SA99200678A - مستحضرات مجففة محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الفئة iii وعمليات تحضير تلك المستحضرات - Google Patents
مستحضرات مجففة محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الفئة iii وعمليات تحضير تلك المستحضرات Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200678A SA99200678A SA99200678A SA99200678A SA99200678A SA 99200678 A SA99200678 A SA 99200678A SA 99200678 A SA99200678 A SA 99200678A SA 99200678 A SA99200678 A SA 99200678A SA 99200678 A SA99200678 A SA 99200678A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- water
- salt
- organic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims description 32
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- -1 compound salt Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIDNOXCRFUCAKQ-UMRXKNAASA-N (1s,2r,3s,4r)-bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H](C(=O)O)[C@@H]2C(O)=O NIDNOXCRFUCAKQ-UMRXKNAASA-N 0.000 claims 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)C(O)=O DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940122930 Alkalising agent Drugs 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 claims 1
- 244000064816 Brassica oleracea var. acephala Species 0.000 claims 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract description 31
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000353355 Oreosoma atlanticum Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DYONNFFVDNILGI-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl nitrate Chemical compound CCC(C)O[N+]([O-])=O DYONNFFVDNILGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يعلق الاختراع الحالي بتركيبات جافة محتوية على مركب مضاد اللانظمية فئة m فى شكل ملح بلوري أو غير متبلور أو أي مجموعة مؤتلفة منهما، حيث يتم اختيار الأيون المعاكس من أحماض عضوية أو غير عضوية قابلة للذوبان في الماء مقبولة صيدليا . كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات مجمدة محتوية على مركب مضاد اللاظمية فئة m في شكل محلول ملحي، حيث يتم اختيار الأيون المعاكس من أحماض عضوية أو غير عضوية قابلة للذوبان في الماء مقبولة صيدليا . تحتوي التركيبات المفضلة على ملح مركب ٣ ، ٤- ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1]- نونان -٣- حمض كربوكسليك ، ٧- [(2s) -٣- (٤- سيانوفينوكسي) -٢- هيدروكسي بروبيل] -١،١- استر ثنائي ميثيل ايثيل (يشار اليه في السياق التالي بمركب أ) . تتضمن مظاهر أخرى للاختراع الحالي املاح مركب أ معرف بذاته وعملية لتحضير التركيبات كذلك استعمال التركيات لأجل الوقاية من و/أو علاج لانظمية القلب .
Description
١ - مستحضرات مجففة محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الفئة 111 وعمليات تحضير تلك المستحضرات الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات Riis محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الففة 117 في شكل ملح بلوري أو غير متبلور أو أي شكل مؤتلف منه ؛ حيث أنه يتم اختيار الأيون المعاكس من الأحماض العضوية أو الغير عضوية القابلة للذوبان في الماء المقبولة صيدلانياً . ٠ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات بحمدة محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الففة 1 في شكل محلول ملح » حيث يتم اختيار الأيون المعاكس من أحماض عضوية أو غير عضوية قابلة للذوبان في الماء مقبولة صيدلانيا . تحتوي تركيبات مفضلة على ملح المر كب 7- ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1]-نونان -#- حمض كرب وك_يليك » 7-[(25)-3- (©- سيانوفين وكسبي) == هيدرو كسي بروبيل] -٠١٠- استر ثنائي ميثيل dl (مركب أ ٠ في السياق الحالي فيما يلي) . تتضمن مظاهر إضافية للاختراع الحالي أملاح من مركب أ ذاته وعمليات خاصة بتحضير التركيبات » بالإضافة إلى استخدام التركيبات للوقاية و/أو العلاج من عدم نظمية القلب . قد يتم تعريف حالات لانظمية القلب باعتبارها حالات شاذة في معدل أو انتظام أو موضوع أصل النبضة القلبية أو باعتبارها اضطرابات في التوصيل الذي يسبب تسلسل شاذ للفاعلية . ١٠ قد يتم تصنيف حالات لانظمية من الناحية السريرية بواسطة الموضع المفترض للأصل (أي ؛ باعتباره فوق (slr متضمناً لانظمية أذيي وبطيي أذيي ولانظمية بطنية) و/أو بواسطة المعدل (أي لانظمية بطيئة (بطيئة) ولانظمية سريعة (سريعة)) . في حالة معالجحة لانظمية قلبية ؛ إن الناتج السلي في بعض التجارب السريرية (أنظر على J ؛ ناتج 2 3 كبت لانظمية قلبية (CAST) الي كتبت في تقرير في نيو MA جورنال ٠ أوف ميديسين ¢ العدد 771 ) صفحة 405 )١484( بالعقاقير » عاملة على نحو أولى بإبطاء سرعة التوصيل (عقاقير مضادة اللانظمية فعة 1) ؛ بحث تطور العقار نحو المركبات الي
اس تأخر على نحو انتقائي عودة الاستقطاب القلبية » بالتالي استطالة الفاصل الزمي QT لمخطط كهربائية القلب . من الممكن تعريف العقاقير المضاد اللانظمية من asl) 111 باعتبار عقاقير § الي تطيل الفترة المحتملة للفعل ( الي قد يحدثها انحصار التيارات *1 للخارج أو من زيادة تيارات للداخل) ومستويات عدم الاستجابة ؛ بدون إحداث توصيلي قلي .
٠ إن أحد العيوب الرئيسية حى الآن للعقاقير المعروفة الي تعمل على تأخير القطبية as) ]11 أو غير ذلك) هو أن كل هذه العقاقير من المعروف عنها Ul تحث بشكل فريد لعدم اتسام النظم القلي المعروف باسم torsades de pointes الي قد يكون في أحد الممرات ثميت . من وجهة نظر السلامة ؛ يعد الحد من هذه الظاهرة oll) ظهرت Ul نتيجة إعطاء عقاقير غير قلبية Joo فينو تيازيتات ومضادات الاكتئاب الثلائية الحلقية ومضادات relied) والمضادات الحيوية)
. هي المشكلة الرئيسية ال سوف يتم حلها بتوفير عقاقير فعالة مضادة اللانظمية ٠ فيها عقاقير اللانظمية من ففئة ]11) فترة فعل تتراوح بين Le) لمعظم العقاقير المضادة اللانظمية ساعة . مثلاً » للعقار المضاد اللانظمية الانتقائي من فئة ]11 باسم ايبوتيليد (شضركة VY IRs فارماسيا - ابجون) بنصف عمر طرح ؛ بمتوسط يتراوح حوالي “ ساعة عندما يتم اعطائه . بداخل الوريد إلى أحد المرضى من البشر
١ للحد من التأثيرات الجانبية Le) فيها (torsades de pointes المصاحبة للعقارات المضادة اللانظمية » من المتوقع أن المركبات الي تكون فعالة ؛ بفاعلية قصيرة ¢ عند الاعطاء بطريق الوريد » سوف تكون مفيدة . بالتالي » من المتوقع أن المركبات الي لها فترة فعل قصيرة نسبياً (يشار إليها هنا في السياق بعد ذلك بأسم "مركبات قصيرة الفعل") يكون لها نميزات سريرية عند استعمالمها في التحويل الحاد للانظمية » بما فيها تخفيض فترة المراقجة والتنييم
. بالمستشفى ٠ للاختراع الحالي ؛ بما فيها مركب أ هي تلك TIE إن المركبات المضادة اللانظمية من فئة المركبات قصيرة الفعل المفيدة في الوقاية من وعلاج اللانظمية القلبية . يتم وصسف هذه
_ ع _ وكذلك تحضير هذه المركبات في طلب براءة الاختراع الدولية 98/02276 PCT/SE الذي أدمج في السياق بالإشارة . يكون مركب i قابل للذوبان على نحو ضئيل 3 الماء وغير ثابت قٍِ محاليل الماء . بالتالي لا يمكن صياغة م ركب أ مباشرة على سبيل لمثال في محلول ملحي فسيولوجي للاستعمال م اللامعوي . إن الخصائص الكيميائية الفيزيائية للمركبات المضادة لعدم الانتظام من الفئة 111 للاختراع الحالي » متضمنة مركب i «الذي يكون RI ضعيفة) 1 مثل قابلية الذوبان قٍِ الماء منخفضة وانحلال 3 محلول ماء ¢ على وجه الخصوص بتركيز هيدروجيي ORR توفر صعوبات في صياغة تركيبات صيدلية محتوية على هذه المركبات الى تكون ثابتة أثناء التخزين ٠ وسهلة الإعطاء ؛ على سبيل JW عن طريق لا معوي بحجم مناسب . بالإضافة إلى كون التركيز الهيدروجيي منخفض على نحو غير فسيولوجي » فإن التركيز الهيد رو جين للمحلول الحمض يعمل على تحلل المادة Jl وبالتالي سوف يكون الاستقرار الكيميائي أثناء التخزين لا يوقي بالغرض . بالتالي » يعد هدف الاختراع الحالي توفير مركبات صيدلية مشتملة على مركبات مضادة ١ اللانظمية لفئة 111 معينة لها استقرار كيميائي جيد أثناء التخزين . يعد ERY آخر للاختراع وهو توفير ت ركيب صيدلي لا معوي من م ركب i المتميز بالاستقرار الكيميائي اليد أثناء التخزين والذي يعطى بسهولة على ita محلول إلى الثدييات . يعد أيضا Alo) Las للاختراع وهو توفير طريقة لتحضير مستحضر صيدلي لا معوي كهذا.
- اج —_— وصف عام للاختراع : يتعلق أحد مظاهر الاختراع بتر كيب صيدلي يفف متضمنا م ركب مضاد اللانظمية من الفئة 1 من الصيغة العامة : o N N IL 1 ll N 0 حيث أن # تمثل ,© الكيل خطي أو متفرغ أو حلقي أو لا حلقي ؛ في شكل ملح بلوري أو غير متبلور أو أي مجموعة مؤتلفة منه » حيث أنه يتم اختيار الأيون المعاكس من حممض الذي يكون حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانيا . يتعلق مظهر آخر للاختراع بت ركيب صيدلي مائي متضمنا م ركب مضاد اللانظمية فئة 111 من ٠ الصيغة العامة : = ua Q َْ 0 OH 07, N
- حيث أن 0 R تمثل ى© الكيل خطي أو متفرع أو حلقي أو لا ils في شكل محلول ملح ؛ حيث أن الأيون المعاكس يتم اختياره من حمض الذي يكون حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانياً .
٠ كذلك في مظهر آخر فإن الاختراع يتعلق بعملية خاصة بتحضير تركيب صيدلي بخفف أو بجمد محتوي على المركب المضاد اللانظمية من Maal خاص بالاختراع » متضمناً إذابة Eg المضاد اللانظمية من الفئة 111 والحمض في الماء وتعديل التركيز الهيدروجيي بعامل تحويل إلى الصورة القلوية وتجفيف أو تجميد » على نحو متوالي » FIA أيضاً في مظهر آخر للاختراع فإنه يتعلق يملح المركب or 7- ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1]
TY حمض كرب وكس_يليك و 7- [(25) -3- (4 - سيانو فينو كسبي) ovo ونان ٠ استر ثنائي ميثيل ايثيل أو خليط أنانتيومر أو راسيمي منه ؛ -١ = هيدرو كسي بروبيل] يكون aa على نحو مفضل الانانتيومر 5 ؛ حيث أن الأيون المعاكس يتم اختياره من عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانياً » على نحو ملائم حمض طرطير.
١ يتعلق مظهر BL) للاختراع باستخدام ملح أو محلول ملح من مركب مضاد لانظمية مسن az) 111 وفقا للاختراع في تصنيع ت ركيب صيدل بحفف أو يحمد للوقاية و/أو Ada من لانظمية قلبية . sles Lad مظهر إضافي للاختراع بطريقة للوقاية و/أو معالحة لانظمية قلبية ؛ على وجه الخصوص لانظمية الأذين والبطين » حيث أنه يتم إعطاء تركيب صيدلي وفقاً للاختراع
٠ الحالي لأحد الثدبيات بحاجة لمثل هذه الوقاية و/أو المعالجة بعد إعادة التكوين » ب التخفيف و/أو الإذابة .
“ve : الوصف التفصيلي لقد وجد حالياً أن قابلية الذوبان والاستقرار الكيميائي لتركيب صيدلي من مركب مضاد اللانظمية من الفعة 111 خاص بالاختراع الحالي » على وجه الخصوص تركيبات لا معوية للمركب أ » يمكن أن تتحسن بشكل ملحوظ بواسطة إذابة المادة الفعالة في ماء معا مع و حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء وبتعديل التركيز الهيدروجيي لمسترى مقبول فسيولوجياً وحيث تظل المادة مذابة » متبوعاً بالتجفيف ؛ خاصة التجفيف بالتجميد ؛ . للمحلول الذي تم الحصول عليه لإنتاج ملح أو تجميد المحلول الذي تم الحصول عليه يمكن أن تكون أملاح الاختراع الحالي بلورية أو غير متبلورة أو أي مجموعة مؤتلفة منهاء . على نحو مفضل غير متبلورة للاختراع الحالي عبارة Bs في نموذج مفضل على وجه الخصوص ؛ يكون التركيب الصيدلي ٠ . عن صياغة لا معوية مشتملة على مركب أ في شكل ملح غير متبلور بعد إجراء التحفيف بالتجميد لمحلول من القاعدة الثابتة مركب أ مذاب في حمض بديلاً عن
Gt التجميد ثم Gadd يعاد تكوين المنتج as التجفيف بالتجميد » تخزين المحلول . قبل الإعطاء . يتم إذابة المنتج جمد ويخفف اختيارياً قبل الإعطاء (les يكون م ركب مضاد اللانظمية من الفعة 111 مفضل للاستخدام في التركيبات الحالية عبارة عن ho
SY )28([-١7 حمض كرب و كسيليك ؛ ovo ثنائي أزا ثنائي حلقي [3.3.1] نونان =v ٠
J استر ثنائي مييل -١ = سيانو فين وكسبي) -7- هيدر وكسي بروبيل] -4(
Fall (مركب أ) . يعد مركب أكثر تفضيلاً للاستخدام في التركيبات الحالية عبارة عن يتعلق بتركيبات محتورية على JW الكيميائي 8 لمركب أ . على الرغم من أن الاختراع متعددة » فسوف يتم وصف الاختراع بالإشارة إلى TIT مركبات مضادة اللانظمية من الفعة ٠ . مركب أ فقط فيما يلي
A -_ _- يكون الحمض المستخدم لإذابة المركب أ حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانيا . تتضمن أملاح الي قد يتم ذكرها أملاح إضافة حمض . تكون أحماض غير عضوية مناسبة حمض هيدر وكلوريك ؛ حمض هيدروبروميك » حممحسض كبريتيك وحمض فسفوريك .
ه تكون أحماض عضوية مناسبة أحماض سلفونيك (مثل حمض ميثان سلفونيك» حمض بين سلفونيك » حمض أ - طولوين سلفونيك ؛ حمض ؟- Ol سلفونيك ؛ حمض TV هيدر وكسي ايثان سلفونيك وسكرين ) » أحماض كرب وكسيليك (مثل حمض اسبارتيك ؛ حمض cell حمض el LL حمض مالونيك حمض اسيتيك » حمض فورميك ؛ حمض بتزويك وحمض هيدر وكسي بتزويك ) وأحماض هيدر و كسي (مثل حمض ساليسيليك؛
4 جليكونيك RA ¢ Eh مض جليكوليك ¢ حمض ماليك )+ مص ا سكوربيك 4 حمض yo. . حمض لاكتيك وحمض طرطير) إن خصائص الحمض ؛ مثل قابلية الذوبان في الماء والتجفيف أثناء التحمد وثابت التفكك ؛ خاصية الاستقرار الكيميائى مثل الإضافة الحمضية وكمية الحمض الممسستخدم في sud الاختراع الحالي » يعي قابل للذوبان في الماء أن كمية الحمض الضرورية لإذابة مركب أ
. المستخدم 3 تحضير التر كيب AW تكون قابلة للذوبان قٍِ حجم من Vo يمكن استخدام أحماض أحادية التكافو بالإضافة إلى متعددة التكافؤ لإذابة المادة الفعالة في
الماء. يعد حمض طرطير الحمض المفضل . كذلك يتعلق الاختراع الحالي يملح المركب -١ ar ثنائي أزا ثثائي حلقي ]331[
IE سسيانو فينو كسبي) -4( -3- )28([ -١7 » نونان -3؟- حمض كرب وكسيليك ٠
هيدرو كسي بروبيل] -١ )١٠- أستر ثنائي ميثيل ايثيل أو خليط من ممائل كيميائي أو
قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانيا .© يكون ملح مفضل هو ملح الطرطرات من 3؛ PEER أزا ثنائي حلقي [3.3.1] نونان -3؟- حمض كرب وكسيليك « 7- [(25) -©- )8 - سيانو فين وكسيي) Y= هيدرو كسي بروبيل] و -١ (v= أستر SU ميثيل ايثيل أو خليط J كيميائي أو رأسيمي منه . يكون (af ملح أكثر تفضيلاً عبارة عن ملح الطرطرات من الممائل الكيميائي 8 للمركب -٠7 ثنائي أزا ثنائي حلقي [33.1] نونان -©- حمض كرب وكسيليك » -٠3- )28([ -١ (© - سيانو فينو كسبي) -؟ هيدرو كسي بروبيل] -١ »٠- أستر ثنائي ميثيل ايثيل . بعد إذابة مركب أ في حمض ؛ إن تركيز هيدروجين منخفض للمحلول يرفع من تعزيز ٠ انحلال مركب أ الذي بواسطته يسبب استقرار كيميائى ضعيف لمركب أ أثناء التحضير والملاً وكذلك أثناء التخزين قبل الإعطاء . أيضا بعد تركيز هيدروجيي منخفض غير فسيولوجي للاستعمال اللامعوي . لذلك يتم تعديل A كيز ال هيدرو جين للمحلول بواسطة عامل تحويل للصورة القلوية إلى قيمة في المدى من تركيز هيدروجيي ؟ إلى تركيز هيدروجيي Vil (تركيز هيدروجين فسيولوجي) . vo اعتماداً على أي تركيز للمركب يتم إذابته . يجب أن يكون التركيز أقل من حد قابلية المادة الفعالة للذوبان عند هذا التركيز الهيدروجيي . مدى ١,١ إلى 45٠ ملجم / مل في محلول مخزون قبل التجفيف » من المفضل التجفيف أثناء التجمد أو التجمد . من المفضل ضبط محلول مخزون المحتوي على Yo ملجم / مل من ٠ مركب أ إل قيمة تركيز هيدروجيي من 7,8 إلى 5 .
- ١١ إن عامل التقلية الملاثم عبارة عن عامل مثل هيدر وكسيد صوديوم وهيدرو كسيد بوتاسيوم وكربونات صوديوم وكربونات بوتاسيوم وبيكربونات صوديوم وبيكربونات بوتاسسيوم . وأمونيا وطرطرات صوديوم : من الممكن تصنيع التركيب الصيدلي للاختراع بالطريقة الآتية
0 تذاب المادة الفعالة 3 حمض ARs ويضاف الماء المعقم . يضبط التركيز الهيدروجيي 6و 6 حسب الضرورة » تضاف كمية أخرى من الماء للوصول للوزن النهائي . أخيرا » يتم التحكم في التركيز الهيدروجيي والضبط عند الضروري . من الملائم أن يتم الترشيح المعقم SU للمحلول في عبوات أولية » مثل كارتدجات على هيئة قوارير ومحاقن مملؤة مسبقا والتجفيف أو التجفيف أثناء التجمد أو التجمد .
٠ في الاختراع الحالي ؛ من الممكن أن تكون عملية التجفيف أي عملية ملائمة الي تزيل الماء وفي نفس الوقت يتم المحافظة على اندماج المركب المضاد اللانظمية من الففة ]11 . يفضل التجفيف أثناء التجمد . في عملية التجفيف أثناء التجمد لتحضير المركبات المحتوية على المر كب i حيبت أن لا تتعدى درجة الحرارة ]«[ Y درجة مكوية لتجنب الإحلال .
. التخفيف في مثلاً محلول ملحي أو محلول جليكوز فسيولوجي أو أي محلول مناسب آخر ١ . 5, 5S A أي واحد من المحاليل 3 Sea re المحمد واختياريا J sls يذاب
3 الجزء الأول من العملية » للحصول على التركيب المفضل المشتمل على طرطرات
. ليوفر ذوبانية جيدة للمركب أ A يضاف حمض الطرطير إلى مركب Tos
في الجزء التالي للعملية من أجل الحصول على التركيب » فإن تعديل التركيز الهيدروجيي ٠ بإضافة عامل تحويل Jf صورة قلوية إلى محاليل المركب أ يوفر تركيز هيدروجيتي مقبول
فسيولوجياً واستقرار كيميائي معزز (انحلال مختزل) للمركب أ .
في الجزء الإضاقي للعملية من اجل الحصول على التركيب ؛ فإن التجميد أو التجفيف ؛ وعلى نحو مفضل التجفيف بالتجميد » لمحلول طرطرات وحمض المركب أ . يوفر تركيب ذو قدرة استقرار كيميائي أثناء التخزين جيدة . اختيارياً يمكن إجراء تعديل التركيز الهيدروجي للمحاليل باستخدام عامل تحويل للصورة القلوية . يوفر استخدام طرطرات ais بالتجمد
. لمركب م استقرار كيميائي أثناء التخزين جيد جداً ٠.
يستخدم التركيب الصيدلي وفقاً للاختراع للمعالحة و/أو الوقاية من حالات عدم نظمية القلب على نحو مفضل لانظمية الأذين والبطي Le, النحو الأكثر تفضيلاً رجفان أذيي.
على نحو معتاد تم إعطاء التركيب الصيدلي By للاختراع عن طريق لامعوي متضمنا ولا يقتصر على ذلك داخل الوريد » ls الشريان » داخل الأنف » تحت الجلد » داخل الجلد ؛
. في العضل ؛ داخل الشحوم داخل الصفاق » شدقي أو بالاستنشاق ٠ تقدر جرعات لامعوية مناسبة للمركب أ في المجال العلاجى للثدييات متضمنة الانسان ؛ من . إلى © مليجرام / كيلوجرام من وزن الجسم . ..5 الحالي 4 على نحو ملائم 4 على مواد مساعدة وحوامل و/أو gl كذلك يحتوي تر كيب . مواد مخففة
١ قد يحتوي التركيب (By للاختراع على عناصر بجانب تلك العناصر المشار إليها أعلاه . قد تكون تلك العناصر مواد حافظة مضادة للميكروبات ؛ مواد معدلة للتوتر السطحي و/أو مضادات للتأكسد . يعد كلوريد الصوديوم عنصر محدد قد يستخدم لإضافة خاصية مميزة للتركيبات الحالية . هكذا ؛ يستخدم على نحو ملائم كلوريد الصوديوم خاصة في التركيبات المجمدة المائية لجعل
. التركيبات متساوية التوتر السطحي ٠
Y —_ \ _ الأمثلة يقصد من الأمثلة التالية التوضيح لكنها ليسث على أية حال تحدد J الاختراع . رأ 4-[(28) - اكسيرائيل ميث وكسي] بنزونتريل 6 يضاف المركب (R) -(-)- اييكلورو هيدرين )+ (Joh و ,16,60 (414 حرام) إلى محلول مقلب من —p سيانوفينول YTA) جرام) في 3,١ لتر من MeCN ويتم إنجاز خليط التفاعل تحت جو خامل لمدة ساعتين . يجري ترشيح المحلول الساخن ثم يركز ناتج الترشيح فيعطي زيت نقي الذي تتم بلورته من أثير ثنائي ايسو بروبيل ليعطي المنتج Ae إنتاج م0 ٠ (ب) ثلاثي - بوتيل 3,١7 - ثنائي ازو ثنائي حلقي [3.3.1] ونان == كرب و كسيلات )( ثلاثي - بوتيل 7- بتزيل -8- أوكسي SEV ov ازو ثنائي حلقي [3.3.1] -Y- OU 4 كربو كسيلات . يضاف بارافورمالدهايد ١( 4,0 جرام » 177 ملي مول) إلى محلول بؤيل أمين VV) جرام 6 ١77 ملي مول) في ايثانول (0 ١8 مل) . يسخن JB لدرجة 60 درجة pte vo ويضاف محلول حمض اسيتيك Yor calm ١6,7( ملي مول) في ايشانول V1) =( خلال ساعتين . بعد إجراء تقليب إضاقٍ sl ساعة ody يبرد المحلول لدرجة حرارة الغرفة . يضاف هذا المحلول خلال ساعتين إلى خليط من -١ ثلاثي - بوتوكسي كربونيل - 8 — بيبرويدون Yo,0) جرام » ١١7 ملي مول) وبارا فورمالدهيد fA) حرام VOT ملي مول) في ايثانول YY) مل) الذي يتم تسخينه إلى 60 درجة مثوية . بعد الإنحسار لمدة ٠ ل ليلة » يبرد المحلول ليصل إلى درجة حرارة الغرفة . يزال الايثانول بالتبخير . يجري TH
الاستخلاص في طولوين إلى ماء وترشح المادة خلال السيليكا في نظام طولوين إلى اسيتات الايثيل. ينتج عن تبخير الشاطف مادة صلدة (4 TV, جرام) تكون درجة النقاوة Bln. ٠ الفصل الكروماتوجرافي ذو السائل عالي الأداء ويكون الانتاج بنسبة 97018 بلجراء بلورة في ايسوبروبانول ؛ يتم الحصول على مركب بدرجة نقاوة بمساحة 7058 الفصل الكروماتوجراقي ذو السائل عالي الأداء) وبنسبة إنتاج 7070 . MS (EL 70 eV): m/z 91 (100%), m/z 57 (42%), m/z 3 (32%), m/z 330 (5%) PC NMR (CDCl): A 28.72, 47.71, 49.91, 50.60, 58.83, 59.16, 61.96, 80.18, 127.37, ppm using TMS as reference. 213.66 ,154.89 ,137.57 .128,89 ,128.45 (ب) ثلائي - بوتيل -٠7 cvs La oy ثنائي أزا ثنائي حلقي [vere] نونان -3- ١ ٠ كربو كسيلات يتم إذابة خليط من 4 -طولوين سلفون هيدرازيد (4 ١", ملي مول 3,70 (lm وثلاني - بوتيل -١ بتزيل -4- اوكسي Vrs ثنائي أزا ثنائى حلقى [3.3.1] نونان -3- كربو كسيلات ٠١١( ملي tyes J ge جرام ) 7 YAY, » من خططوة )0 (Ded 2 ايسوبروبانول To) مل) ثم يسخن في درجة الانحسار لمدة ساعتين . يضاف حمض اسيتيك A , °) \o ملي مول « Yo و٠ جرام) وسيانو كر بوهيدريد الصوديوم ) \ VY y ملي مول ¢« خلا و٠ جرام) ويسخن الخليط مرة أخرى قٍِ درجة الانحسار ad ساعتين ٠. يبرد الللاط لدرجحة الحرارة المحيطة ويرشح بعد ذلك . يتم تركيز ناتج الترشيح وينقى مزيج الاستخلاص في طولوين إلى ماء . يركز محلول الطولوين ليعطي 0,45 من مركب العنوان الفرعي بدرحة نقاوة لمساحة 7090 MS (EL 70 eV): m/z 259 (100%), m/z 91 (95%), m/z 169 (45%), m/z 57 (35%), m/z 316 ve )25%( BC NMR (CDCl): 28.67, 28.95, 31.11, 47.55, 43.38, 58.70, 58.96, 63.46, 78.71, 126.57, ppm using TMS as a reference 155.20 ,138.94 ,128.53 ,128.00 ys ثنائي أزا ثنائي حلقي [3.3.1]- نونان == كربو كسيلات -٠7 or بوتيل ِ SX (ج) ]3.3.1[ بنزيل - ثنائي أزا ثنائي حلقي -١ يتم إزالة الببزيل من المركب ثلاثي - بوتيل نونان -7- كرب وكسيلات (من خطوة (ب) أعلاه) بواسطة هدرجة تحفيزية في ايثانول على عندما يتم استهلاك الكمية النظرية من . ١ بلاديوم / كربون 965 في مستوى ضغط جوي م غاز -112 » يتم إزالة المادة الحفازة بالترشيح خلال حشوة سليت. يجري تبخير الجزء المتبقي . ليعطي مركب العنوان بإنتاج كمي :(ر0ط) ا 528.05, 28.29, 31.33, 48.35, 49.11, 51.53, 79.34, 155.16 )25([ -V « (ج) 3,7 ثنائي أزا ثنائي حلقي ]3.3.1[ نونان -*- حمض كرب وكسيليك
Jt استر ثنائي ميثيل -١ = سيانو فينوكسيي -؟- هيدر وكسي بروبيل] - 4( oT (مركب أ ٠ مول ؛ YT Cpl 0,08) يضاف 4-[(25) - اكسيرانيل ميثوكسي] بتزونتريل ثنائي أزا ثنائي ey oy أنظر لخطوة أ أعلاه) إلى محلول مقلب من المركب ثلاثي - بوتيل جرام + 79,7 ملي مول ؛ أنظر لخطوة TLV) كرب و كسيلات v= حلقي [3.3.1] نونان +٠١ مل) وماء (© مل) . يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة Yo) IPA في (Df (ب) ساعة . يركز خليط tA ساعة وبعد ذلك في درجة حرارة الغرفة لمدة VY درجة مثوية لمدة 0 ويركز . ينقى الحزء المتبقي (MgSO) ثم يجفف DCM التفاعل ويذاب الجزء المتبقي في إلى ٠0 إلى 140011 »بنسبة EtOAc باستخدام الفصل الكروماتوجراقي العمودي (هكسين إلى إلى 0( ليعطي منتج العنوان على هيئة مادة رغوية بيضاء بإنتاج 7 )1,10 جرام) 4٠ حطمك] 16 (c=1.0; MeOH).
ESI-MS (M + 1)" 402 (m/z) Y.
BC NMR (CDCl3): 8 28.44, 28.77, 29.33, 31 .93,47.53, 49.34, 56.87, 60.14. 61 .60, 65.03, 70.70, 79.37, 103.85, 115.32, 119.13, 133.79, 155.91, 162.16
١ 0 = _ الأمثلة مثال ١ يتم تحضير صياغة محتوية على التركيب التالي : م ركب YO i ملي مليج ام مض طرطير .7 مليجرام 3 بتر كيز هيدروجيي ؛ بالقدر GS ماء بكمية تصل إلى ٠ مل يتم تحضير الصياغة بواسطة إذابة مركب أ في حمض طرطير (بتركيز ١,١ جزيئي جرامي) أثناء التقليب . تضاف ماء للحقن . يعدل التركيز الهيدروجيى إلى 4 بإضافة NaOH ).+ ٠ جزيئي جرامي) . تضاف الماء للوزن النهائي . ويتم التحكم في التركيز الهيدروجيي ويعدل مرة أخرى إذا كان ضروريا . يرشح المحلول بالتعقيم خلال مرشح بغشضاء مقاسه ٠7١7 ميكرومتر. تتم تعبئة المحلول المعقم في قارورات وتحفض الصياغة بالتجميد . تسد القلوورات بأحكام قٍِ عدة CRAs بالتجميد تحت جو من النتروجين . الأمثلة A=Y ١ تتم إضافة المواد الفعالة BET (بت ركيز جزيثي جرامي 61 )١- ويعدل التر كيز الهيدروجيئ باستخدام عامل تحويل إلى صورة القلوية . يضاف الماء إلى الوزن النهائي . تخزن ا محاليل بحمدة .
تركيبات : (Y مركب ٠ i مليجرام حمض طرطير Y/Y) جزيئات جرامية متساوية) Yoo مليجرام أمونيك بالقدر الكافي للتركيز الهيدروجيي ه ماء بكمية تصل إلى ١ مل ؟ ) مركب أ ٠ مليجرام حمض طرطير ( جزيئات جرامية متساوية ) هر مليجرام 31 بتركيز ١ر١ جزيئي جرامي بالقدر الكافي للتركيز الهيدروجيي © cla بكمية تصل إلى ١ مل . 4٠ ISTE مليجرام حمض طرطير ( جزيئات جرامية متساوية ) TY مليجرام 1 بتركيز or) جزيثي جرامي بالقدر الكافي للتركيز الهيدروجيي ؟ ماء بكمية تصل إلى ١ مل 8 ) مركب أ You مليجرام ١ حمض طرطير Sly x0) جرامية مكافئة ) "ارء مليجرام 1 بتركيز ror) جزيثي جرامي بالقدر الكافي للتركيز الهيدروجيي ؛ ماء بكمية تصل إلى ١ مل ١ ) مركب أ ١ مليجرام حمض طرطير ( جزيئات جرامية متساوية ) ار . مليجرام ٠ صوديوم بيكربونات بتركيز x pe) بالقدر الكافي للتركيز المهيدروجيي ماء بكمية تصل إلى ١ مل
١ ) مركب أ ١ر٠ مليجرام حمض pbb ( جزيئات جرامية متساوية ) «vy مليجرام صوديوم بيكربونات بتركيز در جزيئي جرامي بالقدر الكافي للتركيز الهيدروجيي + ماء بكمية تصل إلى ١ مل هه ole ( A من م ركب i م ركب oreo ~ Y o i ام حمض طرطير ره مليجرام هيدر وكسيد صوديوم بالقدر الكافي للتركيز الهيدروجيي ؛ ماء بكمية تصل إلى ١ مل ٠ الأمثلة ١7-4 بطريقة مشابمة لما وصف في مثال ١ ( لكن بحمض خاص وبتركيز مناسب ) يتم تحضير صياغات محتوية على الت ر كيبات التالية ويحقفف بالتجمد : 3 ) مركب أ Yo مليجرام ١٠ 011دلا لتركيز هيدروجين ؛ بالقدر SS ماء بكمية تصل إلى ١ مل ٠ ) مركب أ © ؟ مليجرام حمض ميثان سيلفونيك ١ مليجرام NaOH للتركيز الهيدروجيي ؛ بالقدر الكافي x ماء بكمية تصل إلى ١ مل ل )مركب أ Yo مليجرام حمض فوماريك YA مليجرام 34 لتركيز هيدروجيي ¢ بالقدر الكاني ماء بكمية تصل إلى ١ مل
A —_ \ _ Yo 0 مليجرا VY 4 م ركب | ¢ 0 "ر ؟ مليجرام حمض هيدرو كلوريك J . بالقدر الكاق 3 لت ركيز هيدروجيي ؛ بالقدر الحا ١ ماء بكمية تصل إلى مل أ Yo مليجرا ° 00 مركب | 8 "0 )4 مليجرا IRs فسفوريك J ِ 8 بالقدر الكاق 3 لتركيز هيدروجيي بالقدر JOO ١ ماء بكمية تصل إلى مل Yo 0 جا 4 ) مركب أ مليجرام ١١ مليجرا ٠ حمض الاسيتيك ١١" مليجرام بالقدر الكاق 3 لتر كيز هيدروجيي بالقدر JOC ماء بكمية تصل إلى ١ مل i ج ام (Ve مركب أ Yo مليجرام al RA لاكتيك ١ر4 ملي مليج { بالقدر الكاق NaOH ١٠ لتر كيز هيدروجيي بالقدر الحا ماء بكمية تصل إلى ١ مل i ¥ مليجرا (V1 مركب أ Yo مليجرام جا حمض ماليك YY مليجرام بالقدر الكاق A NaOH كيز هيدروجيي § Ah الحا ٠ ماء بكمية تصل إلى ١ مل ds Yo 1 ا )١١ مركب أ مليجرام : بد و يل ٠4 مليجرا Joe » " هيدرو كسي-حمض بتزويك VEE مليجرام بالقدر الكاق J NaOH كيز هيدروجيي ¢ بالقدر الحاؤ ماء بكمية تصل إلى ١مل
q —_ \ —- اختبار الاستقرار الكيميائى أثناء التخزين . أن الاستقرار الكيميائي أثناء التخزين للمستحضرات المجففة بالتجمد وفقا للاختراع يستمر لمدة ١7 شهر . لقد أوضحت الاختبارات الى اجريت أن المستحضرات المحتوية على الملح الغير متبلور تكون مستقرة كيميائيا خلال هذه الفترة الزمنية .
Claims (1)
- -Y. - عناصر الحماية -١ ١ تركيب صيدلي يفف متضمن مركب مضاد اللانظمية للصيغة العامة . y — oy N A, ان xy 8 7 ا 1 حيث أن M ISOC, JR خطي أو متفرغ أو حلقي أو لا حلقي » في شكل ملح بلوري أو غير 0 متبلور أو أي مجموعة مؤتلفة منه ؛ حيث أنه يتم اختيار الأيون المعاكس من حمض الذي يكون حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدلانيا . -Y \ التر كيب الصيدل Las للعنصر ١ حيث يتم Cais التر كيب LS التجمد . ١ *- التركيب الصيدلي وفقا للعنصر ١ أو ؟ ؛ متضمن علاوة على ذلك محلول ملحي أر جليكوز مقبول فسيولوجيا . ١ ؟4- مركب صيدلي J بحمد متضمن مركب مضاد اللانظمية من ففة II للصيغة العامة: 2 ~~ 0 OH A A ع N ¢ حيث ان JER 0 ي6 الكيل خطي أو متفرع أو حلقي أو لا حلقي » في شكل محلول ملح ؛ حيث أن8 الأيون المعاكس يتم اختياره من حمض الذي يكون حمض عضوي أو غير عضوي قابل 7 للذوبان 2 الماء مقبول صيدلانياً .. م التر كيب الصيدلي وفقا للعنصر ¢ ¢ متضمن علاوة على ذلك كلوريد صوديوم ١ I التركيب الصيدلي وفقا لأي عنصر سابق » حيث أن المركب المضاد اللانظمية للفعة -+ ١ -١ 7-ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1 ] نونان-7-حمض كرب وكسيليك أو oY عبارة عن J ميثيل JU رتسا-٠١٠- ] -سيانوفين و كسي)- ؟-هيدروكسي بروبيل 4(-7-)28( T . Aa رأسيمي bls أو ممائل كيميائي أو bd 11] التركيب الصيدلي وفقا للعنصر » حيث أن المركب المضاد اللانظمية من الفغة -١ ١ ازا شائي حلقي SEY » 3 كيميائي 5 على هيئة مركب مكون من BL عبارة عن Y[3.3.1]نونان-3؟+-حمض كرب وكسيليك » 7-[(25)- 49-7 -سيانو-سيانوفينو كسي)- ؟- ¥ . ؛ هيدر وكسي بروبيل ]-٠١٠-استر ثنائي ميثيل ايل ١ 8- التركيب Wy Jal لأي عنصر سابق » حيث أن الحمض العضوي أو الغير عضوي Y القابل للذوبان بالماء المقبول صيدليا يتم اختياره من المجموعة المكونة من حمض SST وحمض كبريتيك وحمض فسفوريك وحمض سيلفونيك وحمض 4 كرب وكسيليك أو حمض هيدروكسي . ١ *- التركيب الصيدلي وفقا للعنصر 8 ؛ حيث أن الحمض العضوي هو حمض هيدرو كسي. -٠١ ١ التركيب الصيدلي Wy للعنصر 6 ؛ حيث أن حمض الهيدروكسي هو حمض طرطير .Y Y —_ _ -١١ ١ التركيب الصيدلي وفقا لأي عنصر سابق ¢ حيث أن الملح عبارة عن or 7١-ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1] نونان-7-حمض كرب وكسيليك « /7-[(25)-7-(4 -سيانوفينو كسي)- > 7-هيدر و كسي بروبيل ]-٠١-طرطرات استر ثنائي ميثيل ايثيل . ١ ؟١- التركيب وفقا للعنصر ١١ 2 حيث أن الملح عبارة عن المماثل الكيميائي 5 للمر كب ory 7-ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1]نونان-3٠-حمض كرب وكسيليك ؛ 7-[(28)-7-(؟ - » سيانوفين و كسي)- ؟-هيدر وكسي بروبيل | BBVA استر ثنائي ميثيل ايثيل . ١ \ - التر كيب الصيدلي Las للعنصر LJ بق ؛ متضصمن علاوة على ذلك عامل تقلية alkalising Y . ١40١ - التركيب الصيدلي وفقا للعنصر VY حيث ان عامل التقلية يتم اختياره من المجموعة المكونة من هيدر وكسيد صوديوم وهيدر وكسيد بوتاسيوم وكربونات صوديوم وكربونات YF بوتاسيوم وثنائي كربونات صوديوم وثنائي كربونات بوتاسيوم وأمونيا وطرطرات ¢ صوديوم. -١٠ ١ عملية dol بتحضير تر كيب صيدلي CARAS متضمن مركب مضاد اللانظمية من aca) 1117 للصيغة العامة : p= 7 1 o N N TA 1 N £ ¢ حيث ان (Sic HR 0 الخطي المتفرع الحلقي أو الغير حلقي ؛ في شكل ملح بلوري أو غير 1 متبلور أو أي مجموعة مؤتلفة منه ؛ حيث يتم اختيار الايون المعاكس من حمض الذي يكيناس Y عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان بالماء مقبول صيدلياً » وتتضمن A العملية ذوبان المركب المضادة اللانظمية من TT asd والحمض في الماء وضبط A كيز q الهيدرو جين باستعمال عامل تقلية وتجفيف المحلول الناتج . -١١ ١ العملية وفقا للعنصر ١١ ؛ حيث أن التركيب بحفف أثناء التجمد . -١7 ١ عملية خاصة بتحضير تركيب صيدلي بحمد مائي ؛ متضمنة مركب مضاد اللانظمية من الفئة 111 للصيغة العامة : v يلس > A إٍ 1 4 0 حيث أن 0 ج تمثل IS الخطي أو المتفرع أو الحلقي أو الغير حلقي ؛ في شكل de ملح ؛ > حيث يتم اختيار الايون المعاكس من حمض الذي يكون عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي القابل للذوبان بالماء مقبول صيدليا » تتضمن العملية المذكورة أذابة المركب المضاد A اللانظمية من الفعة 111 والحمض في الماء وضبط التركيز الهيدروجيي بواسطة عامل تقلية 4 والتجمد للمحلول الناتج . ١٠8 ١ - العملية وفقا لأي واحد من العناصر من ١١ إلى ١١7 » حيث أن المرركب المضاد Y اللانظمية من THA عبارة عن SUSY CF ازا ثنائي حلقي [3.3.1]إنونان-#7-حمض » كرب وكسيليك » 7-[(28)-7-(4 -سيانوفين وركسي)- 7-هيدر وكسي بروبيل -١١٠-] 4 استر ثنائي ميثيل ايئيل أو ممائل كيميائي أو خليط راسمي منه .-_- Y ع _١١ ١ - العملية Wy لأي واحد من العناصر من ١١ إلى CVA حيث أن المرركب المضاد اللانظمية من IT asd) عبارة عن ممائل كيميائى للمركب 7 ؛ ل١-ثنائي ازا ثنائي حلقي ov [3.3.1]نونان:-#+-حمض كرب و كسيليك » 7-[(28)-7-(4 -سيانوفينو كسي)-؟- ؛ هيدر وكسي بروبيل -٠٠-] استر ثنائي ميثيل ايثيل .١ ٠؟- العملية وفقا لأي واحد من العناصر Vo أو 19 ؛ حيث يتم اختيار حمض عضوي أو Y غير عضوي القابل للذوبان قٍِ الماء مقبول صيدليا من المجموعة المكونة من خمصضصض YT هيدر وكلوريك وحمض هيدروبروميك وحمض كبريتيك وحمض فسفوريك Py ؛ سيلفونيك وحمض كرب وكسيليك وحمض هيدرو كسي .-Y) \ العملية Las لأي واحد من ola) من Yo J ١٠ ¢ حيث يتم Ls التر كيز " الميدروجين تمدى من ؟ إلى رلا .١ ؟؟- ملح للمركب SEY cr ازا ثنائي حلقي [3.3.1]نونان-3٠-حمض كرب و كسيليك» T=) Y -سيانوفين و كسي)- ؟-هيدر وكسي بروبيل ]-٠0٠-استر ثنائي Jt Je! Y أو Ju كيميائي أو خليط راسيمي منه » حيث يتم اختيار الايون المعاكس من RA ؛ الذي يكون عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدليا .١ 73- ملح الطرطرات لمركب © » ٠-ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1]نونان-#3-حمض كرب وكسيليك » 7-[(28)- 4-7 -سيانو فينوكسي)-7-هيدر وكسي بروبيل [= “NN استر ثنائي ميثيل ايثيل أو مماثل كيميائي أو خليط راسيمي منه .١ 4 7-ملح الطرطرات BL الكيميائي 5 خاص بالمركب JIE GUY cr حلقي " [3.3.1]نونان-#-حمض كرب و كسيليك ؛ 7-[(28)-4-7 -سيانو فينو كسي)-؟١- YT هيدر وكسي بروبيل ]-٠١٠-استر ثنائي ميثيل ايثيل .Y o — --_ ١ © ؟- استعمال م ركب مضاد اللانظمية من الفئة 111 للصيغة العامة : Y — ~~ 0 CH SN L N حيث ol R ¢ تمثل Cis الكيل الخطي أو المتفرع أو الحلقي أو الغير حلقي ¢ 3 شكل ملح بلوري أو غير متبلور أو أي بجموعة مؤتلفة a حيث يتم اختيار الايون المعاكس من حمض الذي يكون عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان في الماء مقبول صيدليا ؛ في 7 تصنيع تر كيب صيدلي Les للعنصر ١ للوقاية من و/أو علاج لانظمية قلبية . =Y ١ استعمال مركب مضاد اللانظمية من الفئة TIT للصيغة العامة : Y 0 ~~ 0 CH A, Cd ll N Y حيث أن R ¢ تمثل 0.6 a> أو متفرع أو حلقي أو غير حلقي ¢ 3< شكل محلول ملح حيث =— 0 اختيار الايون المعاكس من حمض الذي يكون عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي قابل 1 للذوبا ن بالماء مقبول صيدليا 3 تصنيع ت ركيب صيدلي Lost مائي وفقا للعنصر ١ خلص ١ بالوقاية من و/أو علاج لانظمية قلبية ._ Y أ" _ IT أو 771 « حيث أن المركب المضاد اللانظمية من الفئة Yo استعمال وفقا للعنصرين -77 ١ -١7 عبارة عن ؟ » 7-ثنائي ازا ثنائي حلقي [3.3.1]نونان-*-حمض كرب وكسيليك ؛ " d= ميثيل JU استر -٠١٠-] -سيانوفين و كسي)-١-هيدر وكسي بروبيل -7-)28([ » كيميائي أو خليط راسيمي منه في شكل ملح أو محلول ملح » حيث يتم اختهيار Fle ؛ أو الايون المعاكس من حمض يكون عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي قابل للذوبان . بالماء مقبول صيدليا ١ 78- طريقة خاصة بالوقاية من و/أو علاج لانظمية قلبية ؛ حيث يتم اعادة تركيب و/أو " تخفيف التركيب الصيدلي المجفف Gy للعنصر ١ ويلي ذلك الإعطاء لاحد من البشر في vr حاجة لمثل هذه الوقاية و/أو العلاج . ١ 5؟- طريقة خاصة بالوقاية من و/أو علاج لانظمية قلبية 0 حيث أن يتم إذابة واختياريا تخفيف تركيب صيدلي بحمد وفقا للعنصر 4 ويلي ذلك الإعطاء لأحد من البشر في حاجة x لذه الوقاية و/أو العلاج .. أو 75 للوقاية من و/أو علاج لانظمية اذينية وبطينية YA الطريقة وفقا للعنصر -©30 ١ -7١ ١ الطريقة وفما لأي A> من العخاصر A إلى 7١ للوقاية من و/أو علاج الاخحلاج " الاذييئ . ١ 7*- الطريقة وفقا لأي واحد من العناصر من 8؟ إلى 7١ » حيث يتم إعطاء التركيب "| داخل الوريد » داخل الشريان ؛ داخل الأنف ؛ تحت الجلد » داخل الجلد » في العخل ؛ » داخل الشحوم » داخل الصفاق ؛ شدقي أو بالاستنشاق .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803517A SE9803517D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99200678A true SA99200678A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=20412957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200678A SA99200678A (ar) | 1998-10-15 | 1999-10-16 | مستحضرات مجففة محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الفئة iii وعمليات تحضير تلك المستحضرات |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6492382B1 (ar) |
| EP (1) | EP1043997A1 (ar) |
| JP (1) | JP2002527394A (ar) |
| KR (1) | KR20010033104A (ar) |
| CN (1) | CN1290167A (ar) |
| AU (1) | AU1424100A (ar) |
| BR (1) | BR9906869A (ar) |
| CA (1) | CA2315375A1 (ar) |
| EE (1) | EE200000354A (ar) |
| HU (1) | HUP0101415A3 (ar) |
| IL (1) | IL136428A0 (ar) |
| IS (1) | IS5529A (ar) |
| NO (1) | NO20002986D0 (ar) |
| PL (1) | PL341384A1 (ar) |
| SA (1) | SA99200678A (ar) |
| SE (1) | SE9803517D0 (ar) |
| SK (1) | SK8192000A3 (ar) |
| TR (1) | TR200001760T1 (ar) |
| WO (1) | WO2000021533A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200002749B (ar) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9803517D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
| SE9902270D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| ES2437565T3 (es) * | 2003-06-30 | 2014-01-13 | Alza Corporation | Formulaciones para microproyecciones revestidas que contienen contraiones no volátiles |
| JP2011520889A (ja) * | 2008-05-15 | 2011-07-21 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 安定な医薬製剤 |
| EP2149370A1 (en) * | 2008-07-31 | 2010-02-03 | Neuroscienze Pharmaness S.C. A R.L. | Diazabicyclic compounds and microemulsions thereof |
| US20220062288A1 (en) * | 2020-09-02 | 2022-03-03 | Jubilant Pharma Holdings Inc. | Pharmaceutical compositions of vibegron for reducing body fat |
| US20220062213A1 (en) * | 2020-09-02 | 2022-03-03 | Jubilant Pharma Holdings Inc. | Methods and compositions of solabegron for reducing body fat |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950010150B1 (ko) * | 1986-01-14 | 1995-09-11 | 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 | 니코란딜 함유 주사제의 안정화 방법 |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9803517D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
-
1998
- 1998-10-15 SE SE9803517A patent/SE9803517D0/xx unknown
-
1999
- 1999-10-11 CN CN99802763A patent/CN1290167A/zh active Pending
- 1999-10-11 BR BR9906869-9A patent/BR9906869A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 US US09/423,200 patent/US6492382B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 IL IL13642899A patent/IL136428A0/xx unknown
- 1999-10-11 AU AU14241/00A patent/AU1424100A/en not_active Abandoned
- 1999-10-11 CA CA002315375A patent/CA2315375A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-11 SK SK819-2000A patent/SK8192000A3/sk unknown
- 1999-10-11 WO PCT/SE1999/001828 patent/WO2000021533A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-11 EP EP99970322A patent/EP1043997A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-11 EE EEP200000354A patent/EE200000354A/xx unknown
- 1999-10-11 HU HU0101415A patent/HUP0101415A3/hu unknown
- 1999-10-11 JP JP2000575509A patent/JP2002527394A/ja active Pending
- 1999-10-11 KR KR1020007006467A patent/KR20010033104A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-11 TR TR2000/01760T patent/TR200001760T1/xx unknown
- 1999-10-11 PL PL99341384A patent/PL341384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-16 SA SA99200678A patent/SA99200678A/ar unknown
-
2000
- 2000-06-01 ZA ZA200002749A patent/ZA200002749B/en unknown
- 2000-06-09 NO NO20002986A patent/NO20002986D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-13 IS IS5529A patent/IS5529A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6492382B1 (en) | 2002-12-10 |
| SE9803517D0 (sv) | 1998-10-15 |
| IL136428A0 (en) | 2001-06-14 |
| KR20010033104A (ko) | 2001-04-25 |
| AU1424100A (en) | 2000-05-01 |
| EE200000354A (et) | 2001-12-17 |
| HUP0101415A2 (hu) | 2001-11-28 |
| JP2002527394A (ja) | 2002-08-27 |
| NO20002986L (no) | 2000-06-09 |
| HUP0101415A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP1043997A1 (en) | 2000-10-18 |
| PL341384A1 (en) | 2001-04-09 |
| TR200001760T1 (tr) | 2000-11-21 |
| CN1290167A (zh) | 2001-04-04 |
| ZA200002749B (en) | 2001-01-11 |
| CA2315375A1 (en) | 2000-04-20 |
| IS5529A (is) | 2000-06-13 |
| SK8192000A3 (en) | 2001-02-12 |
| NO20002986D0 (no) | 2000-06-09 |
| BR9906869A (pt) | 2000-10-17 |
| WO2000021533A1 (en) | 2000-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3743449B2 (ja) | ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定なソフトカプセル剤 | |
| FR2602142A1 (fr) | Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 | |
| CN1274281A (zh) | 单独的或与抗血小板聚集药物联合的Xa因子抑制剂 | |
| CA2529598C (en) | Stable freeze-dried pharmaceutical formulation of tetrodotoxin | |
| PT86060B (pt) | Processo para a preparacao de esteres de hexa-hidro-8-hidroxi-2-,6-metano-2h- -quinolizin-3 (4h)-ona e dos respectivos derivados | |
| SA99200678A (ar) | مستحضرات مجففة محتوية على مركب مضاد اللانظمية من الفئة iii وعمليات تحضير تلك المستحضرات | |
| BG65827B1 (bg) | Фармацевтични разтвори от левосимендан | |
| NZ200908A (en) | Salts of quinoline(and 1,8-naphthyridine)-3-carboxylic acids and antimicrobial compositions | |
| GB1560406A (en) | Solid solutions of ergot alkaholids in polymers | |
| CS214798B2 (en) | Method of stabilization of active substances | |
| ES2277622T3 (es) | Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para la profilaxis y terapia de la migraña. | |
| HU201754B (en) | New process for producing trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quionolizin-3(4h)-one and acid additional salts | |
| CZ289533B6 (cs) | Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně | |
| KR100476606B1 (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
| US5420124A (en) | Stable, painless piroxicam potassium injectable composition | |
| EP1163241B1 (en) | Zolpidem salts | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| IE60049B1 (en) | Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and use of such a preparation for the manufacture of a medicament | |
| US4691051A (en) | Adamantyl phenyl β-alanines | |
| KR20020005055A (ko) | 엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태 | |
| US3749781A (en) | Pharmaceutical composition and method of treatment | |
| CA2018573C (en) | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolin | |
| CA1047926A (en) | Antiemetic method | |
| US2753340A (en) | Maleate salts of protoveratrine a and protoveratrine b | |
| US4791116A (en) | N,N-diethyl-N'-[(8α)-1-ethyl-6-methyl-ergolin-8-yl]-sulfamide useful as prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson agents and anti-depressant agents |