SA519401924B1 - نواهض مزدوجة من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 / ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 - Google Patents
نواهض مزدوجة من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 / ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 Download PDFInfo
- Publication number
- SA519401924B1 SA519401924B1 SA519401924A SA519401924A SA519401924B1 SA 519401924 B1 SA519401924 B1 SA 519401924B1 SA 519401924 A SA519401924 A SA 519401924A SA 519401924 A SA519401924 A SA 519401924A SA 519401924 B1 SA519401924 B1 SA 519401924B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- aib
- sequence
- peptide
- definition
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 51
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title claims description 17
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 title abstract description 70
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title abstract description 34
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 title abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 64
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 8
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 3
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101800001754 Glucagon-like peptide 1-1 Proteins 0.000 claims 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 17
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 16
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 15
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 15
- 102000015626 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Human genes 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 12
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- -1 LIT glucagon class Chemical class 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 7
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 7
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 7
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 6
- 101500028771 Homo sapiens Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 5
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 101710173664 Glucagon-2 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N teduglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N 0.000 description 4
- 229960002444 teduglutide Drugs 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001015549 Homo sapiens Glucagon-like peptide 2 receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 3
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006769 Monosaccharide Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005455 Monosaccharide Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 108010073046 teduglutide Proteins 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044697 tropical sprue Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-9-sulfanyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4S VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- FFOYZGOZWLCJDO-VHEIIQRDSA-N (4s,5r)-3-[(2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]-2,2,5-trimethyl-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1[C@@H](C)OC(C)(C)N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC1=CC=CC=C1 FFOYZGOZWLCJDO-VHEIIQRDSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZJXWIKGKPZCR-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylperoxyhexane-1-thiol Chemical compound SCCCCCCOOS SEZJXWIKGKPZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000645498 Alkalihalobacillus pseudofirmus (strain ATCC BAA-2126 / JCM 17055 / OF4) Uncharacterized protein BpOF4_10220 Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101001132313 Clostridium pasteurianum 34.2 kDa protein in rubredoxin operon Proteins 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 101000618325 Enterobacteria phage T4 Uncharacterized 12.4 kDa protein in mobB-Gp55 intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 101000653284 Enterobacteria phage T4 Uncharacterized 9.4 kDa protein in Gp31-cd intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032879 Glucagon-like peptide 2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101001039966 Homo sapiens Pro-glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010058002 Hypoglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- 241001673526 Lydia Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101000758676 Pyrococcus woesei Uncharacterized 24.7 kDa protein in gap 5'region Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047697 Volvulus Diseases 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ZEXFMBFUUKPIBL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC#N.CN1CCCC1=O ZEXFMBFUUKPIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IWNICFOBHHKCEP-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 IWNICFOBHHKCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O.OC=O XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940121355 glucagon like peptide 2 (glp-2) analogues Drugs 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 102000044683 human GLP2R Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 201000007647 intestinal volvulus Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- FTMVNUGLWHCBJK-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C(F)(F)F FTMVNUGLWHCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical class [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
يتعلق الاختراع بمركبات تشتمل على نشاط ناهض لـببتيد مشابه الجلوكاجون 1 glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) ومستقبلات ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 glucagon-like peptide 2 (GLP-2). وقد تم استخدام تلك المركبات، من بين استخدامات أخرى، في الوقاية من أو معالجة تلف في الأمعاء intestinal damage والاختلال الوظيفي وأيضاً في تنظيم وزن الجسم وفي الوقاية من أو معالجة اختلال وظائف التمثيل الغذائي metabolic dysfunction.
Description
نواهض مزدوجة من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 / ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 GLUCAGON:-LIKE PEPTIDE-1/ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE -2 DUAL AGONISTS الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تشتمل على نشاط مساعد عند ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 (GLP-1) glucagon-like-peptide 1 ومستقبلات ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 glucagon-like 2م (617-2). وقد تم استخدام تلك المركبات؛ من بين استخدامات أخرى»؛ في الوقاية من أو معالجة تلف في الأمعاء intestinal damage والاختلال الوظيفي وأيضاً في تنظيم وزن الجسم وفي الوقاية من أو معالجة اختلال وظائف التمثيل الغذائي -metabolic dysfunction إن النسيج المعوي Intestinal tissue هو المسئول عن إنتاج كل من الببتيد المشابه للجلوكاجون البشري 1 (36-7)) والببتيد المشابه للجلوكاجون البشري 2 (33-1) حيث أنهم قد تم إنتاجهم بنفس الخلايا. يكون ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشري عبارة عن ببتيد من 33 حمض أميني له 0 المتواتية Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Tle-Leu-Asp- dll Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH (المتوالية بهوية رقم 1). وهو مشتق من معالجة 400 للترجمة محددة خاصة بمركب بروجلوكاجون في الخلايا الصماوية المعوية cells L آ enteroendocrine من الأمعاء intestine وفي مناطق معينة من جذع الدماغ brainstem يرتبط ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 مع مستقبل مقترن ببروتين 5 -6 منفرد ينتمي لعائلة تفرز فئة الجوكاجون LIT glucagon يتم إفراز ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 بصورة مشتركة مع ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 وأوكسي نتوموديولين oxyntomodulin وجليسينتين cglicentin في استجابة لاهتضام المادة المغذية. ويتم إنتاج any مشابه الجلوكاجون 1 البشري في شكل ببتيد من 30 حمض أميني له المتوالية التالية: Hy-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val- Lys-Gly-Arg-Gly-NH2 ~~ 20 (المتوالية بهوية رقم 2( تم تسجيل أن ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 يقوم بحث النمو الهام في الظهارة المخاطية المعوية small intestinal mucosal epithelium من خلال حث تكاثر الخلية الجذعية stem cell في التجاويف ومن خلال تثبيط الموت المبرمج في الزغابات Drucker et al., 1996, ) apoptosis
:Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 93 7911-7916( يكون لببتيد مشابه للجلوكاجون 2 أيضاً تأثيرات تتعلق بالنمو على القولون colon علاوة على ذلك؛ فإن ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 يمنع تفريغ المعدة وإفراز الحمض المعدي Wojdemann et al., 1999, J.
Clin.
Endocrinol. ( gastric acid o(Metab. 84. 2513-2517 وبحسن من وظيفة الحاجز الداخلي المعوي intestinal barrier Benjamin et al, 2000, 60147( 5 112-119)»؛ ويعمل على حث ناقل هيكسوز معوي intestinal hexose من خلال الزيادة المتحكم فيها لنواقل الجلوكوز Cheeseman, ) glucose transporters Am.
J.
Physiol.
R1965-71) ,1997 ويزيد من تدفق الدم داخل الأمعاء intestinal blood flow
:Guan et al., 2003, Gastroenterology, 125) 136-147(. وقد تم وصف ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 بأنه هرمون انكريتين incretin hormone وتم تسجيله
0 بصورة شائعة بحيث يزيد من استجابة الأنسولين insulin بعد الامتصاص عن طريق الفم من الجلوكوز glucose أو من الدهون 288. eg الرغم من ذلك فقد تم فهم أن ببتيد مشابه الجلوكاجون an] على تقليل تركيزات الجلوكاجون وله تأثيرات مفيدة على تثبيط حركة الأمعاء السريعة :Tolessa et al, 1998, Dig.
Dis.
Sci. 43(10)) 2284-90( ويعمل على تبطئة إفراغ المعدة .gastric emptying
5 يكشف الطلب الدولي رقم 1644842013 عن نظائر ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 lly تشتمل على واحد أو أكثر من الاستبدالات بالمقارنة مع ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشري human glucagon-like peptide 2 المشتمل على جلايسين عند الموضع 2 2 glycine at position (h[Gly2] GLP-2) والتي يمكن أن يكون بها خاصية خاصة بنشاط ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 والاستخدام الطبي لها.
0 يقوم الطلب الدولي رقم 066818/2016 بوصف ببتيدات لها نشاط mals مزدوج dual agonist عند مستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون آو ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 ويعرض استخدامات طبية منها. وعلى الرغم من ذلك فقد ظلت هناك حاجة لمركبات إضافية والتي تضم أنشطة الناهمض الفعالة عند كل من المستقبلات مع مستويات مقبولة من الثبات. الوصف العام للاختراع
5 بصورة عامة؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تشتمل على نشاط ناهض عند ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 ومستقبلات ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 على سبيل المثال؛ كما تم اختباره في
اختبارات الفعالية في المعمل. تمت الإشارة إلى تلك المركبات في هذه الوصفة في شكل patsy مزدوجة dual agonists من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 'ببتيد مشابه للجلوكاجون 2" أو ببساطة als مزدوجة”. وبالتالي فإن المركبات من الاختراع الحالي يكون لها أنشطة من كل من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 (36-7) و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 (33-1). يوفر الاختراع ناهض مزدوج من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 ary مشابه للجلوكاجون 2 تم تمثيله بواسطة الصيغة: RL-X*-U- R? حيث: تكون ل عبارة عن هيدروجين (Hy) hydrogen 01-4 ألكيل Cru alkyl ( على سبيل المثال؛ 0 ميل (methyl ؛ وأسيتيل cacetyl فورميل formyl وبنزويل benzoyl أو تراي فلورو أسيتيل ¢trifluoroacetyl تكون 182 عبارة عن NH أو ‘OH تقوم *X بتمثيل ببتيد له الصيغة 1: H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL- X27-X28-X29-KIT-X33 (I) 5 حيث: تكون 2 عبارة عن حمض »- أمينو أيزو بيوتريك o-aminoisobutyric acid (طنظ)أو 0 تكون X5 عبارة عن 5 أو T تكون XT عبارة عن 5 أو T 0 تكون X8 عبارة عن ES أو D وتكون X10 عبارة عن (ML أو ؟؛ تكون X11 عبارة عن (SIN A تكون X15 عبارة عن D أو 8؛ وتكون Ble X16 عن © هأو 6؛ 5 وتكون X17 عبارة عن © أو 8» أو (KL تكون X19 عبارة عن V A أو 5؛ وتكون X20 عبارة عن 1# أو 6ا؛
تكون X21 عبارة عن © أو .1 أو5 ؛ تكون X24 عبارة عن م SIN 5؛ وتكون X27 عبارة عن He Qe Yel أو آ؛ وتكون X28 عبارة عن 186016617611568 أو 5. وتكون X29 عبارة عن JK «YH و؛ تكون X33 عبارة عن D أو 8؛ وتكون U غائبة أو عبارة عن متوالية بها من 15-1 وحدة بنائية ويتم اختيار كل منها بصورة مستقلة من tk (K وحيث تكون واحدة على الأقل من 165 و7 عبارة عن 1؛ 0 أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منها. تم ترقيم العديد من المواضع الخاصة بالحمض الأميني amino acid في ببتيد *X من الصيغ التي تم توفيرها هنا وذلط طبقاً للموضع الخطي من الطرف -١7 وحتى الطرف ©- في سلسلة الحمض الأميني. يمكن أن تكون النواهض المزدوجة التي لها حمض أسبارتيك (DeAsp) aspartic acid عند 5 المواضع 3 والجلايسين (Gly) glycine في الموضع 4 عبارة عن نواهض عالية الفعالية عند المستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 وببتيد مشابه للجلوكاجون 2. وعلى الرغم من ذلك فإن تلك التوليفة من الاستبدالات ينتج عنها مركبات والتي تكون غير ثابتة ويمكن أن لا تكون مناسبة للتخزين طويل الأمد في المحلول المائي. وبدون الرغبة في التقيد بنظرية معينة؛ فمن المعتقد أن حمض أسبارتيك عند الموضع 3 يمكن أن تكون عبارة عن صورة dallas بالأيزومر بالنسبة ل #:1- حمض أسبارتيك من خلال الإنهاء الحلقي المتشكل بين مجموعة وظيفية للحمض الكريوكسيل carboxylic acid والسلسلة الخاصة بها وذرة النيتروجين الأصلية backbone nitrogen «ماد_من الوحدة البنائية عند الموضع 4. تم اكتشاف أن الجزيئات التي لها حمض جلوتاميك (E¢Glu) glutamic acid عند الموضع 3 Ya من حمض أسبارتيك تكون متعرضة بشكل أقل لتلك التفاعلات والتبالي فيمكن اعتبارها بأنها أكثر Bla 25 عند تخزينها في محلول مائي. og الرغم من ذلك؛ فإن استبدال حمض أسبارتيك بواسطة حمض جلوتاميك عند الموضع 3 والذي يتجه لتقليل الفعالية عند واحد أو كل من مستقبل ببتيد
مشابه للجلوكاجون 2 و ببتيد مشابه الجلوكاجون 1؛ حتى خلال حمض جلوتاميك الذي dag عند 3 من جزيء_ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 الأصلي. وبصورة متزامنة تم تضمين الوحدة البنائية من الذريونين (Thr) Threonine عند واحد أو كثر من المواضع من 5 و7 والتي تظهر بأنه يتم التعويضه عنها لبعض أو لكل الفعالية المفقودة وبصورة خاصة في توليفات مع تضمين هستيدين ¢(H) (His) Histidine 5 التايروسين (Y) (Tyr) Tyrosine أو جلوتامين (Q) (Gln) Glutamin عند الموضع 29 بدلاً من الوحدات البنائية الجلايسين (G) و الثريونين (T) الموجودة في النوع غير المعالج ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و 2 على الترتيب. في بعض النماذج من الصيغة PT تكون X2 عبارة عن حمض »- أمينو أيزو بيوتربك: 0 تكون X5 عبارة عن 5 أو 7؛ تكون XT عبارة عن 5 أو 7؛ تكون X8 عبارة عن 5 أو D تكون X10 عبارة عن ,آ؛ تكون 1611 عبارة عن لم أو 5؛ تكون 215 عبارة عن © أو E وتكون Ble X16 عن © أو 6؛ وتكون X17 عبارة عن © أو 6)؛ تكون X19 عبارة عن م أو 6؛ وتكون X20 عبارة عن R ؛ 0 تكون X21 عبارة عن D أو E تكون X24 عبارة عن م SIN 5؛ وتكون X27 عبارة عن Yd 0؛ Kl وتكون X28 عبارة عن (EA 11 7 أو آ؛ وتكون X29 عبارة عن 1 لاءأو 0؛ و 5 وتكون X33 عبارة عن D في بعض النماذج؛ تكون؛ Ble X2 عن حمض »- أمينو أيزو بيوتريك.
في بعض pila) تكون X8 عبارة عن 5. في بعض النماذج؛ تكون XT عبارة عن 1. في بعض النماذج؛ تكون X5 عبارة عن 1. في بعض النماذج؛ تكون X29 عبارة عن 11. في بعض النماذج» تكون X27 عبارة عن 1. في بعض النماذج؛ تكون X27 عبارة عن © و تكون X29 عبارة عن 0. في بعض النماذج؛ تكون X28 عبارة عن A و تكون X29 عبارة عن H في بعض النماذج؛ تكون X28 عبارة عن SE تكون X29 عبارة عن H في بعض النماذج؛ تكون 1611 عبارة عن A 00 في بعض النماذج؛ تكون X16 عبارة عن 1 وتكون Ble X17 عن ©. في بعض النماذج؛ تكون 6 عبارة عن © وتكون X17 عبارة عن K إذا اشتملت *X على أي من 7611 التي تكون عبارة عن 8؛ فإن X15 تكون عبارة عن B وتكون 9 عبارة عن 5 أو تكون X21 عبارة عن BE ويمكن أن تشتمل على اثنين أو ثلاثة أو كل الوحدات البنائية الأريعة المذكورة. على سبيل المثال: 5 تكون X11 عبارة عن 8 وتكون X15 عبارة عن ‘E تكون 1611 عبارة عن 5 وتكون Ble X19 عن 5؛ تكون 3611 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن ‘E تكون 1615 عبارة عن 5 وتكون Ble X19 عن 5؛ تكون 1615 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن ‘E 0 تكون X11 عبارة عن 8 تكون X15 عبارة عن 8 وتكون Ble X19 عن 6؛ تكون X11 عبارة عن 5؛ تكون X15 عبارة عن 8 وتكون X21 عبارة عن 8؛ تكون 76011 عبارة عن 58؛ تكون X19 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن E تكون X15 عبارة عن © تكون X19 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن SE تكون 1611 عبارة عن #؛ تكون X15 عبارة عن 15 وتكون X19 عبارة عن 5 وتكون X21 5 عبارة عن ]؛
في بعض النماذج؛ فإن الوحدات البنائية 768-724 تشتمل على الحد الأقصى من الشحنات بالمقارنة مع المتوالية SELATILDEQAARDFIA على سبيل (JU) الحد لاأقصى من ثلاثة أو الحد الأقصى من ثنين أو الحد الأقصى من شحنة واحدة بالمقارنة مع تلك المتوالية. في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون X27 عبارة عن 1. على سبيل المثال؛ يمكن أن تكون X27 5 عبارة عن 1 وتكون X28 عبارة عن A في بعض النماذج؛ تكون الوحدات البنائية عند X27-X29 لها نفس المتوالية التي تم اختيارها من: ‘JAH HAH ¢ تتخو؛ ‘YAH 10 IAQ JAY ‘YEH ¢IQH (JKH 5 ‘IRH ¢ISH ¢HQH محو؛ ‘tHAQ 0 ‘YAH ¢YRH ‘KAH ¢(KSY ¢KEQ 5 {IEH و
في بعض النماذج؛ تكون *X عبارة عن ببتيد من الصيغة ]1: (I) H[AibJEG-X5-F-X7-SELATILDEQAARDFIAWLI-X28-X29-KITD Cua 5 تكون Ble X5 عن 5 أو T تكون XT عبارة عن 5 أو 7؛ وتكون X28 عبارة عن (EA 11 7 أو آ؛ وتكون X29 عبارة عن 1 لا أو 0؛ 0 وحيث تكون واحدة على الأقل من 165 و77 عبارة عن 7؛ في أي من الصيغ أو النماذج التي تم وصفها أعلاه؛ فإن المعضد يشتلم على واحدة أو أكثر من التوليفات التالية من الوحدات البنائية: تكون X5 عبارة عن 5 وتكون XT عبارة عن T تكون X5 عبارة عن 1 وتكون Ble XT عن 5؛ تكون X5 عبارة عن 1 وتكون XT عبارة عن 1. يفضل أن تكون X5 عبارة عن 8 وتكون XT عبارة عن T أو تكون X5 عبارة عن 7 وتكون 727 عبارة عن 1. يمكن أن تكون le X29 عن 11 و7 أو 0؛ وفي بعض النماذج تكون le عن H عندما تكون U موجودة فإنها تقدم متوالية الببتيد من 15-1 من الوحدات البنائية من اللايسين عصاهرا» على سبيل JU 10-1- لايسين؛ على سبيل (JU 10-1 وحدات بنائية من اللايسين. يمكن أن تشتمل كل من الوحدات البنائية للحمض الأميني في متوالية الببتيد إما على الشكل D- (الذي تم تحديده ب ©7) أو التصميم .1- (الذي تم تحديده ب 16). في بعض النماذج فإن كلها يكون لها التكوين .1 أو كلها يكون لها التكوين 0. تشتمل الأمثلة على Kio «Kips و (Ky على سبيل المثال» (K4 Kz 5كاء 166 5 (K7 وبصفة خاصة Kes Ks تشتمل الامثلة 5 الإضافية على Kio » Kis وبركا؛ على سبيل المثال» Ks بكاء Ko Ks و K7 وبصفة خاصة «.Ks 9 Ks
—_ 1 0 —_ غير موجودة. U في نماذج معينة؛ تكون .011 عبارة عن R? و/أو تكون Hy في بعض النماذج؛ تكون لي عبارة عن يمكن أن يكون ببتيد * له المتوالية التالية: 5
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD;
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIHHKITD;
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITD;
H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLILHKITD;
H[Aib]JEGTFTDELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIKHKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIRHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLISHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAYKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHQHKITD;
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD;
H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYEHKITD;
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD;
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD;
H[Aib]EGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLHAQKITD;
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD;
H[Aib]JEGTFTDELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD;
H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYRHKITD;
H[Aib]JEGSFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]JEGTFSSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLIAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFISWLIAHKITD;
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLKAHKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKSYKITD;
H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKEQKITD;
HGEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD;
H[Aib]EGTFSSELSTILEEQASREFIAWLIAHKITE;
SHGEGS FSSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD;
H[Aib]EGSESSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD. عن Ble يمكن أن يكون الناهض المزدوج ¢ ( 1 المركب JHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH ¢ (2 المركب JHy-H[Aib]JEGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH ¢ 3 المركب JHy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH ¢ (4 المركب JHy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH ¢ (5 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH ¢ (6 المركب JHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIHHKITD-OH ¢ (7 المركب JHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITD-OH ¢ (8 المركب JHy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLILHKITD-OH ¢ 9 المركب JHy-H[Aib]EGTFTDELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH ¢ ( 10 المركب ) Hy-H[Aib]JEGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH ¢ ( 11 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH ¢ ( 12 المركب ) Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD-OH ¢ ( 13 المركب ) Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD-OH ¢ ( 14 المركب ) Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD-OH ¢ ( 15 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD-OH ¢ ( 16 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIKHKITD-OH ¢ ( 17 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIRHKITD-OH ¢ ( 18 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLISHKITD-OH ¢ ( 19 المركب JHy-H[Aib] EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD-OH ¢ (20 المركب JHy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAYKITD-OH ¢ (2 1 المركب ) Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHQHKITD-OH
YHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD-OH المركب 22)؛
JHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYEHKITD-OH المركب 23)؛
YHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD-OH المركب 24)؛
JHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD-OH المركب 25)؛
YHy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQA ARDFIAWLQAQKITD-OH المركب 26)؛
YHy-H[Aib]JEGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLHAQKITD-OH المركب 27)؛
¢(28 المركب YHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLY AHKITD-OH
¢(29 المركب YHy-H[Aib]JEGTFTDELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD-OH
¢(30 المركب YHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYRHKITD-OH
¢(31 المركب YHy-H[Aib]JEGSFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH
¢(32 المركب YHy-H[Aib]JEGTFSSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH
¢(33 المركب JHy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLIAHKITD-OH
¢(34 المركب YHy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQA ARDFISWLIAHKITD-OH
¢(35 المركب YHy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKAHKITD-OH
YHy-H[AiIb]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKSYKITD-OH المركب 36)؛
YHy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKEQKITD-OH المركب 37)؛
¢(38 المركب YHy-HGEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH
¢(39 المركب YHy-H[Aib]JEGTFSSELSTILEEQASREFIAWLIAHKITE-OH
2Hy-HGEGSFSSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD-[NH ]) المركب 40)؛ أو
.)41 المركب )Hy-H[Aib]JEGSFSSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD-OH
يمكن أن يكون الناهض المزدوج في صورة ملح صيدلاني أو ذوابة مثل ملح الإضافة المقبول
صيدلانياً.
يوفر الاختراع أيضاً تركيبة تشتمل على ناهض مزدوج من الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه مع مادة حاملة أو سواغ أو مادة ناقلة. يمكن أن تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة
حاملة مقبولة صيدلانياً.
يمكن أن تكون التركيبة عبارة عن تركيبة مقبولة صيدلانياً. يمكن صياغة التركيبة الصيدلانية في شكل سائل مناسب للإعطاء عن طريق الحقن أو التسريب. ويمكن أن تتم صياغتها لتحقيق إطلاق بطيء للناهض المزدوج. يوفر الاختراع الحالي أيضاً ناهض مزدوج من الاختراع لاستخدامه في العلاج. في سمة أخرى أيضاً تم توفير ناهض مزدوج من الاختراع الحالي لاستخدامه في شكل دواء. تم أيضاً توفير؛ ناهض مزدوج من الاختراع لاستخدامه في طريقة العلاج الدوائي. يوفر الاختراع أيضاً ناهض مزدوج من الاختراع لاستخدامه في طريقة زيادة الكتلة بين الأمعاء وتحسين وظيفة الأمعاء (وبصفة خاصة وظيفة الحاجز بين الأمعاء (intestinal barrier وزيادة تدفق الدم؛ أو إصلاح التلف بين الأمعاء؛ أو الاختلال الوظيفي؛ على سبيل المثال؛ التلف الخاص 0 بالظهارة الموجودة بين الأمعاء .intestinal epithelium يوفر الاختراع أيضًا ناهضاً مزدوجًا للاختراع للاستخدام في طريقة الوقاية من علاج سوء الامتصاص 00نا00212050:0؛ والقرحة ulcers (مثل القرحة الهضمية cpeptic ulcers ومتلازمة زولينجر إليسون Zollinger-Ellison Syndrome والقرح المستحتثة بالعقاقير drug-induced «ulcers والقرح المرتبطة بالتهابات أو مسببات الأمراض ١ لأخرى) ¢ متلازمة الأمعاء القصيرة short- cbowel syndrome 5 متلازمة cul-de-sac مرض التهاب الأمعاء inflammatory bowel disease (مرض كرون Crohns disease والتهاب القولون التقرحي (ulcerative colitis متلازمة القولون العصبي ((IBS) irritable bowel syndrome التهاب الحقائب الهوائية «pouchitis صرع الاضطرابات الهضمية celiac sprue (على سبيل المثال؛ Lan عن اعتلال الأمعاء الناجم عن الجلوتين gluten induced enteropathy أو مرض الاضطرابات الهضمية ¢(celiac disease الذرب 0 المداري tropical sprue وذرب نقص Lala الجلويوليني <hypogammaglobulinemic sprue التهاب الغشاء المخاطي mucositis الناجم عن العلاج الكيميائي chemotherapy أو العلاج الإشعاعي radiation therapy الإسهال diarrhea الناجم عن العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي؛ التهاب منخفض الدرجة grade inflammation 108 تسمم الدم الداخلي الأيضي endotoxemia عنادطماء» التهاب الأمعاء والقولون cnecrotising enterocolitis [AL تليف 5 الكبد الصغراوي الأولي cprimary biliary cirrhosis التهاب الكبد hepatitis مرض الكبد الدهني fatty liver disease (بما في ذلك التغذية الوراقية المرتبطة بضمور الأمعاء parental nutrition
cassociated gut atrophy الكبد المرتبطة بالتغذية من الوالدين Parenteral Nutrition-Associated ¢((PNALD) Liver Disease و مرض الكبد الدهني غير الكحوتلي Non-Alcoholic Fatty Liver (NAFLD) Disease و التهاب الكبد الدهني غير الكحولي Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) أو التأثيرات الجانبية على جهاز الهضمي للحالات الالتهابية مثل التهاب البنكرياس pancreatitis 5 أو مرض العائل في مقابل العضو -(GVHD) graft versus host disease gall يوفر الاختراع Lind ناهضًا مزدوجًا للاختراع للاستخدام في طريقة لتقليل أو تثبيط زيادة الوزن؛ أو تقليل إفراغ المعدة أو العبور المعوي؛ أو تقليل امتصاص الطعام؛ أو تقليل الشهية؛ أو تعزيز فقدان الوزن. jig الاختراع أيضًا ناهضًا مزدوجًا للاختراع لاستخدامه في طريقة الوقاية من أو علاج السمنة obesity 10 أو السمنة المرضية أو مرض المرارة المرتبط بالسمنة obesity-linked gallbladder disease أو اتقطاع النفس أثناء النوم الناجم عن السمنة obesity-induced sleep apnea أو التحكم في مستوى الجلوكوز أو تحمل الجلوكوز glucose tolerance أو اضطراب دهون الدم dyslipidaemia (على سبيل المثال ؛ نسبة مستويات بروتين دهني منخفض الكثافة low-density (LDL) lipoprotein المتزايدة أو نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة high-density lipoprotein /(HDL) 5 بروتين دهني منخفض الكثافة المنخفضة)؛ السكري diabetes (مثل السكري من النوع 2 «Type 2 diabetes سكري الحمل gestational diabetes )» ما قبل السكري 6ع0:6-010081؛ متلازمة الأيض metabolic syndrome أو Us) ع ضغط الدم ‘hypertension يوفر الاختراع أيضًا طريقة لزيادة الكتلة المعوية؛ وتحسين وظيفة الأمعاء (وخاصة وظيفة الحاجز المعوي)؛ أو زيادة تدفق الدم المعوي؛ أو إصلاح التلف المعوي أو خلل وظيفي في خاضع يحتاج 0 إليهاء وتشتمل الطريقة على إعطاء ناهض مزدوج للاختراع إلى الخاضع. يوفر الاختراع طريقة لاستخدامها في الوقاية من أو علاج eon الامتصاص» والقرحة (مثل القرحة الهضمية؛ ومتلازمة زولينجر إليسون؛ والقرح المستحثة بالعقاقير؛ والقرح المرتبطة بالتهابات أو مسببات الأمراض الأخرى)؛ متلازمة الأمعاء القصيرة؛ متلازمة cul-de-sac مرض التهاب الأمعاء (مرض كرون والتهاب القولون التقرحي)؛ متلازمة القولون العصبي؛ التهاب الحقائب الهوائية؛ صرع الاضطرابات الهضمية (على سبيل المثال؛ Lin عن اعتلال الأمعاء الناجم عن الجلوتين أو مرض الاضطرابات الهضمية)؛ الذرب المداري وذرب نقص Lala الجلويوليني؛ التهاب الغشاء
المخاطي الناجم عن العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي؛ الإسهال الناجم عن العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي؛ التهاب منخفض الدرجة؛ تسمم الدم الداخلي الأيضي؛ التهاب الأمعاء والقولون GAL تليف الكبد الصفراوي الأولي؛ التهاب الكبد؛ مرض الكبد الدهني؛ (بما في ذلك التغذية الوراثية المرتبطة بضمور الأمعاء؛ أمراض الكبد المرتبطة بالتغذية من الوالدين» و مرض الكبد الدهني غير الكحولي و التهاب الكبد الدهني غير الكحولي؛ أو التأثيرات الجانبية على جهاز الهضمي للحالات الالتهابية مثل التهاب البنكرياس أو مرض العائل في مقابل العضو المزروع في خاضع في حاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء ناهض مزدوج من الاختراع إلى الخاضع. يوفر الاختراع Load طريقة لتقليل أو تثبيط زيادة الوزن؛ أو تقليل إفراغ المعدة أو العبور المعوي؛ أو تقليل امتصاص الطعام؛ أو تقليل الشهية؛ أو الترويج لفقدان الوزن في خاضع يحتاج ea] تشتمل 0 الطريقة على إعطاء ناهض مزدوج للاختراع إلى الخاضع. يوفر الاختراع طريقة للوقاية من أو علاج السمنة أو السمنة المرضية أو مرض المرارة المرتبط بالسمنة أو انقطاع النفس أثناء النوم الناجم عن السمنة أو التحكم في مستوى الجلوكوز أو تحمل الجلوكوز أو اضطراب دهون الدم (على سبيل المثال؛ نسبة مستويات بروتين دهني منخفض الكثافة المتزايدة أو نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة / بروتين دهني منخفض الكثافة المنخفضة)؛ 5 السكري (مثل السكري من النوع 2 سكري الحمل)»؛ ما قبل السكري»؛ متلازمة الأيض أو ارتفاع ضغط الدم في خاضع في حاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء المعضد المزدوج من الاختراع إلى الخاضع. يوفر الاختراع أيضاً استخدام ناهض مزدوج من الاختراع في تحضير دواء لاستخدامه في زيادة الكتلة بين الأمعاء وتحسين وظيفة الأمعاء (وبصفة خاصة وظيفة الحاجز بين الأمعاء) وزيادة 0 تدفق الدم؛ أو إصلاح التلف بين الأمعاء؛ أو الاختلال الوظيفي؛ على سبيل المثال؛ التلف الخاص بالظهارة الموجودة بين الأمعاء. يوفر الاختراع Lad استخدام ناهض مزدوج من الاختراع في تحضير دواء للوقاية من أو علاج سوءٍ الامتصاص» والقرحة Jie) القرحة الهضمية؛ ومتلازمة زولينجر إليسون؛ والقرح المستحثة بالعقاقير» والقرح المرتبطة بالتهابات أو مسببات الأمراض الأخرى)؛ متلازمة الأمعاء القصيرة؛ 5 متلازمة coul-de-sac مرض التهاب الأمعاء (مرض كرون والتهاب القولون التقرحي)؛ متلازمة القولون العصبي؛ التهاب الحقائب الهوائية. صرع الاضطرابات الهضمية (على سبيل المثال؛ ينشأ
عن اعتلال الأمعاء الناجم عن الجلوتين أو مرض الاضطرابات الهضمية)؛ الذرب المداري وذرب ads جاما الجلوبوليني؛ التهاب الغشاء المخاطي الناجم عن العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي؛ الإسهال الناجم عن العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي؛ التهاب منخفض الدرجة؛ تسمم الدم الداخلي الأيضيء التهاب الأمعاء والقولون الناخر؛ تليف الكبد الصفراوي الأولي؛ التهاب الكبد؛ مرض الكبد الدهني؛ La) في ذلك التغذية الوراثية المرتبطة بضمور الأمعاء؛ أمراض الكبد المرتبطة بالتغذية من الوالدين» و مرض الكبد الدهني غير الكحولي و التهاب الكبد الدهني غير الكحولي؛ أو التأثيرات الجانبية على جهاز الهضمي للحالات الالتهابية مثل التهاب البنكرياس أو مرض العائل في مقابل العضو المزروع. يوفر الاختراع Load استخدام ناهض مزدوج للاختراع للاستخدام في تحضير دواء لتقليل أو تثبيط 0 زبادة الوزن؛ أو تقليل إفراغ المعدة أو العبور المعوي؛ أو تقليل امتصاص الطعام؛ أو تقليل الشهية؛ أو تعزيز فقدان الوزن. يوفر الاختراع Load استخدام ناهض مزدوج من الاختراع في تحضير دواء للوقاية من أو علاج السمنة أو السمنة المرضية أو مرض المرارة المرتبط بالسمنة أو انقطاع النفس أثناء النوم الناجم عن السمنة أو التحكم في مستوى الجلوكوز أو تحمل الجلوكوز أو اضطراب دهون الدم (على سببيل المثال؛ نسبة مستويات بروتين دهني منخفض الكتافة المتزايدة أو نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة / بروتين دهني منخفض الكثافة المنخفضة)؛ السكري (مثل السكري من النوع 2؛ سكري الحمل)؛ ما قبل السكري؛ متلازمة الأيض أو ارتفاع ضغط الدم. يوفر جانب آخر طقماً علاجياً يشتمل على ناهض مزدوج؛ أو ملح مقبول صيدلانيا أو ذوابة منه؛ طبقاً للاختراع. 0 الوصف التفصيلي وإذا لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك في هذا الطلب؛ فإن المصطلحات العلمية والتقنية المستخدمة في الطلب الحالي سوف يكون لها المعاني شائعة الفهم بواسطة ذي المهارة العادية في المجال. وبشكل عام؛ فإن المصطلحات المستخدمة Lad يتعلق بالتقنيات الخاصة بالكيمياء وعلم الأحياء الجزيئي وعلم الأحياء الخاص بالخلية ولسرطان وعلم المناعية والأحياء الدقيقة وعلم الأدوية 5 والكيمياء البروتين protein والحمض النووي nucleic acid الموصوفة هناء هي تلك المعروفة جيدًا والمستخدمة بشكل شائع في هذا المجال.
وقد تم تضمين كل البراءات وطلبات البراءات المنشورة والنشرات خلاف البراءات والتي تمت الإشارة إليها في هذا الطلب diay خاصة هنا كمراجع. وفي Alla التعارض؛ سيتحكم الوصف الحالي؛ بما في ذلك التعريفات المتعلقة به. يمكن تناول كل نموذج تم وصفه هنا بمفردة أو في توليفة مع واحد أو أكثر من النماذج GAY 5 من الاختراع. التعريفات وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ فقد تم توفير التعريفات التالية لمصطلحات محددة فقط والتي تم استخدامها في الوصف المكتوب الحالي. وخلال هذه المواصفة؛ سيتم فهم أن كلمة ”يشتمل علىء والصور النحوية المتنوعة منها مثل 0 مشتملاً على" "الإشتمال على" بأنها تعني تضممين العدد المحدد أو المكون أو مجموعة من الأعداد أو المكونات؛ ولا تعني استثناء أي عدد أو مكون أو مجموعة من الأعداد أو المكونات لأخرى . تشتمل صور المفرد من أدوات التنكير والتعريف على الجمع ما لم يوضح السياق خلاف ذلك بصورة واضحة. تتم استخدام المصطلح 'يشتمل على" لكي يعني 'يشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على". (Say استخدام مصطلح " مشتملاً على" و 'يشتمل على سبيل المثال uly الحصر على" بحيث يحل أحدهما محل الآخر. يمكن استخدام المصطلح 'مريض"؛ "خاضع" و'فرد" على نحو Ads وتشير تلك المصطلحات إلى أي حيوان بشري أو أي حيوان غير بشري. تشتمل المصطلحات على الثدييات مثل البشر 0 والرئيسيات والحيوانات من الماشية (على سبيل JE الأبقار والخنازير) والحيوانات الأليفة Jie) الكلاب والسنانير) والقوارض Ola de) والجرذان). يشير المصطلح لاوابة' في سياق الاختراع الحالي إلى معقد من قياسات كيميائية محددة تم تشكيلها بين مادة مذابة (في حالة الببتيد أو الملح المقبول صيدلانياً ate طبقاً للاختراع) والمذيب. قد يكون المذيب في هذا الصدد؛ على سبيل المثال؛ ele أو إيثانول أو نوعًا آخر من الكائنات العضوية 5 الجزيئية الصغيرة المقبولة صيدلانيًا؛ على سبيل المثال لا الحصرء حمض الأسيتيك acetic acid
أو حمض اللاكتيك lactic acid عندما يكون المذيب المعني هو الماء؛ يشار Bale هذا المذيب على أنه هيدرات hydrate يشير المصطلح "ناهض” كما هو مستخدم في سياق الاختراع إلى مادة (مركب ترابطي (ligand تقوم بتنشيط نوع المستقبلات محل الاهتمام. خلال الوصف الحالي وعناصر الحماية؛ يتم استخدام الرموز التقليدية المكونة من ثلاثة أحرف والحرف الواحد للأحماض الأمينية التي تحدث بشكل طبيعي؛ أي؛ L «(Gly) 6 ¢«(Ala) A (معت) «(Thr) T «(Ser) S «(Trp) W «(Phe) F ,(Val) V ¢(lle) I M «(His) H ¢«(Arg) R «(Lys) K «(Glu) E (Asp) D ¢«(Gln) © ¢(Asn) N ¢(Tyr) Y ¢(Pro) Py (Cys) C «(Met) 0 وأيضاً الرموز المكونة من ثلاثة أحرف المقبولة أيضاً والمتعلقة بالأحماض الأمينية -ه a-amino 4ه الأخرى ¢ Jia الساركوزين ¢(Sar) sarcosine النورليوسين ¢(Nle) norleucine وحمض 0— أمينو أيزو بيوتريك» وحمض 3-2-داي أمينو بروياتويك «(Dap) 2.3-diaminopropanoic acid حمض 2 4- ديامينويوتانويك (Dab) 2.4-diaminobutanoic acid وحمض 2 5¢ داي أمينو بنتانويك 2,5-diaminopentanoic acid (أوربنثين (Orn tornithine يمكن zag الأحماض الأمينية الأخرى -» في أقواس مريعة TT (على سبيل المثال '[ مض »- أمينو أيزو بيوتريك]) عند استخدامها في الصيغة العامة في متوالية من المواصفة الحالية أو متوالية تم توضيحها باستخدام شفرة من حرف منفرد. وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ فإن الوحدات البناثية للحمض الأميني في الببتيدات من الاختراع تكون عبارة عن تصميم -17-.. وعلى الرغم من ذلك؛ يمكن تضمين الأحماض الأمينية من تصميم -0. في سياق الاختراع الحالين فإن شفرة الحمض الأميني 0 المكتوية بحروف صغيرة مثل تصميم -0 من الأحماض الأمينية المذكورة؛. على سبيل المثال؛ "2" التي تمثل تصميم -0 من اللايسين (ك1). من بين المتواليات التي تم الكشف عنها هنا تم تضمين جزيء " هيدروجين = عند الطرف الأميني (الطرف - (N من المتوالية وأي من ga "-011" أو ha "-11117” عند طرف الكريوكسي (الطرف - ©) من المتوالية. في مثل تلك الحالات؛ وما لم يتم توضيح خلاف ذلك فإن Hy sa يكون 5 ند الطرف -N= من المتوالية محل الاهتمام ويوضح ذرة الهيدروجين [أي =R! هيدروجين Hy= في الصيغة العامة؛ والتي تكون مناظرة لوجود مجموعة الأمين الأولية أو الثانوية عند الطرف -
¢[N بينم يكون هناك جزءِ "OH" أو "-70117” عند الطرف -6 من المتوالية التي توضح مجموعة هيدروكسي hydroxy [ 011-82 في الصيغ العامة؛ المناظرة لوجود مجموعة الكربوكسي carboxy (COOH) عند الطرف -ع] أو مجموعة الأمين amino | على سبيل [NHo]=R? JU) في الصيغ العامة؛ والتي تكون مناظرة فوجود مجموعة الأميدو amido (:001111) عند الطرف [C- 5 على الترتيب. في كل متوالية من الاختراع فإن الطرف -6 جزءٍ "OH—" يمنك أن يتم استبداله فيما يتعلق gas الطرف- 10712" ©" والعكس بالعكس. يتم تعريف ” النسبة المئوية (7) من التطابق في متوالية الحمض الأميني بالنسبة لمتواليات بولي ببتيد polypeptide ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 هنا بأنها النسبة المئوية للوحدات البنائية من الحمض الأميني في متوالية مرشحة والتي تكون متطابقة بالنسبة للوحدات البنائية للحمض الأميني 0 في متوالية ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 من النوع البري (البشري) بعد محاذاة المتوالية وإدخال الفجوات؛ إذا كان ذلك ضرورياً؛ لتحقيق التطابق عند الحد الأقصى من النسبة المئوية للمتوالية مع عدم الأخذ في الاعتبار لأي استبدالات محافظة كجزء من هوية المتوالية. يمكن إجراء عملية محاذاة المتوالية بواسطة الماهر في المجال باستخدام تقنيات معروفة في الفن؛ على سبيل (JU) باستخدام البرامج المتاحة بشكل عام مثل بي إل ايه إس تي 51887» بي إل ايه إس تي2 BLAST2 5 أو برنامج المحاذاة من. على سبيل المثالء؛ انظر Altschul et al., Methods in :Enzymology 266 460-480 (1996) or Pearson et al., Genomics 46 1997 ,24-36. تم استخدام النسبة المئوية من هويات المتوالية هنا في سياق الاختراع الحالي حيث يمكن تحديدهم باستخدام هذه البرامج من باستخدام الإعدادات الافتراضية منها. وبصورة أكثر عمومية»؛ فإن العامل الماهر في المجال ويمكنه بسهولة أن يحدد المتغيرات المناسبة لتحديد المحاذاة بما في ذلك 0 الخوارزميات المطلوبة لكي يتم تحقيق المحاذاة عند الحد الأقصى لها على مدى كامل طول المتوالية المراد مقارنتها. المركبات الناهضة المزدوجة .Dual agonist compounds وطبقاً للاختراع الحالي فإن الناهض المزدوج يكون به على الأقل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 وعلى الأقل واحد من ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 من له نشاط بيولوجي. تشتمل الأنشطة الفسيولوجية التوضيحية من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 على والتي تقلل معدل العبور بداخل المعدة وتقلل معدل
تفريغ المعدة وتقلل شهية امتصاص الطعام أو وزن الجسم وتحسن نم عملية التحكم في الجلوكوز وتحمل الجلوكوز. تشتمل الأنشطة الفسيولوجية التوضيحية ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 على التسبب في زيادة الكتلة بين الأمعاء (على سبيل (JU) الكتلة بين الأمعاء الدقبقة أو القولون)؛ وإصلاح الأمعاء وتحسين وظيفة الحاجز المعوي (أي تقليل نفاذية الأمعاء). يمكن اختبار تلك المتغيرات في للوسط المفرغ في الكتلة والنفاذية من الاختراع أو جزءِ منه والذي تم تحديده بعد أن تتم معالجة حيوان الاختبار باستخدام ناهض مزدوج. يشتمل الناهض المزدوج على النشاط عند مستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2؛ على سبيل (JUAN مستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشرية. يمكن استخدام قيم ECs الخاصة بنشاط ناهض المستقبل في شكل قياس 0 رقمي لفعالية الناهض عند مستقبل معين. يتم قياس قيمة 2650 لكل تركيز (Ae) سبيل المثال؛ مول/اللتر) من المركب المطلوب لتحقيق نصف النشاط عند الحد الأقصى في اختبار محدد. يشتمل مركب له ECso رقمي على مستقبل محدد والذي يكون أقل من ECso من المركب المرجعي في نفس الاختبار والذي يمن أن يتم أخذه في الاعتبار بحيث يشتمل على فعالية عند المستقبل بالمقارنة بالمركب المرجعي.
نشاط ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 في بعض النماذج؛ فإن الناهض المزدوج يكون له 18050 عند مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 (على سبيل «JU مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 بشري) والذي يكون أقل من 2.0 نانو Now ¢ أقل من 1.5 نانو مولارء أقل من 1.0 نانو مولارء أقل من 0.9 نانو مولارء أقل من 0.8 0 ثانو مولار» أقل من 0.7 نانو مولارء أقل من 0.6 نانو مولارء أقل من 0.5 نانو مولارء أقل من 4 نانو مولارء أقل من 0.3 نانو مولار» أقل من 0.2 نانو مولارء أقل من 0.1 نانو Vee أقل من 0.09 نانو مولارء أقل من 0.08 نانو مولارء أقل من 0.07 نانو مولارء أقل من 0.06 نانو مولار؛ أقل من 0.05 نانو مولارء أقل من 0.04 نانو مولارء؛ على سبيل (JU) عندما يتم الاختبار باستخدام اختبار فعالية مستخدم ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 ؛ كما تم وصفه في الأمثلة 5 فيما يلي. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل الناهض المزدوج على قيمة 2050 لمستقبل ببتيد مشابه
الجلوكاجون 1 والتي تكون بين 0.001 نانو مولار و1.0 نانو مولار؛ بين 0.001 نانو مولار و0.5 نانو مولار أو بين 0.001 نانو مولار و0.1 نانو مولار. على سبيل (JU) عندما يتم اختبارها باستخدام مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 فإن فعالية المستقبل يتم اختيبارها كما تم وصف في الأمثلة فيما يلي.
يمكن اشتفاق قياس بديل من ناهض ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 من خلال المقارنة للفعالية الخاصة بناهض مزدوج مع الفعالية الخاصة بناهض ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 معروف (أو مرجعي) عندما تكون كل منها قد تم قياسها في نفس الاختبار. وبالتالي؛ فإن الفعالية عند المستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 يمكن أن يتم تحديدها في شكل: ECso [ (الناهض المرجعي ECsol/[(reference agonist (ناهض المزدوج)].
Jilly 0 فإن القيمة 1 توضح أن الناهض المزدوج والناهض المرجعي لهنا نفس الفعالية؛ وأن قيمة > 1 توضح أن الناهض المزدوج له فعالية أعلى esl) 5050 أقل) بالمقارنة مع الناهض المرجعي) وأن قيمة < 1 توضح أن الناهض له فعالية أقل (أي؛ 8:0 عالية) بالمقارنة مع الناهض المرجعي. يمكن أن يكون ناهض ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 المرجعي؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن ببتيد
5 مشابه الجلوكاجون 1 (37-7) بشري من تيراجلوتيد liraglutide (11112211؛ Victoza ) أو أكسيندين -4 Exendin-4 ولكن يفضل ليبراجلوتيد. وبصوة نمطية سوف تكون الفعالية النسبية بين 0.001 و100؛ على سبيل المثال؛
بين 0.001 105« بين 0.001 و5؛ بين 0.001 و1؛ بين 0.001 و0.5؛ بين 0.001 و0.1؛ بين 0.001 و0.05؛ أو بين 0.001 و0.01؛
0 بين 0.01 و10 بين 0.01 و5؛ بين 0.01 و1,؛ بين 0.01 و0.5؛ بين 0.01 و0.1؛ أو بين 1 و0.05؛ بين 0.05 و10؛ بين 0.05 و5؛ بين 0.05 و1 بين 0.05 و0.5؛ أو بين 0.05 و0.1: بين0.1 و10؛ بين0.1 و5؛ بين0.1 و1 أو بين0.1 و0.5؛ بين 0.5 و 10؛ بين 0.5 و 5؛ أو بين 0.5 و 1؛
5 بين 1051 أو بين 1 و5؛ أو بين 5و 10.
يمكن أن يشتمل الناهض المزدوج على فعالية ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 خاصة بليراجلوتيد. ويالتالي فإن الفعالية النسبية يمكن أن تشتمل على ما بين 0.5 و10 وبين 0.5 و5؛ بين 0.5 و1؛ بين 1 و10 أو بين 1 و5. وعلى النقيض من ذلك؛ فإن النواهض المزدوجة من الاختراع يكون لها فعالية أعلى عند مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 (على سبيل المثال؛ مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 بشري) بالمقارنة بببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشري 2 human glucagon-like peptide من النوع غير المعالج wild type من ( ((B3-1)hGLP-2 أو (33-1)) (أي؛ ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشري المشتمل على جلايسين عند الموضع 2 والمعروف أيضاً بأنه تيدوجلوتيد (teduglutide وبالتالي فإن الفعالية ذات الصلة من المواضع عند مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 بالمقارنة مع 0 ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشري (33-1) أو تيدوجلوتيد تكون أكبر من 1 وبصورة نمطية أكبر من 5 أو أكثر من 10 ويمكن أن تصل إلى 100 أو يمكن أن تصل إلى 500 أو حتى أعلى. نشاط ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 في بعض ez dla فإن الناهض المزدوج يكون له 15050 عند مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 (على سبيل المثال» مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 بشري) والذي يكون أقل من 2.0 نانو 5 مولارء أقل من 1.5 نانو مولارء أقل من 1.0 نانو مولارء أقل من 0.9 نانو مولارء أقل من 0.8 نانو Ysa أقل من 0.7 نانو Yee أقل من 0.6 نانو Vee أقل من 0.5 نانو Nee أقل من 4 نانو مولارء أقل من 0.3 نانو مولار» أقل من 0.2 نانو مولارء أقل من 0.1 نانو Vee أقل من 0.09 نانو مولارء أقل من 0.08 نانو مولارء أقل من 0.07 نانو مولارء أقل من 0.06 نانو مولارء أقل من 0.05 نانو «Noe أقل من 0.04 نانو مولارء؛ أقل من 0.03 نانو مولارء أقل من 0 0.02 نانو مولارء؛ أقل من 0.01 نانو مولار؛ على سبيل المثال؛ عندما يتم الاختبار باستخدام اختبار فعالية مستخدم ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 ؛ كما تم وصفه في الأمثلة فيما يلي. في بعض النماذج؛ يمكن أن يشتمل الناهض المزدوج على قيمة 2050 لمستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 والتي تكون بين 0.001 نانو مولار و1.0 نانو مولار» بين 0.001 نانو مولار و0.5 نانو مولار أو بين 0.001 تانو Nee 550.255 مولار.
على سبيل JEN بين 0.1 نانو مولارء و1.0 نانو مولار؛ بين 0.01 نانو مولار و0.5 نانو مولار أو بين 0.01 نانو مولار و0.25 نانو مولار؛ على سبيل المثال؛ عندما يتم اختبارها باستخدام اختبار فعالية مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 كما تم وصف ذلك في الأمثلة فيما يلي. يمكن اشتقاق قياس بديل من ناهض ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 من خلال المقارنة للفعالية الخاصة بناهض مزدوج مع الفعالية الخاصة بناهض ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 معروف (أو مرجعي) عندما تكون كل منها قد تم قياسها في نفس الاختبار. وبالتالي؛ فإن الفعالية عند المستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 يمكن أن يتم تحديدها في شكل: ] 50:0 (الناهض المرجعي)]/[150:0 (ناهض المزدوج)]. وبالتالي فإن القيمة 1 توضح أن الناهض المزدوج والناهض المرجعي لهنا نفس الفعالية؛ وأن قيمة 0 > 1 توضح أن الناهض المزدوج له فعالية (lof (أي»؛ 5050 أقل) بالمقارنة مع الناهض المرجعي) وأن قيمة < 1 توضح أن الناهض له فعالية أقل (أي؛ BCso عالية) بالمقارنة مع الناهمض المرجعي. (Sa أن تكون الإشارة إلى ناهض ببتيد مشابه للجلوكاجون 2؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن ببتيد مشابه للجلوكاجون 33-1(2) بشري؛ أو تيدوجلوتيد؛ ولكن يفضل أن يكون تيدوجلوتيد. وبصورة 5 تنمطية سوف تكون الفعالية النسبية بين 0.001 و100؛ بين 0.001 و10, بين 0.001 و5» بين 0.001 و1ء بين 0.550.001 وين 0.001 و0.25 وبين 0.001 و0.1» بين 0.001 و0.05؛ أو بين 0.001 و0.01؛ بين 0.01 و 10, بين 0.01 و 5, بين 0.01 و 1, بين 0.01 و 0.5, بين 0.01 و 0.25, بين 0.01 و 0.1, أو بين 0.01 و 0.05؛ 0 بين 0.05 و 10, بين 0.05 و 5, بين 0.05 و 1, بين 0.05 055 بين 0.05 و 025 أو بين 0.05 و 0.1؛ بين 0.1 و 10, بين 0.1 و 5, بين 0.1 و 1 بين 0.1 و 0.5, أو بين 0.1 و 0.25؛ بين 0.25 و 10, بين 0.25 و 5, بين 0.25 و 1 أو بين 0.25 و 0.5؛ بين 0.5 و 10, بين 0.5 و 5, أو بين 50.5 1؛ بين 1 و10, أو بين 1 و5؛ أو بين 5و 10 .
تكون فعالية ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 من النواه المزدوجة الحالية مشابهة؛ أو أقل بصورة صئيلة من تيداجلوتيد. وبالتالي فإن الفعالية النسبية يمكن أن تكون بصورة خاصة بين ن 0.1 و1 وبين 01 بين 0.1 و0.25 ؛ بين 0.25 و1 أو بين 0.25 و0.5 ؛ وعلى النقيض من ذلك فإن النواهض من الاختراع يمكن أن يكون لها فعالية عالية عند مستقبل (على سبيل المثال مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2) بالمقارنة مع ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 (و37-7)؛ من ليراجلوتيد (Victoza $NN2211) أو إكسيندين-4. ويالتالي؛ فإن الفعالية النسبة من الناهض المزدوج عند مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 بالمقارنة مع ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 (37-7) ليراجلوتيد (VietozasNN2211) أو إكسيندين *4 تكون أكبر من 1 وبصورة نمطية أكبر من 5 أو أكبر من 10 ويمكن أن تصل إلى 100 وحتى تصل 0 إلى 500 أو حتى أعلى( إذا كان الناهض المرجعي ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 يمكنه أن يعمل ببذل النشاط القابل للاكتشاف عند مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2). من المفهوم أن القدرات المطلقة للنواهض المزدوجة في كل مستقبل تكون أقل أهمية بالمقارنة بالتوازن بين أنشطة ناهض ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و إل بي-2 LP-2 وبالتالي فإنه من المقبول تماماً أن الفعالية المطلقة ل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 أو ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 5 تتكون أقل من النواهض المعروفة عند تلك المستقبلات؛ ماد دام أن مركب الناهض يبذل مستويات ذات صلة مقبولة من الفعالية عند كل من المستقبلات. يكون أي نقص ظاهر في الفعالية المطلوية قابلاً للتعويض عنه عن طريق زيادة الجرعة إذا لزم الأمر. تخليق النواهض المزدوجة 0 من المفضل؛ أن يتم تخليق نواهض مزدوجة من الاختراع بواسطة وسيلة من تقنية تخليق الطور الصلب أو تقنية تخليق ببتيد الطور السائل. في هذا السياق؛ يمكن الرجوع إلى الطلب الدولي رقم WO 98/11125 من بين أشياء أخرى Fields, G.B. et al., 2002, “Principles and practice of ٠ ,(Synthetic Peptides (2nd Edition :solid-phase peptide synthesis”. In » والأمثلة المذكورة به. 5 وطبقاً للاختراع الحالي؛ فإن الناهض المزدوج من الاختراع يمكن أء يتم تخليقه أو إنتاجه في عدد من الطرق بما فيذلك؛ على سبيل المثال؛ الطريقة التي تشتمل على:
(أ) تخليق الناهض المزدوج بواسطة وسائل من تفنية تخليق ببتيد الطور الصلب أو الطور السائل واستخلاص الناهض المزدوج التخليقي الذي تم الحصول عليه بتلك الطريقة؛ أو
(ب) التعيير عن متوالية الببتيد المنتجة من بنية الحمض النووي والتي تشفر الببتيد من المادة المنتجة والتي تستخلص منتج التعبير وتعدل ببتيد المادة المنتجة للحصول على المركب محل
الاهتمام.
يمكن تعديل ببتيد المادة المنتجة من خلال إدخال واحد أو أ:ثر من الأحماض الأمينية غير المنتجة للبروتين (على سبيل (JE حمض »- أمينو أيزو بيوتريك؛ وإدخال مجموعات طرفية مناسبة من 181 و 22 إلخ.
تم بشكل نمطي إجراء التعبير من الحمض النووي المشفر لببتيد المادة المنجة والذي يمن أن يتم إجراؤه في الخلية أو في نظام التعبير الخالي من الخلايا الذي يشتمل على مثل الحمض النووي
المذكور. من المفضل؛ أن يتم تخليق صور مناظرة من الاختراع بواسطة وسيلة التخليق في الطور الصلب 5 أو تخليق الببتيد في الطور السائل. في هذا السياق؛ يمكن الرجوع إلى الطلب الدولي رقم 25/98 1 من بين bl أخرى» Fields, GB et al., 2002, “Principles and practice of solid- (Synthetic Peptides (2nd Edition :phase peptide synthesis”. In » والأمثلة المذكورة به. بالنسبة للتعبير ناتج عودة الارتباط فإن شظايا الحمض النووي التي تشفر ببتيد المادة المنتجة سوف يتم إدراجها في النواقل المناسبة لتشكيل نواقل انتساخ أو نواقل تعبير .expression vectors 0 يمكن أن تكون النواقل معتمدة على غرض أو نوع التطبيق؛ Ally تكون في صورة بلازميدات plasmids أو ملتهمات phages أو كوزميدات cosmids أو كروموسومات صغيرة mini- chromosomes أو فيروس ولكن يمكن أيضاً أن تكون عبارة عن حمض الديوكسي رببونيوكليك (DNA) Deoxyribonucleic acid مجرد والتي يتم التعبير عنها فقط بشكل انتقالي في خلايا معينة والتي تكون عبارة عن ناقل هام. تكون نواقل الانتساخ والتعبير المفضل (نواقل البلازميد plasmid (vectors 25 قادرة على الانتساخ SIA ويالتالي؛ فإنها توفر إعطاء نسخة عالية خاصة بأغرارض من التعبير عال المستوي أو الانتساخ عال المستوي الخاص بالانتساخ الفرعي .subsequent cloning
في المخطط العام؛ يشتمل ناقل التعبير expression vector على السمات التالية في الاتجاه 3-5 وفي الارتباط القابل للتشغيل: والمعزز الخاص بالتعبير الخاص بالتشغيل من شظية حمض نووي nucleic acid fragment وبصورة اختيارية متوالية حمض نووي تشفر Ain أمامي leader peptide يوفر عملية الإفراز (لطور خارج الخلية أو حيث يكون قابلاً للتشغيل في البلازما المحيطية)؛ تشتمل شظية الحمض النووي المشفرة للبيتيد ناتج عودة الارتباط بشكل اختياري على متوالية الحمض النووي التي تشفر وسيلة وسيلة الإنهاء terminator ويمكن أن تشتمل على سمات إضافية مثل المرقمات القابلة للاختيار وأصل الانتساخ. وعندما يتم التشغيل باستخدام نواقل التعبير في سلاسل وسيلة الإنتاج أو سلالات الخلية فيمكن أن يكون من المفضل أن يكون الناقل قادراً على التكامل بداخل جينوم خلية العاثل cell genome 1051. ويكون الشخص الماهر في المجال 0 معتاداً بشكل كبير على النواقل المناسبة ويكون Hots على تصميم واحد طبقاً للمتطلبات المحددة. يتم استخدام النواقل الخاصة بالاختراع لكي يتم تحويل الخلايا العائلة لكي يتم إنتاج ببتيد المادة المنتجة. يمكن زراعة الخلايا المتحولة أو سلالات الخلية المستخدمة لإنتاج شظايا الحمض النووي والنواقل و/أو المستخدمة في إنتاج ناتج sage الارتباط من الببتيدات المنتجة -precursor peptides تكون الخلايا المتحولة عبارة عن كائنات dads مثل البكتريا bacteria | مثل أنواع من إيشرشيا 5 كولاي Escherichia ( على سبيل المثال؛ (E.coli البكتريا العصوية (He) Bacillus سبيل «JU العصوية الرقيقة (Bacillus subtilis والسلامونيلا Salmonella أو البكتريا المتفطرة Jad) Mycobacterium غير المسببة للمرض؛ على سبيل المثال؛ (M. bovis BCG والخمائر (Ae) سبيل المثال؛ eg .protozoans y Pichia pastoris y Saccharomyces cerevisiae نحو (bn فإن الخلايا المتحولة يمكن اشتقاقها من كائن دقيق متعدد الخلية «multicellular organism أي ٠ يمكن أن تكون عبارة خلية فطرية fungal cell أو خلية insect cell Lydia أو خلية من الطحالب algal cell أو خلية من النباتات plant cell أو خلية م الحيوانات Jie animal cell الخلية الثديية mammalian cell ولغرض الانتساخ و/أو التعبير المحسن؛ من المفضل أن تكون الخلية المحولة قابلة لنسخ شظية الحمض النووي nucleic acid fragment الخاص بالاختراع. يمكن استخدام الخلايا التي تعبر عن شظية الحمض النووي فيما يتعلق بالمستحضرات التي يتم تشكيلها 5 بكمية صغيرة أو على المستحضرات التي يتم تشكيلها بكمية كبيرة من الببتيدات peptides من الاختراع.
عندما يتم إنتاج ببتيد من المادة المنتجة بواسطة وسيلة LIAN المحولة «transformed cells فإنه من المناسب على الرغم من ذلك وليس من الأساسي» أن يتم إفراز منتج التعبير إلى داخل وسط الزراعة .culture medium التركيبات الصيدلانية والإعطاء es سمة الاختراع الحالي بتركيبة تشتمل على ناهض مزدوج من الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه مع مادة حاملة. في أحد النماذج من الاختراع» تكون التركيبة عبارة عن تركيبة صيدلانية ويكون الحامل عبارة عن dela مقبول صيدلانياً. يتعلق الاختراع Lad بتركيبة صيدلانية تشتمل على ناهض مزدوج طبقاً للاختراع أو ملح أو ذوابة منه طبقاً للاختراع مع مادة
0 حاملة أو سواغ أو مادة ناقلة. ونتيجة (SIM فإن الناهض المزدوج من الاختراع الحالي أو الأملاح أو الذوابات منها وبشكل اختياري الأملاح المقبولة صيدلانياً أو الذوابات منها تتم صياغتها في شكل تركيبات من التركيبات الصيدلانية التي تم تحضيرها للتخزين أو الإعطاء والتي تشتمل على كمية فعالة علاجياً من الناهض المزدوج من الاختراع أو الملح أو الذوابة مها.
5 تشتمل الأملاح المناسب Aad) باستخدام القواعد على أملاح فلزية metal salts مثل فلزات قلوية alkali metal أو فلزات أقلات أو أملاح فلزية؛ مثل أملاح الصوديوم sodium أو البوتاسيوم potassium أو المغنيسيوم ¢magnesium أملاح الأمونيا ammonia salts وأملاح الأمين العضوية corganic amine salts مثل تلك التي تتكون من المورفالين cmorpholine الثيومورفين cthiomorpholine البيبيريدين cpiperidine البروليدين pyrrolidine وألكيل أمين ١ لأحادي أو
0 الثنائي أو mono-, di- or tri-alkylamine SOA ؛ على سبيل (JU إيثيل —t بيوتيل - داي cethyl-tert-butyl- diethyl Ji) داي أيزو بروبيل diisopropyl تراي triethyl Ji) تراي بيوتيل tributyl أو أي ميثيل بروييل أمين (dimethylpropylamine أو أميد أحادي صغير أو أمين ثنائي أو أمين ثلاثي (هيدروكسي ألكيل) mono-, di- or tri-(hydroxyalkyl)amine (على سبيل المثال» ١ لأحادي أو الثنائي أو الثلاثي من تراي إيثانول أمين (triethanolamine
5 يمكن أن يتم أيضاً تشكيل أملاح داخلية. وبصورة مشابهة عندما يكون المركب من الاختراع aida على ga قاعدي؛ فإن الأملاح يمكن تشكيلها باستخدام الأحماض العضوية أو الأحماض
غير العضوية or inorganic acids عنصمع:ه. على سبيل المثال» يمكن تشكيل ١ لأملاح من الأحماض التالية: حمض الفورميك formic حمض الأسيتيك acetic حمض البروبيونيك propionic حمض البيوتريك butyric حمض الفالريك cvaleric حمض الكابرويك ccaproic حمض الأوكساليك coxalic وحمض اللاكتيك lactic وحمض الستركي citric وحمض الطرطريك tartaric 5 وحمض السكسينيك succinic وحمض الفيوماريك fumaric وحمض الماليك maleic وحمض المالونيك cmalonic وحمض المانديليك mandelic وحمض الماليك cmalic وحمض الفثاليك phthalic وحمض الهيدروكلريك hydrochloric وحمض الهيدرويروميك <hydrobromic وحمض الفسفوريك phosphoric وحمض النيتريك nitric وحمض الكبريتيك sulphuric وحمض النزويك benzoic وحمض الكربيونيك ccarbonic وحمض اليوريك uric وحمض الميثان سلفونيك
emethanesulphonic 0 وحمض النفثالين سولفونيك naphthalenesulphonic وحمض البنزيك سلفونيك160280680101001 وحمض التولوين سلفونيك —p ctoluenesulphonic تولوين سولفونيك p-toluenesulphonic (أي 4ميثيل بنزين - -سولفونيك (4-methylbenzene-sulphonic وكامفورسلوفتيك «camphorsulphonic 2- أمينو إيثان سلفونيك «2-aminoethanesulphonic أمينو J fiw سلفوينك aminomethylphosphonic و a ws تراي فلورو ميثان سلفونيك
trifluoromethanesulphonic 15 (والأخير يرمز إلى حمض ترايفيليك triflic acid ) وأيضاً الأحماض المقبولة بصورة صيدلانية المعروفة الأخرى. يمكن أن يتم تشكيل أملاح إضافة الحمض باستخدام أحماض أمينية Jie amino acids اللايسين والجلايسين أو الفينيل ألاتين .phenylalanine في أحد النماذج؛ فإن التركيبة من الاختراع تكون Ble عن تركيبات يكون بها ناهض مزدوج وفي صورة ملح غضافة حمض مقبول صيدلانياً.
0 وكما هو واضح لذوي المهارة في المجال الطبي؛ فإن "كمية فعالة علاجياً” من مركب الناهمض المزدوج أو تركيبة صيدلانية منه من الاختراع سوف تتنوع اعتماداً؛ من بين أشياء أخرى على العمر» والوزن و/أو جنس الخاضع (المريض المراد معالجته). وتشتمل العوامل الأخرى ذات AL على الخصائص الفيزيائية لمريض معين يتم وضعه تحت المراقبة والحمية الغذائية للمريض» وطبيعة أي أدوية متزامنة والمركب (المركبات) الصيدلانية المستخدمة وطبيعة الإعطاء
5 والتأثير (التأثيرات) الدوائية والتوضيح العلاجي المحدد. وبالاعتماد على تلك العوامل وعلاقتها في تحديد المقدار المعروف بشكل جيد في المجال الطبي؛ فإن تحديد مستويات الجرعة الفعالة
صيدلانياً والكمية الضرورية لتحقيق النتائج المرغوبية من المعالجة و/أو منع و/أو إعادة معالجة سوء الامتصاص أو الالتهاب منخفض الدرجة الذي تم وصفه هنا وأيضاً التوضيحات الطبية الأخرى التي تم الكشف عنها هنا والتي سوف تكون ضمن نطاق قدرة الشخص الماهر في المجال. LS تم استخدامه هناء يشير المصطلح "كمية فعالة علاجياً " إلى كمية تقلل من الأعراض الخاصة بحالة معينة أو شكل مرضي ويبفضل أن تكون عبارة عن استجابات فسيولوجية طبيعية والت يكون فيها الفرد مصاباً بالحالة أو المرض. يمن تحديد النقص في الأعراض أو الصورة الطبيعية الخاصة بالاستجابة الفسيولوجية من خلال استخدم الطرق الروتينية في المجال ويمكن أن تتنوع بالنسبة لحالة أو مرض معين. في واحدة من السمات؛ فإن الكمية الفعالة علاجياً من واحد أو أكثر من النواهض المزدوجة أو التركيبات الصيدلانية منها تكون Ble عن كمية تقوم بتخزين 0 المتغيرات الفسيولوجية المقاسة والتي تكون إلى حد كبير لها قيمة مشابهة (ويفضل أن تكون في مدى 730 ¢ ويفضل أكثر أن تكون في مدى 720 ويفضل أكثر أن تكون في مدى 710 من القيمة) من المتغير في الرد بدون الحالات أو الصورة المرضية محل الاهتمام. في أحد النماذج من الاختراع» فإن إعطاء مركب أو تركيبة صيدلانية من الاختراع يتم التعويض 5 عنه عند مستويات جرعة منخفضة؛ مع مستويات جرعة متزايدة حتى الوصول إلى تأثير مرغوب من المنع/المعالجة الخاصة بالحالة الطبية ذات الصلة التي تم تحقيقها. سوف يحدد ذلك الكمية العلاجية الفعالة. وبالنسبة للنواهض المزدوجة من الاختراع سواء بمفردها أو في شكل جزءِ من التركيبة الصيدلانية» فإن الجرعة البشرية من الناهض المزدوج الفعال يمكن أن تكون بين حوالي 1 بيكو مول/كجم و500 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين حوالي 1 بيكو مول/كجم 0 3005 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين بين 0.01 بيكو مول/كجم و100 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم»؛ بين 0.1 بيكو مول/كجم و50 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين 1 بيكو مول/كجم و10 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين 5 بيكو مول/كجم و5 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين 10 بيكو مول/كجم و1 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين 50 بيكو مول/كجم و0.1 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ 5 بين 100 بيكو مول/كجم و0.01 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين 0.001 ميكرو مول/كجم
و0.5 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم؛ بين 0.05 ميكرو مول/كجم و0.1 ميكرو مول/كجم من وزن الجسم. سوف تتنوع الجرعة العلاجية والنظام الأكثر مناسبة الخاصة بعلاج المريض متنوعاً بالنسبة للمرض أو الحالة المارد معالجتها وطبقاً لوزن المريض ومتغيرات أخرى. ويدون الرغبة في التقيد بنظرية معينة؛ من المتوقع أن الجرعات؛ في مدى ميكرو جم/كجم مع مدة أقصر أو أطول من التردد الخاص بالمعالجة والذي يمكن أن ينتج نتائج مفيدة من الناحية العلاجية مثل الزيادة الهامة من الناحية الإحصائية وبصورة خاصة في كتلة الأمعاء الصغيرة. في بعض الحالات؛ فإن النظام العلاجي يشتمل على إعطاء جرعات صيانة مناسبة للوقاية من تراجع النسيج الذي يحدث بعد 0 الوصول إلى المعالجة الأولية. تكون أحجام الجرعة ونظام الجرعة مناسب خاص بالاستخدام والذي يمكن أن يتم توجيهه بواسطة النتائج التي تم الحصول عليها بواسطة الاختراع الحالي» ويمكن أن يتم تحديده بصورة مناسبة وتم تصميمه في التجارب الإكلينيكية. يمكن of يتم تحديد الجرعة الفعالة وبروتوكول المعالجة بواسطة الوسائل التقليدية والبدء باستخدام 5 جرعة منخفضة في الحيوانات المعملية ويعد ذلك زيادة الجرعة بينما تم مراقبة التأثيرات المتنوعة بصورة شاملة فيما يتعلق بنظام الجرعة أيضاً. يمكن أخذ العديد من العوامل في الاعتبار من خلال المعالج الإكلينيكي عند تحدي الجرعة الفعالة الخاصة بخاضع معين. تكون مثل تلك الاعتبارات معروفة لذوي المهارة في المجال. الحالات الطبية 0 في dew شاملة؛ فإن الاختراع الحالي يوفر ناهض مزدوج من الاختراع لاستخدامه في شكل دواء . في daw إضافية؛ يتعلق الاختراع الحالي بناهض مزدوج من الاختراع لاستخدامه في العلاج. تصف نواهض الاختراع في هذه المواصفة الأنشطة البيولوجية لكل من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 ang مشابه للجلوكاجون 2. يشتمل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 على النمو الهام في الظهارة المخاطية المعوية من خلال حث 5 تكاثر الخلية الجذعية في التجاويف ومن خلال تثبيط الموت المبرمج في الزغابات ) Drucker et Proc Natl Acad 8017 5 A. 1996, 566 .له). يكون لببتيد مشابه للجلوكاجون 2 أيضاً
تأثيرات تتعلق بالنمو على القولون. علاوة على ذلك؛ فإن ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 يمنع تفريغ المعدة وإفراز الحمض المعدي Wojdemann et al.. J Clin Endocrinol Metab. ( gastric acid 84:2513-7 ,1999( وتحسين وظيفة الحاجز بداخل الأمعاء ) ,2000 Benjamin et al.Gut. o(-47:112:9 ويعمل على حث ناقل هيكسوز معوي من خلال الزيادة المتحكم فيها لنواقل الجلوكوز ¢«(CCheeseman, Am J Physiol. 2003, R'965-71) 5 ويزيد من تدفق الدم داخل الأمعاء Guan et) (al.
Gastroenterology. 2003, 125, 136-47 . زادت التأثيرات المفيدة الخاصة ب ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 في الأمعاء الدقيقة والتي يكون لها اهتمام ذي صالة بالنسبة لاستخدام ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 في المعالجة الخاصة بالمرض المعوي الداخلي أو الإصابة ) 2005 :Sinclair and Drucker, Physiology 357-65). علاوة على 0 ذلك؛ فإن ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 قد تم توضح أنه يمنع أو يقلل التلف الظهاري في عدد واسع من النماذج الإكلينيكية المسبقة من الإصابة في القناة الهضمية Loy في ذلك التهاب الأمعاء الناجم عن العلاج الكيماوي أو إصابة نقص التروية المستحث بالإقفار ischemia-reperfusion injury والتهاب القولون المستحث بكبريتات ديكستيرين dextran sulfate-induced colitis والنماذج التوليدية من مرض الأمعاء الالتهابي Sinclair and Drucker ) inflammatory bowel disease Physiology 2005 5 357-65). تم التصديق على نظير ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 من تيداجلوتيد (Gly2-hGLP-2) لمعالجة متلازمة الأمعاء القصيرة تحت اسم تجاري وهو Gattex and .Revestive يكون ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 عبارة عن هرمون ببتيد peptide hormone معروف بأنه يعمل على تحسين دور توازن الجلوكوز glucose homeostasis وعندما يتم الإفراز من الجهاز الهضمي 0 في الاستجابة الخاصة باهتضام مادة التغذية فإن ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 تزيد من إفراز الأنسولين المستحث بالجلوكوز من Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-) B= LDA 2). علاوة على ذلك؛ فإن ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 تم توضيح أنه يزيد من إفراز سوماتوستاين somatostatin وكبح إفراز الجلوكاجون )-1409 Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1439( بالإضافة إلى ذلكن فإن التأثيرات الأولية الخاصة بببتيد مشابه الجلوكاجون 1 على إفراز الأنسولين المستحث بالجلوكوز؛ وببتيد مشابه الجلوكاجون 1 يكون معروفاً أيضاً بأنه منظم أساسي خاص
بالشهية وامتصاص الغذاء ووزن الجسم. علاوة على ذلك؛ فإن ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 يمكن أن يثبط إفراغ المعدة وحركية الجهاز الهضمي في كل من القوارض والبشرء وعلى الأرجح من خلال مستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 الموجودة في الجهاز الهيضمي ) ,2007 ,11 Holst Physiol Rev. 1409-1439; Hellstrom et al., 2008, Neurogastroenterol Motil.
Jun; 20(6):649-659(. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 يعني أنه له تأثيرات مشابهة للأنسولين في أنسجة خارج البنكرياس والتي تشترك في توازن الجلوكوز وأيض الشحوم في النسيج Jie العضلة muscle أو الكبد liver والأنسجة الدهنية Kim and Egan, 2008, ) adipose tissues
.(Pharmacol.Rev. 470-512 وبالتالي فإن مركبات الناهض المزدوجة من الاختراع الحالي يمكن استخدامها لزيادة الكتلة المعوية
0 وتحسين وظيفة الأمعاء (وخاصة وظيفة الحاجز) زيادة تدفق الدم في الأمعاء وإصلاح الأضرار في الأمعاء أو الاختلال الوظيفي (سواء أكان هذا الاختلال بنائي أو وظيفي) على سبيل المثال؛ التلف الخاص بالظهارة المعوية. يمكن استخدام ذلك أيضاً في الوقاية من أو معالجة الحالات والتي يمكن تخفيفها بواسطة تلك التأثيرات وفي تقليل سمات المرض المرتبطة بالتلف الخاص بالجهاز الهضمي.
5 يمكن الوصول إلى النواهض المزدوجة في العديد من الاضطرابات في الجهاز الهضمي. يتم استخدام المصطلح "معدي معوي" لك يشتمل على المسار العدي المعوي الكامل؛ بما في ذلك؛ المريء oesophagus والمعدة stomach والأمعاء الدقيقة small intestine (الاثتى عشر cduodenum المعي الصائم منصدزون المعي اللفائفي (ileum والأمعاء الغليظة large intestine (المعي الأعور cecum والقولون colon والمستقيم ٠ (rectum ولكن خصوصا الأمعاء الدقيقة
0 والقولون. وبالتالي» فإن الظروف في النواهض المزدوجة يمكن أن تكون ذات فائدة وتشتمل على سوه الامتصاص والتفرحات ( والتي يمكن أن تكون في أي من المسببات المرضية؛ على سبيل المثال؛ التقرحات الببتيد ulcers 0م06 ومتلازمة زولينجر إليسون؛ التقرحات التي تحثها العقاقير والتقرحات المرتبطة بأنواع العدوى والممرضات الأخرى)؛ ومتلازمة الأمعاء القصيرة ومتلازمة cul-
de-sac 5 ومرض الأمعاء الالتهابية (إمرض كرون والتهاب القولون التقريح)؛ ومتلازمة القولون العصبي؛ والتهاب الجيوب الهوائية؛ والذرب البطني (على سبيل (JU الناشيء عن مرض
الأمعاء المستحثة بالجلوتين أو مرض الاضطرابات الهضمية) والذرب الأستوائي؛ ذرب نقص جلوبولين الدم والالتهاب المخاطي والذرب المستحث بالعلاج الكيماوي أو العلاج بالإشعاع. يمكن الوصول إلى النواهض المزدوجة لاستخدامها في ظروف معينة والتي لا تؤثر بصورة أساسية على الأنسجة المعدية المعوية ولكنها يمكن أن تسبب أو تعمل على تفاقم العوامل التي Las عن اختلال الوظائف المعدية المعوية. على سبيل المثال؛ فإن وظيفة الحاجز المعدي المعوي (والت
يطلق عليه هنا بأنها "التسريب" من الأمعاء أو المعدة) يمكن أن تؤدي غلى نقل المواد من البطن من البطن بصورة مباشرة غلى تيار الدم وبالتالي إلى الكلية؛ الرئة و/أو الكبد. ويمكن أن تشتمل تلك المواد على جزيئات الطعام مثل الشحوم والتي يمكن أن تسهم في الالتهاب الكبدي وأمراض الكبد الشحمية Lay في ذلك ضمور الأمعاء المرتبط بالتغذية الوريدية؛ مرض الكبد المرتبط بالتغذية
0 الأساسية؛ و مرض الكبد الشحمي غير الكحولي و التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. إن المادة العابرة بداخل تيار الدم يمكن أن تشتمل على الممرضات مثل البكتريا bacteria والتوكسينات toxins مثل عديد السكاريد الشحمي البكتيري ¢(LPS) bacterial lipopolysaccharide والذي يمكن أن يسهم في الالتهاب الجهازي systemic inflammation (على سبيل المثال؛ الالتهاب الوعائي (vascular inflammation يطلق على مثل هذا الالتهاب في الغالب "التهاب بدرجة منخفضة" وهو
5 عبارة عن عامل إسهام في التسبب في التسمم الدموي الداخلي ١ لأيضي metabolic endotoxemia (حالة يمكن رؤيتها في كل من مرض السكر والسمنة التي تمت مناقشتها بصورة إضافية فيما يلي) والتشمع الصفراوي ١ لأولي primary biliary cirrhosis والتهاب الكبد. يمكن أن ينتج عن دخول مسببات المرض في مجر الدم حالات مثل الالتهاب المعوي القولوني الناخر necrotising .enterocolitis
يكون الالتهاب منخفض الدرجة غير محدد بواسطة الأعراض الطبيعية من الالتهاب الحاد مثل لألم pain والحمى fever والإحمرار redness ويمكن أن يتم اكتشافه من خلال وجود مرقمات التهاب في الدم مثل بروتين تفاعلي من © Coreactive protein وسيتوكينات التهابية inflammatory cytokines تشتمل على عامل تنكرز الورم tumour necrosis factor alpha ll .(W~TNF)
5 _يمكن أن تشتمل النواهض أيضاً على استخدام حالات والتي يمن أن تؤثر بصورة أساسية على الأنسجة الأخرى ولكن يكون بها تأثيرات جانبية معدية معوية. على سبيل المثال؛ فإن الحالات
الالتهابية مثل الالتهاب البنكرياسي pancreatitis ينتج عنه مستويات مرتفعة من المسببات
الالتهابية الدوارة Allg circulating inflammatory mediators يمكن بدورها تحث التلف بداخل
الأمعاء أو اختلال الوظيفة بداخل الأمعاء مثل الإعاقة الخاصة بوظيفة الحاجز. في بعض
الحالات؛ قد يؤدي ذلك إلى حالات التهابية جهازية أكثر حدة مثل تعفن الدم؛ أو إلى عمليات
جراحية أو إصابات ميكانيكية (الالتواء (volvulus seal) حيث تنقطع إمدادات الدم إلى الأمعاء ؛
مما يؤدي في النهاية إلى إصابات بنقص تروية الدم.
وبالمثل؛ قد يؤدي مرض العائل في مضادة gall المزروع إلى تلف كبير في الأنسجة في الجهاز
الهضمي؛ مما يؤدي إلى ضعف وظيفة الحاجز والآثار الجانبية الأخرى مثل الإسهال. cally
فإن النواهض المزدوجة الموصوفة قد تكون مفيدة للوقاية أو لعلاج ضعف الأمعاء أو الضرر 0 الناجم عن مرض العائل في مقابل العضو المزروع أو المرتبطة به؛ وكذلك الوقاية أو علاج الآثار
الجانبية مثل الإسهال الناجم عن مرض العائل في مقابل العضو المزروع أو المرتبط به.
يتم استخدام مركبات الناهض المزدوج الذي تم وصفه هناء من بين أشياء gyal في تقليل أ تثبيط
الاكتساب في الوزن وتقليل معدل تفريغ المعدة أو العبور بداخل المعدة أو تقليل امتصاص الطعام
أو تقليل الشهية أو تحسين فقد الأوزون. يمكن التسبب في التأثير على وزن الجسم في جزءٍ أو في 5 كل امتصاص للطعام وفي الشهية أو في العبور المعوي.
وبالتالي» فإن النواهض المزدوجة من الاختراع يمكن استخدامها Lad يتعلق بالوقاية من أو معالجة
السمنة أو السمنة المرضية أو مرض المرارة المرتبط بالسمنة أو توقف النفس اثناء النوم المرتبط
بالسمنة.
وبصورة مستقلة وفيما يتعلق بالتأثير على وزن الجسم فإن النواهض المزدوجة من الاختراع يمكن 0 أن تشتمل على التأثيرات المفيدة على تحمل الجلوكوز و/أو التحكم في الجلوكوز. يمكن أن يتم
استخدام ذلك في تعديل (على سبيل JU تحسين) مستويات الكوليستيرول الدائر في الجسم
والذي يكون قادراً على زيادة دوران ثلاثي الجليسيريد أو مستويات بروتين دهني منخفض الكثافة
وزيادة نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة/بروتين دهني منخفض الكثافة.
وبالتالي؛ يمكن استخدامها فيما يتعلق بالوقاية من أو معالجة عدم كفاءة التحكم في مستويات 5 الجوكوز وتحمل الجلوكوز أو اختلال الدهون (على سبيل المثال؛ مستويات بروتين دهني منخفض
الكثافة المتزايدة أو نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة/بروتين دهني منخفض الكثافة المستحث)
والظروف المرتبط بها بما في ذلك المرض السكر (Ao) سبيل (JU مرض السكر من النوع
الثاني ومرض سكر الحمل) ومرض السكر الأول ومتلازمة الأيض metabolic syndrome وفرط
ضغط الدم.
ترتبط العديد من الحالات أيضاً بالسمنة أو زيادة وزن الجسم. يمكن تتبع تلك التأثيرات على
النواهض المزدوجة على تلك الحالات من تأثيراتها على وزن الجسم؛ ككل أو بشكل جزئي أو يمكن
أن تكون مستقلة عنها.
يمكن أن تكون التأثيرات على وزن الجسم عبارة عن تأثيرات علاجية أو تأثيرات خاصة بالشكل
الجمالي.
يمكن أن يكون نشاط الناهض المزدوج من المركبات التي تم وصفاه هنا له فائدة محددة في العديد من الحالات التي تم وصفها حيث أن الاثنين من التأثيرات يمكن أن يكملا بعضهما البعض.
على سبيل المثال؛ فإن سوء الامتصاص هو شرط ينشاً من خلل في الامتصاص للماء و/أو مواد
التغذية من الطعام؛ مثل الأحماض الأمينية amino acids والسكريات sugars أو الدهون أو
فيتامينات vitamins أو المواد المعدنية minerals من خلال مسار القناة الهضمية (GI) gastrointestinal 5 مما يؤدي إلى سوء التغذية و/أو الجفاف. قد يكون coum الامتصاص ناتجاً
من التلف الفيزيائي أو التلف الكيميائي (على سبيل المثال؛ الإصابة) الخاصة بالمسار المعوي.
يمكن أن تكون النواهض المزدوجة التي تم وصفها في المواصفة الحالية قادرة على تحسين وظيفة
الحاجز وتقليل من إفراغ المعدة؛ وزيادة امتصاص الأمعاء وفي الوقت نفسه جعل وقت العبور
المعوي في صورته الطبيعية. ولن يساعد هذا المرضى فقط في زيادة امتصاص المواد الغذائية 0 والسائل فحسب ولكنه سوف يخفف من مشكلات المريض الاجتماعية المتعلقة بحركة الأمعاء
المستحثة بالوجبة.
علاوة على cally فإن الوظيفة المعدلة واضطرابات الأيض يمكن أن تكون مرتبطة بشكل قريب مع
كل إسهام في تطوير الأعراض الأخرى.
وكما تم تعريفه أعلاه فإن السمنة ترتبط مع الالتهاب من الدرجة المنخفضة (وفي بعض الأحيان 5 يطلق عليه "الالتهاب المرتبط بالسمنة"). يتم التعرف بصورة عامة على أن السمنة (جنباً إلى جنب
مع متلازمات أخرى) تسبب زيادة في النفاذية الوعائية والتي تسمح للممرضات والمواد السامة مثل
عديد السكاريد الشحمي البكتيري بالدخول إلى جدار الخلية من المسار المعدي وبالتالي تبدأ في الالتهاب. إن التغييرات التي نتج عن الاستجابة الالتهابية تكون عبارة عن تغييرات مشابهة بصورة أساسية بغض النظر عن السبب وبغض النظر عن النتيجة التي تظهر منها. يمكن أن تكون الاستجابة الالتهابية عبارة عن استجابة حادة ( مدتها قصيرة) أو مزمنة (طويلة المدة). تم توضيح؛ على سبيل المثال؛ أن الفئران المصابة بالسمنة (فئران (db/db ob/ob) تتعطل عندها وظيف الحاجز المخاطي mucosal barrier وتعرض التهاب منخفض الدرجة بصورة متزايدة Epub :Brun et al., 2007, Am.
J.
Physiol.
Gastrointest.
Liver Physiol., 292) ,5518-0525 Oct 6 5). تمتد تلك الملاحظات Load إلى الفئران 5781/6/1 التي يتم الحفاظ Lele على نظام غذائي عالي الدهون (Cani et al., 2008, Diabetes, vol. 57, 1470-148 1) high-fat diet 0 وثتران مصابة بالسكر البعيد عن البدانة وقد أوضح ) Endocrinology, ,2009 لة Hadjiyanni et Cani and colleagues (Gut; 2009, 58:1091-1103 .)592-599 :(1502,) أنه في الفئران من ob/ob والتعديل الخاص بالميكرويات في القناة الهضية فإن ذلك ينتج عنه اختلال في dah لحاجز والتهاب جهاز منخفض من خلال مسار يعتمد على ببتيد مشابه للجلوكاجون 2. علاوة على ذلك؛ تمت ملاحظة النفاذية المعدية المتزايدة في البدء وفي المرضى المصابين بالسكر بحيث 5 تعب دوراً أكثر أهمية في تطور المرض بالمقارنة ما هو متوقع Lah سبق. تؤدي النفاذية داخل الأمعاء المتزايدة إلى نقل سكاريد شحمي متعدد بكتيري متزايد عبر الحاجز المعوي. إن عديد السكاريد الشحمي البكتيري المتزايد يعمل على تنشيط الخلايا المناعية immune cells مثل الملتهمات الكبيرة الدوارة circulating macrophages والملتهمات الكبيرة macrophages التي تكون موجودة في الأعضاء في الجسم؛ مما يسب الالتهاب المزمن منخفض الدرجة low-grade chronic inflammation 20 والذي يمكن أن يتم تضمينه في التسبب في العديد من الأمراض. يطلق على تلك الظاهرة بأنها التسمم الداخلي ا لأيضي .(ME) metabolic endotoxemia يمكن أن تلعب العملية الالتهابية inflammatory process دوراً في التسبب في اختلال وظيفة الأيض في الأفراد المصابين بالسمنة مثل مقاومة الأنسولين واضطرابات أيضية أخرى. وبالتالي فإن مركبات الناهض المزدوجة من الاختراع يمكن أن تكون مفيدة لغرض الوقاية أو العلاج 5 الخاصة بالالتهاب منخفض الدرجة وبصفة خاصة في الأفراد الذين يعانون من السمنة أو الأفراد الذين لديهم أوزان زائدة مما يؤدي إلى إفراز تأثيرات مفيدة من خلال مكون ناهض ببتيد مشابه
— 7 3 — الجلوكاجون 1 من النشاط الخاص به و/أو مكون ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 من النشاط الخاص به. يمكن مراقبة الفعالية العلاجية من المعالجة باستخدام ناهض مزدوج من الاختراع بواسطة خزعة معوية لكي يتم aad علم الشكل الزغبي وبواسطة تقييم الكيمياء الحيوية الخاصة بالاختبار الكيميائى الحيوي من امتصاص المغذيات بواسطة التحديد غير الشامل الخاص بالنفاذية بداخل الأمعاء بواسطة اكتساب الوزن من المريض أو بواسطة تخفيف الأعراض المرتبطة بالحالات المذكورة. في سمة إضافية تم توفير طقم علاجي يشتمل على ناهض مزدوج من الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه. 0 تم عرض الأمثلة التالية لكي توضح سمات مفضلة من الاختراع توضيحية فقط ولا يُقصد منها أن تحدد مجال الاختراع بأي طريقة. الأمثلة تم عرض الأمثلة التالية لكي توضح سمات مفضلة من الاختراع توضيحية فقط ولا يُقصد منها أن 5 تحدد مجال الاختراع. المواد والطرق تخليق الببتيد العام 0 تخليق الببتيد العام تم عرض قائمة بالاختصارات والموردين في الجدول أدناه. قائمة الاختصارات والموردين. العلامة التجارية/ J لاختصار 7 Tes
— 8 3 — TentaGel™ PHB Rapp Polymere AA(Proct)-Fmoc ™ CT [eee مركبات برولين الوهغمية (على سبيل المثال 01 Jupiter AT) و75 ) Bioscience Ltd. Senn Chemicals AG Fmoc-L-AA-OH العوامل الكاشفة للإقران (1-سيانو -2- إيثوكسي - 2- أوكسو إيثيل ليدين أمينو أوكسي) داي Je أمينو - مورفولينو -كاربينيوم هيكسا فلوورو فوسفات 1-Cyano- 2-ethoxy-2- Watson | ©xoethylidenaminooxy)di International methylamino- morpholino-carbenium Lid hexafluorophosphate COMU داي أيزو بروبيل كربو داي أمين | Fluka / Sigma Aldrich Co. | Diisopropylcarbodiimide DIC -N ]69 ميثيل أمينو)-1 111 2 3-تريازول [ 4 - ط] بيريدن -1-يل ميثيلين ] --17-ميثيل ميثان HATU أمونيوم هيكسا فتلورىو | .ChemPep Inc
— 3 9 —
N- أوكسيد =N فوسفات [(dimethylamino)-1H- 1,2,3-triazol[4,5- b]pyridine-1- ylmethylene]-N- methylmethanaminium hexafluorophosphate N- oxide
Sigma-Aldrich هيدروكسي بنزتريازول -Co Hydroxybenzotriazole HOBt خاصة بالمذيبات داي-) - بيوتيل بيرو
Advanced | 011201-01 | كاريونات ChemTech pyrocarbonate Boc20 داي كلورو ميثفان (Prolabo (VWR Dichloromethane DCM
Fluka / Sigma | داي أيزو بروبيل إيقيل أمين
Aldrich Co. Diisopropylethylamine DIPEA =N «N داي ميثيل فورماميد Taminco N,N-dimethylformamide DMF 3< 6- داي أوكسا-1؛ 8- Sigma-Aldrich 3.6- ان داي ثيول Kl ‘CO dioxa-1.8-octanedithiol | ~~ DODT Diethyl إيثر ثنائي الأثيل (Prolabo (VWR ether E20 CCS Healthcare 0 AB Ethanol الإيثانول B(OH حمض الفورميك Formic acid كروماتوجراف سائل Sigma-Aldrich High- الي الأداء -Co performance liquid
— 0 4 — [meen] | ET a Sigma-Aldrich MeCN أسيتونتريل .Co Acetonitrile N -ميثيل بيروليدون Sigma-Aldrich N- Co methylpyrrolidone NMP Jubliant Life بيبربدين Sciences Ltd Piperidine حمض تراي فلوروأسيتيك Trifluoroacetic acid (كروماتوجراف سائل عالي Chemicals Raw TEA الأداء) .Materials Ltd تراي أيزو بروبيلين يلان Sigma-Aldrich Triisopropylsilane TIS 00 Sigma-Aldrich MeOH الميثانول .Co Methanol الجهاز والاستراتيجية التخليقية تم تخليق الببتيدات بصورة دفعية على وسيلة التخليق الببتيدية CEM Liberty Peptide ie Synthesizer أو وسيلة تخليق Symphony X Synthesizer وذلك طبقاً للإجراءات التخليقية من ببتيد الطور الصلب باستخدام 9- فلورو ميثيل أوكسي كريونيل 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (0-م7)في شكل مجموعة حماية من -0-17-أمينو ومجموعات الحماية المشتركة المناسبة لوظائف سلسلة جانبية. تم استخدام الحامل البوليمر بالاعتماد على الراتنجات مثل؛ على سبيل المثال» 16012681111. تم تحميل وسيلة التخليق باستخدام الراتنج الذي تم تكبيره قبل الاستخدام في 17 17- داي ميثيل 0 فورماميد. الإقران وسيلة تخليق الببتيد Peptide Synthesizer من CEM Liberty
تمت إضافة محلول من الحمض الأميني الذي تمت حمايته 9- فلورو ميثيل أوكسي كريونيل (4 مكافئ) إلى الراتنج مع محلول sale كشف خاصة بالإقران coupling reagent solution )4 مكافئ) ومحلول من القاعدة )8 مكافئ). تم إما تسخين الخليط بواسطة وحدة الميكروويف microwave unit إلى 75-70 درجة Augie وتم الإقران لمدة 5 دقائق أو تم الإقران مع عدم وجود حرارة لمدة 60 دقيقة. وأثناء الإقران فإن النيتروجين nitrogen يتم تحويله إلى فقاعات من خلال الخليط. وسيلة التخليق من نوع X Synthesizer تم نقل محاليل الإقران إلى وعاء التفاعل في الترتيب التالي: الحمض الأمين (4 مكافئ)؛ “N [(داي ميثيل أمينو)-1 -11» 2»ئئ نئ3-تريازول [ 4؛ 5 [b= بيريدن -1-يل ميثيلين ] N= ميثيل ميثان أمونيوم هيكسا فلورو فوسفات 17- أوكسيد (4 مكافئ). وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين 0 (8 مكافئ). كان زمن الإقران هو 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة (RT) room temperature ما لم يتم توضيح خلاف ذلك. تم غسل الراتنج باستخدام 11 17- داي ميثيل فورماميد (5 x 0.5 مل). في حالة الإقرانات المتكررة فإن زمن الإقران يكون في كل الحالات عند 45 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. نزع الحماية 5 وسيلة تخليق الببتيد من CEM Liberty تمت إزالة مجموعة 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل باستخدام بيبريدين في NN داي ميثيل فورماميد في مذيب مناسب آخر. تمت إضافة محلول نزع الحماية إلى وعاء التفاعل وتم تسخين الخليط لمدة 30 ثانية والذي يصل لحوالي 40 درجة مثوية. تم تجفيف وعاء التفاعل وتمت إضافة محلول نزع الحماية الجديد ويعد ذلك تم التسخين إلى 735-70 درجة متوية لمدة 3 دقائق. ويعد 0 تجفيف وعاء التفاعل فإن الراتنج يتم غسله باستخدام ON 17- داي ميثيل فورماميد أو أي مذيبات مناسبة أخرى . وسيلة التخليق من نوع X Synthesizer تم إجراء نزع الحماية من 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل لمدة 2.5 دقيقة باستخدام 740 من الببريدين في NON داي ميثيل فورماميد وتم التكرار باستخدام نفس الظروف. تم غسل الراتنج 5 باستخدام 7 17- داي ميثيل فورماميد (5 (de 0.5 X الانتشطار
تمت معالجة راتنج الببتيد الجاف باستخدام حمض تراي فلوروأسيتيك وكاسحات مناسبة تصل تقريباً إلى 2 ساعة. تم تخفيض حجم الراشح وتم ترسيب الببتيد الخام بعد إضافة داي إيثيل إيثر. تم Jue راسب الببتيد الخام عدة مرات باستخدام داي إيثيل إيثر وتم التجفيف النهائي. تنقية الببتيد الخام بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء تمت تنقية الببتيد الخام بواسطة كروماتوجراف سائل Me الأداء في الطور العكسي التحضير باستخدام جهاز كروماتوجراف سائل عالي الأداء تقليدي؛ مثل 076281 Gilson مع توليفة من المضخات 331/ 332 بالنسبة تطبيق التدرجي الثنائي المزود بعمود مثل 5 X 25 سم من عمود «Gemini NX 50 C18 110A وسيلة تجميع أجزاء باستخدام معدل 40-20 مل /الدقيقة مع تدريج مناسب من المحلول المنظم أ ( 70.1 من حمض فورميك مكافئ) أو A (0.1 7 من حمض تراي 0 فلوروأسيتيك؛ مكافئ) ومحلول منظم من 3 (0.1 7 من حمض فورميك؛ و790 من أسيتونتريل مكافئ) أو ب (0.1 7 من حمض تراي فلوروأسيتيك» 790 من أسيتونتريل مكافئ). تم تحليل الأجزاء بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء و مطياف الكتلة (MS) Mass spectrometry وتم تجميع الأجزاء المختارة وتم تجفيفها بالتجميد. تم تحديد المنتج النهائي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء ومطياف الكتلة. 5 كروماتوجراف ile عالي الأداء التحليلي تم تحديد النقاء النهائي بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء التحليني ( 1100/1200 Agilent (series المزود بوسيلة تجميع عينات آلية ووسيلة إزالة الغاز» 20 ميكرو لتر من الخلية وبرنامج .Chromeleon تم تشغيل كروماتوجراف سائل عالي الأداء باستخدام التدفق من 1.2 مل /الدقيقة عند 40 درجة باستخدام عمود مثل عمود 2.6 Kinetex ميكرو متر و1008 XB-C18 من x100 0 4 6 مم. تم اكتشاف المركب وتم الحساب الكمي عند 215 نانو متر. المحلول المنظم أ (0.1 7# من حمض تراي فلوروأسيتيك؛ مكافئ) والمحلول المنظم ب (0.1 7# من حمض تراي فلوروأسيتيك؛ 0 من أسيتونتريل مائي). القياس الطيفي الكتلي تم تحديد مطياف الكتلة النهائي على القياس الطيفي الكتلي التقليدي؛ على سبيل المثال» Waters ¢,Xevo G2 Tof 25 المزود بوسيلة اكتشاف رش كهربي electrospray detector باستخدام معايرة كتلة مقفلة وبرنامج .MassLynx تم التشغيل في النموذج الموجب باستخدام الحقن المباشر والفولتية
المخروطية من 15 فولت (1 تي أوه إف «(TOF 30 فولت )2 (TOF أو 45 فولت )3 TOF ) كما تم تحديده في المخطط اللوني. كانت الدقة هي 5 جزءِ في المليون بالوزن مع تباين نمطي من 2000-0. اختبارات كفاءة مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2
ببتيدات الاختراع الحالي تقوم بوظيفة ناهضات لكل من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 وبالتالي تنشط مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 ومستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 مستقبل على التوالي. أحد الإجراءات المفيدة في الاختبار المعملي لقياس نشاط مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 هو حساب كمية cAMP أي 5-3'-أدينوزين حلقي مونوفوسفات ¢3-5'-cyclic adenosine monophosphate وهو ناقل ثاني
0 أساسي في العديد من العمليات البيولوجية؛ وأحد أكثر الآليات شيوعًا في تنظيم الوظائف الخلوية. AY) aad هو اختبار ®c AMP AlphaScreen الذي تقدمه شركة Perkin Elmer والذي استخدم لتحديد كمية استجابة 5-3" أدينوزين حلقي مونوفوسفات عند تنشيط مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 في خلايا SLA جنينية بشرية 293 Human (HEK293) embryonic kidney 293 التي تعبر بشكل ثابت عن GLP-1 مستقبل ببتيد مشابه
5 الجلوكاجون 1 (GLP-1 R) glucagon-like-peptide 1 receptor أو مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 2 o(GLP-2R) glucagon-like-peptide 2 receptor يمكن اختبار مركبات الاختبار التي تستحث زيادة في المستوى داخل الخلوي ل 5-3" أدينوزين حلقي مونوفوسفات في هذه الاختبارات» ويتم معايرة الاستجابة بالنسبة لعينة تحكم (مقارنة) موجبة وسالبة لحساب ECs وأقصى استجابة من منحنى استجابة التركيز باستخدام النموذج غير الخطي المنطقي رباعي
0 المتغيرات (se (4PL) d-parameter logistic أجل توفيق المنحنى. المثال رقم 1: تخليق المركبات تم تخليق المركبات التلاية المعروضة في الجدول رقم 1 باستخدام التقنيات السابقة الجدول 1-1 المركبات المُخلقة Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 1 Hy-H[Aib]JEGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 2 Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 3 Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH 4
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH 5
Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIHHKITD-OH
Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITD-OH 7
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLILHKITD-OH 8
Hy-H[Aib]EGTFTDELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH و Hy-H[Aib]EGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 0
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH 1
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD-OH 2
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD-OH 3
Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD-OH 4
Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD-OH 5
Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIKHKITD-OH 6
Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIRHKITD-OH 7
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLISHKITD-OH 8
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD-OH و Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAYKITD-OH 0
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLHQHKITD-OH 1
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLHAHKITD-OH ~~ 22
Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYEHKITD-OH 3
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD-OH 4
Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD-OH 5
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD-OH 6
Hy-H[Aib]JEGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLHAQKITD-OH ~~ 27
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD-OH 8
Hy-H[Aib]EGTFTDELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD-OH ~~ 29
Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYRHKITD-OH 0
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH 1
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH ~~ 3?
Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLIAHKITD-OH ~~ 33
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFISWLIAHKITD-OH 4
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLKAHKITD-OH 5
Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKSYKITD-OH 36
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLKEQKITD-OH 7
Hy-HGEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 8
Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILEEQASREFIAWLIAHKITE-OH 9 12Hy-HGEGSFSSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD-[NH ~~ 40
Hy-H[Aib]EGSFSSELATILDEQAARDFIAWLIQHKITD-OH 1
ولأغراض الشرح فقطء يتم فيما يلي وصف تخليق اثنين من المركبات المختارة بالتفصيل. تخليق المركب 2 Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 5 تم إجراء تخليق ببتيد في الطور الصلب على جهاز التخليق من نوع Symphony X Synthesizer باستخدام كيمياء 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل القياسية. تم تضخيم TentaGel S PHB Asp(tBu)Fmoc (1.22 جم ؛ 0.23 ملي مول/جرام) في NN داي ميثيل فورماميد (10 ملي 0 لتر) قبل الاستخدام كما تم نزع حماية مجموعة 9- فلورو ميثيل أوكسي كريونيل Uy للإجراء الموصوف أعلاه. الإقران تم إقران الأحماض الأمينية ل 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل المحمية المناسبة hy للتتابع على النحو الموصوف أعلاه باستخدام 1<7- [(داي ميثيل أمينو)-1 dH 2 3-تريازول [ 4؛ 5 - 5] بيريدن -1-يل ميثيلين ] --17-ميثيل ميثان أمونيوم هيكسا فلورو فوسفات 17- أوكسيد كعامل إقران. أجريت جميع عمليات الإقران في درجة حرارة الغرفة. ومن أجل تسهيل التخليق؛ تم استخدام برولين زائف: في الموضعين 6 و7 .Mepro)-OH<Fmoc-Phe-Ser(psi Me تم إقران البرولين الزائف Lady للإجراء القياسي الموصوف علاه للأحماض الأمينية ل 9- فلورو ميثيل أوكسي 0 كريونيل. نزع الحماية تم إجراء نزع الحماية ل 9- فلورو ميثيل أوكسي كريونيل Uy للإجراء الموصوف أعلاه. فصل الببتيد عن الحامل الصلب تم غسل الببتيد-الراتنج بالإيثانول) 3 10x ملي لتر) و إيثر ثنائي الأثيل) x3 10 ملي لتر) وتم 5 تجفيفه للوصول إلى وزن ثابت في درجة حرارة الغرفة. تم انشطار الببتيد من الراتنج بواسطة المعالجة باستخدام حمض تراي فلوروأسيتيك/ تراي أيزو بروييلين سيلان/ الماء (2.5/2.5/95؛ 40 مل؛ 2 ساعة؛ عند درجة Bla الغرفة). تم تخفيض حجم الراشح وتم ترسيب الببتيد الخام بعد
إضافة داي إيثيل إيثر. تم غسل راسب الببتيد الخام عدة مرات بداي إيثيل إيثر وتجفيفه وأخيرًا للوصول إلى وزن ثابت عند درجة حرارة الغرفة ليعطي 950 مجم من الببتيد الخام الناتج (بنقاء 8 تقريبًا). تنقية الببتيد الخام بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تنقية الببتيد الخام بواسطة الطور التحضيري العكسي لكروماتوجراف سائل عالي الأداء باستخدام جهاز 076281 Gilson مع توليفة من مضخات 332/331 من أجل تطبيق التدرج الثنائي المزودة ب 5 1108 x 25 cm Gemini NX Su C18 وعمود وجامع للأجزاء وتشغيلهم عند 0 ملي لتر /دقيقة مع مدروج من المحلول المنظم أ )70.1 حمض تراي فلوروأسيتيك؛ (Sle ومدروج من المحلول المنظم ب (70.1 حمض تراي فلوروأسيتيك» 790 أسيتونتريل»؛ مائي) يتدرج 0 من 730 ب إلى 760 ب في 47 دقيقة. تم تحليل الأجزاء بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء و مطياف الكتلة التحليلي وتم تجميع الأجزاء المعنية وتجفيفها بالتجميد لإنتاج 224 مجم؛ بنقاء 793 كما تحدد بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء و مطياف الكتلة على النحو الموصوف أعلاه. تم حساب حساب الوزن الجزيئي وحيد النظير<3682.86؛ الموجود 3682.87. 5 تخليق المركب 7 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITD-OH تم إجراء تخليق ببتيد في الطور الصلب على جهاز التخليق من نوع Symphony X Synthesizer باستخدام كيمياء 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل القياسية. تم تضخيم TentaGel S PHB Asp(tBu)Fmoc 0 (1.19 جم ؛ 0.23 ملي مول/جرام) في 87 17- داي ميثيل فورماميد (10 ملي لتر) قبل الاستخدام كما تم نزع حماية مجموعة 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل Uy للإجراء الموصوف أعلاه. الإقران تم إقران الأحماض الأمينية ل 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل المحمية المناسبة وفقًا للتتابع على 5 النحو الموصوف أعلاه باستخدام 1<7- [(داي ميثيل أمينو)-1 dH 2:3-تريازول [ 4؛ 5 - 5] بيريدن -1-يل ميثيلين ] --17-ميثيل ميثان أمونيوم هيكسا فلورو فوسفات 17- أوكسيد كعامل إقران. أجريت جميع عمليات الإقران في درجة حرارة الغرفة. ومن أجل تسهيل التخليق؛ تم استخدام
برولين زائف: في الموضعين 6 و7 .Fmoc-Phe-Thr(psi Me,Mepro)-OH تم إقران البرولين الزائف Lady للإجراء القياسي الموصوف علاه للأحماض الأمينية ل 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل. نزع الحماية تم إجراء نزع الحماية ل 9- فلورو ميثيل أوكسي كربونيل By للإجراء الموصوف أعلاه. فصل الببتيد عن الحامل الصلب تم غسل الببتيد -الراتنج بالإيثانول) 3 x 10 ملي لتر) و إيثر ثنائي الأثيل) 3 x 10 ملي لتر) وتم تجفيفه للوصول إلى وزن ثابت في درجة حرارة الغرفة (ont) تم انشطار الببتيد من الراتنج بواسطة المعالجة باستخدام حمض تراي فلوروأسيتيك/تراي أيزو بروبيلين سيلان/الماء (Je 40 €2.5/2.5/95) 0 2 ساعة؛ عند درجة حرارة الغرفة). تم تخفيض حجم الراشح وتم ترسيب الببتيد الخام بعد إضافة داي إيثيل إيثر. تم غسل راسب الببتيد الخام عدة مرات بداي إيثيل إيثر وتجفيفه وأخيرًا للوصول إلى وزن ثابت عند درجة حرارة الغرفة aad 750 مجم من الببتيد الخام الناتج (بنقاء 730 تقريبًا). تنقية الببتيد الخام بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء 5 تم تنقية الببتيد الخام بواسطة الطور التحضيري العكسي لكروماتوجراف سائل عالي الأداء باستخدام جهاز 076281 Gilson مع توليفة من مضخات 332/331 من أجل تطبيق التدرج الثنائي المزودة ب 5 1108 x 25 cm Gemini NX Su C18 وعمود وجامع للأجزاء وتشغيلهم عند 0 ملي لتر /دقيقة مع مدروج من المحلول المنظم أ )70.1 حمض تراي فلوروأسيتيك؛ (Sle ومدروج من المحلول المنظم ب (70.1 حمض تراي فلوروأسيتيك» 790 أسيتونتريل» مائي) يتدرج 0 من 730 ب إلى 760 ب في 47 دقيقة. تم تحليل الأجزاء بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء و مطياف الكتلة التحليلي وتم تجميع الأجزاء المعنية وتجفيفها بالتجميد لإنتاج 224 مجم؛ بنقاء 784 كما تحدد بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء و مطياف الكتلة على النحو الموصوف أعلاه. تم حساب الوزن الجزيئي وحيد النظير-<3774.89؛ الموجود 3774.87 المثال رقم 2: قياسات و80 لمستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و مستقبل ببتيد مشابه 5 الجلوكاجون 2 توليد سلالة خلوية تعبر عن مستقبلات ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 البشرية
تم استنساخ حمض الديوكسي رببونيوكليك المكمل complementary Deoxyribonucleic acid (cDNA) الذي يشفر مستقبل ببتيد 1 الشبيه بجلوكاجون البشري (رقم الوصول الأولي ((43220P من حمض الديوكسي رببونيوكليك (MGC:138331/IMAGE:8327594 aSall 30112126). تم تضخيم حمض الديوكسي ريبونيوكليك الذي يشفر مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) Polymerase chain reaction باستخدام بادئات تشفر مواقع التقييد الطرفية من أجل النسخ الفرعي. بالإضافة إلى ذلك فإن البادئات عند الطرف 5” شفرت متوالية توافقية قريبة من Kozak لضمان الترجمة الفعالة. تم التأكد من دقة تشفير حمض الديوكسي رببونيوكليك لمستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 بواسطة إجراء تتابع لحمض الديوكسي رببونيوكليك. تم إجراء نسخ فرعي لنواتج تفاعل البوليميراز المتسلسل التي تشفر مستقبل ببتيد 0 مشابه الجلوكاجون 1 إلى ناقل تعبير ثديي يحتوي على واسم مقاومة نيوميسين (جي 8. نواقل التعبير الثديية التي تشفر مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 تم نقلها بالعدوى إلى خلايا LDA كلي جنينية بشرية 293 من خلال طريقة النقل بالعدوى القياسية بفوسفات الكالسيوم. تم بذر الخلايا بعد نقلها بالعدوى ب 48 ساعة ,من أجل نسخها بالتخفيف المحدود وانتخابها ب 1 مجم/ملي لتر 6418 في وسط المزرعة. بعد 3 أسابيع من الانتخاب ب 06418؛ تم 5 اتتقاط النسخ واختبارها باختبار فاعلية مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 وظيفي على النحو
الموصوف أدناه. تم انتخاب نسخة واحدة لاختبارها عند توصيف المركبات.
توليد سلالة خلوية تعبر عن مستقبلات ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشرية تم شراء مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 البشرية من شركة «Babraham «MRC-geneservice Cambridge باعتباره نسيلة نسخة: 5363415 )117-11924( ومن أجل النسخ الفرعي للبادئات 0 إلى ناقل تعبير ثدبي؛ تم الحصول على هذه البادئات من شركة حمض الديوكسي ريبونيوكليك - Risskov «Technology الدنمارك. البادئات عند الطرف 5" والطرف 73 المستخدمة في تفاعل Joli البوليميراز المتسلسل تشمل مواقع التقييد الطرفية من أجل النسخ وتم تعديل سياق البادئ عند الموقع 5 إلى توافق Kozak دون تغيير تتابع المنتج المشفر بواسطة of) آر إف ORF تم تشغيل تفاعل تفاعل البوليميراز المتسلسل القياسي باستخدام نسخة 11924-117) 5363415 (Image 5 كقالب مع البادئات المذكورة أعلاه و جزء اندماج بوليميراز هيروكلدز Polymerase Herculase II TI بحجم إجمالي قدره 50 ميكرو لتر. تم تنقية منتج تفاعل البوليميراز المتسلسل الذي تم توليده
باستخدام طقم التنقية الشربطي جي إف إكس 08 تفاعل البوليميراز المتسلسل و (Gel
واهتضامه بواسطة إنزيمات التقييد ونسخه إلى ناقل التعبير الثديي mammalian expression
vector باستخدام طقم الريط السريع لحمض الديوكسي رببونيوكليك. تم تحويل تفاعل الربط إلى
XL10 Gold Ultracompetent LA وتم جمع المستعمرات لإنتاج حمض الديوكسي رببونيوكليك
5 باستخدام طقم Plasmid maxi kit ع20000686. تم إجراء تحليل التتابع اللاحق بواسطة شركة
Eurofins 11770 ألمانيا ٠ تم التحقق من أن النسخة هي عبارة عن مستقبل مستقبل ببتيد مشابه
للجلوكاجون 2 البشري (33-1)؛ صورة مغايرة للجديلة 176816845.
تم نقل خلايا خلايا كلي جنينية بشرية 293 بالعدوى باستخدام طريقة Lipofectamine PLUS لنقل
العدوى. قبل يوم من نقل العدوى؛ تم بذر خلايا خلايا كلي جنينية بشرية 293 في دورقين Cri 0 من دوارق 175 بكثافة تبلغ 2 ميكرو 10 6/دورق 175 في وسط dehy خلايا دون مضادات
حيوية. في يوم نقل العدوى؛ تم غسل الخلايا ب 1 دي بي بي بس DPBS وتم استبدال الوسط ب
Optimem لحجم يبلغ 5 ملي لتر/ دورق 175 قبل إضافة معقدات ليبوفكتامين-بلازميد
Lipofectamine-plasmid التي أضيفت بلطف وقطرة بقطرة إلى الخلايا في دوارق 175 واستبدلت
بوسط نمو بعد 3 ساعات ومرة أخرى إلى وسط النمو المكمل ب 500 ميكروجرام/ملي لتر 6418 بعد 24 ساعة. بعد 4 أسابيع من الانتخاب ب 0418؛ تم التقاط النسخ واختبارها باختبار فاعلية
مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 وظيفي على النحو الموصوف أدناه. تم انتخاب نسخة واحدة
لاختبارها عند توصيف المركبات.
اختبارات فاعلية مستقبل ببتيد مشابه للجلوكاجون 1 و ببتيد مشابه للجلوكاجون 2
تم استخدام اختبار ®cAMP AlphaScreen الذي تقدمه شركة Perkin Elmer لتحديد كمية 0 استجابة 5-3'-أدينوزين حلقي مونوفوسفات عند تنشيط مستقبل ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 و
ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 على التوالي. تم استخدام Extendin-4 كمركب مرجعي لتنشيط مستقبل
ببتيد مشابه الجلوكاجون 1وتم استخدام Teduglutide كمركب مرجعي لتنشيط مستقبل ببتيد مشابه
الجلوكاجون 1. تم معايرة البيانات من مركبات الاختبار التي تحث زيادة في المستوى داخل الخلوي
ل 5-3"-أدينوزين حلقي مونوفوسفات بالنسبة إلى عينة مقارنة (ناقلة ) موجبة وسالبة لحساب ECso 5 وأقصى استجابة من منحنى استجابة التركيز. تم توضيح النتائج في الجدول رقم 2.
الجدول 2 قياسات ECso
— 0 5 — ES المركب 1 (نانو مولار) (نانو مولار) ]6
— 1 5 — 0.038 0.150 0.004 0.041 0.005 0.049 0.006 0.048 0.007 0.110 0.007 0.160 0.008 0.043 0.030 0.960 1.400 0.050 0.078 0.026 =N/A نشاط غير قابل للاكتشاف no detectable activity المثال رقم 3: اختبار قابلية الذويان تم تحضير محلول مخزون من ببتيد الاختبار (2مجم/مل؛ الذي تم تحديده من الكمية الموزونة _من الببتيد) في ماء منزوع المعادن وتم 1[بط رقمه الهيدوجيني عند 2.5 باستخدام HOI وتم تخفيف أجاء مساوية من في 1: 1 في محللو منظم من الأسيتات acetate buffer 100 مل مولار (برقم هيدروجيني 4.0 ورقم هيدروجيني 5.0( و100 مل مولار من المحلول المنظم من الهيستدين (برقم هيدروجيني 6.0 وبرقم هيدروجيني 0 7( و100 مل مولار من المحلول المنظم من الفوسفات phosphate buffer ( برقم هيدروجيني 6.0 ويرقم هيدروجيني 7.0 ويرقم 7.5) على الترتيب وتم 0 تحميله في طبق دقيق مسطح القاع قياسي» أو طبق دقيق لفوق بنفسجية (UV) Ultraviolet به Lue 6 وغير معقم. كان امتصاص العينات (العينة المتفرد؛ و0-1) عند 280 و325 نانو مولار وتم قياسه في قارئ أطباق يعتمد على الامتصاص Ally تم تسخينها بصورة مسبقة إلى درجة حرارة محيطة (بصورة نمطية 25 درجة مثوية). إن معيار امتصاص العكارة بالنبة لقابلية ذويان الببتيد كان > 1 مجم/مل وكان الامتصاص عند 325 نانو متر من < 0.025 من وحدات الامتصاص 5 (التي تكون Ble عن 5 إلى 6 مرات من الانحراف القياسي من 8 عينات من المحاليل المنظمة في الطبق). تم توضيح بيانات قابلية الذويان من الاختراع في الجدول رقم 3( Lad يلي: الجدول 3 بيانات قابلية الذويان مطول منظم | محلول منظم | محلول منظم | محلول منظم | محلول منظم | محلول منظم | محلول منظم 8 من الأسيتات | من الأسيتات | من الهيستيدين | من الهيستيدين | من الفوسفات امنامن
— 2 5 — برقم | برقم| برقم | برقم ١| برقم | الفوسفات الفوسفات هيدروجيني | هيدروجيني | هيدروجيني 6 | هيدروجيني 7 | هيدروجيني | ر3قم| برقم 4 5 6 هيدروجيني | هيدروجيني 7 75 ow ss[ uss] wuss] 6] 8 |38 إل ال لق إل ss[ | ا توضح *59 قابلية الذويان solubility >1 مجم/مل توضح 17 ** قابلية الذويان <1 مجم/مل. Jal رقم 4: الثبات الكيميائي تم تحلل ببتيدات كل عينة في عمود MMILIQ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول عند رقم هيدروجين 6؛ 7 أو 7.5 أو 9 باستخدام إما HCI أو NaOH كان تركيز الببتيد النهائي هو 0.2 مجم/مل . تم وضع العينات في قوارير زجاجية وتمت الحضانة عند 0 4 درجة مثوية . وتم تحليل العينات بواسطة كروماتوجراف سائل عالي الأداء - الطور العكسي Reversed phase- High- (RP-HPLC) performance liquid chromatography على عمود C18 باستخدام التصفية 0 التتابعية المتدرجة التي تستخدم أسيتو نيتريل/ الماء/ نظام التصفية التتابعية من الماء. تم تحديد النسبة المئوية للمساحة (النسبة المئوية 7( من القمة الأساسية بعد زمن الحضانة 7- € (النسبة المئوية للزمن 7- 0) بواسطة القياس الطيفي فوق بنفسجية عند 220 نانو متر. وقد تم تحديد النقاء أولاً كما يلى: النقاء (المساحة -7)- مساحة القمة الأساسية/ السماحة الإجمالية من كل القمم)” 100. 5 وتم بعد ذلك التعادل بين زمن النقاط بواسط ضبط النقاء عند الزمن 0 ( 0-7) إلى 100 لكل Lad رقم هيدروجيني لكل ببتيد معين كما يلي: كانت المساحة الطبيعية هي 7# من الزمن + (t=T) = [المساحة -7 (1-)/المساحة - 7 (0-7)] x 100 تم توضيح نتائج التقييم الخاص بالثبات الكيميائى بعد 4 1 ساعة من الحضانة (في صورة قيم 0 التقاء الطبيعي) في الجدول رقم 4
— 3 5 — الجدول 4 بيانات الثبات الكيميائي الثبات العادي عند الرقم | LAN العادي عند الرقم المركب َّ َّ الهيدروجيني 6 الهيدروجيني 7 sl 0000 al 0000001 sl 0000 Al 000003 soar 5) ااا er cr 8 c 26 0 &. 2s 0000 0000002 المفتاح: 8->790 من الثبات المتعادل؛ ب ->780 من الثبات؛ Cy => 780 من الثبات المتعادل. المثال رقم 5: تأثير الجلوكوز أثناء الصيام والوزن المعوي في الفئران الطبيعية تم استخدام Ol ذكور من نوع 5711/61 تمت تغذيتها بالطعام. تم الحفاظ على Obl في ميت قياسي وعند درجة حرارة dle وعند درجة رطوية للغرفة تم التحكم فيها (عند 12: 12 ساعة من دورة الضوء الظلام مع ضوء عند الساعة 006:00 - 18:00 ساعة؛ و22-20؛ 50- 80 7 من الرطوية النسبية ). تتكون كل مجموعة جرعة من 6 حيوانات. تم إعطاء الفئران جرعة يومية من 0 100 نانو مول/كجم مع مركبات اختبار أو مادة ناقلة لمدة 4 أيام من خلال الإعطاء تحت الجلد.
— 4 5 — وفي اليوم صفر تم جعل الفئران تصوم وتم قياس مسوي الجلوكوز في الدم بعد الحقن تحت الجلد باستخدام الببتيدات. تم ذبح الحيوانات بعد 24 ساعة بعد الجرعة النهائية في اليوم 3 وتم قياس الأوزان الرطبة المعوية الصغيرة. النتائج تقوم كل مركبات الاختبار (250 نانو مول/كجم بتقليل مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام بالمقارنة مع مجموعة عينة المقارنة (الجدول رقم 5). تقوم مركبات الاختبار بزيادة الوزن الرطب بداخل الأمعاء الصيغة بالمقارنة مع الفئران التي تمت معالجتها بالمادة الناقلة (الجدول رقم 5). 0 الجدول رقم 5. التأثير على مستويات جلوكوز الدم أثناء الصيام ووزن الأمعاء الصغيرة المعالجة | جلوكوز الدم أثناء الصيام (مللي | الوزن الرطب للأمعاء الصغيرة مولار) (جم) اا os sme SCpd | ]543 0 ]0% 0
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- ناهض ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 1 glucagon-like-peptide (617-1)/ ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 2 (GLP-2) glucagon-like peptide مزدوج تم تمثيله بواسطة الصيغة RI-X#-U- «R? حيث: تكون أي عبارة عن هيدروجين (Hy) hydrogen « © ألكيل «Cy alkyl أسيتيل cacetyl فورميل formyl 5 بنزويل benzoyl أو تراي فلورو أسيتيل ¢trifluoroacetyl تكون 12 عبارة عن .1011 أو ‘OH تقوم *X بتمثيل ببتيد peptide له الصيغة 1: H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL- X27-X28-X29-KIT-X33 10 () (تعريف المتوالية رقم: 3( حيث: تكون X2 عبارة عن طاتم؛ تكون X5 عبارة عن 8 أو 7؛ تكون XT عبارة عن 8 أو 7؛ تكون 68ل عبارة عن 8 أو D 5 وتكون X10 عبارة (Loe تكون Ble X11 عن لم أو 5؛ تكون X15 عبارة عن D أو E وتكون X16 عبارة عن 5 أو 6؛ وتكون Ble X17 عن Q أو ]؛ وتكون X19 عبارة عن A أو 5؛ 0 وتكون X20 عبارة عن Rتكون X21 عبارة عن El D تكون X24 عبارة عن م SIN 5؛ وتكون X27 عبارة عن 1 7؛ © أو K وتكون X28 عبارة عن (A 8 1 7 أو آ؛ وتكون X29 عبارة عن 1 7 أو و؛تكون X33 عبارة عن 0؛ وتكون U غائبة أو عبارة عن متوالية بها من 15-1 وحدة بنائية eresidue ويتم اختيار كل منها بصورة مستقلة من thy K وحيث تكون واحدة على الأقل من 165 و67 Ble عن 7؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.2- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون 8 عبارة عن 5؛ XT عبارة عن 7» X5 عبارة عن 7 X29 عبارة عن 11 و/أو X27 عبارة عن 1. 3- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون5 227 عبارة عن © وتكون X29 عبارة عن 9. 4— ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً aie طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون 1 عبارة عن «A و/أوء X16 عبارة عن 15 و7017 Ble عن ©0» و/ أو X16 عبارة عن G X17 عبارة عن K5- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث:تكون 1611 عبارة عن 5 وتكون X15 عبارة عن X11 GSE عبارة عن 5 وتكون Ble X19 عن 5؛ تكون X11 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن ©؛ تكون X15 عبارة عن 1 وتكون X19 عبارة عن 8؛ تكون X15 عبارة عن X21 OSE عبارة عن 7]؛ تكون X11 عبارة عن 58؛ تكون X15 عبارة عن E وتكون X19 عبارة عن 5؛ تكون Ble X11 عن 5؛ تكون X15 عبارة عن 15 وتكون X21 عبارة عن 5]؛ تكون Ble X11 عن 5؛ تكون X19 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن E تكون X15 عبارة عن E تكون X19 عبارة عن 5 وتكون X21 عبارة عن 8؛ أو تكون 1611 عبارة عن 5؛ تكون X15 عبارة عن BE وتكون X19 عبارة عن 8 وتكون Ble X21 عن 5.6- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث (aids الوحدات البنائية residues 768-24 على حد أقصى أربعة تغييرات بالمقارنة مع المتوالية SELATILDEQAARDFIA (تعريف المتوالية رقم: 4). 5 7- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون الوحدات البناثية residues عند X27-X29 لها متوالية تم اختيارها من: ‘JAH تتخو؛ ‘YAH JAQ 0 (JAY— 8 5 — tYEH ‘QAQ tKAH (KEQ JLH, ¢IEH 5 8- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون * عبارة عن ببتيد peptide له الصيغة ]1: H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILDEQAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (II) (تعريف المتوالية رقم : 5(« حيث: تكون X5 عبارة عن 5 أو 7؛ تكون XT عبارة عن 5 أو 7؛ وتكون X28 عبارة عن (A 2 0 لت أو ¢L وتكون X29 عبارة عن (H 5 أو ©؛ وحيث تكون واحدة على الأقل من X75 X5 عبارة عن T 5 9- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلائياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون U عبارة عن متوالية ببتيد peptide sequence من 10-1 وحدة بنائية من اللاآيسين lysine.residues 0- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية Cuno] 0 تكون اج عبارة عن هيدروجين (Hy) hydrogen و/أو تكون R? عبارة عن 011.1- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث تتكون XH من المتوالية: H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD (تعريف المتوالية رقم : 6( ¢ H[Aib]JEGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD (تعريف المتوالية رقم : 7( ¢ H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD 5 (تعريف المتوالية رقم: 8(¢¢(9 (تعريف المتوالية رقم: H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD ¢(1 0: (تعريف المتوالية رقم H[AiIb]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD ¢(1 1: (تعريف المتوالية رقم H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIHHKITD ¢(12 : (تعريف المتوالية رقم H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITDH[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLILHKITD 0 (تعريف المتوالية رقم: 3 1( ¢ H[Aib]JEGTFTDELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD (تعريف المتوالية رقم : 14(¢ H[AiIb]JEGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLIAHKITD (تعريف المتوالية رقم: 5 1( ¢ H[Aib]JEGTFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD (تعريف المتوالية رقم: 6 1( ¢ H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD (تعريف المتوالية رقم :8 1(¢H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD 5 (تعريف المتوالية رقم :9 1(¢ H[AiIb]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD (تعريف المتوالية رقم: 24( ¢ H[AiIb]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAYKITD (تعريف المتوالية رقم: 25( ¢ H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYEHKITD (تعريف المتوالية رقم : 28(¢ H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD (تعريف المتوالية رقم: 29( ¢H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD | 0 (تعريف المتوالية رقم : 30(¢ H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD (تعريف المتوالية رقم :1 16¢ (33 (تعريف المتوالية رقم: H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD ¢ (34 (تعريف المتوالية رقم: H[Aib]JEGTFTDELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD ¢ (36 (تعريف المتوالية رقم: H[Aib]EGSFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD ¢ (37 (تعريف المتوالية رقم: H[Aib]JEGTFSSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITDH[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLIAHKITD 5 (تعريف المتوالية رقم: 8 3 ¢ H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFISWLIAHKITD (تعريف المتوالية رقم: 39( ¢ H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKAHKITD (تعريف المتوالية رقم: 40(¢ أو H[AiIb]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKEQKITD (تعريف المتوالية رقم: 42( .0 12- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 11؛ وهو: Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH (المركب 1 ؛ تعريف المتوالية رقم: 6)؛ Hy-H[Aib]JEGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH (المركب 2 تعريف المتوالية رقم: 7)؛Hy-H[AibJEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH 5 (المركب 3؛ تعريف المتوالية رقم: 8)؛ Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (المركب 4 تعريف المتوالية رقم: 9)؛ Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (المركب 5 تعريف0 المتوالية رقم: 10)؛Hy-H[AibJEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIHHKITD-OH (المركب 6 تعريف المتوالية رقم: 11)؛ Hy-H[AibJEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIYHKITD-OH (المركب 7« تعريف المتوالية رقم: 12)؛ Hy-H[AibJEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLILHKITD-OH 5 (المركب 8؛ تعريف المتوالية رقم: 13)؛ Hy-H[AibJEGTFTDELATILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH (المركب 9« تعريف المتوالية رقم: 14)؛ Hy-H[Aib]JEGTFTSELSTILDEQAARDFIAWLIAHKITD-OH (المركب 10(« تعريف 0 المتوالية رقم: 15)؛ Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH (المركب 11( تعريف المتوالية رقم: 16)؛ Hy-H[AbJEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD-OH (المركب 13« تعريف المتوالية رقم: 18)؛ Hy-H[AIbJEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD-OH 5 (المركب 14« تعريف المتوالية رقم: 19)؛ Hy-H[AIbJEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD-OH (المركب 19(« تعريف المتوالية رقم: 24)؛ Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAYKITD-OH (المركب 20 تعريف 0 المتوالية رقم: 25)؛Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYEHKITD-OH (المركب 23 تعريف المتوالية رقم: 258)؛ Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLQAHKITD-OH (المركب 24 تعريف المتوالية رقم: 29)؛ Hy-H[Aib]JEGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIAQKITD-OH 5 (المركب 25 تعريف المتوالية رقم: 30)؛ Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD-OH (المركب 6 تعريف المتوالية رقم: 31)؛ Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLYAHKITD-OH (المركب 28 تعريف 0 المتوالية رقم: 33)؛ Hy-H[Aib]EGTFTDELATILDEQAARDFIAWLQAQKITD-OH (المركب 29 تعريف المتوالية رقم: 34)؛ Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH (المركب ]3 تعريف المتوالية رقم: 36)؛ Hy-H[Aib]JEGTFSSELATILDGKAARDFIAWLIAHKITD-OH 5 (المركب 32 تعريف المتوالية رقم: 37)؛ Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFINWLIAHKITD-OH (المركب 3, تعريف المتوالية رقم: 38(¢ Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFISWLIAHKITD-OH (المركب 34 تعريف 0 المتوالية رقم: 39)؛Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKAHKITD-OH (المركب 35 تعريف المتوالية رقم: 40)؛ أو Hy-H[Aib]JEGTFTSELATILDEQAARDFINWLKEQKITD-OH (المركب 37 تعريف المتوالية رقم: 42( 3- تركيبة Jai i على ناهض مزدوج dual agonist طبقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في خليط مع مادة حاملة carrier وتشمل اختياريًا أيضًا سواغ excipient أو مادة ناقلة vehicle اختيارتًا حيث يكون المادة الحاملة carrier عبارة عن مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً. 4- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون X28 عبارة عن A وتكون X29 عبارة عن H 5- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً die طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث 5 تكون X28 عبارة عن 85 وتكون X29 عبارة عن H 6- ناهض مزدوج dual agonist أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون U عبارة عن متوالية peptide sequence in من 7-3 وحدة بنائية من اللآيسين lysine Cun cresidues تكون جميع الوحدات البنائية من اللاديسين lysine residues في الببتيد peptide0 .لها هيئة .1 أو Ddالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201600756 | 2016-12-09 | ||
| PCT/EP2017/082289 WO2018104560A1 (en) | 2016-12-09 | 2017-12-11 | Glp-1/glp-2 dual agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519401924B1 true SA519401924B1 (ar) | 2022-11-03 |
Family
ID=61007645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519401924A SA519401924B1 (ar) | 2016-12-09 | 2019-06-03 | نواهض مزدوجة من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 / ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11130793B2 (ar) |
| EP (1) | EP3551652B1 (ar) |
| JP (1) | JP2020500890A (ar) |
| KR (1) | KR102587196B1 (ar) |
| CN (1) | CN110099922A (ar) |
| AU (1) | AU2017373901B2 (ar) |
| BR (1) | BR112019011859A2 (ar) |
| CA (1) | CA3044915A1 (ar) |
| MX (1) | MX2019006600A (ar) |
| RU (1) | RU2756011C2 (ar) |
| SA (1) | SA519401924B1 (ar) |
| WO (1) | WO2018104560A1 (ar) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6563614B1 (ja) | 2016-12-09 | 2019-08-21 | ジーランド・ファーマ・ア／エス | アシル化ｇｌｐ−１／ｇｌｐ−２二重アゴニスト |
| WO2020020904A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Zealand Pharma A/S | Therapeutic uses of glp-2 agonists |
| AU2020363377A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-04-21 | Kallyope, Inc. | GPR119 agonists |
| EP4126003A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
| US20230110689A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-04-13 | Zealand Pharma A/S | Agonist combination |
| JP2023526625A (ja) | 2020-05-19 | 2023-06-22 | キャリーオペ，インク． | Ａｍｐｋアクチベーター |
| CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
| EP4294424A1 (en) | 2021-02-18 | 2023-12-27 | Zealand Pharma A/S | Composition for treating short bowel syndrome |
| IL311166A (en) * | 2021-09-03 | 2024-04-01 | Zealand Pharma As | dosage regimen |
| CN116655772A (zh) * | 2022-02-18 | 2023-08-29 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效的glp-1/glp-2双激动剂化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
| DE69732640T2 (de) | 1996-09-09 | 2006-01-12 | Zealand Pharma A/S | Festphasen-peptidsynthese |
| ES2361095T5 (es) * | 2005-05-04 | 2021-11-23 | Zealand Pharma As | Análogos del péptido 2 tipo glucagón (GLP-2) |
| CN101331224A (zh) * | 2005-10-24 | 2008-12-24 | 森托科尔公司 | Glp-2模拟体、多肽、组合物、方法和用途 |
| MX2011006320A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
| DK2454282T3 (en) * | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
| US20130157954A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-06-20 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment or prophylaxis of kidney or liver dysfunction |
| KR20150006052A (ko) * | 2012-05-03 | 2015-01-15 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤-유사 펩타이드-2 (ｇｌｐ-2) 유사체 |
| JP2017537894A (ja) * | 2014-10-31 | 2017-12-21 | グブラ エーピーエス | Ｇｌｐ−１ｒおよびｇｌｐ−２ｒ二重アゴニスト活性を有する組成物及びペプチド |
-
2017
- 2017-12-11 AU AU2017373901A patent/AU2017373901B2/en active Active
- 2017-12-11 KR KR1020197019566A patent/KR102587196B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-11 WO PCT/EP2017/082289 patent/WO2018104560A1/en unknown
- 2017-12-11 EP EP17832481.0A patent/EP3551652B1/en active Active
- 2017-12-11 CN CN201780076173.3A patent/CN110099922A/zh active Pending
- 2017-12-11 RU RU2019121280A patent/RU2756011C2/ru active
- 2017-12-11 JP JP2019530120A patent/JP2020500890A/ja active Pending
- 2017-12-11 BR BR112019011859-4A patent/BR112019011859A2/pt unknown
- 2017-12-11 CA CA3044915A patent/CA3044915A1/en active Pending
- 2017-12-11 MX MX2019006600A patent/MX2019006600A/es unknown
- 2017-12-11 US US16/466,930 patent/US11130793B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-03 SA SA519401924A patent/SA519401924B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3551652B1 (en) | 2021-01-20 |
| KR20190091334A (ko) | 2019-08-05 |
| RU2019121280A3 (ar) | 2021-02-05 |
| CA3044915A1 (en) | 2018-06-14 |
| KR102587196B1 (ko) | 2023-10-10 |
| MX2019006600A (es) | 2019-08-01 |
| US11130793B2 (en) | 2021-09-28 |
| AU2017373901B2 (en) | 2021-06-03 |
| RU2019121280A (ru) | 2021-01-12 |
| RU2756011C2 (ru) | 2021-09-24 |
| JP2020500890A (ja) | 2020-01-16 |
| WO2018104560A1 (en) | 2018-06-14 |
| BR112019011859A2 (pt) | 2019-10-29 |
| CN110099922A (zh) | 2019-08-06 |
| EP3551652A1 (en) | 2019-10-16 |
| US20190338009A1 (en) | 2019-11-07 |
| AU2017373901A1 (en) | 2019-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA519401924B1 (ar) | نواهض مزدوجة من ببتيد مشابه الجلوكاجون 1 / ببتيد مشابه للجلوكاجون 2 | |
| US10905745B2 (en) | Acylated GLP-1/GLP-2 dual agonists | |
| WO2018104558A1 (en) | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists | |
| CN105829339B (zh) | 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物 | |
| JP2015517299A (ja) | グルカゴン様ペプチド−２（ｇｌｐ−２）類似体 | |
| WO2013186240A2 (en) | Exendin-4 peptide analogues | |
| WO2018104559A1 (en) | Glp-1/glp-2 dual agonists | |
| US20130143815A1 (en) | Growth hormone conjugates | |
| WO2021198195A1 (en) | Agonist combination |