SE204635C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: J 11 Biel Prioritet begard frlin den 29 september 1959 (USA) Foreliggande uppfirming hanfOr sig till fromstallniingen av nya kemiska foreningar och narmare bestamt till ett nytt forfarande att framstalla kemiska foreningar med antispasmodisk verkan och verkan pa det centrala nervsystemet.

Det har enligt foreliggande uppfinning visat sig, att en N-ldgre-alkyl- eller N-aralky1-3-halogenpiperidin kan. omsattas med en dicyklisk glykolsyra under icke basiska forhallanden till bildning av ett dicykliskt N-lagre-alkyl- eller- aralky1-2- pyrrolidylmetylglykolat. Denna reaktion kart representeras av foljande formler: OOH /111 \N/ —CH2-0—C—C\R, pyrrolidylester i vilka X dr en reaktiv halogenatom, sarskilt klor, brom eller jod, R är en ldgre alkylgrupp eller en fenyl-lagre-alkylgrupp,vilka med agre alkyl avses en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R, och R, aro fenyl-cyklopenty1,-cyklohexyleller 2-tienylgrupper.

Det är overraskande, att en ringkontraktiou ager rum med ett surt reagens, sasom de substituerade glykolsyrorna, emedan tidigare end.a.stringkontraktion med basiska reagenser är kand. En ringkontraktion med N-ety1-3-k1orpiperidin och aminer beskrives salunda av,! Reitsema.- i J. Am. Chem. Soc. 71, 2041 (1949), och med andra basiska reagenser ay Paul och medarbetare, Bull. Soc. Chim.736. Ringkontraktionen med ett surt reagens strider vidare mot den tidt_gare uppfattningen, enligt viLken N-ety172-hydroximetylpyrrolidin under& en ringexpansion yid behandling med tienylklorid och ger N-ety1,3- klorpiperidin, sdsom visas av Fuson och medar- betare i J. Am. Chem. SO. 70,. 2760.1(1948) ;MI med attiksyraanhydrid till bildrnng. av Nrqtylr4- acetmdpiperidin, sasom beskrives av Paul' ;oh medarbetare Som representativa N-ldgre-alkyl- ocluaralkyl,- 3-halogenpiperidiner, i1ka kunna griyanclas-, vid sattet enligt filreli.ggande uppfinning, kunna, namnas N-me-ty14-14orpiperidin, ,.N-propy1-3.- _brompiperidin, N-butyl-3-klorpiperidin, bensy1-3-brompiperidin och N-fgtety1-3-k1orpiperidin.

Som exempel a dicykliska glykolater, vilka kunna, anvandas enligt uppfinningen, kunn.a namnas bensilsyra, fenylcyklohexylglykolsyra:, fenylcyklopentylglykolsyra, feny1-2-tienylglykolsyra, di-cyklohexylglykolsyra, cli-cyklopentylglykolsyra och 2-tienylcyklohexylglykolsyra.

Reaktionen astadkommes Idtt genom intim blandning av reagenserna i en lamplig, icke basisk, inert, flytande reaktionsmilj 6, shom torr isopropanol och upphettning av blandningen till forhojd temperatur, ekempelvis under aterflode.

OOH `1S2 Dupl. kl. 12 p: 1/01 2204 636 Man maste i allmanhet se till att undvika alltfor hoga, temperaturer, exempelvis Over ca 100° C, ,emedan alit for stark upphettning fororsakar ,omlagring av pyrrolidylmetylforeningen till 3- piperidylestern. Den tempera,tur, vid vilken derma ,omlagring ager rum, vmierar for ifragavarande fria bas. Med forsiktighet och anvandning av lagsta mojliga reaktionstemperatur moter det icke nagon svarighet att genomfora, reaktionen. For att denna skall kunn.a, genomforas genom kokning under aterflOde bor man. uppenbarligen anvanda ett lampligt losningsmedel med, tillracIdigt lag kokpunkt for reaktion eller aterflOde utan atfOljande omlagring i markbar utstrackning.

Da reaktionen är avslutad, indunstas reaktionsblandningen till torrhet i vakuum, sattes till vatten, sugrOres och extraheras med eter. Efter neutralisering kan va,ttenlosningen extraheras med eter, varefter eterextrakten torkas och etern a,vlagsnas genom forangning under kvarlamnande av det dicyldiska N-lagre-alkyl- eller aralky1-2-pyrrolidylmetyl-glykolatet. Den fria basen isoleras icke genom destination, emedan den erfortlerliga destilla,tionstemperaturen fororsakar omlagring ay pyrrolidylringen till piperidingruppen.

Syraadditionssalter av de tertiara baserna framstallas latt genom att den trim, ba,sen bringas ,till kontakt med en lamplig syra i narvaro av ett losningsmedel, sasom aceton, bensen, eta,nol, isopropanol eller eter. Soin exempel pa. anyandbara syror kunna namnas saltsyra, svavelsyra, citronsyra, vinsyra, barnstenssyra och bensoesyra.

Oniumsalter bildas latt genom att den frig bawl). bringas till kontakt med ett lagre alkyleringsmedel i n,arvaro av ett lampligt losningsmedel sasom vattenfri eter. Det onskade saltet bildas snabbt och utfalles i allmanhet fran, lOsningen.

Sadana lagre alkyleringsmedel soin metylbromid, metylklorid, metyljodid, motsvarande etylhalogenider och dimetylsulfater saint dietylsulfat utgora representativa exempel pa reagenser, vilka kunna anvandas for bildning av oniumsalterna.

Forutom ett dieykliskt N-lagre-alkyl- eller aralky1-2-pyrrolid,ylmetyI-glykolat bildas vid reaktionen dven samtidigt storre mangder n.y ett dicykliskt N-lagre-alkyl- eller aralky1-3-piperidinglykolat med formeln 0 OH /\_o_cll_c1/\ RI piperidylester i vilken R, R, och R2 ha den ovan a,ngivna betydelsen. Vid omsattning ay N-ety1-3-klorpiperidin med fenylcyklopentylglykolsyra, utgores salunda ca 50-80 viktpro cent av N-ety1-2-pyrrolidylmetylfenylcyklopentylglykolat och ca 20-50 viktprocent av N-ety1-3-piperidylfenyleyklopentylglykolat, ehuru pyrrolidylforeningen vanligen utgor 65-75 viktpro cent och piperidylforeningen 25-35 viktprocent a,v produkten. Sadana blandningars smaltpunkt dr ganska konstant inom intervallet 185-193° C och kan icke hojas genom omkristallisering.

Vid omsattning av N-ety1-3-klorpiperidin med, bensilsyra, bildas pa samma sdtt N-ety1-2- pyrrolidylmetylbensilat innehallande ca 55 viktprocent N-ety1-3-piperidylbensilat.

Det är i allmanhet overflodigt att uppdela produkterna pa de enskilda komponenterna, emeda,n bla,ndningarna ha fOrdelaktiga, egenskaper som sklana och isoleringen i bdsta fall är besvarlig. Syraadditionssalter och kvaternara ammonium-salter av foreningarna i blandningarna bilda,s latt, sawn" liar angetts ovan.

I form ay syraadditionssalter eller kvaternara ammoniumsalter Oro foreningarna, separat eller i de vid den beskrivna reaktionen bildade blandningarna anyandbara som antispasmodika. Syraadditionssalterna utgora aven vardefulla analeptika (centralt stimulerande medel).

Blandningen av N-ety1-2-pyrrolidylmetyl-fenylcyklopentylglykolat-hydroklorid (68 viktprocent) och N-ety1-3-piperidyl-fenylcyklopentylglykolathydroklorid (32 viktprocent) utgor ett flera ganger sa starkt antispa,smodikum som atropin vid prov med, isolerad marsvinsileum. Preparatet ha,r vidare stark analeptisk verkan pa. djur.

Uppfinningen kommer i det fOljande att belysas genom tre icke begransande exempel.

Exempel 1. Omsattning av fenylcyklopentylglykolsyra med N-ety1-3-klorpiperidin.

En blandnirtg av 108,9 g, 0,50 moler, fenylcyklopentylglykolsyra, 81,1 g, 0,55 moler N-ety1- 3-klorpiperidin och 625 ml isopropanol kokades 18 h under aterflode.

Losningen indunstades till torrhet i vakuurn pa ett vattenbad. Aterstoden lostes 11000 ml vatten, pH 5, och extraherades tva ganger med 100 ml eter. Eterextrakten kastades bort.

Vattenlosningen neutraliserades och mattades med natriumbikarbonat. Oljan avskildes fran vattenskiktet, som extraherades tre ganger med 200 ml eter.

De sammanslagna eterextrakten och oljan torkades kort tid Over vattenfritt magnesiumsulf at Etern och de lagkokande bestandsdelarna avdestillerades under anvanclning av ett vattenbad och vattensu.g. Man maste hdr mycket nog-grant se till, att den fria, basen icke varmes Over 100° C, emedan pyrrolidylmetylen omvandlas till 3-piperidylfOreningen vid upphettning av den fria, 204 63 basen Over 100° C. Fullstandig omlagring intrader vid 170° C. Aterstoden vagde 157 g, 95 %.

Aterstoden lostes i 350 ml aceton och lesningen surgjordes med etersaltsyra -fill pH 2. Fallningen a,vfiltrerades, tvattades med aceton och torkades vid 100° C. Utbyte 111,5 g, 60,7 %, smpkt 179181° C. 91 g av den raa, fallningen omkristalliserades ur 550 ml acetonitril, varvid losningen behandlades med trakol, klarades genom filtrering och kristaiserade vid riunstemperatur.

Infrared analys visade, att produkten till 68 viktprocent bestod av N-ety1-2-pyrrolidylmetylfenylcyklopentylglykolat-hydroklorid och 32 viktprocent N-ety1-3-piperidylfenylcyklopentylglykolat-hydroklorid. Fallningen isolerades genom filtrering, smpkt 188-189° C, utbyte 52 g.

Analys for C1-1C1NO3: Beraknat: Cl 9,66 % N 3,81 % Funnet: Cl 9,65 % N 3,80 % Exempel 2. Omsattning av N-ety1-3-klorpiperidin med bensilsyra.

En blandning inneballande 44 g, 0,30 moler, N-ety1-3-klorpiperidin. och 68,4 g, 0,30 moler, bensilsyra lost i 400 ml isopropanol kokades 12 h under aterflOde och indunstades sedan i vakuum till ett gult gummi. Detta lostes i vatten och de basiska estrarna, frigjordes genom tillsats av 55 g kaliumkarbonat. Den basiska, vattenhaltiga blan dningen extraherades med eter, varefter eterextrakten torkades med kaliumkarbonat och etern avskildes genom filtrering. Den aterstaende oljan omvandlades till hydrokloridsaltet i isopropanol med etersaltsyra och fallningen avfiltrera,des, utbyte 100 g, 89 %, smpkt 153-155° C. Efter omkristallisering ur 500 ml isopropanol erholls 66 g oloslig ftllning, som inneholl 45 viktprocent N-ety1-2-pyrrolidylmetylbensilat-hydroklorid och 55 viktprocent N-ety1-3-piperidylbensilat-hydroklorid (eriligt infrared analys), smpkt 163-167° C. Moderluten fan omkristalliseringen induristades till torrhet och aterstoden isolerades, smpkt 145-147° C, utbyte 25 g. Infrared analys visade, att den bestod av ren N-ety1-2-pyrrolidylmetylbensilat-hydroklorid.

Fallningen med smaltpunkten 163-167° C omkristalliserades en gang ur 150 ml etanol och det olosliga, g, omkristalliserades pa n.ytt ur 75 ml etanol, utbyte 25 g, smpkt 191-192° C. Enligt infrared analys utgjordes denna produkt av ren. N-ety1-3-piperidyl-bensilat-hythoklorid.

Exempel 3. Framstallning av N-ety1-3-pyrrolidyl-metyl-feny1-2-tienyl-glykolat, HC1.

En bla,ndning av 0,033 mol fenyltienyl-glykolsyra, 4,85 g, 0,033 mol, N-ety1-3-klorpiperidin och 25 ml torr isopropanol kokades 24 h under aterflOde. Reaktionsblandningen vakuumindunstades, varefter atersto den suspen.derades i vatten och surgjordes med utspadd klorvatesyra. Efter extraktion med eter neutraliserades vattenfasen med natriumhydrordd, varefter den frigjorda basen extraherades med eter. Denna f Orfingades, varefter de sista resterna, av densamma och flyktiga fbroreningar avlagsnades genom att aterstoden halls vid 100° C/3 mm Hg.

Den salunda erhallna raa esterbasen lOstes i aceton och surgjordes med etersaltsyra under erhallande ay 3,3 g raft salt, smpkt 167-171° C. Efter rening genom omkristalisering erholls 2 g rent salt, smpkt 181-182° C.

Analys far C19H24C1NO3S: Beraknat: Cl 9,30 % N 3,67 % Funnet: Cl 9,28 % N 3,67 % De ova,n beskrivna utforingsformerna kunna modifieras, utan att man Oiler Overskrider uppfinningens ram.

Claims (5)

Patentansprak:

1. Sat att framstalla, en forming med formeln 0 OH II 1/111 `11 2 R. i vilken R betecknar lagre alkylgrupper och fenyllagre-alkylgrupper, i vilka med »lagre alkyl* avses en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, saint R, och R, beteckna fenyl-, 2-tien,y1-, cyldohexyleller cyldopentylgrupper, kannetecknat darav, att en fiirening med formeln /\/ vari X ar en reaktiv halogenatom, omsattes med en forening med forrneln OOH II 1/111 HO—C—C "F.2 under icke basiska reaktionsforhallanden.

2. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att en. N-lagre-alky1-3-halogenpiperidin. 4:2046 .omsattes med fenyl-eyklopentyl-glykolsyra till Ebbing av ett N-lagre-alky1-2-pyrrolidylinetylfenyleyklopentylglyko1at.

3. Sift enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, att N-ety1-3-klorpiperidin °mattes med fenylcyklopentyl-glykolsyra till bildning av Nety1-2-pyrrolidylmetyl-fenyl-cyklopentylglykolat.

4. Satt enligt pa.tentanspraket 1, kannetecknat darav, aft N-1agre-a1ky1-3-halogenpiperidin om, saftes med, bensilsyra till bildning av ett 1\r-1agrealkyl-2-pyrrolidylmetyl-bensilat.

5. Saft enligt patentanspra.ket 1, kannetecknat dray, att N-ety1-3-klorpiperidin omsattes med bensilsyra till bildning av N-ety1-2-pyrrolid.y1- .metylbensilat. Anforda publikationer: Pateritskrifter tram USA 2 695 301, 2 928 843.