SA94150191B1 - مشتقات حمض N-(بيرولو(2،3- د) بيريميدينيل (3) أسيل) - غلوتاميك N-pyrrolo (2,3D) pyrimidin -3 ylacy)- glutamic acid derivatives - Google Patents
مشتقات حمض N-(بيرولو(2،3- د) بيريميدينيل (3) أسيل) - غلوتاميك N-pyrrolo (2,3D) pyrimidin -3 ylacy)- glutamic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150191B1 SA94150191B1 SA94150191A SA94150191A SA94150191B1 SA 94150191 B1 SA94150191 B1 SA 94150191B1 SA 94150191 A SA94150191 A SA 94150191A SA 94150191 A SA94150191 A SA 94150191A SA 94150191 B1 SA94150191 B1 SA 94150191B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- hydroxy
- pyrimidine
- ethyl
- pyrimidin
- aminopyrrolo
- Prior art date
Links
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 90
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title abstract description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 62
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 131
- -1 4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 62
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 40
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- OUXAMGADSWZSFV-UHFFFAOYSA-N ethynyl benzoate Chemical compound C#COC(=O)C1=CC=CC=C1 OUXAMGADSWZSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYAJOBCZJSSHHT-UHFFFAOYSA-N IN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O LYAJOBCZJSSHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C#C)C=C1 KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- LLIOKEUXNHKVHC-ZDUSSCGKSA-N dimethyl (2s)-2-[(4-ethynylbenzoyl)amino]pentanedioate Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 LLIOKEUXNHKVHC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 101150061972 zur gene Proteins 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=CN2 FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOFSFLJOIAMSA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1 GPOFSFLJOIAMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- VKUSYWHFVAFWSN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propanamide Chemical compound N1=CNC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O VKUSYWHFVAFWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 2-hexenoic acid Chemical compound CCCC=CC(O)=O NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- GEKQUVCGPBIVFK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CNC2=NC(N)=CC2=C1O GEKQUVCGPBIVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000125205 Anethum Species 0.000 description 1
- 101150002885 Avil gene Proteins 0.000 description 1
- CYTXFUFPRBCAFE-UHFFFAOYSA-N C#CN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound C#CN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O CYTXFUFPRBCAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUPYPNRKSTMJJ-IAXKEJLGSA-N C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C(CO)CN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C(CO)CN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 ISUPYPNRKSTMJJ-IAXKEJLGSA-N 0.000 description 1
- PLWIMKWLUYESKS-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C#CN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 PLWIMKWLUYESKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLCQHNXPAYIPK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(N)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(N)N=C2N=C1 QMLCQHNXPAYIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHLSYUWHRARBY-WUJWULDRSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CC(CO)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CC(CO)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 DJHLSYUWHRARBY-WUJWULDRSA-N 0.000 description 1
- HDICQHJAKCTKJK-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HDICQHJAKCTKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBASEYEXVHDDH-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(F)C=C1 IIBASEYEXVHDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYILUDDNJYMFO-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC(F)=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC(F)=C1 SHYILUDDNJYMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPSSUNKOOFEIY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C#CN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C#CN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O KAPSSUNKOOFEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- FHZVGRGVLNGZDF-UHFFFAOYSA-N IN1C(CCC1=O)=O.IC1C(=O)NC(C1)=O Chemical compound IN1C(CCC1=O)=O.IC1C(=O)NC(C1)=O FHZVGRGVLNGZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSWJRDBNMDKRX-UHFFFAOYSA-N IN1C(I)=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C(I)=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O FYSWJRDBNMDKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYVAVQYHMNXBJ-UHFFFAOYSA-N IN1C(I)=NC2=NC=CC2=C1O Chemical compound IN1C(I)=NC2=NC=CC2=C1O DWYVAVQYHMNXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOVLWLKTRQOST-UHFFFAOYSA-N IN1C=NC2=NC(C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C=NC2=NC(C)=CC2=C1O UIOVLWLKTRQOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUWDWOEQNRAOV-UHFFFAOYSA-N IN1C=NC2=NC=CC2=C1O Chemical compound IN1C=NC2=NC=CC2=C1O VYUWDWOEQNRAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N L-glutamic acid, dimethyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIJOTIKDGUYNI-UHFFFAOYSA-N N1=CN(I)C(O)=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C21 Chemical compound N1=CN(I)C(O)=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C21 OIIJOTIKDGUYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101100326677 Onchocerca volvulus crt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000275475 Praia Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKIFUWANBZSKF-UHFFFAOYSA-N [I].CC(O)=O Chemical group [I].CC(O)=O ZXKIFUWANBZSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- LANOUGPDGLREPK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloromethane Chemical compound ClC.CC(O)=O LANOUGPDGLREPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYOVSAJDTUHDE-ZDUSSCGKSA-N diethyl (2s)-2-[(4-iodobenzoyl)amino]pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 RQYOVSAJDTUHDE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NYJPLCCOZUGBIS-UHFFFAOYSA-L diiodocopper;triphenylphosphane Chemical compound I[Cu]I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NYJPLCCOZUGBIS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDBUOGYYYNMQI-UHFFFAOYSA-N dodec-1-yne Chemical group CCCCCCCCCCC#C ZVDBUOGYYYNMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NVXGQRPGUGAMNJ-UHFFFAOYSA-N hex-2-enoyl chloride Chemical compound CCCC=CC(Cl)=O NVXGQRPGUGAMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N hex-5-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#C VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBQFNAWQPYQPM-UHFFFAOYSA-N hex-5-ynoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC#C WZBQFNAWQPYQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-M m-toluate Chemical compound CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPGRSTBIEYGVNO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethynylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 JPGRSTBIEYGVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formamide Chemical compound NC=O.CN(C)C=O QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZMMOFDBUAGTN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;n-methylformamide Chemical compound CNC=O.CN(C)C=O CKZMMOFDBUAGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003924 oil dispersant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمشتقات حمض N-(أسيل) غلوتاميك N-(acyl)glutamic acid derivativesتعتبر عوامل مضادة لنمو الأورام antineoplastic agents حيث تحمل مجموعة الأسيل acyl بديلا من مجموعة ٤-هيدروكسي بيرولو [٢، ٣-د]-بيريميدينيل (٣) -4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl. ويتمثل تجسيد نموذجي في حمض N-[4- (٢ -{٤ -هيدروكسي-٦-أمينو بيرولو-[٢، ٣-د] بيريميدينيل (٣)} إثيل) بذزويل]-L-غلوتاميك -4}-2)-4]-N -2,3)-hydroxy-6-aminopyrrolo -d)pyrimidin-3-yl}ethyl)benzoyl]-L Levorotary =L) glutamic acid أي مركب يحرف الضوء باتجاه اليسار).
Description
v مشتقات حمض <-(بيرولو )0% 37%( بيريميدينيل )¥( أسيل)-غلوتاميك
N-(pyrrolo(2,3-D)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives الوصف الكامل : خلفية الاختراع لها الصيغة: glutamic acid يتعلق الاختراع الراهن بمشتقات حمض غلوتاميك
Ri 1 0 oO
En, a i. u If ا LC, LO 8# Rt Cm
RETR عير i ! a
H
1 حيث: ¢NH, أو -OH اج يمل °
Wawa أو كاتيون مقبول hydrogen هيدروجين JG تج ¢pharmaceutically acceptable cation يخلو من 1,3-phenylene ؟-فنيلين ١ أو L4-phenylene -فنيلين 4 ١ تج يمفُل «methoxy مثوكسي «methyl مثيل ¢fluoro فلورو cchloro البدائل أو يحمل بديلاً من كلورو حيث يخلو كل furanediyl أو فوراندييل thienediyl ثييندييل ¢trifluoromethy]l ثلاثي فلورومثيل ٠ «methyl مثيل «fluoro فلورو «chloro بديلاً من كلورو lee منها من البدائل أو يحمل كل tcyclohexanediyl هكساندييل حلقي trifluoromethyl أو ثلاثي فلورومثيل ¢methoxy مثوكسي ¢alkanediyl أو ألكاندييل v
Jie أو هيدروكسي methyl _مثيل hydrogen هيدروجين Jia RY thydroxymethyl carbon إلى >7 ذرات كربون ١ به من alkyl ألكيل hydrogen هيدرجين J fa RS و ‘amino أو أمينو التي يسُرمز لها ب * هي التشكيلة carbon والتشكيلة حول ذرة الكربون ٍ: أي مركب يحرف الضوء عكس اتجاه عقارب الساعة). Sinister -5( لهذا الاختراع في هذا البيان بحيث تشمل النظام الحلقي Ty وتوصف المركبات pyrrolo[2,3-d]pyrimidine heterocyclic ring system المخلط من بيررولو [7؛ ؟-د] بيريميدين حيث يتم ترقيم النظام الحلقي على النحو التالي: 4 s مامضصم 1 سرردةء 2 ٠
Can [FY] وسيكون من المدرك أن مركبات بيرولو كما هي موضحة بالصيغة 1 تعتبر الزمير التناوبي المكافئ pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 5-H-6-imino لبنيات 7-11-5#-أكسو 511-6-0«0 أو 1-8 -إيمينو tautomeric equivalent إلى غير ذلك؛ يتم لغرض التبسيط توضيح المركبات في هذا البيان JL المقابلة. وما لم و ١+-أمينو 0«ل<ة6؛ حيث سيكون 6-hydroxy وتسميتها باستخدام الاصطلاح 76-هيدروكسي yo تكون 5-H-6-imino siad=T1~H-0 أو 5H-6-0x0 suST1-H-0 من المفهوم أن البنيات واحد أو enzyme لأنزيم inhibitory effect ويكون للمركبات بالصيغة 1 تأثير متبط metabolic وبصفة خاصة المشتقات الأيضية folic acid أكثر يستخيم حمض الفوليك كركيزة 5065021. وتعتبر المركبات فعالة بصفه cfolic acid لحمض الفوليك derivatives Y. الذي يحفٌز مثيلة cthymidylate synthetase ثيميديلات السنثتاز inhibitors خاصة كمثبطات إلى حمض deoxyuridylic acid حمض اليوريديليك منزوع الأكسجين methylation
المي ديليك منزوع الأكسجين deoxythymidylic acid باستخدام رباعي هيدروفولات «N5 7110-متيليدين N5,N10-methylidenetetrahydrofolate بصفته أنزيم إسهامي lly coenzyme يمكن استخدام المركبات؛ وحدها أو في توليفة؛ لتثبيط نمو الأورام neoplasms التي تعتمد بطريقة أخرى على الأنزيم .inhibited enzyme Ja” fill
° كما يتعلق الاختراع بالأملاح المقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable salts للمركبات بالصيغة 1 وبعمليات لتحضير هذه المركبات وأملاحها؛ وبمركبات وسيطة كيميائية chemical intermediates تكون مفيدة في تحضير هذه المركبات؛ وبطريقة لمقاومة نمو الأورام في تديي لمصصد» وبتراكيب صيدلية pharmaceutical compositions تحتوي على هذه المركبات أو أملاحها.
i pepe a مسر سوم 1 i
أ 8 11
حيث:
كما عرق أعلاه؛
carboxy protecting أو مجموعة واقية للكربوكسي hydrogen هيدروجين Ja R* ¢group hydroxymethyl هيدروكسي مثيل methyl مثيل chydrogen يفل هيدروجين R* \o
أو هيدروكسي مثيل hydroxymethyl يحتوي على مجموعة 5 48 للهيدروكسي ‘hydroxy
RS يمتّل هيدروجين hydrogen ألكيل calkyl أمينى camino أو amino sual يحتوي على مجموعة واقية؛ و Ag RS 7 هيدروجين hydrogen أو ¢alkanoyloxy oS sh ils]
«carboxy ويمثُّل واحد على الأقل من 2 *8؛ و 87 مجموعة واقيه للكربوكسي Y. على الترتيب. camino أو مجموعة واقيه للأمينو chydroxy للهيدروكسي 48 5 de gana
ويمكن استخدام المركبات بالصيغة 1 على شكل حمض ثائي الكربوكسيليك الحر Sus «free dicarboxylic acid في هذه Ala تمفل مجموعتي R? الهيدروجين hydrogen وبشكل بديل؛ يمكن استخدام المركبات غالباً وعلى نحو مستحسن على شكل ملح مقبول صيدلياً؛ حيث في هذه الحالة تمثّل إحدى BR? {Je gana أو كلتيهما كاتيون مقبول صيدلاً. We ما تكون أشكال الأملاح cola بما في ذلك هيدراتها ¢hydrates بلورية crystalline كما تكون مفيدة لتشكيل محاليل solutions أو لإعداد تراكيب صيدلية. وتتضمن الأملاح المقبولة صيدلياً مع القواعد تلك المشكّلة من الفلزات القلوية calkali metals الفلزات الترابية القلوية alkaline earth metals الفلزات غير السامة «non-toxic metals الأمونيوم 811170 والأمينات التي تحمل Say واحدآء بديلين وثلاثة بدائل ¢mono-, di- and trisubstituted amines Jie ٠١ على سبيل المثال الصوديوم ¢sodium البوتاسيوم potassium الليثيوم صدنطتناء الكالسيوم ccalcium المغنيسيوم «magnesium الألومنيوم aluminum الخارصين zine الأمونيوم cammonium ثلاثي مثيل أمونيوم ctrimethylammonium ثلاثي إيثاتول أمونيوم «pyridinium a syn pull ctriethanolammonium وأملاح البيريديتيوم pyridinium التي تحمل بدائل. وتكون الأملاح أحادية وثنائية الصوديوم mono and disodium salts وخصوصاً الملح
Vo ثنائي الصوديوم disodium salt هي المستحسنة. وتعتبر المجموعة 8 مجموعة ثنائية التكافؤ divalent group تحتوي على Lo) كربون carbon على الأقل بين ذرات الكربون carbon التي تحمل الروابط حرة valence bonds Halal) ©86. ويمكن أن تمثثُل المجموعة 83 على سبيل المثال حلقة 1 ؛-فنيلين 1,4-phenylene أو ١ #-فنيلين 1,3-phenylene تخلو من البدائل أو تحمل Sha بشكل 7 اختياري من كلورو chloro فلورو «fluoro مثيل methyl مثوكسي «methoxy أو (sD
trifluoromethyl فلورومثيل
ويمكن ٠ بشكل بديل؛ أن تمل المجموعة 3 dc gene ثييندييل thienediyl أو فوراندييل ¢furanediyl أي؛ حلقة ثيوفين thiophene أو فوران Cus furane تم إزالة ذرتي هيدروجين hydrogen من ذرتيٌ كربون carbon في الحلقة؛ كما هو الحال على سبيل المثال في Yo الأنظمة الحلقية من ثيين-7» *-دييل cthiene-2,5-diyl ثيين-ء ©#-دييل cthiene-3,5-diyl
<
«Y= ud ؛ -دييل cthiene2,4-diyl وثيين-ء 4 -دييل cthiene-3,4-diyl والأنظمة الحلقية من فوران- «Y ©-دييل cfurane-2,5-diyl فوران-ء #د-دييل cfurane-3,5-diyl فوران-؟» 4 -دييل ¢furane-2,4-diyl وفوران-؟ ٠ ؛-دييل Cua cfurane-34-diyl يمكن أن تخلو الأنظمة الحلقية من البدائل أو تحمل Say من كلورو م:ملت»؛ «fluoro ys مثيل «methoxy (oS sie ¢methyl م أو ثلاثي فلورومثيل trifluoromethyl وسيكون من المدرك أنه بالرغم من أنّ نظام ثيين-؟؛ ٠-دييل thiene-3,5-diyl يكون مكافتاً للنظام ثيين-؛ ؛-دييل alll (a thiene24-diyl التظرية؛ إلا أنه يُستخدم المصطلحان في هذا البيان ليشيرا إلى الشكليان الزميرييؤن isomeric forms الناتجيلنن من توجيه حلقة الثيوفين thiophene في الجزء المتبقي من الجزيء؛ Sha البنية التي تكون led مجموعة الكربوكسي carboxy الموضحة مجاورة ٠ ا للمجموعة 83 في الموقع 7 في حلقة الثيوفين thiophene والبنية التي تكون فيها مجموعة الكربوكسي carboxy الموضحة مجاورة للمجموعة 183 في الموقع 7 في حلقة الثيوفين
ع0م0ته. وينطبق نفس هذا الاصطلاح على حلقة الفوران furane ofa du JS, أن تمل _المجموعة BR مجموعة. هكساندييل حلقي ccyclohexanediyl وتحديداً مجموعة ألكان حلقي ثثائية التكافؤ divalent cycloalkane بها 6 Vo ذرات كربون carbon مثل هكسان-٠؛ ؟-دييل حلقي cyclohexane-1,3-diyl وهكسان-٠ء 4 -
دييل حلقي .cyclohexane-1,4-diyl
وبشكل بديل يمكن أن تمشثل المجموعة 83 مجموعة ألكاندييل calkanediyl Tan a, مجموعة أليفاتية ثثشائية التكافؤ مستقيمة أو متفرعة السلسلة straight or branched divalent aliphatic group بها من ؟ إلى ء ذرات كربون carbon مثل إيثانو 7 مصمطاء؛ ثلاثي مثيلين crimethylene رباعي مثيلين ctetramethylene بروبان-٠» ١-دييل «propane-1,2-diyl بروبان-7» “-دييل ¢propane-2,3-diyl بيوتان-7» ١-دييل butane-2,3- cbutane-1,3-diyl Jur ¥ ء٠-ناتويب «diyl وبيوتان-7ء 4 -دييل 1لإن5121806-2,4-4. وسيكون من المدرك Lead أنه بالرغم من Of بروبان-٠» 7-دييل propane-1,2-diyl يكون Bsa لبروبان- cbutane-1,3-diyl Jur VY ء٠-ناثويب Os cpropane-2,3-diyl Just oY يكون Gl <a ve لبيوتان-7ء ؛-دييل butane-2,4-diyl من الناحية النظرية؛ إلا أنه ييُستخدم المصطلحان في
هذا البيان ليشيرا إلى الشكليان الزميرييئن الناتجيئن من توجيه سلسلة ألكاندييل غير متماظة unsymmetrical alkanediyl chain بالنسبة إلى الجزء المتبقي من الجزيء ١
وتشير المجموعات الواقية التي يُرمز لها بالمجموعات RY (RY و 187 والمستخدمة في هذا البيان إلى مجموعات لا تكون موجودة عادة في المركبات العلاجية النهائية
final therapeutic compounds ° إلا أنه يتم إدخالها بشكل مقصود في مرحلة التخليق من أجل وقاية مجموعات قد تتفاعل بطريقة أخرى أثتاء سير عمليات المعالجة الكيميائية cchemical manipulations يمكن إزالتها بعد ذلك في مرحلة أخيرة من التخليق. ولأن المركبات التي تحتوي على مثل هذه المجموعات الواقية تكون ذات أهمية خاصة بصفتها مركبات وسيطة كيميائية (بالرغم من أنه تتنظهر بعض المشتقات فعالية حيوية biological activity (Lady إلا أن بنيتها الدقيقة لا تكون مهمة. ويوصف العديد من التفاعلات المستخدمة لتشكيل وإزالة مثل هذه المجموعات الواقية في العديد من الأبحاث المعترف بها بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ كتاب بعنوان "Protective Groups in Organic Chemistry” إصدار شركة بلنوم برس Plenum Press لندن ونيويورك؛ 9977١م؛ كتاب بعنوان "Protective Groups in Organic Synthesis" بإسم تي إتش.دبليو. غرين «Greene, Th.
W. إصدار شركة وايلي «Wiley ١ - نيويورك؛ 581١م؛ US بعنوان "The Peptides” مجلد «I باسم شرودر Schroder ولوبكي Lubke إصدار شركة أكاديمك برس ul Academic Press ونيويورك؛ 97659١م؛ وكتاب بعتنوان ¢"Methoden der organischen Chemie" إصدار شركة هوبن-وايلي «Houben-Weyl الطبعة الرابعة؛ مجلد dfVe جورج ثيمي فيرلاج «Georg Thieme Verlag ستوتغارت
٠ oY AVE Stuttgart وقد ذكر وصف كل من هذه المراجع في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع. أ وبالنسبة للمجموعة (RY يمكن وقاية مجموعة كربوكسي carboxy على شكل مجموعة إسترية ester group يتم إزالتها بشكل انتقائي في ظروف معتدلة بشكل كافٍ دون التسبب في إخلال بنية الجزيء المرغوبة؛ Lagat إستر ألكيل منخفض الوزن الجزيئي lower alkyl © به من ١ إلى ١١ ذرة كربون Jie مجموعة مثيل methyl أو إثيل ethyl وخصوصاً تلك التي تكون متفرعة عند الموقع ١ مثل ثث-بيوتيل tbutyl (ثث يشير إلى ثالثي)؛ ويحمل إستر Yo الألكيل منخفض الوزن الجزيني Tower alkyl ester هذا boy في الموقع ١ أو ؟ من (i)
A
على سبيل المثال؛ مثوكسي مثيل Jie dower alkoxy منخفض الوزن الجزيئي ou ألكيل (ii) cethoxymethyl وإثوكسي مثيل ¢l-methoxyethyl Jf يسكوثم-١ ¢methoxymethyl
Jie على سبيل المثال مثيل ثيو Jie dower alkylthio ثيو منخفض الوزن الجزيئي مثل chalogen هالوجين (iii) ¢l-ethylthioethyl و ١-إثيل شيو إثيل methylthiomethyl -١ و «2-bromoethyl إثيل sag 3 Y «2,2, 2-trichloroethyl -ثلاتي كلوروإثيل 7 ° واحدة أو phenyl فنيل de gana (iv) ¢2-iodoethoxycarbony] (Jig y S Ss 935 اثنتين حيث يمكن أن يخلو كل منهما من البدائل أو أن يحمل كل منهما بديلاً واحدآً؛ بديلين أو ثث-بيوتيل Jie lower alkyl على سبيل المثال ألكيل منخفض الوزن الجزيئي coe ثلاثة بدائل «methoxy مثوكسي (Jia lower alkoxy منخفض الوزن الجزيثي SSS stert-butyl على سبيل المثال؛ (Jia nitro ونترو cchloro كلورو (Fie halo هالو chydroxy هيدروكسي ٠١ —¢ ثنائي--( «diphenylmethyl فنيل مثيل AUS cd-nitrobenzyl ؛-نترو_بنزيل cbenzyl بنزيل مثل فناسيل caroyl أرويل (v) أو ¢di-(4-methoxyphenyl)methyl مثوكسي فنيل)-مثيل على شكل مجموعة سليل عضوية carbony وقاية مجموعة الكربوكسي (Sass »ام ثلاثي ألكيل سليل trimethylsilylethyl ثلاثي مثيل سليل إثيل Jie organic silyl group على سبيل المثال ثلاثي مثيل سليلوكسي Jie dri-lower alkylsilyl منخفض الوزن الجزيئي vo -trimethylsilyloxycarbonyl كربونيل وبالنسبة للمجموعة (Say (RY وقاية مجموعة هيدروكسي hydroxy من خلال تشكيل مركبات أسيتال acetals ومركبات كيتال (Jia cketals على سبيل المثال تشكيل مشتقة رباعي هيدروبيريلوكسي -(THP) tetrahydropyr-2-yloxy (Y) Y. وبالنسبة للمجموعة 5 يمكن وقاية مجموعة أمينو amino على شكل أميد amide باستخدام مجموعة أسيل acyl يتم إزالتها بشكل انتقائي في ظروف معتدلة؛ وخصوصاً Ac gana فورميل Ae gana formyl ألكانويل منخفض الوزن الجزيئي lower alkanoyl group تكون متفرعة عند الموقع ألفا بالنسبة إلى مجموعة الكربونيل carbonyl وخصوصاً ألكانويل ثالثي tertiary alkanoyl مثل بيفالويل «pivaloyl أو icy ana ألكانويل منخفض
الوزن الجزيئي lower alkanoyl group تحمل بدائل في الموقع Laff بالتسبة إلى مجموعة الكربونيل carbonyl مثل على سبيل المثال ثلاثي فلوروأسيتيل trifluoroacetyl والمركبات المفضلة بالصيغة 1 هي تلك المركبات حيث 85 amino sud 7 Aa أو هيدروجين hydrogen وضمن هذه الفئة؛ من المفضل أن يمثُّل RY هيدروكسي hydroxy ° وأن يفل تج ١ء 4 -فنيلين ¢1,4-phenylene وأن Ji 3 هيدروجين hydrogen أو هيدروكسي مثيل hydroxymethyl كما تفضل _ ضمن هذه الفئة المركبات حيث !8 يشل هيدروكسي hydroxy 23 يمنثل cthienediyl (paid “2 يتل هيدروجين hydrogen أو هيدروكسي hydroxymethyl (fe الوصف العام للاختراع : y ويمكن تحضير المركبات وفقا لهذا الاختراع Gy لعملية أولى تتضمن هدرجة catalytic hydrogenation 3 — daa لمركب بالصيغة: eA Pog. gq] fOr CmEHCH CH CORY ب A i اد Sh H 111 حيث : ض vo 7 يمشّل هيدروجين 190080 أو يشكل 2 مع RY رابطة كربون-كربون ¢carbon-carbon bond JZ fay R? هيدروجين hydrogen أو مجموعة واقيه للكربوكسي carboxy 3 و RS كما Wie أعلاه؛ Lae Jay RY يكون مستقلاً عن ZN هيدروجين chydrogen مثيل «methyl Y. هيدروكسي chydroxymethyl (lia أو هيدروكسي مثيل hydroxymethyl يحمل بديلاً من dc gana 5 )438 للهيدروكسي ‘hydroxy و
١ إلى + ذرات كربون ١ به من alkyl ألكيل hydrogen يمل هيدروجين RY .amino sia واقيه dc gana أو camino أمينو carbon فلزات نبيلة le hydrogenation catalysts وتشتمل حفازات الهدرجة الملائمة مثل أكسيد البلاديوم أو البلاتين noble metal oxides وأكاسيد فلزات نبيلة noble metals وتكون هذه الحفازات محمولة rhodium oxide أكسيد الرديوم «palladium or platinum oxide °
على مادة حاملة مثل أكسيد الكربون أو الكالسيوم .carbon or calcium oxide
0 وفي الصيغة للك عندما يشكّل 2 مع RY رابطة كربون-كربون «carbon-carbon bond أي عندما توجد رابطة ثلاثية triple bond بين ذرتي الكربون carbon اللتين يرتبط بهما Z' و RY فإن RY سيكون عبارة عن هيدروجين hydrogen في منتج
٠١ الهدرجة A hydrogenation product حالة الاتطباقية في مجموعة 13 (أو أي مجموعة واقية تشتمل عليها كل من المجموعات RY GRP و/أو *8))؛ فإنّ منتج الهدرجة سيكون عبارة عن 1 مفرد single enantiomer له التشكيلة-5 حول ذرة الكربون carbon التي et لها — *. ويعتبر هذا Load lama عندما يمشّل كل من 2 و RY هيدروجين hydrogen أي
عندما توجد رابطة ثنائية بين ذرتيٌ الكربون اللتين يرتبط بهما )7 و RY ومن ناحية أخرى؛ عندما يمل 19 غير الهيدروجين hydrogen فإنه يتم الحصول على خليط من الأصناء الفراغية diastereomers المتمثلة في ين 8 و 5 5 Rectus =R) أي مركب يحرف الضوء باتجاه عقارب الساعة). ويمكن استخدام خليط الأصناء الفراغية diastereomeric mixture علاجياً كما هو (بعد إزالة المجموعات الواقية) أو يمكن فصل هذه الأصناء الفراغية ميكانيكياآً بواسطة الاستشراب chromatography وبشكل «iro Y. يمكن فصل الأصناء الفراغية diastereomers المنفردة كيميائياً بتشكيل أملاح مع حمض لانطباقي Jie chiral acid الأبداد 3a iid) enantiomers لحمض١٠-كافور كبريتونيك mes ¢10-camphorsulfonic acid كافبوريك ccampboric acid حمض ألفا بروموكافبوريك calphabromocamphoric acid حمض مثوكسي أسيتيك ¢methoxyacetic acid حمض طرطريك ctartaric acid حمض ثنائي أسبتيل طرطريك cdiacetyltartaric acid حمض Yo ماليك malic acid حمض بيروليدون-0#-كربوكسيليك «pyrrolidone-5-carboxylic acid وما
VA individual أشبه؛ ثم بإطلاق قاعدة واحدة من القاعدتين الصنو فراغيتين المنفردتين وإعادة العملية اختيارياً؛ لفصلهما بصفة جوهرية عن بعضهما البعض «diastereomeric bases 80 أي على شكل تزيد فيه نسبة النقاوة البصرية عن
R” RY ويمكن إزالة المجموعات الواقية التي تشتمل عليها كل من المجموعات ضقن
Jie cacidic or basic hydrolysis القاعدية of بعد الهدرجة بواسطة الحلمأة الحمضية RE و/أو ° لشق المجموعة hydrogen chloride على سبيل المثال إزالتها باستخدام كلوريد الهيدروجين
R* لشق المجموعات الواقية sodium hydroxide أو باستخدام هيدروكسيد صوديوم R* الواقية وتوصف طرق إزالة المجموعات الواقية JT مما يؤدي إنتاج المركبات بالصيغة RY المختلفة في المراجع المعترف بها التي أشير إليها أعلاه والتي ذكرت في هذا البيان للإحالة . إليها كمرجع ٠١ ويمكن تحضير المركبات بالصيغة 11 باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,8778149 غير أن هذه الاجراءات تستخدم المركب بيرولو المقابل. وبالتالي halogenated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 7-د]_ بيريميدين المهلجن oY] بالصيغة: pyrrolo[2,3-dlpyrimidine بيريميدين [FF] لمركب بيرولو ran © ° rE ١ 0] 7 لاسي م سرج سوير x أ Iv و 25 كما عرفا في هذا البيان؛ بالتفاعل مع 87 todo أو يودو bromo يمثل برومو X حيث بالصيغة: unsaturated compound مركب غير مشبع zi ومسا سبع 7 Y. يتل RT كما عرفت في هذا البيان؛ و RY حيث المجموعات 2 83 و
١ 1 م أو تل ات تح مسرا بسع 1 a وجود حفاز فوسفين يحمل ثلاثة بدائل محمول oll كما عرف في هذا RY حيث من النوع الموصوف في براءة palladium/trisubstituted phosphine catalyst على بلاديوم ° التي ذكرت في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. CE AVAAYS الاختراع الأمريكية رقم رقم تتم هدرجة منتج تفاعل -CONHCH(COOR™)CH,CH,COOR* وعندما 87 يمتثل واقية؛. كما هو موصوف أعلاه. de gana هذاء وتتم إزالة أي coupling reaction التقارن بالتفاعل مع مركب بالصيغة IV لمركب بالصيغة ean” وبشكل بديل؛ 2 . }
HOme—gi Coon? 8
Ve
VI
كما عرفت في هذا البيانء في وجود حفاز R* حيث المجموعات 7 وس 3ج و من palladium/trisubstituted phosphine catalyst على بلاديوم J sana فوسفين يحمل ثلاثة بدائل النوع الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم رقم 5,877,819؛ لإنتاج مركب وسيط بالصيغة: Veo 1. ووه ومس سو سب ا حا داعب 8
VII
أن يُهدرج؛ يُحلماً لإزالة المجموعات الواقية VIT وبعد ذلك يمكن للمنتج بالصيغة تشتمل amino لأي مجموعة أمينو intermediate protection وإجراء وقاية وسيطة RS و 2
عليها المجموعة RY اختيارياء؛ وأن يُقرن مع مشتقة حمض غلوتاميك موقى protected glutamic acid derivative بالكيفية الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 7 _باستخدام تقنيات تكثيف techniques 1100ه008<ه»_تقليية لتشكيل روابط ببتيدية peptide bonds مثل DCC أو كلورو فوسفونات ثنائي فنيل «diphenylchlorophosphonate وبعد ٠ ذلك تتم إزالة المجموعات الواقية. وفي شكل مختلف آخرء يمكن تحضير المركبات بالصيغة IT باستخدام الإجراءات الموصوفة في براءة الأمريكية رقم 4,8718,4819. وبالتالي and لمركب بالصيغة: 2 1 سرح م سي سيج سيم ! VIII ١ حيث المجموعات RY RY Z! و 85 كما عرفت في هذا البيان؛ بالتفاعل مع مركب بالصيغة: IX X-R*-R’ حيث المجموعات RX و RT كما عرفت في هذا البيان؛ في وجود حفاز فوسفين يحمل ثلاثة بدائل محمول على بلاديوم palladium/trisubstituted phosphine catalyst من النوع ve الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم رقم 4,87,8149. ويكون هذا الشكل المختلف للعملية lana Ladle على سبيل المثال لا الحصرء لتحضير تلك المركبات حيث RY JT Sy هيدروكسي chydroxymethyl Jie حيث؛ في هذه الحالة؛ تكون المجموعة 87 في الصيغة VI عبارة عن مجموعة هيدروكسي مثيل Jie alse hydroxymethyl على سبيل المثال رباعي هيدرو بير انيلوكسي (7) مثيل -tetrahydropyran-2-yloxymethyl
أ كما يمكن الحصول على المركبات بالصيغة 711 بواسطة الطرق الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,878,879 بمفاعلة مركب بالصيغة IV مع مركب غير مشبع بالصيغة:
Ve
X R*"-H-C=C موقى؛ hydroxymethyl هيدروكسي مثيل methyl يمثُل مجموعة مثيل R* حيث يحمل ثلاثة بدائل في وجود حفاز فوسفين يحمل ثلاثة بدائل محمول على silyl أو سليل من التوع الموصوف أعلاه. ويكون هذا palladiunvtrisubstituted phosphine catalyst بلاديوم Jie يمثل هيدروكسي RY Cun الإجراء ملائما بصفة خاصة لتحضير تلك المركبات ٠ على سبيل المثال لا الحصر. hydroxymethyl
R® حيث IV وبالرغم من أن هذه الحالة لا تكون دائمة؛ إلا أن المركبات بالصيغة تصبح عديمة الذوبان إلى حدٍ ما في مذيبات oY يمكن أن تميل hydrogen يمل هيدروجين تكون ملائمة للتفاعل الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,818,8149. وفي حالات يمل هيدروجين RS Cua IV يمكن أول معالجة المركبات بالصيغة Jud من هذا Va ملائم alkyl alkanoate وألكانوات ألكيل sodium hydride باستخدام هيدريد الصوديوم hydrogen alkanoyloxy لإضافة مجموعة ألكانويلوكسي (chloromethyl pivalate (مثل بيفالات كلورومثيل solubility في الموقع © وزيادة الذائبية وتتمثل فئة فرعية مفيدة من المركبات التي تكون مفيدة كمركبات وسيطة ولتأثيرها و 201 لا تحتوي على سلسلة جانبية من حمض XT على الأنزيمات في مشتقات بالصيغتين ve ‘glutamic acid side-chain الغلوتاميك Rt i Bd ين الاي ال سيرد سي 4 x
XI
و 1 a م سبيبا نا الل دح i 2
Xu
١ حيث: ¢NH, -OH اج يمل die هيدروكسي methyl Jie hydrogen يمثّل هيدروجين RY thydroxymethyl «carbon كربون SAT إلى ١ به من alkyl ألكيل hydrogen هيدروجين JT ha RC ° ftamino أو أمينو «methyl مثيل ¢fluoro فلورى «chloro كلورى ¢hydrogen هيدروجين J" ay R® و tcarboxy أو كربوكسي «trifluoromethyl مثوكسي ««مطاع» ثلاثي فلورومثوكسي أر -م؛ و -8- TAY الأملاح المقبولة صيدلياً منها.
VII و 711 بالسماح لمركب بالصيغة XT ويتم الحصول على المركبات بالصيغتين بالتفاعل مع مركب بالصيغة: © أو *-]- 3 BY
Y Vo الموصوفة في براءة Guhl ¢ كما عرفت في هذا البيان R?® و ¢Y «X حيث المجموعات الاختراع الأمريكية رقم 4 وتحديداً في وجود حفاز فوسفين يحمل ثلاثة بدائل بحيث يُهدرج المنتج cpalladium/trisubstituted phosphine catalyst محمول على بلاديوم المقترن الناتج وييُحلماً لإزالة المجموعة الواقية '82. وتتمثل المركبات النموذجية بالصيغتين 3-2- 7-د] بيريميدين OY] و 707 في “7-(7-فنيل إثيل)-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو 7 vy - -فلوروفنيل ( إثيل]-؛ ¥) -Y]-v «phenylethyl)-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d pyrimidine 3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6- بيريميدين [VF هيدروكسى- 7-أمينو بيرولو [7؛
caminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine 7-[7-(4 -فلوروفنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو 3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- (pasar ym [FY] cd]pyrimidine 7-[7-(؛؟-كربوكسي فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو [7؛ =[ بيريميدين ¢3-[2-(4-carboxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidine ال
° [7-(؛ -مثوكسي فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي->- أمينو بيرولو [YoY] بيريميدين -4(-2[-3 ,3 —Y]-¥ <methoxyphenyl)ethyl] -4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d pyrimidine ) ؛-مثيل فنيل ( إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو oY] 37[ بيريميدين 3-[2-(4-methylphenyDethyl]-4- «hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ¥=) "-فنيل إثيل)-؛ -هيدروكسي بيرولو [؛ 1[ بيريميدين 3-(2-phenylethyl)-4-hydroxypyrrolo[2,3-dlpyrimidine 7-( "-فنيل إثيل)-
3-(2-phenylethyl)-4-hydroxy-6- بيرولو [7؛ *-د] بيريميدين Jie ؛-هيدروكسي- ٠١ ؟-( "-فنيل.-١-هيدروكسي بروبيل)-؛ -هيدروكسي-7- ¢methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine
3-(2-phenyl-3-hydroxypropyl)-4-hydroxy-6- بيريميدين [XV 67[ بيرولو sud 7-[7-(تيينيل(7)) إفيل]-؟ -هيدروكسي-١-أمينو بيرولو caminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine
[VF 7[ بيريميدين ¢3-[2~(thien-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ؟- Vo [7-(ثيينيل ) ((v إثيل]-؛ -هيدروكسي بيرولو [7؛ ؟-د] بيريميدين 3-[2~(thien-2-yl)ethyl]-4- <hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine 7-[7-(ثيينيل(7)) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-مثيل بيرولو
¢3-[2-(thien-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]-pyrimidine ؟-د]_بيريميدين (Y] 3-[2-(thien- 7-د] بيريميدين oY] #*-[7-(ثيينيل (©)) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو إثيل]-؛- (7) لينييت(-7[-٠ ¢3-yl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine 3-[2-(thien-3-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolo[2,3- ؟-د] بيريميدين oY] هيدروكسي بيرولو Y. [ro] بيرولو etm eS pam 10 (7) Jd) <dpyrimidine =Y]-¥ ¢3-[2-(thien-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine بيريميدين 3[2-(for-2- بيرولو ]3[ بيريميدين ونيمأ->-يسكورديه-؛-]ليثإ))١( ds)
- 4 إثيل]- ((Y ) ليروف(-7[-٠ «yl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine 3-[2-(fur-2-yDethyl]-4-hydroxypyrrolo[2,3- بيريميدين [FY] هيدروكسي بيرولو Yo
\Y [+7 YT 7-[7-(فوريل (١))_إثيل]-؛-هيدروكسي->-مثيل بيرولو dlpyrimidine -(فوريل Y]-Y (3-[2-(fur-2-ylethyl]-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine بيريميدين 3-[2-(fur-3-yDethyl]4- 7-د] بيريميدين oY] إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو ))©( 7-[7-(فوريل )¥(( إثيل]-؛ -هيدروكسي بيرولو chydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine =Y]-¥ و <3-[2-(fur-3-yl)ethyl]-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine (paras su #-د] (Y] 3{2-(fur- 7-د] بيريميدين OV] بيرولو Je T= pu pam إثيل)-؛ ((Y) (فوريل .3-yl)ethyl]-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine وكما وصف أعلاه؛ يمكن تحضير المركبات وفقآً لهذا الاختراع بالاستفادة من تفاعل لمركبات غير مشبعة مختلفة palladium catalyzed coupling بالبلاديوم ind) التقارن الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 54,818,819 وتفاعلات التقارن لحمض الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم glutamic acid coupling reactions الغلوتاميك pyrido[2,3-d]pyrimidine بيريميدين [VF بالاستعاضة عن مجموعة بيريدو [7؛ 5,105,157 المناسبة الموصوفة في هذا pyrrolo[2,3-dlpyrimidine بالمجموعة بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين pyrrolo[2,3- البيان. ويمكن الحصول على المركبات الوسيطة من بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين المذكورة أعلاه بمعالجة مركب بالصيغة: IV بالصيغة dipyrimidine ٠ ol “SN pci tat لأسي x XIII -« في هذا البيان باستخدام We WS R® و RY حيث المجموعتين يودو بيرولو [7ء ؟-د] EY oY لإنتاج N-iodosuccinimide يودوسكسينيميد باستخدام GY الذي يُعالج Led 2,3-diiodopyrrolo[2,3-dlpyrimidine بيريميدين +. ١ الموقع iodine atom لإزالة ذرة اليود acetic acid وحمض الأسيتيك zine الخارصين [=F] يودوبيرولو lal مما يؤدي إلى oa بشكل بالصيغة 17. ا 3-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidine بيبريميدين
ا
- Jae © للعمليات السابقة؛ يتم الحصول على المركبات بالصيغة 1 حيث Gi مركباً مرغوباً؛ فإنه يمكن NH, 200 RY وعندما يكون مركب بالصيغة 1 حيث LOH وثنائي 1,24-riazole ؛-تريازول Fo) باستخدام OH J" hg R' Cus مركب dallas ذلك معالجة ay ويمكن (4-chlorophenyl)dichlorophosphate كلوروفوسفات (؛ -كلوروفنيل)
منتج هذا التفاعل باستخدام أمونيا مركزة .concentrated ammonia وكما أشير إليه أعلاه؛ يكون لمركبات هذا الاختراع تأثيراً على أنزيم واحد أو أكثر يستخديم mes الفوليك folic acid وبصفة خاصة المشتقات الأيضية لحمض الفوليك folic 0 كركيزة. فعلى سبيل mas JB حمض 7<-(؛-[7-(؛ -هيدروكسي->- أمينو بيرولو [YF oY] بيريميدينيل (©)) [df بنزويل)-1-غلوتاميك N-(4-[2-(4-hydroxy-6- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl)-L-gl utamic acid ٠١ تأثيرات متبط فعالة ضد نمو خلايا لوكيميا الأرومات للمفاوية المشتقة من WA 1 البشرية (CCRF-CEM) human T-cell derived lymphoblastic leukemia cells ¢ تتظهر قيمة ل م1 (التركيز المثبط ل +70 من المركبات) تبلغ 0004© ميكروجزيئي/مل. ولا يتم إبطال تأثير السمية الخلوية cytotoxicity بإضافة Jie purines (pus CUS je هيبوزانثين hypoxanthine Vo أو بإضافة أمينو إيميدازول كربوكساميد aminoimidazolecarboxamide إلا أنه يتم إبطالها بإضافة ثيميدين lee thymidine يشير إلى تثبيط نوعي في دورة الثيميديلات thymidylate وليس في تخليق البورين purine من جديد. ويمكن استخدام OLS all تحت إشراف made مؤهلين؛ Le ماروألا se lal 3 ذلك الكرسينوما المشيمية مصعصنهسدهمنرمطم» اللوكيميا cleukemia الورم الغدي السرطاني adenocarcinoma لثدي الإناث» yl سرطانات الرأس والعنق المتعلقة بالبشرة cepidermid cancers السرطان الحرشفي squamous cancer أو سرطان الرئة صغير small-cell lung cancer WAN وأورام لحمية لمفاوية lymphosarcomas مختلفة. كما يمكن استخدام المركبات لمعالجة الفطار_الفطراني
.psoriasis والصدفية mycosis fungoides
ويمكن إعطاء المركبات عن طريق الفم إلا أنه من المفضل إعطائها بطريقة غير vo معوية؛ لوحدها أو في توليفة مع عوامل علاجية أخرى بما في ذلك عوامل مضادة لنمو
١ إلخ؛ إلى ثديي يعاني من نمو الأورام وبحاجة للمعالجة. steroids الأورام؛ الستيرويدات داخل الغمد intramuscular وتتضمن طرق الإعطاء غير المعوي الإعطاء داخل العضل ويجب معايرة أنظمة intra-arterial وداخل الشريان intravenous داخل الوريد cintrathecal إعطاء الجرعات لتتناسب مع نمو الأورام الخاصة؛ حالة المريض»؛ والاستجابة إلا أن milligram/day ملغم/يوم ٠٠١ إلى حوالي ٠١ الجبرعات ستتراوح عادة من حوالي
You أيام أو يتم إعطاء جرعة واحدة يومياً تتراوح من ٠١ لمدة تتراوح من © إلى (mg/day) ومع أنها تمتلك سمية منخفضة log VE كل Se تكرّر بشكل دوري؛ ale ©08٠0 إلى إلا (Gls الأخرى المستخدمة antimetabolites بالمقارنة مع المركبات المضادة لنواتج الأيض إما بتقليل الجرعة اليومية أو toxic respons أنه يمكن إلغاء تأثير الاستجابة السمية بإعطاء المركب في أيام بديلة أو على فترات أطول مثل كل ثلاثة أيام. وتتضمن أشكال > ١ التي بها من capsules والكبسولات tablets الأقراص oral dosage forms الجرعات الفموية ويمكن استخدام المحاليل unit dosage ملغم من العقار لكل جرعة وحديتة ٠١ إلى ملغم/مل ٠٠١ إلى ٠١ التي تحتوي على isotonic saline solutions الملحية إسوية التوتر للإعطاء بطريقة غير معوية. وستعمل الأمثلة التالية على توضيح الاختراع بشكل إضافي. وفي بيانات الرنين Vo "؟" يشير إلى طيف مفرد Nuclear Magnetic Resonance (NMR) data النووي المغتطيسي (ت)ء triplet يشير إلى طيف ثلاثي ٠ (J) doublet (ف)؛ "02" يشير إلى طيف مزدوج singlet (ع)ء و "د" multiplet ia يشير إلى طيف "ml (ر)؛ quartet ؟' يشير إلى طيف رباعي (عريض). broad peak يشير إلى ذروة عريضة ١ المثال Y. '-يودو-؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين 3-Iodo-4-hydroxy-6-Pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ونيمأ-١-يسكورديه- 4 من (mole مول +50 Y) gram ) غم ٠ قب مزيج من م Y) غم A ¢ و 4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine 7-د] بيريميدين ¢Y] بيرولو pyridine من بيريدين milliliter (ml) مل 5٠0 في pivaloyl chloride مول) من كلوريد البيفالويل Yo
Y.
لمدة +7 دقيقة عند درجة حرارة تراوحت من p Ar (درجة مئوية ©" (Celbius إلى 0 Fea a المزيج حتى الجفاف «dryness وأذيب الركاز residue في 7١ مل ge الميثانول .methanol ونتج عن إضافة محلول ماني من الأمونيا aqueous ammonia تركيزه ٠١ مقداراً بلغ 7,؛ غم من ؛-هيدروكسي->7-بيفالويل أمينو بيرولو oF] 3%[ بيريميدين 4-hydroxy-6- pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ° (معدل =z wy! 3( والذي يمكن تنقيته بشكل إضافي بواسطة الاستشراب باستخدام هلام السليكا silica gel بالتصويل eluting باستخدام ميثانول methanol تركيزه 78 في كلوريد المثيلين chloride 0080:91606. درجة الاتصهار- La Yo مل (0قيزوئ) ٠,٠١ bh (فء LFV (HY (ن =z 54 مز LAY (HY (زء =z 4 هزء ٠/48 (HY (ف» (HY 11,976 (فء (HY ed) ١١,87 (HY التحليل Ve التظري للصيغة روبلابيتانن: =H (07, {+ =C مي =N 57,؟. التحليل العملي: =C
=H 7 لمكت JY, =N وأضيف إلى مزيج من 7,؛ غم Y+) ملي مول (mill mole (mmol) من =f هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ | 7-د] بيريميدين 4hydroxy-6- pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine 2 6 آمل من ا AE مثيل فورماميد dimethylformamide yo 4,4 غم ) ؛؛ ملي مول) من [<1-يودوسكسينميد -N-iodosuccinamide Zl المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط في الظلام لمدة VA ساعة. وأزيل معظم ثنائي مثيل الفورماميد dimethylformamide بالتبخير CL way evaporation الردغة المتبقية residual slurry في ٠٠ مل من الماء. وجلمعت المادة الصلبة الناتجة بالترشيح filtration cd "da في خواء vacuum 348( بنتوكسيد الفوسفور phosphorus pentoxide فنتج —Y «Y vy. ثنائي يودو-؛ -هيدروكسي-١-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين 2,3-diiodo-4- hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine و الذي يمكن تنقيته بشكل إضافي بواسطة الاستشراب فوق السليكا silica بالتصويل باستخدام ميثانول methanol تركيزه 77,8 في كلوريد المثيلين methylene chloride درجة الانصهار> 740 م. 7018 (0:(:50) دلتا 1٠8 (فء (HY ec) 7,47 (HY cd) ١١,46 )51 6) Veoh (HA التحليل النظري للصيغة
=C :C,H,N;0,, غذارلاا ١, =N ¢Y,£9 =H 1؛ 1- Jail LOY, YY العملي: =C OY, oY =I), YY =N¢Y,0) =H ¢YV,0) وبطريقة مشابهة ولكن Jem gpa fey بيرولو [VV] بيريميدين 4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine و 4 -هيدروكسي بيرولو [FY] بيريميدين 4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine ٠ (هيبوزانثين منزوع الأزا عند الموقع (7-deazahypoxanthine V & الحصول؛ء على onal على 7ء 7-ثتائي يودو-؛ة- هيدروكسي-7-مثيل بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين 2,3-diiodo-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3- cdlpyrimidine درجة الانصهار- 777م؛ و 7ء SEY يودو-؛-هيدروكسي بيرولو [7؛ ؟-د] بيريميدين 2,3-diiodo-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine درجة Ov > gall "م ٠ | (المركب الذي فقد اليود 'NMR (iodine (50ين:ه) دلتا ٠,79 (فء (HY 11,37 (فء ١774 (HD (ف» (HY وأضيف إلى مزيج من AT غم من SEY oF يودو-؛ -هيدروكسي- ١ بيفالويل أمينو بيرولو [FY] بيريميدين 2,3-diiodo-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- dlpyrimidine في ٠٠١ مل من حمض الأسيتيك الجليدي glacial acetic acid و YO مل من Vo الماء ٠,3 غم Yo) ملي مول) من مسحوق الخارصين (ly zine powder المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة VA ساعة؛ خفّف باستخدام ٠00 مل من الماء وبرد. وجُمعت المادة الصلبة بالترشيح Cd" dag في خواء فوق بنتوكسيد phosphorus) su sill pentoxide #48 7-يودو-؛ -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو OF] 7-د] بيريميدين -3 i0odo-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine والذي يمكن تنقيته بشكل إضافي Y. بواسطة الاستشراب فوق السليكا silica بالتصويل باستخدام ميثانول methanol تركيزه 77,5 في كلوريد المثيلين methylene chloride درجة الانصهار> ((CD:),S0) 'NMR a Y£+ دلتا ٠ (ف؛ (HA 7/7 (زء VLA =z هزء ¢(H) ci) ١4 «(H) 3) Yo AY (HY 4 (فء؛ 11). التحليل النظري للصيغة [مرمصضتا: SN VE =H YR =C ١ 07 1- 4 7 . التحليل العملي: =N ¢¥,0A =H ¢¥1,4) =C مره 1- قار ١ Ves
YY
وبطريقة مشابهة ولكن بدءآً EY Fe يودو-؛ -هيدروكسي-7-مثيل بيرولو [7» ؟-د] بيريميدين ¢2,3-diiodo-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine و EY oY يودو -ءٌ -هيدروكسي بيرولو [XV Y] بيريميدين 2,3-diiodo-4-hydroxypyrrolo[2,3- dipyrimidine تم الحصول؛ على الترتيبء على #-يودو-؟-هيدروكسي-7-مثيل بيرولو 0 [7 ؟-د] بيريميدين 3-iodo-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-dJpyrimidine درجة الاتصهار-ح 05م و “-يودو-؛-هيدروكسي. OY] denn *-د]._بيريميدين 3dodo-d- hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine درجة الانصهار > © 7م (المركب الذي فقد اليود (iodine 'NMR (0قرزو) دلتا ٠,٠١ (نء ٠,١ =z هل VAY (HY (ن (HY 3a ٠,8 =z (HY ci) ‘YY (H) هزء ١ =z ا (زء Ao ١ المثال Ve إثينيل) بنزويل]- (Y) 7-د] بيريميدينيل oF] 7-[؛-(؛ -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو 1-غلوتامات ثنائي مثيل
Dimethyl N-[4-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L- glutamate ملي مول) من 77-(؟ -إثينيل بنزويل)-1-غلوتومات ثنائي ١,19( أضيف 5.0 غم vo (1) غم من يوديد النحاس YA dimethyl N-(4-ethynylbenzoyl)-L-glutamate مثيل غم من رباعي-(ثلاثي ٠,١ و ctriethylamine مل من ثلاثي إثيل أمين ١ ccopper (I) iodide غم TV إلى مزيج من tetrakis-(triphenylphosphine)palladium فوسفين) بلاديوم Jud ملي مول) من ٠-يودو-؛-هيدروكسي-١-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين ٠١( مل من 8٠ في Jus المجفف 3-iodo-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Y. هذا المزيج عند درجات حرارة الجو المحيط ly. dimethylformamide ثنائي مثيل فورماميد لمدة ساعتين ثم صلب في 6 مل من الماء. وجمعث المادة الصلبة ambient temperatures مل من الميثانول Yoo مع الترجيع في cdl جففت بالهواء ومن ثم filtration بالترشيح وبُرد المزيج وجمعت المادة الصلبة بالترشيح؛ أذيبت في لترين من ميثانول methanol silica واستشربت على السليكا cmethylene chloride في كلوريد مثيلين ٠١ تركيزه methanol Yo yy
وأعيد استشراب المركبات التي تشير إلى أشرطة سوداء ابتدائية initial black bands وبُخرت مركبات الأشرطة عديمة اللون بعد مزجها التي حُصل عليها من الإجراءين الأول والثاني فنتج © غم من 78-[؟-(؟-هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ [mF بيريميدينيل (©) إثينيل) بنزويل]-1-غلوتامات ثقشائني ميل dimethyl N-[4-(4-hydroxy-6- pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate ° الذي يمكن تنقيته Gay بإعادة التبلور recrystallization في ميثانول methanol تركيزه 700 في كلوريد مثيلين .methylene chloride درجة الانصهار: نم عم a Y 1 (30:وص)) دلتا ٠,7١ (فء (HA ختراحد ات )<—« V0 =z ly) 4 (HY هزء «(HY 7 (فء (HY يا (H) (—c) §,50—¢, 80 (HY «) 1,47 (فء V,oF (HY) (زء At =z هل (HY AE =z 3) VAY. هل ٠١56 (HY Oa VE =z <3) AAY (HY (ف (HY 11,90 (ف؛ء (HY التحليل النظري للصيغة AV, 0A =N €0,€7 =H 14,07 =C :CyHpuN;0;
التحليل العملي: AYA =N €0,€7 =H ¢1.,00 =C وبكيفية مماثلة؛ تم الحصول على المركبات N ]£0 -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو oY] ؟-د] بيريميدينيل )¥(( بنتينويل (4))-7-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[5-(4- —V]-N ¢hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)pent-4-ynoyl]-L-glutamate ١ (؟-هيدروكسي-7-بيفالويل sid بيرولو [7© 7-د] بيريميدينيل (©)) هبتينويل (6)]-1- غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[7-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-3- cyDhept-6-enoyl]-L-glutamate و77-[+-(؟؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [7 3-د] بيريميدينيل (7)) هكسينويل (*5)]-1-غلوتامات A مثيل dimethyl N-[6-(4-hydroxy-6- pivaloylaminopyrrolo[2,3-dlpyrimidin-3-yl)hex-5-ynoyl]-L —glutamate Y. باستخدام مقدار مكافئ من Ja sain) -N ) ¢ ))-7-غلوتامات ثتائي مثيل «dimethyl N-(pent-4-ynoyl)-L-glutamate 7-(هبتيتويل (7))-1-غلوتامات ثقائي مثيل «dimethyl N-(hept-6-enoyl)-L-glutamate و17-(هكسينويل (5))-.1-غلوتامات (LD مثيل dimethyl N-(hex-5-ynoyl)-L-glutamate بدلا عن تل 4 -إثينيل بتزويل) غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-(4-ethynylbenzoyl)glutamate في
Yo الإجراء السابق.
AR? dimethyl ويمكن الحصول على المركب 7<-(هكسينويل (5))-1-غلوتامات ثنائي مثيل بالطريقة الموصوفة بوجه عام في براءة الاختراع الأمريكية N-(hex-5-ynoyl)-L-glutamate تشرين الثاني 5449 ٠١م؛ التي أنمج الكف المتعلق YY رقم 5,887,774 الصادرة بتاريخ )*( بها في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع بالسماح لكلوريد حمض هكسينويك )*( (الذي يتم الحصول عليه بمعالجة حمض هكسينويك hex-5-ynoic acid chloride ° بالتفاعل مع .1-غلوتامات ثنائي (thionyl chloride باستخدام كلوريد الثيونيل hex-5-ynoic acid إثيل أمين Soh Jie acid acceptor في وجود متقبل للحمض dimethyl L-glutamate ميل على 050 hex-5-ynoic acid (©) الحصول على حمض حهكسينويك (Says triethylamine في وجود مادة قلوية S-cyanopent-l-yne (1) بنتين ونايس-٠ hydrolysis سبيل المثال» بحلمأة -alkaline ١ المثال ؟ ((%) بيريميدينيل [FY] -هيدروكسي->-أمينو بيرولو ؛(-7-يسكورديه-١[(-4[-7 بروبيل (7)) بنزويل] غلوتامات ثنائي إثيل
Diethyl N-[4-{1-hydroxy-3-(4-hydroxy-06-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2- yl}benzoyl]glutamate yo
V1 أمينو بيرولو ليولافيب-١-يسكورديه- 506m F غم من VET سخن مزيج من ولا غم من «3-iodo-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine بيريميدين [VF pile YAA 2-(2-propynyloxy)-tetrahydropyran “-(7-بروبينيلوكسي)-رباعي هيدروبيران غم_من ثلاثي فنيل فوسفين 7,376 ٠0 تركيزه palladium chloride من كلوريد بلاديوم تركيزه cuprous iodide (I) تركيزه 70 57/8 ملغم من يوديد النحاس triphenyl phosphine Y. مع acetonitrile مل من أسيتونتريل 7٠٠١و triethyl amine (sel مل من ثلاثي إثيل £0 5 ساعة. وأضيف بعد ذلك 3,7 غم من VY لمدة nitrogen الترجيع في جو من النتروجين إلى مزيج 2-(2-propynyloxy)-tetrahydropyran 7-(7-بروبينيلوكسي)-رباعي هيدروبيران ساعة إضافية. وبعد التسخين لفترة إجمالية مقدارها ١١ التفاعل الساخن واستمر الترجيع لمدة ورشح الركاز reduced pressure ساعة مع الترجيع؛ أزيل المذيب تحت ضغط منخفض YE Yo vo في كلوريد ZY تركيزه methanol باستخدام ميثانول silica gel من خلال هلام السليكا residue silica gel واستشرب على هلام السليكا filtrate وركز هذا الراشح .methylene chloride مثيلين فنتج ٠:70 بنسبة hexane هكسان ethyl acetate بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل هيدروبيريلوكسي (7)-١-بروبينيل (١))-؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو el mF) 3-(3-tetrahydropyr-2-yloxyprop-1-yn-1-yl)-4-hydroxy-6- بيريميدين [FY] بيرولو ° الذي نقي لاحقآً بإعادة تبلوره في أسيتات الإثيل pivaloylaminopyrrolo [2,3-d]pyrimidine .ethyl acetate -))١( لينيبورب-١-)7( وقلب مزيج من ؟ غم من ١-(3-رباعي هيدروبيريلوكسي 3-(3-tetrahydropyr-2- بيريميدين [FY] ؟-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو مل من 4٠١ cyloxyprop-1-yn-1 -y1)-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo [2,3-d]pyrimidine ٠٠١ من بلاديوم محمول على pile 560 chloroform مل من الكلوروفورم ٠١ 82:01 الميثانول تركيزه 0/¢ £49 ملغم من كينولين تخليقي palladium on barium sulfate كبريتات الباريوم ضغط جوي لمدة ١ بلغ hydrogen pressure تحث ضغط هيدروجيني synthetic quinoline وخفف الركاز باستخدام كلوريد مثيلين evaporation دقيقة. ثم أزيل المذيب بالتبخير 6 من خلال هلام السليكا methylene chloride ورشح محلول كلوريد المثيلين -methylene chloride Vo لإزالة methylene chloride تركيزه 1/7 في كلوريد مثيلين methanol باستخدام ميثانول silica gel عند إضافة الإيثر die aol وركزت المادة الراشحة بعد ذلك فنتج زيت catalyst الحفاز -6-يسكورديه-؟-))١( لينيبورب-١-)7( المركب 7-(©-رباعي هيدروبيريلوكسي ether 3-(3-tetrahydropyr-2-yloxyprop-1-en-1-yD)-4- بيريميدين [VF oF] بيفالويل أمينو بيرولو الذي يمكن تتقيته لاحقاً بواسطة hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo ]2,3-0[ 76ت 1717م Y. ethyl acetate J بالتصويل باستخدام أسيتات column chromatography الاستشراب العمودي .ethyl acetate وإعادة التبلور باستخدام أسيتات إثيل -١-)7( وسخن مزيج يحتوي على 7,48 غم من 7-(7-رباعي هيدروبيريلوكسي [=F OT بروبينيل (١))-؛ هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو 3-(3-tetrahydropyr-2-yloxyprop-1-en-1-yl)-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo بيريميدين Yo
YY ([2,3-dIpyrimidine غم (7, مكافئ) من (digs) TN غلوتامات ثنائي إثيل axle 067 diethyl N-(4-iodobenzoyl)glutamate من ثلاني-( “-مثيل فنيل) فوسفين tris-(2-methylphenyl)phosphine تركيزه ٠١١٠ ٠١ ملغم من أسيتات بلاديوم palladium acetate تركيزه 7/٠١ و 85,5 ملغم من يوديد النحاس )1( cuprous iodide في Yo مل ° من ثلاثي J أمين triethylamine و١746 مل من أسيتونتريل acetonitrile مع الترجيع في جو من النتروجين nitrogen وبعد dela VY أضيف 1,١7 غم EN Ga -يودوبنزويل) غلوتامات ثنائي إثيل diethyl N-(4-iodobenzoyl)glutamate وسخن مزيج التفاعل عند درجة حرارة الترجيع في جو من النتروجين nitrogen لمدة VY ساعة إضافية. ثم ركز مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض واستشرب الركاز على هلام السليكا silica gel بالتصويل باستخدام مزيج Ve من أسيتات إثيل ethyl acetate هكسان hexane بنسبة .1:7٠١ (ويمكن إعادة تدوير أي مادة أولية مستعادة recovered starting material عن طريق الإجراء السابق) ٠. وأذيبت المادة المركزة في مزيج من أسيتات إثيل acetate ارطء: إيثر ether بنسبة 5:١ وبرد هذا المحلول لمدة VO ساعة. وجمعت المادة الصلبة المتشكلة ead lly غسلت باستخدام أسيتات إثيل a,b ethyl acetate وجففت فنتج 7<-[؛ -(١-رباعي هيدروبيريلوكسي (١))-3-(؛- sad dle Sm 1s بيرولو dem [FX] (©))-7-بروبينيل )%(( [gm غلوتامات ثثنائفي إشيل N-[4-(1-(tetrahydropyr-2-yloxy)-3-(4-hydroxy-6- -pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2-en-2yl)benzoyl]glutamate ¢ Jad -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل (7)) إثينيل) ثيينيل £)-0]-N ia كربونيل]-1-غلوتامات ثنائي )7( 7
Dimethyl N-[5-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3 -yl)ethynyl)thien-2- ylecarbonyl]-L-glutamate سخن مزيج من 7,٠ غم من 3-يودو-؛-هيدروكسي-“-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ "-د]_بيريميدين ١ ¢3-i0do-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine غم من Yo ثلاثي Jia سليل أسيتيلين ١,١ ctrimethylsilylacetylene غم من كلوريد بلاديوم
Yv
YY palladium chloride ,+ غم من ثلاثي فنيل فوسفين ctriphenyl phosphine 01 غم من يوديد النحاس cuprous iodide (I) و 7,1 غم من ثلاثي إثيل أمين triethylamine في ٠٠١ مل من أسيتونتريل acetonitrile في أنبوب محكم السد sealed tube لمدة ساعة ونصف عند ٠ مم ثم عند درجة حرارة الترجيع لمدة ؟ ساعات. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وسحن الركاز oo باستخدام مزيج من أسيتات إثيل ethyl acetate مركبات هكسان hexanes بنسبة 1:١ ورشح. وأذيبت المادة الصلبة التي تم Leman بهذه الكيفية في كلوريد مثيلين methylene chloride ومرر هذا المحلول خلال حشوة pad من هلام السليكا silica gel بالتصويل_ باستخدام ميثائول methanol تركيزه }7 في كلوريد مثيلين .methylene chloride وركز ناتج التصويل eluate فنتج DY مثيل سليل إثينيل-4 -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو [FY] بيريميدين
-3-trimethylsilylethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ١ tetrabutylammonium fluoride وأضيف 8 مل من فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم وفي جو من anhydrous tetrahydrofuran جزيئي في رباعي هيدروفوران لا ماي ١ تركيزه سليل إثينيل-4 -هيدروكسي- Jie JOEY إلى محلول من 1,0 غم من nitrogen النتروجين 3-trimethylsilylethynyl-4-hydroxy-6- بيريمييين [3F أمينو بيبرولو [7ء ليولافيب-7١ من رباعي هيدروفوران لا ماثي de Ver في pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Vo مبرد إلى درجة الصفر المثوي. وبعد © دقائق؛ ترك مزيج التفاعل anhydrous tetrahydrofuran حتى وصل إلى درجة حرارة الغرفة ثم قلب لمدة ساعتين. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض فنتج “-إثينيل-؛-هيدروكسي-7- silica gel ونقي الركاز بالاستشراب على هلام السليكا 3-ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [=F بيفالويل أمينو بيرولو [7؛
.d]pyrimidine Ye
وسخن مزيج من 1,70 غم من -إثينيل-؛ -هيدروكسي-١-بيفالويل أمينو بيرولو [oY ¢Y] بيريميدين ٠,٠١ 3-ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine غم من 7<-(*-بروموثييتيل (Y) كربونيل)-1-غلوتامات ثائي مثيل dimethyl N-(5-bromothien-2-ylcarbonyl)-L-glutamate (محضر بالطريقة الموصوفة في براءة ve الاختراع الأمريكية رقم 5,777,777 الصادرة بتاريخ YY تشرين الثاني a) AAR أدمج
YA
بها في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع)؛ ؛؛ ملغم من كلوريد بلاديوم Shad الكشف من pala YO ctriphenylphosphine من ثلاثي فنيل فوسفين axle ١١ صدنةدللدم» chloride مل ٠ في triethylamine مل من ثلاثي إثيل أمين ١,١١ cuprous iodide (1) يوديد النحاس dan عند درجة حرارة الترجيع لمدة ¥ ساعات ثم برد إلى acetonitrile من أسيتونتريل حرارة الجو المحيط. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض واستشرب الركاز على عمود من ١ بالتصويل باستخدام مزيج من ميثانول 001هع: كلوريد مثيلين Waters 500 5٠٠ نوع ووترز فنتج 17-[©-(4 -هيدروكسي- -بيفالويل أمينو بيرولو ١9:١ بنسبة methylene chloride كربونيل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل (7) dish بيريميدينيل (")) إثينيل) [FY]
Dimethyl N-[5-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)thien-2- -ylcarbonyl]-L-glutamate ١ [7 XT وحصل على المركبين 77-[؛-(؛-هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو
Diethyl N- كربونيل]-1-غلوتامات ثثائي إثيل )١( بيريميدينيل (9)) إثينيل) ثيينيل [4-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)thien-2-ylcarbonyl]-L- (7) بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل sid و7<-[ه-(؛-هيدروكسي-+>-بيفالويل glutamate
Diethyl N-[5-(4-hydroxy-6- Jf) إثينيل) ثيينيل )¥( كربونيل]-1-غلوتامات ثثاني eo على pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)thien-3-ylcarbonyl]-L-glutamate كربونيل)-77-غلوتامات ثنانئي (Y ) ثيينيل gag yr الترتيب باستخدام مقادير مكافئة من تل (7) -(©-بروموثيينيل Ny diethyl N-(4-bromothien-2-ylcarbonyl)-L-glutamate إقيل في diethyl N-(5-bromothien-2-ylcarbonyl)-L-glutamate كربونيل)-1-غلوتامات ثنائي إقيل الإجراء السابق. Y. أمينو بيرولو [7؛ Qislir t= S550 8) N وبالمثل يمكن الحصول على
Diethyl بيريميدينيل (©) إثينيل) فوريل (7) كربونيل]-1-غلوتامات ثتائي إثيل [+
N-[4-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3 -yl)ethynyl)fur-2-ylcarbonyl]-L- (7) بيريميدينيل [57 oY] أمينو بيرولو dolar tm uy ua €)-0] Ns glutamate
Diethyl N-[5-(4-hydroxy-6- Jf إثينيل) فوريل )¥( كربونيل]-1-غلوتامات ثتاني vo
Yeo v4 ~N من pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)fur-3-ylcarbonyl]-L-glutamate diethyl N-(4-bromofur- إقيل Ab كربوتيل)-1-غلوتامات (Y ) ؛-بروموفوريل ) روت<-( ٠-بروموفوريل )9( كربونيل)-1-غلوتامات ثنائي إثيل 2-ylcarbony)-L-glutamate على الترتيب. diethyl N-(5-bromofur-3-ylcarbony)-L-glutamate بيرولو sud didi Sy jaa) Egy Y-N وبالمثل» حصل على : dimethyl بيريميدينيل )¥( إثينيل) بنزويل]-1-غلوتومات ثتاني مثيل [VF oY]
N-[2-fluoro-4-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L- بيريميدينيل [FY] و77-[7-فلورو-؛-(؟ -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو glutamate dimethyl N-[3-fluoro-4-(4-hydroxy-6- مثيل Ab إثينيل) بنزويل]-1-غلوتومات (9) على الترتيب من pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate ٠١ dimethyl N-(2-fluoro-4- ل ”-فلورو-؛ -يودوبنزويل)-1-غلوتامات ثثائي مثيل مثيل HU -يودوبنزويل)-1-غلوتامات £— 55%) ~N 5 iodobenzoyl)-L-glutamate (المحضرين بالطريقة الموصوفة في براءة dimethyl N-~(3-fluoro-4-iodobenzoyl)-L-glutamate وقد أدمج VAAL كانون الأول YT الاختراع الأمريكية رقم 5,884,889 الصادرة بتاريخ الكشف المتعلق بها في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع). Vo o المثال بيريميدينيل ()) إثينيل) بنزويل]-1-غلوتامات [FY] 7-[؛-(؟-هيدروكسي بيرولو ثنائي مثيل
Dimethyl N-[4-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate 7-د] بيريميدينيل )7( إثينيل) OY] dow حصل على 7<-[4-(؛-هيدروكسي 7 dimethyl N-[4-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- مثيل A بنزويل]-1-غلوتامات درجة silica الذي نقي بالاستشراب على هلام السليكا ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate (2) 7,5 (HY =) مترح ا Uh (0قر(وم) 'NMR (ينحل). a) Te الاتصهار: رلا ((H) me) لتحم (HY «) YUE (HY لاد (ق (HY Ga ف = =z (زء ٠,50 (HY (ف» VAY (HY Oa AY (زن ج- V,00 (HY من ٠,2 =z (ن ve v.
ALY هزء (HD 11.997 (زء YY =z هزء ١,9١ (HY (فء (HY بالسماح ل ؟-يودو- -هيدروكسي بيرولو [FY] بيريميدين 3-iodo-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine بالتقاعل مع 4-7 - إثيتيل بنزويل)-1-غلوتامات تشائي مثيل
dimethyl N-(4-ethynylbenzoyl)-L-glutamate بالكيفية الموصوفة في المثال ؟. ِ وبشكل (diy حصل على ؛-(؛؟-هيدروكسي-+>-بيفالويل أمينو بيرولو oF] =[ بيريميدينيل )7( إثينيل) بنزوات methyl 4-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- (ie «d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoate ¥-) ؛-مثيل فتيل) إثينيل -؛ -هيدروكسي- Jalen أمينو بيرولو [&F oY] بيريميدين 3-(4-methylphenyl)ethynyl-4-hydroxy-6- (pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ١-فنيل إتينيسل- 4 -هيدروكسي- Jase أمينو ye بيرولو [7) [VF بيريميدين 3-phenylethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- «dlpyrimidine 7-(؛-كلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو oY] 5[ بيريميدين ¢3-(4-chlorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine *-(؛-فلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [67 [FY بيريميدين ¢3-(4-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ٠ “-(©-فلوروفنيل) إثينيل-؟-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [؛ 7[ بيريميدين Ys «3-(3-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine -) ¢— مثوكسي فنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو OY] 7-د] بيريميدين 3-(4-methoxyphenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine باستخدام مقادير مكافئة من 4 -إثينيل بنزوات مثيل methyl 4-ethynylbenzoate 4 -إثينيل تولوين 4-ethynyltoluene ¥. 4 -إفيثيل بتزين 4-cthynylbenzene 4 -إتيتيل كلوروبنزيسن «4-ethynylchlorobenzene 4-إقينيل فلوروبنزين 4-ethynylfluorobenzene 7-إتينيل فلوروبنزين 3-ethynylfluorobenzene و ١-مثوكسي- ؛-إيثاينل بنزيسن
1-methoxy-4-ethynylbenzene في إجراء المثال ؟.
ونتج عن استخدام 7-يودو-؛ -هيدروكسي بيرولو oF] 7[ بيريميدين 3-iodo-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine Yo بدلاً من ؟-يودو-؛ -هيدروكسي- ١ -بيفالويل
A
3-iodo-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [VF oY ] بيرول و ind] إثينيل تولويمن - 4 methyl 4-ethynylbenzoate (fie عستة 17م[ مع ؛-إثيتيل بنزوات -إثيتيل كلوروبنزيسن 4 d-ethynylbenzene -إقينيل بنزين 4 cd-ethynyltoluene لينيتإ-١ (4-ethynylfluorobenzene -إتينيل فلوروبنزين 4 «4-ethynylchlorobenzene و ١-مثشوكسي-؟ -إثينيل بنزين (3-ethynylfluorobenzene فللورويبتزين o (7) بيريميدينيل [FY] المركبات 4 -(4 -هيدروكسي بيرولو 1-methoxy-4-ethynylbenzene «methyl 4-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoate إثينيل) بنزوات ميل بيريميدين [VY] فنيل) إثينيل-؛-هيدروكسي بيرولو Jef) "-فتيل إثينيسل-؛- ¢3-(4-methylphenyl)ethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine «3-phenylethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine هيدروكسي بيرولو [7؛ 7؟-د] بيريميدين ٠١ بيريميدين [7 OV] *-(؛-كلوروفنيل) إثينيل-؛-هيدروكسي بيرولو — Judy اح( -فلوروفنيل) «3-(4-chlorophenyl)ethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3 -d]pyrimidine 3-(4-fluorophenyl)ethynyl-4- بي ريميحيسن [=F [7؛ oo 4g yu ؛ -هيدروكسلي oom و 7-( -مثوكسي فنيل) إثينيل-4 -هيدروكسي chydroxypyrrolo[2,3-dlpyrimidine على 3-(4-methoxyphenyl)ethynyl4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine ؟-د] بيريميدين (Y] Vo الترتيب. [FY] غرامات من +-يودو-؛-هيدروكسي-7-مثيل_بيرولو ٠١ وتم مفاعلة مع 4 غم من مشتت زيتي 3-iodo-4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine بيريميدين Jie مل من ثنائي VO 5 786 تركيزه sodium hydride من هيدريد صوديوم oil dispersion
Canal (338) ١ وبعد moisture dash ll في عدم وجود dimethylformamide فورماميد 7 هذا المزيج لمدة ؟ ساعات» al" 8 5 chloromethyl pivalate غم من بيفالات كلورومثيل 7 واستشربت المادة الصلبة على acetic acid صلب في الماء وعودل باستخدام حمض أسيتيك كلوروميثان Sli—acetone بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتون silica gel هلام السليكا فنتج في البداية '-يودو-ء -هيدروكسي- 3 ٠-ثنائي- (بيفالويلوكسي)-7- dichloromethane 3-iodo-4-hydroxy-15-bis-(pivaloyloxy)-6- بيريميبدين [FV] مثيل بيرولو vo
عدت نستندم[010]2,3-3رم1بطاع» درجة الانصهار: Yoo م ثم ؟-يودو-؟؛ -هيدروكسي-0- بيفالويلوكسي- ١7-مثيل بيرولو [=F oY] بيريميدين 3-iodo-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- cmethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine درجة الانصهار: YY مم . ثم نتج عن استخدام “-يودو-؛ -هيدروكسي-* -بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو [oF »[ ° بيريميدين 3-iodo-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine في الإجراء وفقآ للمثال 7 المركب 8-[؛-(4-هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-+-مثيل بيرولو [>Y 7[ بيريميدينيل (7)) (Jud بنزويل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[4-(4- benzoyl]-L-glutamate (لجسريطاء1- 3حمتاء تنسموم[0- 10]2,3ه درم[ بجطاع6-0- بوده الإم0077-5-0171نرطء درجة الانصهار: ٠97 م. التحليل النظري للصيغة £0,Y) =H ¢1),Y+ =C :CpHuNOs =N ١ 9,97. التحليل العملي: =C .11,1 ؛ =N ¢o,¥V) =H فثرة. ونتج عن استخدام "-يودو-؛ -هيدروكسي-٠-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو [7؛ ؟- د] بيريميدين Ya 3-i0do-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine من *-يودو-؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [7© 7-د] بيريميدين 3-iodo-4-hydroxy-6- pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine مسع ؛ -إتينئيل بنزوات ميل -4 methyl «ethynylbenzoate Vo ؛-إثينيل تولوين cd-ethynyltoluene 4 -إتينيل بنزين «4-ethynylbenzene 4 -إتينيل كلوروبنزين 4-cthynylchlorobenzene 4 -إثينيل فلوروبنزين c4-ethynylfluorobenzene 7-إثينيل فلوروبنزين 3-cthynylfluorobenzene و ١-مثوكسي-؛- إثينيل بنزين -methoxy-4-ethynylbenzene 1 المركبات -) ¢ -هيدروكسي-5 -بيفالويلوكسي- Jide بيرولو [7؛ [=F بيريميدينيل )9( (Judd بنزوات ميل methyl 4-(4-hydroxy-5- «pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoate Y. '-(؛- -مثيل فتيل) إثينيل -؛ -هيدروكسي- © -بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين 34 Joey + methylphenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d] -pyrimidine إثينيل-؛ -هيدروكسي-* -بيفالويلوكسي--مثيل بيرول oF] =<[ بيريميديسن «3-phenylethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine vo “#-(؛-كلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو [0 1[
3-(4-chlorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3- (pd vay yu 7-(؛ -فلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-<-مثيل بيرولو cdJpyrimidine 3-(4-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- (pa way yu ؟-د] 7[
—0— Ss praia) و ¥=)£ -مثوكسي فنيل) methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine 3-(4-methoxyphenyl)ethynyl-4-hydroxy- بيريميدين [oF بيفالويلوكسي- 7-مثيل بيرولو [7؛ °
-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine
المثال +
»<(-["-(؟-هيدروكسي-+-بيفالويل sid بيرولو [FY] بيريميدينيل (©)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتامات ثنائي مثيل Dimethyl N-{4-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl} - ٠١ L-glutamate
pola مزيج من ٠.١ غم من 77-[؛-(؛-هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو oY] 7+[ بيريميدينيل (©)) (Jad بنزويل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[4-(4- hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate في YO yo مل من ميثانول methanol تركيزه ٠ 759 في كلوريد مثيلين +,A 5 methylene chloride غم من بلاديوم محمول على كربون palladium-on-carbon تركيزه YY عند ضغط بلغ FEE VYY كيلوباسكال )04 رطل/بوصة') لمدة ؟ caleba رشح FSG تحت ضغط منخفض. وجمعت المادة الصلبة بالترشيح وجلففت فنتج VY غم من تج( -[7-(؛- هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو oF] 7-د] بيريميدينيل (7)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتامات Y. ثنائي مثيل dimethyl = N-{4-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- da cyljethyljbenzoyl}-L-glutamate الاأنصهار: ((CD::S0) 'NMR a Y£V دلتا ٠,7١ (فء «(HA مالحا ارا (ع؛ (HY با (ثء =x 4 ,لا هزء Y,av «(HY (ثء t =z هزء «(HY 1,9 (ث؛ ج- 4 هن (HY دهم (ف؛ء «(HY 11 (فء (HY خا حم (ع؛ (HD 1,11 (فء (HD 1,17 (زء ج- AY هل OA AY =z OG) VIVO (HY (HY | 4 (زء =z 4,/ا هزء ١,77 (HY ed) ٠/5 (HY (فء (HY التحليل
النتظري للصيغة (0:لاريكابن: ©- 0.٠١ ؛ NY, QA =N TY =H التحليل العملي: =C 654 )؛ =H مارت =N كلا المثال ١ -[ه-[7-(؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو [FX] بيريميدينيل (©)) إثيل] ثيينيل (7) كربونيل)-1-غلوتامات ثنائي مثيل Dimethyl N-{5-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl)ethyl]thien-2- ylcarbonyl }-L-glutamate حصل على المركب Jasin Ss pam—£)=Y]-0}-N أمينو بيرولو [=F oY] بيريميدينيل (؟)) إثيل] ثيينيل )١( كربونيل)-1-غلوتامات نتاني مقثيل dimethyl N- {5-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-ethyl]thien-2-ylcarbonyl } -L- ٠١ glutamate بتعريض 77-[*-(؟-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو OY] 7[ بيريميدينيل ((v) إثينيل) تبينيل ) Y ( كربونيل]-.1-غلوتامات ثنائي dimethyl N-[5-(4-hydroxy-6- (Lia pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)thien-2-ylcarbonyl]-L-glutamate لإجراء الهدرجة وفقآً للمثال 6. vo وبالمثل تم تعريض المركبات التالية لإجراء الهدرجة وفقآً للمثال 6: (I) 7<-7-فلورو-؛-(؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو OY] 7-د] بيريميدينيل () إثينيل) بنزويل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[2-fluoro-4-(4-hydroxy- ¢6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate (ب) 7<-[-فلورو-؛-(؛-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [=F] Y. بيريميدينيل () إثينيل) بنزويل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[3-fluoro-4-(4-hydroxy- ¢6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate (ج) 7<-[؛-(؛-هيدروكسي-7”-بيفالويل أمينو بيرولو oY] 5%[ بيريميدينيل (V) did (Judd (7) كربونيل]-1-غلوتامات ثائني إقيل diethyl N-[4-(4-hydroxy-6- ¢pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)thien-2-ylcarbonyl]-L-glutamate YW vo )7( بيريميدينيل [=F oY] 7<-[ه-(؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو (3) diethyl N-[5-(4-hydroxy-6- Jf iE كربونيل]-1-غلوتامات )©( dad (Jad ¢pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)thien-3-ylcarbonyl]-L-glutamate ))7( (ه) 7<-[ه-(؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل dimethyl N-[5-(4-hydroxy-6- بنتينويل (؟4)]-1-غلوتامات ثناني متيل ٠ ¢pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)pent-4-ynoyl]-L-glutamate ))7( بيريميدينيل [FF] 7<-[7-(؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو (4) dimethyl N-[7-(4-hydroxy-6- هبتينويل ) 71 -1-غلوتامات تشائي مثيل ¢pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)hept-6-enoyl]-L-glutamate ))7( بيريميدينيل [FoF] <-[+-(؛-هيدروكسي-+>-بيفالويل أمينو بيرولو (J) ٠١ dimethyl N-[6-(4-hydroxy-6- هكسينويل (©)]-1-غلوتامات ثائي ميل ¢pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)hex-5-ynoyl]-L —glutamate (7) بيريميدينيل [FX] on sid ؛-(؟-هيدروكسي-+-بيفالويل (7) methyl 4-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- J—fie إثينيل) بنزوات ¢ylethynyl)benzoate yo
NT (ط) . *-(©؛-مثيل فنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو 3-(4-methylphenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [FV ¢d]pyrimidine إثينيل-؛ -هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين Juv (yg) ¢3-phenylethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Y. أمينو بيرولو [7؛ J sllin1= Ss ua “-(؛-كلوروفنيل) إثينيل-؛ () 3-(4-chlorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [+-¥ ¢d pyrimidine
“*-(؛-فلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي-“-بيفالويل أمينو بيرولو (J) 3-(4-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [YY] td]pyrimidine إثينيل-4 -هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرول-و (Jay, Y)-Y )م( 3-(3-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين ]د-١ [ ° ¢d]pyrimidine *-(؛-مثوكسي_فنيل) إثينيل-؛-هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو () 3-(4-methoxyphenyl)ethynyl-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- (pie yu 7-د] ¢Y] ¢d]pyrimidine بيريميدينيل [7 oY] ؛-(؛-هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-7-مثيل-بيرولو (§) ١ methyl 4-(4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methyl-pyrrolo[2,3- بنزوات مثيل (Jad) (¥) ¢d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoate ©-(؟-مثيل فنيل) إثينيل-؟-هيدروكسي-٠-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو () 3-(4-methylphenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- بيريميدين [+¥ Y] ‘methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine yo [=F oY] “-فنيل إثينيل-؛-هيدروكسي-٠-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو (3) ¢3-phenylethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d pyrimidine بيريميدين بيرولو Tm eS sl liom Ss nam +*-(©-كلوروفنيل) إثينيل-؛ (1) 3-(4-chlorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- بيريميدين [+¥ Y] ‘methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Y. ©-(؟-فلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي-٠-بيفالويلوكسي-6-مثيل بيرولو (0) 3-(4-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- بيريميدين [>V [7؛ ¢methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine
لل (ت) “-(؛-مثوكسي (dh إثينيل-؛ -هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو [FY] بيريميدين 3-(4-methoxyphenyl)ethynyl-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- ¢methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine )&( ؛-(؟؛-هيدروكسي بيرولو [oF oY] بيريميدينيل (©) إثينيل) بنزوات مثيل ‘methyl 4-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl)benzoate ° )3( *-(؛-مثيل فنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي بيرولو OY] 77[ بيريميدين ¢3-(4-methylphenyl)ethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine Jer ()) إثينيل-؛-هيدروكسي بيرولو [FO] بيريميدين ¢3-phenylethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine ٠١ )0( *-(؟-كلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي بيرولو oY] 3[ بيريميدين ¢3-(4-chlorophenyl)ethynyl-4-hydroxypyrrolo2,3-d]pyrimidine (Ua) “-(؟؛ -فلوروفنيل) إثينيل-؛ -هيدروكسي بيرولو OV] 57[ بيريميدين ¢3-(4-fluorophenyl)ethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine و )2( “-(؛-مثوكسي فنيل) إثينيل-؛-هيدروكسي بيرولو [؛ 7[ بيريميدين -3-(4-methoxyphenyl)ethynyl-4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine yo وحصل على المركبات التالية على الترتيب: )( 71-فلورو-؟-(؟؛-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [=F] بيريميدينيل 9( إثيل) بنزويل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-[2-fluoro-4-(4-hydroxy- ¢6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethyl)benzoyl]-L-glutamate 0 )0( <[+-فلورو-؟-(؟-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [Fo] بيريميدينيل () إثيل) بنزويل]--1-غلوتامات ثنائي dimethyl N-[3-fluoro-4-(4-hydroxy- Jie ¢6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethyl)benzoyl] -L-glutamate (ج) Jisllisr T= nS m=) —£]-N أمينو بيرولو OY] 7-د] بيريميدينيل (7) إثيل) diethyl N-[4-(4-hydroxy-6- Ji A& تاماتولغ-1-]لينوبرك (Y) Jud ‘pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3 -ylethyl)thien-2-ylcarbonyl]-L-glutamate Yo AEE
YA
(7) 7-د] بيريميدينيل oY] أمينو بيرولو dill 1- uC um-t)-0]-N )د( diethyl N-[5-(4-hydroxy-6- إثيل) شبينيل )¥( كربونيل]-1-غلوتامات ثنائي ثيل ¢pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylethyl)thien-3-ylcarbonyl]-L-glutamate (7) #<-[ء-(؛-هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ “-د] بيريميدينيل (a) dimethyl N-[5-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بنتيل]-.7-غلوتامات ثنائي مثيل ° ¢d]pyrimidin-3-yl)pentyl]-L-glutamate (V) 7-د] بيريميدينيل OV] بيرولو sud (و) - <-[7-(؛-هيدروكسي--بيفالويل dimethyl N-[7-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- هبتيل]-.1-غلوتامات ثنائي مثيل ¢d]pyrimidin-3-yl)heptyl]-L-glutamate (7) بيريميدينيل [5% oY] بيرولو sud dali Sy pm-6)-1-N - (ز) ) dimethyl N-[6-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- iia هكسيل]-.1-غلوتامات ثنائي ¢d]pyrimidin-3-yl)hexyl]-L-glutamate (7) +-71-(؟-هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل (2) methyl 4-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- بنزوات مثيل [J tylethyl]benzoate Vo بيرولو [7؛ sud *-[7-(؛-مثيل_فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-+-بيفالويل (L) 3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [oY ¢d]pyrimidine [+7] *-(7-فنيل إثيل)-؛-هيدروكسي-١-بيفالويل أمينو بيرولو (g) ¢3-(2-phenylethyl)-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo [2,3-d]pyrimidine بيرريميدين Y. أمينو بيرولو dala aS nam +*-[7-(؛-كلوروفنيل) إثيل]-؛ (9) 3-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [YF oY] ¢d]pyrimidine vq أمينو بيرولو dali oul pam *-[7-؛-فلوروفنيل) إثيل]-؛ (J) 3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- بيريميدين [+ oY] ¢d]pyrimidine *-[»-(©-فلوروفنيل) إثيل]-؛-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو (0) 3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- ؟-د] بيريميدين 7[ ه ¢d]pyrimidine *-0-71؟؛-مثوكسي فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-+>-بيفالويل أمينو بيرولو (0) 3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- (pies yu [=F ¢Y] ¢d]pyrimidine 71-4-(؛-هيدروكسي-+-مثيل-بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل (7)) إثيل] (g) ٠١ ¢tmethyl 4-[2-(4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-3-yl)ethylJbenzoate بنزوات مثيل إثيل]-؟-هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-7-مثيل (A *-71-(©-مثيل )ف( 3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- بيريميدين [FY] بيرولو ¢methylpyrrolo[2,3-d] pyrimidine م )9( “-(-فنيل إثيل)-؛-هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-1-مثيل_ بيرولو 3-(2-phenylethyl)-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6methylpyrrolo[2,3- بيريميدين [VF (Y] ¢d]pyrimidine ليثم-١-يسكوليولافيب- #٠ (ر) *-[7-(؛-كلوروفنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي- 3-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- ؟-د] بيريميدين oY] بيرولو ‘methylpyrrolo [2,3-d]pyrimidine Y. (ش) 7-[7-(؛-فلوروفنيل) إثيل]-؛ هيدروكسي- 9 -بيفالويلوكسي-71- 3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- بيريميدين [=F بيرولو [7؛ Ji ¢methylpyrrolo[2,3-d] pyrimidine
(dm Sam) YY (2) إثيل]-؛ -هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-+-مثيل بيرولو [7؛ ؟-د] بيريميدين 3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- ¢methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine )&( 71-4-(؛-هيدروكسي بيرولو oF] 57[ بيريميدينيل (VY) إثيل] بنزوات مثيل ‘methyl 4-[2-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoate °
Jie )YY (2) فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي بيرولو [FY] بيريميدين ¢3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-hydroxypyrrolo2,3-d]pyrimidine
)9( 7-(7-فنيل إثيل)-؛-هيدروكسي بيرولو [FY] بيريميدين ¢3-(2-phenylethyl)-4-hydroxypyrrolo[2,3 —d]pyrimidine
Ve )0( +-[7-(؟؛-كلوروفنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي بيرولو [FY] بيريميدين ¢3-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyrrolo2,3-d]pyrimidine (0a) *-[7-(©-فلوروفنيل) إثيل]-؛-هيدروكسي بيرولو [؛ 7[ بيريميدين ¢3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyrrolo2,3-d]pyrimidine و )§( *-[7-(؛-مثوكسي فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي بيرولو [FF] بيريميدين «3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxypyrrolo2,3-d]pyrimidine Vo المثال A 7-[؛-(١-(رباعي هيدروبيريلوكسي (7))-7-(؛ -هيدروكسي-+-بيفالويل أمينو بيرولو [oF oY] بيريميدينيل ()) بروبيل ((Y) بنزويل] غلوتامات ثنائي إثيل Diethyl N-[4-(1-(Tetrahydropyr-2-yloxy)-3-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)prop-2-yl)benzoyl]glutamate Y.
هُدرج محلول من 1,16 غم من 77-[؛-(١-(رباعي هيدروبيريلوكسي (7))-؟- (؟-هيدروكسي--بيفالويل sud بيرولو oY] 7-د] بيريميدينيل (7))-7-بروبينيل ((Y) بنزويل] غلوتامات ثنائي إثيل diethyl N-[4-(1-(tetrahydropyr-2-yloxy)-3-(4-hydroxy-6- pivaloylaminopyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl)prop-2-en-2-yl)benzoyl] glutamate و١١ ملغم
ge vo أكسيد بلاتين (Iv) غير متبلور amorphous platinum (IV) oxide تركيزه 7٠١ في You مل
من حمض أسيتيك جليدي glacial acetic acid لمدة ٠١ ساعات عند ضغط بلغ FEE VY كيلوباسكال )00 رطل/بوصة'). Gila مزيج التفاعل باستخدام 5٠0 مل من الميثانول methanol ورشُح من خلال سليت عاناء». وركز الراشح وخفف باستخدام أسبتات الإثيل acetate 1زت». وجمعت المادة الصلب التي تشكلت بعد التبريد لمدة 10 ساعة ٠ بالترشيح؛ غسُسلت باستخدام أسيتات إثيل ethyl acetate بارد وجففت فنتج 41-17 -(١-(رباعي هيدروبيريلوكسي (7))-7-(؛ -هيدروكسي->-بيفالويل sud بيرولو [FoF] بيريميدينيل (©)) بروبيل ((Y) بنزويل] غلوتامات ثائي إثيل diethyl N-[4-(1-(tetrahydropyr-2-yloxy)-3- +(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo{2,3-d] pyrimidin-3-yl)prop-2-yl)benzoyl] glutamate المثال 4 ٠ 7(:-[-(؛-هيدروكسي بيرولو [" *-د] بيريميدينيل (©)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتامات ثنائي مثيل Dimethyl N-{4-[2-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl } -L-glutamate pola مزيج من ١,١ غم من 7<-[؛-(؛-هيدروكسي بيرولو OV] 7-د] بيريميدينيل (©)) إثينيل) بنزويل]-1-غلوتامات ثثائي مثيل dimethyl N-[4-(4-hydroxypyrrolo[2,3- dlpyrimidin-3-ylethynyl)benzoyl]-L-glutamate Vo في ٠ مل من ميثانول methanol تركيزه في كلوريد مثيلين Ag methylene chloride + غم من بلاديوم محمول على كربون palladium-on-carbon تركيزه 7١ عند ضغط بلغ YEE, VYY كيلوباسكال ) 5 رطل/بوصة") لمدة YE ساعات؛ رشح وركُز تحت ضغط منخفض. وأضيف الإيثر ether إلى الركاز وجمعت المادة الصلبة بالترشيح وجلففت فنتج TY غم من SoM) YSN »| أمينو بيرولو [FY] بيريميدينيل (7)) إثيل] بنزويل+17-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N- ia {42 ~(4-hydroxyaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamate الانصيار: 77/7-7176لام. Ul ((CD:),S0) NMR لتراح ١ (ع ٠,4 (HY اث ٠١-5 (HY Ga 4 =z (ع (HY ا (ف (HY 17 زف Ee (HY - ٠لا (ع؛ ci) 1, «(H) ١1211)؛ 7,45“ (زء AY =z هزء (HY «—c) v,vyY (HY ve أيه زن ج- ا فلن (HY ccd) ١57 (HY 1909 (ف؛ (HY
£Y 7<-(4-[7-(؟-هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-76-مثيل Sle Joan Blas 34S dimethyl N-(4-[2- بيريميدينيل (؟)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتامات ثنائي مثيل [oF بيرولو [7؛ (4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-y1)ethyl]benzoyl)-L-glutamate )©( disney [5] من 7<-[؛-(؛-هيدروكسي-*-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو dimethyl N-[4-(4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6- مثيل AS إثينيل) بنزويل]-1-غلوتامات ° درجة ely) وفقاً لهذا methylpyrrolof2,3-d]pyrimidin-3-ylethynyl) benzoyl]-L-glutamate الانصهار: 17 م. ٠١ المثال (7) حمض 37-(4-[7-(©-هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [؟؛ ؟-د] بيريميديتيل إثيل] بنزويل)-1-غلوتاميك ٠١
N-{4-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl benzoyl} -L-glutamic acid بيرولو sud غم من 77-(؛4-[7-(؟-هيدروكسي-+-بيفالويل V0 مزيج من ld dimethyl N-(4-[2-(4- Je بيريميدينيل (7)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتامات ثنائي [7 oY] في hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamate Vo عياري عند درجات حرارة ١ تركيزه sodium hydroxide مل من هيدروكسيد صوديوم ٠ لحمض 7<-(4-[7-(؛- sodium salt الجو المحيط لمدة ثلاثة أيام فتشكل ملح الصوديوم
N-(4- هيدروكسي->7-أمينو بيرولو [7؛ “-د] بيريميدينيل (؟)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتاميك وعودل ٠ [2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamic acid وجمعت المادة الصلبة المتشكلة glacial acetic acid هذا الملح بإضافة حمض أسيتيك جليدي vy. methylene في كلوريد مثيلين 759 ٠ تركيزه methanol بالترشيح وأعيد تبلورها في ميثانول ؟-د] oF] غم من حمض 37-(4-[7-(؛-هيدروكسي-"7-أمينو بيرولو +A فنتج chloride
N-{4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- بنزويل)-1-غلو تاميك [J (0) بيريميدينيل ((CD1),S0) 'NMR . A 7 (معدل الإنتاج- d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid “VAL (HY (ع YAY=Y,VY (HY ce) ٠, -7٠١ (HY ce) ٠. بحرا Bh ve
Ly إن 1 (HY هل VY (ن ج- 1,7٠ (HY ce) 14-413 (HY (ف 1, ٠١,5 «(HY هزء LY = (زء AVY «(HY هزء AY =z (ز» 1/14 «(HY هزء AY =x (HY (ف» ١١ المثال أمينو بيرولو [ 57[ بيريميدينيل ليولافيب-+-يسكورديه-؟(-”-يسكورديه-١(-؛1-< ٠ بروبيل (7)) بنزويل] غلوتامات ثنائي إثيل (7)
Diethyl N-[4-{1-hydroxy-3-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2- yl}benzoyl]glutamate قلب محلول من 94 غم من 37-[؛-(١-(رباعي هيدروبيريلوكسي (7))-7-(؛- بنزويل] ))١( *-د] بيريميدينيل (7)) بروبيل oY] بيرولو sud هيدروكسي->-بيفالويل 0. diethyl ~~ N-[4-(1-(tetrahydropyr-2-yloxy)-3-(4-hydroxy-6- إثيل SB تاماتولغ في ٠؛ مل من pivaloylaminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2-yl)benzoyl]glutamate عياري عند درجات ١,١ تركيزه methanolic hydrogen chloride كلوريد هيدروجين ميثانولي حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين. وعودل مزيج التفاعل باستخدام محلول من 705 ملغم من من الماء وأزيل معظم مقدار الميثانول da ٠ في sodium carbonate كربونات الصوديوم Vo methylene مل من كلوريد المثيلين ٠٠١ بالتبخير تحت ضغط منخفض. وأضيف methanol فوق كبريتات aa eld من de 7١0 المحلول مرتين باستخدام Jule chloride وركز. وسْحن الركاز باستخدام مزيج من canhydrous magnesium sulfate المغنيسيوم اللامائية “VEN فنتج al ag بنسبة ١:7؛ رشح؛ ether وإيثر ethyl acetate أسيتات إثيل هيدروكسي-7-(؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل (7)) بروبيل © diethyl N-[4-{1-hydroxy-3-(4-hydroxy-6- بنزويل] غلوتامات ثقائني ايل ))7( pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-3-yl) prop-2-yl}benzoylJglutamate
YY eu
¢¢ المثال ١١ حمض 7<-[؛-(١-هيدروكسي-7-(4 -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل ((V) بروبيل {(Y) بنزويل] غلوتاميك N-[4-{1-hydroxy-3-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2-yl} benzoyl]glutamic Acid ° LE محلول من ١,7 غم من Sm) Sua VEN == بيفالويل أمينو بيرولو [FF] بيريميدينيل (©)) بروبيل {(Y) بنزويل] غلوتامات ثنائي إثيل diethyl N-[4-{1-hydroxy-3-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo{2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2- yl}benzoyl]glutamate في 4 Je من هيدروكسيد صوديوم aqueous sodium hydroxide (ole ٠١ تركيزه ١ عياري في جو من النتروجين nitrogen عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة VY ساعة. وجُعل مزيج التفاعل حمضياً بدرجة طفيفة (درجة الحموضة- ؛) باستخدام حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه ١ عياري cll eg iy المادة الصلبة التي جمعت بهذه الكيفية باستخدام © مل من الماء 05 مل من ethanol Jol بارد وجففت pi حمض 8-[؛-(١-هيدروكسي-7-(؛-هيدروكسي-ا7-أمينو بيرولو [FY] oe بيريميدينيل (؟))_بروبيل [dass ((V) غلوتاميك N-[4-(1-hydroxy-3-(4-hydroxy-6- .aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-3-yl)prop-2-y I)benzoyl]glutamic acid وبكيفية مماثلة Gy للإجراء السابق» حصل على حمض 7<-(7-فلورو-4-[7-(؛- هيدروكسي->7-أمينو بيرولو oY] 7-د] بيريميدينيل (9)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتاميك N-2- «fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethylJbenzoyl)-L-glutamic acid oY درجة الانصهار: 0٠77م (يظهر رغوة)؛ ٠١٠7م (ينحل) وحمض 7<-[7-فلورو-4-[7-(1- هيدروكسي-١-أمينو بيرولو [=F oY] بيريسيدينيل (2)) إيل] بنزويل)-7-غلوتاميك N-{3-fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- acid منصماد1ع-1(671[0020711-1» درجة الانصهار: >0٠70م (ينحل) على الترتيب “Ne (7-فلورو-؛-[7-(4 -هيدروكسي->-بيفالويل sud بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل ())- Yo إثيل] بنزويل)-7-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl N-(2-fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6- go — 3s ¥)-N 5 pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-ethyl]benzoyl)-L-glutamate -))( بيريميدينيل [7 OY] 4-[7-(؛-هيدروكسي-6-بيفالويل أمينو بيرولو dimethyIN-(3-fluoro-4-[2-(4-J—fia إشيل] بنزويل)-1-غلوتامات شقاني -hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamate حصل على المركبات حمض 87<-(4-[7-(؛- (Bld للإجراء dBle وبكيفية 5 كربونيل)-1- )١( 7-د] بيريميدينيل )%(( إثيل] ثيينيل oF] هيدروكسي-7-أمينو بيرولو
N-{4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]thien-2- غلوتاميك [FY] -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو £)=Y]-o}-N حمض cylcarbonyl }-L-glutamic acid
N-{5-[2-(4-hydroxy-6- كربونيل)-1-غلوتاميك (¥) dad ]ليثإ ))©( dows —N حمض caminopyrrolo[2,3d]pyrimidin-3-yl)ethyl]thien-3-ylcarbonyl}-L-glutamic acid ١ )١( ©#-د]_بيريميدينيل (©)) 08[ فوريل oY] (5-[7-(©-هيدروكسي-1-أمينو بيرولو
N-{5-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]fur- كربوتيل-1-غلوتاميك - £)-Y]-o}-N وحمض oY FY درجة الاتصهار: 2-ylcarbonyl}-L-glutamic acid كربونيل)-1- (Y) إثيل] ثيينيل ((Y) 7-د] بيريميدينيل of] بيرولو sud=T= Sy 0m
N-{5-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3d]pyrimidin-3-yl)ethyl]thien-2- غلوتاميك Vo م م على الترتيب من 7<( -[؟7- 6١ درجة الانصهار: cylearbonyl}-L-glutamic acid (v) dst [7؛ *-د] بيريميدينيل (©)) إثيل] Son sid (؟-هيدروكسي-+-بيفالويل diethyl N-{4-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3- كربونيل)-.7-غلوتامات ثنائي إقيل -1- -هيدروكسي 3 )- Y]-o}-N «d]pyrimidin-3-yl)ethyl]thien-2-ylcabonyl}-L-glutamate كربونيل)-.1-غلوتامات (V) 7-د] بيريميدينيل (©)) إثيل] ثيينيل oF] بيرولو sud بيفالويل © diethyl N-{5-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-3- ثتائي إشيل 17-(ه-[7-(؛-هيدروكسي-6-بيفالويل أمينو cyl)ethyl]thien-3-ylcabonyl}-L-glutamate ih كربونيل)-1-غلوتامات (Y) بيريميدينيل (©)) إثيل] فوريل [FY] بيرولو dimethyl N-{5-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3d]pyrimidin-3-yl)ethyl]fur-2- (iw [77 oY] بيرولو sid و77-(ه-[7-(؛ -هيدروكسي--بيفالويل cyloabonyl}-L-ghutamate vs
AEE
بيريميدينيل (؟)) إثيل] ثيينيل (7) كربونيل)-1-غلوتامات Ab مثيل dimethyl N-{5-[2-(4- .hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]thien-2-ylcabonyl} -L-glutamate وبكيفية مماتلة حصل على حمض 7<-[5-(؛-هيدروكسي-“7-أمينو بيرولو oY] ؟-د] بيريميدينيل (؟)) بنتانويل]-1-غلوتاميك N-[5-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- cyl)pentanoyl]-L-glutamic acid ° حمض £)=V]-N -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو [7ء6 7+[ بيريميدينيل (؟)) هبتانويل]-1-غلوتاميك N-[7-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 3-yDheptanoyl]-L-glutamic acid وحمض 7<-[7-(4 -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو oY] ؟-د] بيريميدينيل | N-[6-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]- كيماتولغ-7-]ليوناسكه ((V) pyrimidin-3-yl)hexanoyl]-L-glutamic acid على الترتيب من mS gaat ld == - بيفالويل أمينو بيرولو oY] 7[ بيريميدينيل (9)) بنتانويل]-1-غلوتامات ثنائي مثيل dimethyl —N «N-[5-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)pentanoyl]-L-glutamate [7-(؛ -هيدروكسي-+>-بيفالويل sud بيرولو [=F of] بيريميدينيل (©)) هبتانويل]-1- غلوتامات ثتائي مثيل dimethyl N-[7-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- yDheptanoyl]-L-glutamate و7<-[7-(؛-هيدروكسي->-بيفالويل sud بيرولو [FY] ١ بيريميدينيل ((F) هكسانويل]-1-غلوتامات ثنائي dimethyl N-[6-(4-hydroxy-6- Jie .pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-hexanoyl]-L-glutamate المثال ١١ حمض 7<-(4-[7-(؛-هيدروكسي بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدينيل (7)) إثيل] بنزويل+-1- غلوتاميك N-{4-[2-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl ( -L-glutamic Acid Y.
[x7 OV] مزيج من 0,0 غم من ل8<-(؛-[7-(؛-هيدروكسي بيرولو LS dimethyl N-{4-2-(4- مثيل JW تاماتولغ-1-+ليوزنب [38 ))©( لينيديميريب في ¥ مل من هيدروكسيد hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamate عياري عند درجات حرارة الجو المحيط لمدة ثلاثة أيام ١ تركيزه sodium hydroxide صوديوم
vs فتشكل ملح الصوديوم sodium salt لحمض 37-(4-[7-(؛-هيدروكسي-7-أمينو بيرولو
Ly
N-{4-[2-(4-hydroxy-6- بنزويل+-1-غلوتاميك [dd ))©( [؛ . *<د] _بيريميدينيل وعودل هذا الملح -aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic تع وجمعت المادة الصلبة المتشكلة بالترشيح hydrochloric acid بإضافة حمض الهيدروكلوريك -4(-7[-4(-7 بإضافة الماء فنتج 0,70 غم من حمض methanol وأعيد تبلورها في ميثانول إثيل] بنزويل)-1-غلوتاميك ((F) بيريميدينيل [YY] هيدروكسي بيرولو ٠ (معدل N- {4-[2-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]-benzoyl} -L-glutamic acid =) YAY=VLAA دلتا ((CD31SO) NMR «a YF < الإنتاج- 775). درجة الانصهار: ةرال١ (HY 2) 4-27 (HE (ف؛ 5١ (HY «3a VY =z «&) 7,7 (HY =z (زء Mor (HY «—e) V,VT (HY a ٠ =z (زء ٠,786 (HY هزء ٠١١ (زء ج- .)11١ (ف؛ 11)؛ 68 (عريضء yyy «(H) يلا (ف؛ «(HY هزء ١ sodium salt على ملح الصوديوم Vo للإجراء السابق؛ Gy وبكيفية مماثلة؛ حصل ))7( لحمض 37-(4-[7-(4؛-هيدروكسي--مثيل بيرولو [7؛ “-د] بيريميدينيل
N-{4-[2-(4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- إقيل] بنزويل)-17-غلوتاميك glacial acetic acid الذي عند معادلته بحمض أسيتيك جليدي yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid (7) بيريميدينيل [7 oY] بيرولو dhe t= aS) YEN نتج حمض 16
N-{4-[2-(4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- بنزويل)-1-غلوتاميك [J 7,77 دلتا ((CD2),S0) 'NMR a 79١ درجة الانصهار: cyl)ethylbenzoyl}-L-glutamic acid «(HY (فء ٠ (HY (ع؛ 717 (HE (ع؛ 7,85 «(HY ا (فء «(HE «—c) (زء == 7,176 هزء AEE «(H) هزء YY =x ملالا (زء «(H) هزء 4 =z (ز؛ 7
TOTS wm) YSN Ge (HY cd) ١,94 (HD (فء 11,76 (HY >
A بيريميدينيل (؟)) إثيل] بنزويل)-1-غلوتامات [> oY] بيفالويلوكسي-"-مثيل بيرولو dimethyl N- {4-[2-(4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3 - مثيل -ylethyl]benzoyl}-L-glutamate للإجراء السابق على حمض 4-[7-(؛-هيدروكسي-7-مثيل بيرولو Gy وحصل 4-[2-(4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin- بيريميدينيل )%(( إثيل] بتزويك [3-F (Y] Yo
م ¢3-yl)ethyl]benzoic acid 7-[7-(؟-مثيل فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو ]¥« “-د] بيريميدين 3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- ¢d]pyrimidine 7-(7-فنيل إثيل)-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين ¢3-(2-phenylethyl)-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine حال ؛ كلوروفنيل)
م إثيل]-؛-هيدروكسي-7-أمينو بيرولو [7؛ 7-د]_بيريميدين 3-[2-(4chlorophenyDethyl]-4- —Y]-¥ t¢hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ) ¢ -فلوروفنيل) إثيل]-4 -هيدروكسي-7- أمينو بيرولو [7؛ ؟-د] بيريميدين 3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- d]pyrimidine *-[7-(©-فلوروفنيل) إثيل]-؛-هيدروكسي-+7-أمينو بيرولو oY] =[ بيريميدين ¢3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine درجة
الانصهار: 6-7745 ”م؛ 7-[7-(؛-مثوكسي فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو بيرولو [VF oY] بيريميدين 3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- day cdpyrimidine الانصهار: YAS YA م؛ وحمض 4-[7-(؟-هيدروكسي-١- أمينو بيرولو oY] 7[ بيريميدينيل (7)) إثيل] بنزويك 4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- lead) day cd]pyrimidin-3-ylethyljbenzoic acid >7200م_بتعريض 4-[7-(؛-
vo هيدروكسي-”-بيفالويلوكسي-7-مثيل بيرولو oY] 7-د] بيريميدينيل )7( إثيل] بنزوات مثيل ‘methyl 4-[2-(4-hydroxy-5-pivaloyloxy-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoate +-[7-(-مثيل فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 57[ بيريميدين -3 Jud Y ) —Y ¢[2-(4-methylphenyl)ethyl] -4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine إثيل)-؛ -هيدروكسي-7-بيفالويل أمينو_بيرولو [7؛ 7-د]_بيريميدين 3-(2-phenylethyl)d-
¢hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3 -d]pyrimidine Y. 7-[7-(4-كلوروفنيل) إثيل]-؛- dolla" $5 50m أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين 3-[2-(4-chlorophenyDethyl]-4- Y]-Y thydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo (2,3-d]pyrimidine -) ؛-فلوروفنيل إثيل]-؛- هيدروكسي-+-بيفالويل gud بيرولو oY] 7-د] بيريميدين 3-[2-(4-fluorophenylethylld- hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ؛ (Jib yy slim ¥)- Yl-v إثيل]-؛-
3-[2~(3-fluorophenylethyl]-4- بيرولو [7؛) ؟-د] بيريميدين sud هيدروكسي- -بيفالويل Yo
£4 Y]-¥ ¢hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine - 4 -مثوكسي (Jd إثيل]-؛- هيدروكسي->-بيفالويل أمينو بيرولو [7؛ 7-د] بيريميدين 3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4- Y]-¢ ¢thydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine -) -هيدروكسي- 7-بيفالويل أمينو بيرولو [oF oY] بيريميدينيل ((F) 8[ بنزوات ميل methyl 4-[2-(4-hydroxy-6-pivaloylaminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoate ° YY eo
المثال Ye كانت قيم التثبيط النموذجية لمزارع خلايا 5 CCRF-CEM للمركبات النموذجية كما يلي: المركب ICs (ميكروغرام/مل) حمض 4-[7-(؛؟-هيدروكسي-ا7-أمينو بيرولو كمرك ]7 7[ بيريميدينيل )7( إثيل] بنزويك 4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoic acid et son sim Sy am YN mea Gime [YoY] )7( 8[ بنزويل)-1- غلوتاميك N-{4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benzoyl} -L-glutamic acid +-[7-(4-مثوكسي_فنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7- ل أمينو بيرولو [FY] بيريميدين 3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-6- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine حمض | 17-(7-فلورو-؛ -[7-(؛ -هيدروكسي-1- ما OF] doom sud *-د] بيريميدينيل (©)) إثيل] بنزويل+-1-غلوتاميك N-{2-fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- ylethyl]benzoyl}-L-glutamic acid حمض | ]-(”-فلورو-؛ -[7-(4؛ -هيدروكسي-71- ee oY] soon sud *-د]_بيريميدينيل (؟)) إثيل] بنزويل)-.1-غلوتاميك N-{3-fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3- yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid oy “+-[7-(©-فلوروفنيل) إثيل]-؛ -هيدروكسي-7-أمينو يرلل بيريميدين [YY] بيرولو 3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-6- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine eve حمض 17-(5-[7-(؛-هيدروكسي-7-أمينو بيرولو )١( dish *-<]_بيريميدينيل . (©)) إثيل] oY] كربونيل)-.1-غلوتاميك N-{5-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)ethyl]-thien-2-ylcarbonyl} -
L-glutamic acid حمض 137-(5-[7-(؛-هيدروكسي-7-أمينو بيرولو ك7 (Y) (©))إثيل] فوريل dimen [YF oY] كربونيل)-1-غلوتاميك N-{5-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)ethyl]fur-2-ylcarbonyl}-L- glutamic acid ee AS حمض 4-11 -[7-(؛-هيدروكسي-ا7-مثيل بيرولو إثيل] بنزويل)-1- ))9( لينيديميريب_]د-#* oY] غلوتاميك N-{4-[2-(4-hydroxy-6-methylpyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)ethyl]-benzoyl} -L-glutamic acid
VY. حمض 17-(5-[7-(؛-هيدروكسي بيرولو [7 7 د] بيريميدينيل (“)) إثيل] بنزويل)-.1-غلوتاميك
N-{4-[2-(4-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 3-yDethyllbenzoyl}-L-glutamic acid oy hypoxanthine لهذه المركيات بإضافة هيبوز انثين cytotoxicity لم تبطل السمية الخلوية الجديد biosynthesis pathway أو معكم؛ مما يشير إلى أنهما لم يثبطا مسار التخليق الحيوي مما يشير إلى أن ثيميديلات سنثتاز thymidine لكن أبطلت بواسطة الثيميدين purine للبورين بإضافة load وأبطلت السمية الخلوية ٠. هو_الهدف الأساسي thymidylate synthetase antagonism مما يشير إلى أن سبب السمية الخلوية هو الفعل المضاد ceucovorin اللوكوفورين ° .folate-related mechanism للآلية المرتبطة بالفولات النموذجية GUL (ein vivo activity ويمكن ملاحظة الفعالية داخل الجسم الحي ))7( بيريميدينيل [+8 oY] التالية لحمض 37-(4-[7-(؛ -هيدروكسي->-أمينو بيرولو
N-{4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-dJpyrimidin-3- إثيل] بتزويل)-1-غلوتاميك بالنسبة لخط الخلايا الورمية 1517877116 في إناث فثران yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid ١ في حجم كلي بلغ intraperitoneal (ip) حيث تم الإعطاء داخل الصفاق (DBA/2 من نوع أيام: A مل يومياً لمدة 5 الجرعة/ نسبة التثبيط السمية وزن الورم 11 1s ضابط صفر صفر ١77 مم1 1s ضابط صفر صفر
Shut ja ل Veo You en ال صفر+صفر Ve Veron نا صفر+صفر Yas Oa, un .ل صفر+صفر Yo ف VTE) ف 1 ل
Claims (1)
- oy عناصر الحماية بالصيغة compound مركب -١ ١ ٍ 0 0 ممصو wn مم 0 ل ا كسس*ً 8 ‘NH, J -OH حيث: لي يفل vR? ¢ يمل هيدروجين hydrogen أو كاتيون مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable cation °1 تع يشل ١ء ؛-فنيلين 14-phenylene يخلو من البدائل أو يحمل Sha من كلورو <chloro 7 فلورو Jif fluoro الإطاء؛ مثوكسي «methoxy أو ثلاثي فلورومثيل trifluoromethyl A‘methyl أو مثيل chydrogen هيدروجين Jha R* qJay R’ ٠١ أمينو ‘amino و-5( 5 لهاب * هي التشكيلة jal carbon والتشكيلة حول ذرة الكربون ١١ . أي مركب يحرف الضوء عكس اتجاه عقارب الساعة) Sinister VY—Y ١ مركب Gy compound لعنصر الحماية ١ حيث «OH J" R' تع يفل ١ Y 4 -فنيلين 4-phenylene 1< و J" 3a RY هيدروجين -hydrogenlm Sg ua هو حمض 17-(؟ -[7-ل ؛ ١ وفقاً لعنصر الحماية compound المركب -" ١ N-{4-[2- أمينو بيرولو-[؟؛ #-د] بيريميدينيل (7)) إثيل] بنزويل+-1-غلوتاميك (4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl benzoyl} -L-glutamic acid 3 أي مركب يحرف الضوء باتجاه اليسار). Levorotary =L) 3 ot=f ٠١ المركب Gg compound لعنصر الحماية ١ هو حمض Sma [SEN 7-(؛- Y هيدروكسي-7-أمينو بيرولو-[؟؛ 7[ بيريميدينيل ((F) بروبيل (7)] بنزويل)- و غلوتاميك N-{4-[1-hydroxy-3-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)prop-2- -yl Jbenzoyl} glutamic acid ¢٠ #- المركب Gy compound لعنصر الحماية ١ هو حمض 8-(7-فلورو-4-[3-(4- Y هيدروكسي-+>-أمينو بيرولو-[؟؛ 5[ بيريميدينيل (؟)) إثيل] بنزويل+1-4-غلوتاميك ؤ N-{2-fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl benz oyl}-L- -glutamic acid ¢-١ ٠ المركب Gig compound لعنصر الحماية ١ هو حمض 8#-(©-فلورو--[3-(6- , هيدروكسي-+-أمينو [FY sim بيريميدينيل )7( إثيل] بتزويل)-1-غلوتاميك N-{3-fluoro-4-[2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethyl]benz oyl}-L- 7 glutamic acid $-١7 ٠١ مركب compound بالصيغة:1 ا g nv محرت ضيه بويج ا HF طم, م¢-NH, أر -OH يفل R! حيث: 13 2 يمل هيدروجين hydrogen أو كاتيون مقبول صيدلياً pharmaceutically cacceptable cation ° أو مجموعة واقية للكربوكسي tcarboxy protecting group1 تج JT fey ؛-فنيلين Ld-phenylene يخلو من البدائل أو يحمل 30a من كلورو ل «chloro فلورو «methyl we «fluoro مثوكسي «methoxy أو ثلاتي فلورومثيل5ت ¢trifluoromethyl A RY 9 يفل هيدروجين chydrogen أو ‘methyl ia RS ٠١ يمثّل amino sid أو amino sid يحمل Sy من مجموعة واقية للأمينو ‘amino protecting group ١١ و ١ والتشكيلة حول ذرة الكربون carbon التي a لها ب #* هي التشكيلة .S
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44874289A | 1989-12-11 | 1989-12-11 | |
| US47965590A | 1990-02-08 | 1990-02-08 | |
| US07/674,541 US5344932A (en) | 1989-12-11 | 1991-03-22 | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94150191B1 true SA94150191B1 (ar) | 2006-09-20 |
Family
ID=27035466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94150191A SA94150191B1 (ar) | 1989-12-11 | 1994-09-13 | مشتقات حمض N-(بيرولو(2،3- د) بيريميدينيل (3) أسيل) - غلوتاميك N-pyrrolo (2,3D) pyrimidin -3 ylacy)- glutamic acid derivatives |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5344932A (ar) |
| KR (1) | KR0162654B1 (ar) |
| SA (1) | SA94150191B1 (ar) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508281A (en) * | 1991-04-08 | 1996-04-16 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of pyrido [2,3-d] and [3,2-d] pyrimidine and methods of using these derivatives |
| WO1992017478A1 (en) * | 1991-04-08 | 1992-10-15 | Duquesne University Of The Holy Ghost | 5-ALKYL-6-[[AMINO]METHYL]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES |
| US5877178A (en) * | 1991-04-08 | 1999-03-02 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives |
| US5939420A (en) | 1991-04-08 | 1999-08-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrrolo 2,3d!derivatives |
| US5958930A (en) * | 1991-04-08 | 1999-09-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives |
| US6962920B2 (en) * | 1992-09-23 | 2005-11-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives |
| HUT70208A (en) * | 1992-09-25 | 1995-09-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 5-substituted pyrrolo[2,3-d]-pyrimidines |
| US6537999B2 (en) | 1996-06-06 | 2003-03-25 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives |
| US7863444B2 (en) | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
| AU739292B2 (en) | 1998-02-11 | 2001-10-11 | Eli Lilly And Company | Processes and intermediates useful to make antifolates |
| US6713474B2 (en) | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
| US7071199B1 (en) | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| DK1212327T3 (da) | 1999-09-17 | 2003-12-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidiner som terapeutiske midler |
| EA004708B1 (ru) * | 2000-02-04 | 2004-06-24 | Эли Лилли Энд Компани | Фармацевтическая композиция, включающая пеметрексед вместе с монотиоглицерином, l-цистеином или тиогликолевой кислотой |
| US6686365B2 (en) * | 2000-02-04 | 2004-02-03 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| PT1259513E (pt) * | 2000-02-25 | 2004-02-27 | Lilly Co Eli | Nova forma cristalina de acido n-¬4- ¬2-amino-4,7-dihidro -4-oxo-3h-pirrolo¬2,3-d|pirimidin-5-il)etil| - benzoil|-l-glutamico e processo para a sua obtencao |
| DK1313508T5 (da) * | 2000-06-30 | 2017-03-20 | Lilly Co Eli | Kombination indeholdende et antifolat og methylmalonsyresænkende middel |
| CA2432929A1 (en) * | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Joseph Matthew Colacino | Antiviral method of use |
| CN100364993C (zh) * | 2003-05-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 培美曲噻盐及其制备方法 |
| EP1791544A4 (en) * | 2004-09-08 | 2007-09-12 | Chelsea Therapeutics Inc | DERIVATIVES OF QUINAZOLIN AS METABOLICALLY INERT ANTIFOLIC |
| US20080221135A1 (en) * | 2005-05-13 | 2008-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy |
| EP1754484A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-21 | Dan Stoicescu | Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of foic acid-dependent enzymes |
| AU2006311820A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of using SAHA and erlotinib for treating cancer |
| US20070117815A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-24 | James Pluda | Method of treating cancers with SAHA and pemetrexed |
| KR20080085213A (ko) * | 2006-01-12 | 2008-09-23 | 노파르티스 아게 | Ｍｔｏｒ 억제제 및 항엽산 화합물의 조합물 |
| DE602007011384D1 (de) * | 2006-08-14 | 2011-02-03 | Sicor Inc | Verfahren zur herstellung lipophiler pharmazeutisch akzeptabler salze aus pemetrexed-disäure |
| EP1934226A2 (en) | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| TWI377063B (en) * | 2006-08-14 | 2012-11-21 | Sicor Inc | Crystalline forms of pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| JP2008543973A (ja) | 2006-08-14 | 2008-12-04 | シコール インコーポレイティド | ペメトレキセドの中間体の調製方法 |
| JP2010509221A (ja) * | 2006-11-03 | 2010-03-25 | ユニバーシテイ・オブ・メリーランド，ボルテイモア | 多発性骨髄腫を治療するためにｓａｈａおよびボルテゾミブを使用する方法 |
| CA2674698A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Chelsea Therapeutics, Inc. | New classical antifolates |
| EP1958632A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Dan Stoicescu | Use of condensed pyrimidine derivatives for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
| MX2009010568A (es) * | 2007-04-03 | 2009-10-22 | Reddys Lab Ltd Dr | Formas solidas de pemetrexed. |
| US20090069349A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched pemetrexed |
| AU2009233829A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Crystalline salt forms of antifolate compounds and methods of manufacturing thereof |
| WO2010030598A2 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
| MX2012000437A (es) * | 2009-07-08 | 2012-02-21 | Chelsea Therapeutics Inc | Polimorfos cristalinos estables de la sal dipotasica de acido (s)-2-{2,4-diamono-quizolin-6-il)-etil]-benzoilamino}-4-metilen-p entanodioico. |
| US8530653B2 (en) * | 2009-11-06 | 2013-09-10 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Enzyme inhibiting compounds |
| WO2012064377A1 (en) * | 2010-03-29 | 2012-05-18 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Antifolate compositions |
| US20130183268A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-07-18 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| IT1401677B1 (it) | 2010-07-22 | 2013-08-02 | Chemi Spa | Nuovo processo per la sintesi di pemetrexed sale disodico |
| UA105580C2 (uk) | 2010-08-02 | 2014-05-26 | Неон Лабораторіс Лтд. | Спосіб одержання діалкілпеметрекседу високої чистоти |
| WO2012056285A1 (en) | 2010-10-25 | 2012-05-03 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of pemetrexed |
| WO2012078708A1 (en) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Combination comprising methotrexate and an antifolate compound |
| US10736969B2 (en) | 2010-12-21 | 2020-08-11 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of pemetrexed-based compounds |
| US20150073000A1 (en) | 2012-03-27 | 2015-03-12 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed |
| EP2666463A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-27 | Synthon BV | Stabilized liquid composition comprising pemetrexed |
| US9421207B2 (en) | 2012-05-30 | 2016-08-23 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Pharmaceutical compositions comprising pemetrexed and tromethamine |
| ITRM20120398A1 (it) | 2012-08-08 | 2014-02-09 | Berlin Chemie Ag | Procedimento di sintesi pemetrexed e suo sale di lisina. |
| CN102911175B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-15 | 南京亚东启天药业有限公司 | 2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制法 |
| KR101260636B1 (ko) | 2012-11-29 | 2013-05-13 | 씨제이제일제당 (주) | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| US20150359898A1 (en) | 2013-02-06 | 2015-12-17 | Cipla Limited | Pemetrexed Complexes and Pharmaceutical Compositions Containing Pemetrexed Complexes |
| KR101485243B1 (ko) | 2013-05-08 | 2015-01-21 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| ES2657944T3 (es) | 2013-06-14 | 2018-03-07 | Synthon B.V. | Sal estable de arginina de pemetrexed y composiciones que la comprenden |
| WO2015008221A1 (en) | 2013-07-16 | 2015-01-22 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts |
| KR101578093B1 (ko) | 2013-09-05 | 2015-12-16 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법 |
| US20170340639A1 (en) | 2015-03-26 | 2017-11-30 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition of pemetrexed |
| KR101693675B1 (ko) | 2015-12-14 | 2017-01-06 | 주식회사 종근당 | 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물 |
| ES2839408T3 (es) | 2016-01-13 | 2021-07-05 | Acerta Pharma Bv | Combinaciones terapéuticas de un antifolato y un inhibidor de BTK |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CA3049435A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Scott Grindrod | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US20200246263A1 (en) | 2017-08-29 | 2020-08-06 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Stable liquid compositions of pemetrexed |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889859A (en) * | 1988-02-05 | 1989-12-26 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| US4996206A (en) * | 1989-12-11 | 1991-02-26 | The Trustees Of Princeton University | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
-
1990
- 1990-12-11 KR KR1019900020549A patent/KR0162654B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-22 US US07/674,541 patent/US5344932A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-13 SA SA94150191A patent/SA94150191B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0162654B1 (ko) | 1998-11-16 |
| US5344932A (en) | 1994-09-06 |
| KR910011890A (ko) | 1991-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94150191B1 (ar) | مشتقات حمض N-(بيرولو(2،3- د) بيريميدينيل (3) أسيل) - غلوتاميك N-pyrrolo (2,3D) pyrimidin -3 ylacy)- glutamic acid derivatives | |
| JP3016876B2 (ja) | Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 | |
| US5028608A (en) | N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives | |
| US4684653A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| EP0215063B1 (en) | PYRIDO (2,3-d )PYRIMIDIN DERIVATIVES | |
| SA97180705B1 (ar) | مركبات كوينولين وكوينازولين مفيدة في العلاج، بالتحديد في علاج تضخم البروستاتا الحميد quinoline quinazoline | |
| US4882334A (en) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives | |
| PL190379B1 (pl) | Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| US4889859A (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| ES2260300T3 (es) | Compuestos tetraciclicos sustituidos con amino utiles como agentes antiinflamatorios y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. | |
| US4927828A (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives | |
| US4431805A (en) | Pyrido[2,3-d]-pyrimidines | |
| US4833145A (en) | 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| AU592182B2 (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives | |
| US4725687A (en) | 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N10 -ethylaminopterin | |
| US4526964A (en) | 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine | |
| EP0638079B1 (en) | Deazaaminopterins for treatment of inflammation | |
| US3992380A (en) | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters | |
| DK172753B1 (da) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat | |
| AU2006210817B2 (en) | Novel adenosine A3 receptor modulators | |
| JPS6333379A (ja) | ４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| CN110461842A (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
| ES2951837T3 (es) | Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF | |
| Cook et al. | Synthesis of the Natural Product 5'-Deoxy-5-iodotubercidin and Related Halogenated Analogs | |
| Boger et al. | Design, synthesis, and evaluation of potential GAR and AICAR transformylase inhibitors |