vatten-insolubiliserade polyetyleniminen med en alkylhalogenid. 7807436-6 SAMMANDRAG En vaskulär protes beskrives som har en sammansatt struktur av ett poröst rör av polytetrafluoreten med polyetylenimin i por- erna av röret, varvid polyetyleniminen är vatten-insolubilise- rad med aminogrupperna kvaterniserade och med heparin joniskt bundet därtill. Ett förfarande för framställning av nämnda vaskulära.protes beskrives även.