SA516371223B1 - لقاح لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية - Google Patents
لقاح لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية Download PDFInfo
- Publication number
- SA516371223B1 SA516371223B1 SA516371223A SA516371223A SA516371223B1 SA 516371223 B1 SA516371223 B1 SA 516371223B1 SA 516371223 A SA516371223 A SA 516371223A SA 516371223 A SA516371223 A SA 516371223A SA 516371223 B1 SA516371223 B1 SA 516371223B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mers
- sequence
- cov
- ser
- antigen
- Prior art date
Links
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 title claims abstract description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title abstract description 173
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 237
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 158
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 157
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 157
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 126
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 88
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 74
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 62
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 57
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 57
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 54
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 46
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 39
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 35
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 31
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 25
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 17
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 3
- 108010052418 (N-(2-((4-((2-((4-(9-acridinylamino)phenyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-4-oxobutyl)amino)-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-oxoethyl)-6-(((-2-aminoethyl)amino)methyl)-2-pyridinecarboxamidato) iron(1+) Proteins 0.000 claims 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 claims 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 claims 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims 2
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-acetamido-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- JEOQACOXAOEPLX-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSCN1.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEOQACOXAOEPLX-WCCKRBBISA-N 0.000 claims 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-triiodoprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(I)=C(I)I SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYBKAZXQKUFAHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1N VYBKAZXQKUFAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 claims 1
- 102100038154 Agouti-signaling protein Human genes 0.000 claims 1
- 241000766754 Agra Species 0.000 claims 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 claims 1
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 claims 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- 101150023977 Baat gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 claims 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100048435 Caenorhabditis elegans unc-18 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 claims 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 claims 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 claims 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 claims 1
- 101100492429 Homo sapiens ASIP gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 claims 1
- 101000929928 Homo sapiens Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 101000869690 Homo sapiens Protein S100-A8 Proteins 0.000 claims 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101100043434 Oryza sativa subsp. japonica SERR gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- 101100271190 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) ATAT gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100032442 Protein S100-A8 Human genes 0.000 claims 1
- 101150107341 RERE gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001281643 Solus Species 0.000 claims 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J ToTo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2S1 MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 claims 1
- 241000448053 Toya Species 0.000 claims 1
- INQLNSVYIFCUML-QZTLEVGFSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(4-carbamoyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=N1 INQLNSVYIFCUML-QZTLEVGFSA-N 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 101150118680 aflR gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims 1
- SFZBBUSDVJSDGR-XWFYHZIMSA-N beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]2O)O)[C@@H]1NC(C)=O SFZBBUSDVJSDGR-XWFYHZIMSA-N 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims 1
- 238000005430 electron energy loss spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 235000020129 lassi Nutrition 0.000 claims 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 claims 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 claims 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 133
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 109
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 65
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 58
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 57
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 47
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 230000004044 response Effects 0.000 description 34
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 33
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 33
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 32
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 32
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 30
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 29
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 29
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 28
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 27
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 27
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 25
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 20
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 20
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 14
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 14
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 14
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 14
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 14
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 13
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 241001112090 Pseudovirus Species 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 12
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 12
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 12
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 11
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 11
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 11
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 10
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 9
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 9
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 8
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 7
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 235000013882 gravy Nutrition 0.000 description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 6
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 6
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 6
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 6
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 6
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 5
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 5
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 5
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 5
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 5
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039439 DNA-binding protein inhibitor ID-4 Human genes 0.000 description 4
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 4
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 4
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 4
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 4
- CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 4
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 4
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 3
- 101710112540 C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 3
- OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N Cys-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- BRBCKMMXKONBAA-KWBADKCTSA-N Trp-Ala-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 BRBCKMMXKONBAA-KWBADKCTSA-N 0.000 description 3
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010078114 alanyl-tryptophyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Lys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N Ala-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N 0.000 description 2
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N Ala-Phe-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 2
- IHMCQESUJVZTKW-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 IHMCQESUJVZTKW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N Ala-Pro-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- HULHGJZIZXCPLD-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N HULHGJZIZXCPLD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NKNILFJYKKHBKE-WPRPVWTQSA-N Arg-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NKNILFJYKKHBKE-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DBPAXNBOIPGEID-UHFFFAOYSA-N Arg-Phe-Phe-Asn Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCN=C(N)N)N)CC1=CC=CC=C1 DBPAXNBOIPGEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PDQBXRSOSCTGKY-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PDQBXRSOSCTGKY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N Asn-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- HLTLEIXYIJDFOY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HLTLEIXYIJDFOY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QRHYAUYXBVVDSB-LKXGYXEUSA-N Asn-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QRHYAUYXBVVDSB-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- FAEFJTCTNZTPHX-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FAEFJTCTNZTPHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SGAUXNZEFIEAAI-GARJFASQSA-N Asn-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O SGAUXNZEFIEAAI-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N Asn-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- XFJKRRCWLTZIQA-XIRDDKMYSA-N Asn-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XFJKRRCWLTZIQA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BLQBMRNMBAYREH-UWJYBYFXSA-N Asp-Ala-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O BLQBMRNMBAYREH-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N Asp-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ACEDJCOOPZFUBU-CIUDSAMLSA-N Asp-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ACEDJCOOPZFUBU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GISFCCXBVJKGEO-QEJZJMRPSA-N Asp-Glu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GISFCCXBVJKGEO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ILQCHXURSRRIRY-YUMQZZPRSA-N Asp-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ILQCHXURSRRIRY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N Asp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N 0.000 description 2
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N Asp-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RPUYTJJZXQBWDT-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RPUYTJJZXQBWDT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N Asp-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- PLOKOIJSGCISHE-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PLOKOIJSGCISHE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- LYSHSHHDBVKJRN-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LYSHSHHDBVKJRN-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- GDNWBSFSHJVXKL-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GDNWBSFSHJVXKL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WZJLBUPPZRZNTO-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N WZJLBUPPZRZNTO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IXPSSIBVVKSOIE-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)O IXPSSIBVVKSOIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N Cys-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 102100027642 DNA-binding protein inhibitor ID-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VUVKKXPCKILIBD-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VUVKKXPCKILIBD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N Glu-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JLCYOCDGIUZMKQ-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JLCYOCDGIUZMKQ-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N Glu-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- PMSDOVISAARGAV-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PMSDOVISAARGAV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DJTXYXZNNDDEOU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)N DJTXYXZNNDDEOU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DUYYPIRFTLOAJQ-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN DUYYPIRFTLOAJQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Gln-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JUGQPPOVWXSPKJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N Gly-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N Gly-Phe-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asp Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- RYAOJUMWLWUGNW-QMMMGPOBSA-N Gly-Val-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O RYAOJUMWLWUGNW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 101150094793 Hes3 gene Proteins 0.000 description 2
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LBQAHBIVXQSBIR-HVTMNAMFSA-N His-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LBQAHBIVXQSBIR-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 2
- ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N His-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N 0.000 description 2
- IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N His-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- FFKJUTZARGRVTH-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FFKJUTZARGRVTH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N His-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N His-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 2
- DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N Ile-Ala-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- UAVQIQOOBXFKRC-BYULHYEWSA-N Ile-Asn-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O UAVQIQOOBXFKRC-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N Ile-Asp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- LJKDGRWXYUTRSH-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N LJKDGRWXYUTRSH-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N Ile-Gln-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N Ile-Lys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N Ile-Phe-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 2
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 2
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 2
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N Ile-Tyr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RRSLQOLASISYTB-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRSLQOLASISYTB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N Leu-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 2
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N Lys-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- SLQJJFAVWSZLBL-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN SLQJJFAVWSZLBL-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- DAHQKYYIXPBESV-UWVGGRQHSA-N Lys-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O DAHQKYYIXPBESV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- HHCOOFPGNXKFGR-HJGDQZAQSA-N Met-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HHCOOFPGNXKFGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- XMQZLGBUJMMODC-AVGNSLFASA-N Met-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XMQZLGBUJMMODC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KBTQZYASLSUFJR-KKUMJFAQSA-N Met-Phe-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KBTQZYASLSUFJR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JHVNNUIQXOGAHI-KJEVXHAQSA-N Met-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O JHVNNUIQXOGAHI-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- AJOKKVTWEMXZHC-DRZSPHRISA-N Phe-Ala-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AJOKKVTWEMXZHC-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asn-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ALHULIGNEXGFRM-QWRGUYRKSA-N Phe-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALHULIGNEXGFRM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ACJULKNZOCRWEI-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ACJULKNZOCRWEI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 2
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- GAMLAXHLYGLQBJ-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Tyr Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 GAMLAXHLYGLQBJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N Pro-His-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- DIDLUFMLRUJLFB-FKBYEOEOSA-N Pro-Trp-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=C(C=C4)O)C(=O)O DIDLUFMLRUJLFB-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZAUHSLVPDLNTRZ-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZAUHSLVPDLNTRZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- FUOGXAQMNJMBFG-WPRPVWTQSA-N Pro-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FUOGXAQMNJMBFG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100040119 SH3 domain-binding protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 2
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 2
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XQAPEISNMXNKGE-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O XQAPEISNMXNKGE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N Thr-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N Thr-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- UHXOYRWHIQZAKV-SZMVWBNQSA-N Trp-Pro-Arg Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UHXOYRWHIQZAKV-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- YCQXZDHDSUHUSG-FJHTZYQYSA-N Trp-Thr-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 YCQXZDHDSUHUSG-FJHTZYQYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- MTEQZJFSEMXXRK-CFMVVWHZSA-N Tyr-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N MTEQZJFSEMXXRK-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- QPBJXNYYQTUTDD-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QPBJXNYYQTUTDD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PSALWJCUIAQKFW-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N PSALWJCUIAQKFW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- CDBXVDXSLPLFMD-BPNCWPANSA-N Tyr-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDBXVDXSLPLFMD-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RGJZPXFZIUUQDN-BPNCWPANSA-N Tyr-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGJZPXFZIUUQDN-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UEOOXDLMQZBPFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UEOOXDLMQZBPFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PFNZJEPSCBAVGX-CYDGBPFRSA-N Val-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PFNZJEPSCBAVGX-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- PMXBARDFIAPBGK-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PMXBARDFIAPBGK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- MIAZWUMFUURQNP-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N MIAZWUMFUURQNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 108010047506 alanyl-glutaminyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- -1 coligonucleotides Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Chemical group 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-diethylphenyl)-n-(methoxymethyl)acetamide;2,6-dinitro-n,n-dipropyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N(COC)C(=O)CCl.CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGWWGDIEUWCOR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-6-fluorodibenzothiophene 5,5-dioxide Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)C=3C(F)=CC=CC=3C2=CC=C1N1CCN2CCC1CC2 JIGWWGDIEUWCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027399 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 2 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102100034283 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- AHPWQERCDZTTNB-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N AHPWQERCDZTTNB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DHVMIHWNDBFTHB-FXQIFTODSA-N Asn-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DHVMIHWNDBFTHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ILJQISGMGXRZQQ-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ILJQISGMGXRZQQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100190462 Caenorhabditis elegans pid-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 238000006066 Comins reaction Methods 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N Cys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 101000936403 Homo sapiens A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N Ile-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N 0.000 description 1
- NUKXXNFEUZGPRO-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NUKXXNFEUZGPRO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RTSQPLLOYSGMKM-DSYPUSFNSA-N Ile-Trp-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N RTSQPLLOYSGMKM-DSYPUSFNSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 101900332836 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- BAKAHWWRCCUDAF-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 BAKAHWWRCCUDAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 102100028688 Putative glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 108091029810 SaRNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101150056647 TNFRSF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 241001422033 Thestylus Species 0.000 description 1
- CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N Val-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UFCHCOKFAGOQSF-BQFCYCMXSA-N Val-Trp-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N UFCHCOKFAGOQSF-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 230000010152 pollination Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078677 sarna Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/215—Coronaviridae, e.g. avian infectious bronchitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/20011—Coronaviridae
- C12N2770/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
لقاح لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية VACCINE FOR MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS )MERS-COV( الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمولد ضد لفيروس مُكَلَّل للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) antigen. قد يكون مولد الضد هو مولد ضد مجمع عليه. قد يكون مولد الضد هو مولد ضد سنبلي spike antigen مجمع عليه. كما يتم الكشف عن طريقة لعلاج خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك، عن طريق إعطاء اللقاح إلى الخاضع للعلاج. الشكل. 1
Description
لقاح لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية VACCINE FOR MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS (MERS-CoV) الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بلقاح للفيروس المْكَلَل للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية Middle East
Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) وطريقة لإعطاء اللقاح.
تعد الفيروسات Coronaviruses (CoV) aie عائلة فيروسات منتشرة في أنحاء العالم وتسبب
5 العديد من الأمراض للبشر Tey من البرد العادي إلى المتلازمة التنفسية الحادة جداً severe acute
WS respiratory syndrome (SARS) أن الفيروسات المُكَللة قد تسبب العديد من الأمراض
للحيوانات. وتعد الفيروسات ARAN البشرية 2298© HKUT 5 NL63:¢0C43 فيروسات وبائية في
البشر.
في عام 2012 ظهر فيروس مُكَل جديد novel coronavirus (nCoV) في المملكة العربية السعودية 0 ويعرف حالياً باسم الفيروس SEA (فيروس كورونا) للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-
MERS-CoV للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية JEAN (ug pi تصنيف (ag .)4 (الجدول CoV)
على أنه فيروس beta coronavirus tin Jk (الشكل 1؛ سلالة MERS-CoV ذات النجوم HCoV-
[EMC 2012). وقد وردت حالات تالية أخرى من عدوى فيروس JEAN للمتلازمة التنفسية الشرق
أوسطية MERS-CoV في أماكن أخرى بالشرق الأوسط (مثل قطر والأردن) ومؤخراً في أوريا. وقد أظهرت العدوى MERS-CoVa اعتلال sla جداً للجهاز التنفسي مع أعراض an) والسعال» وضيق
التنفس. وقد نجمت الوفاة عن نصف الحالات الواردة عن الإصابة بفيروس المُكَلَلٌ للمتلازمة التنفسية
الشرق أوسطية .148185-0017 وغالبية الحالات المذكورة حدثت في الرجال الكبار أو في منتصف
العمر. ولم يرد إلا عدد صغير عن حالات شملت مرضى باعتلال تنفسي بسيط. ويمكن انتقال
فيروس المُكَلّل للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية MERS-CoV بين البشرء ولكن لا يزال ذلك محدوداً 0 جداً حتى الوقت الراهن.
بالتالي؛ هناك حاجة في المجال إلى تطوير لقاح آمن وفعال يمكن استخدامه JIRA (gag il للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV- ومن ثم توفير الوقاية من فيروس JE للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية MERS-CoV وتعزيز البقاء على قيد الحياة بعد الإصابة به الوصف العام للاختراع يتعلق هذا الاختراع بتركيبة مناعية asf immunogenic composition التجسيدات؛ يتعلق الاختراع بلقاح يشتمل على جزيء حمض نووي Cua nucleic acid molecule قد يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية حمض نووي nucleic acid بها نسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 1؛ أو قد يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية حمض نووي بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض النووي المذكورة 0 في المتوالية ذات رقم الهوية:3. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بلقاح يشتمل جزيء حمض نووي؛ حيث قد يشفر جزيء الحمض النووي ببتيد peptide يشتمل على متوالية حمض أميني amino acid بها نسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو قد يشفر جزيء الحمض النووي ببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية 5 الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية:4. كما يتعلق الاختراع الحالي بجزيء حمض نووي يشتمل على متوالية الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية1. كما يتعلق الاختراع الحالي بجزيء حمض نووي يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية3. 0 كما يتعلق الاختراع الحالي ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية2. كما يتعلق الاختراع الحالي ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. كما يتعلق الاختراع الحالي لقاح يشتمل على مولد ضد Cua antigen يتم تشفير alge الضد عن 5 طريق المتوالية ذات رقم الهوية: 1 أو متوالية ذات رقم الهوية: 3.
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بلقاح يشتمل Cus cay قد يشتمل الببتيد على متوالية حمض أميني بها نسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو قد يشتمل الببتيد على متوالية حمض أميني بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية:4.
كما يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لإحداث استجابة مناعية immune response ضد فيروس J&A للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV) لدى خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك. قد تشتمل الطريقة على إعطاء واحدة أو أكثر من اللقاحات؛ أو جزيئات الأحماض النووية أو الببتيدات السابق ذكرها إلى الخاضع للعلاج. يتعلق الاختراع كذلك بطريقة وقاية protecting خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك من العدوى بفيروس
J&& 0 للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV) 38 تشتمل الطريقة على إعطاء واحدة أو أكثر من اللقاحات evaccines أو جزيئات الأحماض النووية أو الببتيدات السابق ذكرها إلى الخاضع للعلاج. يتعلق الاختراع كذلك بطريقة لعلاج treating خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك من فيروس J&A للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV) .35 تشتمل الطريقة على إعطاء واحدة أو SST من
5 اللقاحات؛ أو جزيئات الأحماض النووية أو الببتيدات السابق ذكرها إلى الخاضع للعلاج. شرح مختصر. للرسومات الشكل 1 يوضح شجرة النشوء والتطور phylogenetic tree التي تصور العلاقة بين الفيروسات التاجية المشار إليها الشكل2 يوضح شجزة النمو phylogenetic ree التي توضح العلاقة بين فيروس JE للمتلازمة
0 التنفسية الشرق أوسطية Meas Sad MERS-CoV ضد_سثيلي dade zeae spike antigen لفيروس JIG للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية 14585-2017. [الشكل3 رسم تخطيطي يوضح بنية MERS-HCOV-WT الشكل4 صورة هلام ملون stained gel الشكل5 يوضح Lily Law ناتج عن برنامج حاسوب Phobius يعمل على الويب.
5 الشكل 6 يوضح رسماً Lily ناتج عن برنامج حاسوب InterProScan يعمل على الويب. الشكل 7 يوضح (أ) مخطط يبين المكون MERS-HCOV-ACD و(ب) صورة هلام ملطخ.
الشكل 8 يوضح (أ) متوالية نيوكليوتيدية nucleotide تشفر alge ضد سنبلي مجمع عليه ل-1185165
017©؛ (ب) متوالية الحمض الأميني لمولد الضد السنبلي المجمع عليه $MERS-CoV (ج) متوالية
نيوكليوتيدية تشفر مولد لضد السنبلي المجمع عليه MERS-CoV الذي ينقصه المجال السيتويلازمي
(مولد لضد السنبلي spike antigen المجمع عليه ¢(MERS-CoV ACD و(ج) متوالية الحمض لأميني لمولد لضد السنبلي المجمع عليه ‘MERS-CoVACD
الشكل9 يوضح لطخة مناعية .immunoblot
الشكل 10 يوضح مخطط يبين نظام تحصين .immunization regimen
الشكل 11 يوضح رسم بياني يوضح النزف مقابل 01450.
الشكل 12 يوضح رسم بياني يوضح النزف مقابل 01450.
0 [لشكل 13 يوضح رسماً بيانياً لتجميعة ببتيد مقابل وحدة تكوين بقعة لكل 10° خلية /SFU) 10° خلية). الشكل 14 يوضح رسماً Lily لتجميعة ببتيد مقابل وحدة تكوين البقعة لكل10 خلية /SFU) 109 خلية). الشكل 15 يوضح رسماً بيانياً لمجموعة تحصين مقابل وحدة تكوين بقعة لكل 0 [خلية SFU) 10°
5 خلية). الشكل 16 يوضح (أ) مجموعة تحصين مقابل النسبة المئوية لخلايا {CD3+CDA+IFN-y+T (ب) رسماً بيانياً لمجموعة التحصين مقابل النسبة المئوية لخلايا $CD3+CDA+TNF-+T (ج) مجموعة تحصين مقابل النسبة المثوية لخلايا ¢CD3+CDA+IL-24T (د) مجموعة تحصين مقابل النسبة المثوية لخلايا .CD3+CD4+IFN-y+TNF-o+T
0 الشكل 17 يوضح (أ) مجموعة تحصين مقابل النسبة المئوية لخلايا $CD3+CDSHEN-y+T (ب) Law) بيانياً لمجموعة التحصين مقابل النسبة المئوية لخلايا $CD3+CDS+TNF-0+T (ج) مجموعة تحصين مقابل النسبة المثوية لخلايا ¢CD3+CDS+IL-24+T (د) مجموعة تحصين مقابل النسبة المثوية لخلايا .CD3+CDS+IFN-y+TNF-o+T الشكل 18 ويضح في 0( استجابة الجسم المضاد antibody بعد التلقيح بناقل pVax1 DNA vector
5 (قارنة سالبة)؛ ولقاح حمض نووي الريبي منقوص الأكسجين deoxyribonucleic acid DNA السنبلي MERS المجمع عليه ((MERS-S) أو لقاح حمض النووي الريبي منقوص الأكسجين DNA السنبلي (MERS-S-CD) ACD ~MERS .3 قياس استجابة الجسم المضاد ب GAELISA (ب)؛ تظهر استجابة الجسم المضاد مع مرور الوقت بعد التلقيح بلقاح DNA السنبلي MERS المجمع
عليه (10885-5).في (ج)؛ يظهر عيار الجسم المضاد المعادل في اليوم 35 بعد التلقيح بالناقل due) pVAXIDNA سالبة)» لقاح ¢(MERS-SDNA أو لقاح 11885-5-000118.تم تخفيف أمصال الفتران بشكل متسلسل في MEM والاحتضان مع 50 ميكرو لتر من DMEM المحتوي على 0جسيم HCoV-EMC/2012 معد (HumanCoronavirusErasmusMedicalCenter/2012) في كل عين عند 37 درجة مئوية. بعد 90 دقيقة؛ تمت إضافةخليطالفيروس- المصل إلى طبقة أحادية من خلايا ASL) Vero ألف خلية/ عين) في طبق مسطح القاع به 96 Lue والاحتضان لمدة 5 أيام عند 37 درجة مئوية في حضّانة بها 965 من ثاني أكسيد الكريون :60 Carbon Dioxide تم اعتبار عيار الجسم المضاد المعادل لكل عينة على أنه أعلى تخفيف تظهر معه نسبة أقل من 9650 من الخلايا CPE تم إدراج القيم في صورة تخفيفات تبادلية.تم تشغيل جميع العينات بشكل مزدوج 0 بحيث تم أخذ النتيجة النهائية كمتوسط لاثنين منها.تم حساب النسبة المئوية للمعادلة كما يلي: النسبة المئوية للمعادلة = }1— PFUMAD المعني (كل تركيز) / متوسط العينة السالبة ل PRU (جميع التركيزات)). الشكل 19 يوضح إنشاء وتنصيف لقاح DNA السنبلي ل (1).MERS-HeoV مخططات شجرية توضح علاقات المحتد بين نواتج العزل الفيروسي ل MERSHCOV وسلالات اللقاحالسنبلي على 5 مستوى الحمض الأميني.تم إنتاج شجرة مترابطة لها أصل من تحاذيات متوالية الحمض الأميني لبروتين سنبلي مع عرض اللقاح المجمع عليه على (Pad و(#) يشير إلى السلالة الفيروسية 5 المستخدمة في اختبار تجرية الجسم المضاد المعادل neutralizing antibody (Nab) تمثل المنطقة المظللة الحالات التي ظهرت خلال 2012- 2013.دلت الأقواس على مجموعات الكلادات النوعية.تم رسم الشجرة حسب مقياسرسم (عمود المقياس؛ اختلاف 0.1 في المائة)(ب) مخطط 0 الإدخالات جين Spike-Wt السنبلي المستخدم في لقاحات DNA تمت أمثلتها بالكودون.تم إنشاء لقاحات Spike ACD-DNA sSpike-Wt تمت الإشارة إلى مختلف مجالات البروتينالسنبلي.(ج) تم رصد التعبير عن البروتين باستخدام لطخة ويسترن.تم تحليل التعبير عن البروتين السنبلي - —Spike ACD 71 السنبلي بعد نقل العدوى عن طريق بقعة ويسترن بيومين باستخدام أمصال من (of id ملقحة ب MERS-Spike-WDNA عند تخفيفات 1: 100.تم نقل العدوى لمنشاً DNA جديد 5 مصطنع وتحميل كمية نواتج انحلالالخلايا كما هو مبين.دل السهم على بروتين (3)-Spike تجرية التألق الفلوري المناعي في Vero WIA حيث أظهرت التعبير عن بروتين سنبلي Wt وسنبلي ACD باستخدام الأمصال (1: 100) من (ly محصنة ب DNA
الشكل 20 يوضح إنشاء وتنصيف الفيروس الكاذب Loud) MERS .)7( تمثيل تخطيطي لفيروس MERS-HeoV كاذب سنبلي Spike pseudovirus .)2( تحديد العدوى الفيروسية: تم احتضان خلايا Vero مع سلسلة مبلغ من النوع الكاذب السنبلي ل MERS ليوسيفيراز.ثم تم تقييم نشاط مبلغ ليوسيفيراز عند الأزمنة الموضحة لإنتاج مسار زمني للتعبير.تمت ملاءمة المنحنيات للبيانات عن طريق تحليل الارتداد غير الخطي وكانت أفضل ملاءمة هي خط مستقيم.(ج) رصد عدوى الفيروس MERS-HeoV الكاذب السنبلي في مختلف سلالات الخلايا.تم استخدام فيروسات LAS MERS سنبلية وفيروس VSV-G مقارنة سلبية للعدوى.تم التعبير عن البيانات في صورة متوسط وحدات ليوسيفيراز النسبية (RLU) + الانحراف المعياري (50) standard deviation لثلاثة أعين متوازية
في أطباق زراعة ذات 96عيناً.تم تكرار التجرية ثلاثة مرات؛ وتم الحصول على نتائج مشابهة.
0 الشكل21 يوضح الخواص الوظيفية للاستجابات المناعية الخلوية التي تحدثها لقاحات MERS- (1).CoV تم تحصين مجموعات Ol 057/81/66 (ع- 9/ مجموعة) ثلاث مرات؛ بين كل منها أسبوعين ب25 ميكرو جم من لقاح Wi السنبلي و CDDNAA السنبلي كما هو مبين.تم جمع العينات بعد التحصين الثالث.(ب) تم قياس استجابات الخلايا الليمفاوية 17 الخاصة بالسنبلي عن Gob تجرية IFN-y ELISpot باستخدام 6 تجميعات ببتيدات تغطي البروتين السنبلي.مثلت القيم متوسط
5 الاستجابات في كل مجموعة بعد الإعطاء الثالث بأسبوع.دلت أعمدة الخطاأ على الأخطاء المعيارية.(ج 8 د) هو تصنيف للقمم اللاصقة السائدة الخاصة ب MERS السنبلي.تم إفراز IFN- #عن طريق WDA الطحال من الاستجابات المناعية الخاصة ب MERS السنبلي باستخدام تجميع مصفوفة الببتيدات.تم التعبير عن النتائج في صورة عدد الخلايا التي تفرز 10 TFN-y/ خلية طحالية (متوسط + 50 لثلاث OE في كل مجموعة) بعد طرح القيم بدون إثارة الببتيد.تم الحصولعلى نتائج
0 مشابهة في تجربتين منفصلتين. الشكل22 يوضح مستويات الغلويين المناعي Immunoglobulin IgG المضاد ل MERS-CoV الجهازي بعد تحصين DNA (أ) استجابات مضاد IgG المصلية في الفئران مقاسة باختبار ELISA مع التخفيف المصلي المبين ضد 14815- السنبلي كمولد ضد مغلف.تم على نحو متسلسل تخفيف المصل المجمع من مجموعات Gh الفردية (بعد أسبوع من ثالث تحصين) وتم قياس إجمالي IgG
5 الخاص ب -MERS السنبلي باستخدام اختبار مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم enzyme- Jie .linked immunosorbent assay (ELISA) كل منحنى قيمة OD لكل مجموعة من 9 فئران تلقت لقاح Lind) ~WIDNA ¢ أو لقاح ACD السنبلي- DNA السنبلي؛ أو ناقل DNA فارغ كما هو مبين.كانت كل نقطة بيانات هي متوسط الامتصاص من تسعة فتران.(ب) تم حساب عيار
النقطة الطرفية لأمصال الفترانالمحصنة ب Wi السنبلي عند النقاط الزمنية المشار إليها.(ج) تحليل لطخة ويسترن للأمصال المحصنة المرتبطةببروتين سنبلي ناتج عن عودة الارتباط الجيني عند التركيزات المذكورة (ميكرو جم).تم استخدام أمصال مجمعة من Gh محصنة ب Wt السنبليباعتبارها الجسم المضاد الرئيسي عند تخفيف 1: 100.(د) معادلة استجابات الجسم المضاد التي تم رصدها بتجربة العدوى الفيروسية. تم تجميع الأمصال؛ بعد أسبوع من ثالث تحصين» من الفئرانالمحصنة.تم قياس العيارات الحجمية للجسم المضاد المعادل عند تثبيط 9650 (ICs0) من العدوى الفيروسية للخلايا المستهدفة.كانت البيانات الموضحة هي المتوسط الهندسي للعيارات لتلك لمجموعة مع الانحرافات المعيارية.تم تحديد الفروق الإحصائية بين كل مجموعة اختبار وتمت الإشارة إلى قيم م.(ه) معادلة عدوى فيروسات -MERS السنبلية- من النوع الكاذب عن طريق مضادات الأمصال 0 التي تم الحصول عليها من الفئران بعد تلقي ثلاث حقن من - WIDNA السنبلي أو .PVAXIDNA تعرف 105.0 بأنها تردد تخفيف المصل المضاد الذي يتم عنده تثبيط دخول الفيروس بنسبة 9650 (الخط المتقطع).تم عرض البيانات المأخوذة من 4 فترانلكل مجموعة . الشتكل23 (أ) يوضح تحليل الخلايا المنتجة للإنترفيرون-جاما (IFN-y) المستحث بواسطة لقاح MERSDNA السنبلي في كاتنات أولية غير بشرية (00110. (أ) تصميم الدارسة؛ نظام اللقاح 5 والاختبار المناعي لدى قرود الرياح. تم تحصين ثلاث مجموعات (منخفضة؛ Alley ومقارنة) من قرود الريسوس )= 4/ لكل مجموعة) ب iw “DNAMERS عند الأسابيع صفرء و3؛ و165(6»)كما هو مبين. تم إجراء تلطيخ السيتوكين داخل الخلية؛ ELISpot /-1717؛ Jays الجسم المضاد وتجرية Nab من عينات التحصين الثالث. تم إجراء الخزعات بعد الاختبار المناعي ب -~MERS (ب) تحليل ELISPOT للخلايا المأخوذة من قرود محصنة ب MERS - سنبلي. تم 0 عزل PBMCs WAN من كل من القرود المحصنة ب DNAMERS - سنبلي وتم استخدامها في تجرية ELISpot لرصد الخلايا المنتجة ل 1777-7 المستجيبة لتجميعات ببتيدات “MERS السنبلي لمدة 24 ساعة كما هو موصوف في المثال 9. تم قياس تكرارات ترددات الخلايا المفرزة ل IFN-y- الخاصة ب ~MERS السنبلي/ 10° خلية PBMCs باستخدام تجرية ELISpot تم عرض النتائج كمتوسط SEM (ج) تكرار السيتوكين المستحث باللقاح (JFN-y) أو JJL-2 أو (TNF-a المنتج لخلايا .CD8* 9 TCD4* تم Jie خلايا PBMC لقرود المكاك Macaques (ع- 4) بعد التحصين النهائي ب DNA. وتم تحفيزها ببتيد 145185- سنبلي خارج جسم الكائن الحي. وتم تلطيخ الخلايا لإنتاج IFN-y و1107-0» و11-2 Jas الخلية ثم التحليل باستخدام عد الخلايا في التدفق متعدد المتغيرات.
الشكل 24 يوضح العيارات الحجمية لربط الجسم المضاد واستجابة الجسم المضاد المعادل neutralizing antibody (Nab) بعد التلقيح ب ~DNAMERS سنبلي . ل (=F الأجسام المضادة الخاصة ب MERS في ربط مصلي والعيارات الحجمية للنقطة الطرفية الخاصة ب IgG عند مختلف الأزمنة بعد التحصين. تم جمع المصل بعد كل تلقيح وحساب العيارات الحجمية للنقاط الطرفية باستخدام مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم “ELISA (ج ود) تأثير التلقيح ب DNA وتصنيف استجابة الجسم المضاد المعادل. تم الحصول على عينات دم من الحيوانات قبل كل تحصين dag التحصين النهائي بأسبوعين. تم اختبار الأمصال لمعرفة الجسم المضاد المعادل. التعادل بفيروس حي (ج) أو فيروس MERS كاذب (د). تم اختبار أمصال محصنة مخففة بشكل متسلسل بفيروس 5. ولتجرية معادلة الفيروس الكاذب؛ تم استخدام مصل قرد مضاد ل 0111167 كعينة مقارنة ddl 0 لجسم مضاد؛ وتم استخدام فيروس VSV-G من النوع الكاذب كعينة مقارنة لفيروس كاذب لنوعية التعادل. وتم اختبار العينات بتجرية 01814150 بفيروس MERS الشكل 25 يوضح المخطط الوظيفي لاستجابات Ws “10604 و*608 التي يثيرها لفاح ~“MERS السنبلي. تظطهر مخططات السيتوكين لخلايا TCDA و *008 النوعية المستحثة بعد التلقيح في (أ) و(ب)؛ على الترتيب. تم عزل خلايا طحال فتران )¢= 3) بعد التحصين النهائي ب DNA. بأسبوع 5 وتم تحفيزها ببتيد 14815- سنبلي خارج جسم الكائن الحي. تم تلطيخ الخلايا لإنتاج 11-7 TNF- ©؛ و 11-2 داخل الخلية؛ ثم التحليل باستخدام FACS (أوب) مخططات تبعثر توضح خلايا TCD4* و +0108 الخاصة ب MERS. التي تطلق (TNF-a JJFN-y و IL-2 وسيتوكيات -11117/- » المزدوجة. (ج ود) رسم بياني عمودي يوضح مجموعات فرعية متعددة الوظائف من TCD4* WIA و0087 المزدوجة والثلاثية الموجبةالتي تطلق السيتوكينات 1077-7» JL-2 5 (TNF-0 يوضح الرسم 0 البياني الدائري نسبة كل مجموعة فرعية من السيتوكين cytokine مثلت البيانات متوسط +SEM لثلاث Oly في كل مجموعة. يوضح الشكل 26 تثبيط تلاشي الخلايا الناتج عن فيروسات MERS-S الكاذبة عن طريق الأمصال المناعية لفئران محصنة ب DNA سنبلي. (أ) أدى استخدام أمصال فأرية ل1188.5-110017 - سنبلي إلى معادلة 112185 في المعمل ومنع تكوين ملتحمات خلوية. مثلت Vero WIA التي لم تكن مصابة 5 بالعدوى؛ عينة مقارنة سالبة؛ بينما مثلت المقارنة الموجبة تلك الخلايا المصابة بعدوى فيروس MERS الكاذب. دل السهم على تكوين ملتحمات خلوية. ولوحظ تكوين ملتحمات خلوية تحت المجهر بعد العدوى ب36 ساعة. (ب) احتضان قبلي لفيروسات MERS - السنبلي في وجود أمصال Liane إما ب pVax-1 أو MERS - سنبلي بتخفيفات 1: 100 وإضافتها إلى Vero WIA وبعد يومين من
العدوى؛ تم قياس نسبة موت الخلايا عن طريق تلطيخ AnnexinV/PI دل الرسم البياني بالأعمدة على قيم العدوى بفيروس MERS الكاذب من بيانات FACS لتجرية واحدة تم إجراءها ثلاث مرات. تم الحصول على نتائج متشابهة في ثلاث تجارب مستقلة. يوضح الشكل 27 استجابة الجسم المضاد بعد التلقيح بلقاح DNAMERS - سنبلي بالاشتراك مع التخريم الكهربي. تم جمع أمصال من قرود ملقحة ب1ه17م» أو —pMERS سنبلي )0.5 مجم/
حيوان؛ جرعة منخفضة)؛ أو 140185م- سنبلي (2 مجم/ حيوان؛ جرعة مرتفعة) بعد ثالث تحصين بأسبوعين. تم اختبار هذه الأمصال لمعرفة الأجسام المضادة التي ترتبط ببروتين “MERS السنبلي. ونتائج هذا الاختبار موضحة في )1( و(ب). الشكل 28 يوضح mili من الاختبار المناعي ل MERS بعد التلقيح والبيولوجيا المرضية
pathobiology 0 (أ) متوسط الحمل الفيروسي الذي حدده QRT-PCR من أنسجة فردية تم جمعها عند تشريح الجثة. (ب) متوسط الحمل الفيروسي لجميع الفصوص الرئوية المندمجة تظهر في ]1086. تم تحليل مكافئات لو 101050 مكافئ/ جم؛ لو 101050؛ تم تحليل عينة واحدة لكل لنسيج لكل حيوان من الحيوانات الثلاثة لكل مجموعة. الوصف التفصيلي:
5 يتعلق الاختراع Mall بلقاح يشتمل على مولد ضد لفيروس JIA للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية .(MERS-CoV) يعد MERS-CoV فيروساً جديداً شديد الإمراض» لم يظهر إلا في عام 2012 ومن ثم فإن اللقاح الموصوف فيالوثيقة الحالية هو من أول اللقاحات التي تستهدف10885-00177 . بالتالي؛ يوفر اللقاح علاجاً لهذا الفيروس الجديد الممرض» الذي لم يوجد له علاج منقبل وبظل هناك احتمال أن يكون له طبيعة ويائية.
0 الجدول 4 يوضح الجدول الزمني لظهور فيروس JRA للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية MERS- .CoV
الحالة الأولي 20 سبتمبرء day سعودي عمره 60 عاما أدخل J المستشفي في 2012/06/13 بالتهاب رئوي cals بدون شروط التتبع» توفي من فشل كلوي acute renal حاد في 2012/06/24. الحالة الثانية 22 سبتمبرء رجل قطري يبلغ من العمر 49 عاماء له تاريخ مع السفر إلي المملكة العربية السعودية؛ أدخل إلي مستشفي الدوحة بمرض في الجهاز التنفسي respiratory illness في 2013/09/07 نقل إلي المملكة المتحدة في 2012/09/11 وبقي على قيد الحياة. الحالة الثالثة. في الرابع من day onde سعودي عمره 45 عاما أدخل إلي المستشفي في 2 بمرض تنفسي cals وكان مدخنا شرهاء وكانت حالته مزمنة تعافي من مرضه وتم اخراجه من المستشفي في 2012/10/27. الحالة الرابعة؛ في 19 نوفمبر؛ رجل يبلغ من العمر 70 عاما أدخل J) المستشفي بمرض حاد في 0 الجهاز التنفسي؛ ولكنه تطور إلي فشل كلوي ومات. Alla الخامسة؛ في 23 نوفمبر؛ أدخل day قطري إلي المستشفي في اكتوير بمرض حاد في الجهاز التنفسي؛ نقل J) ألمانياء وتم اخراجه من المستشفي في 2012/11/18. الحالة السادسة والسابعة؛ في 23 نوفمبر»؛ وكانت كلتا الحالتين لعائلة واحدة مرتبطة بالحالة الرابعة؛ أدخلا إلي المستشفي بمرض ala في الجهاز التنفسي؛ وتوفيت إحدي الحالتين. 5 الحالة الثامنة والتاسعة؛ في 30 نوفمبر؛ عينات من العاملين الأردنيين في الرعاية الصحية (إمرأة تبلغ من العمر 45 عاما ورجل يبلغ من العمر 25 عاما) توفيا من مرض في الجهاز التنفسي؛ بسبب غير مبرر في أبريل 2012 وتم التأكيد بكونها ايجابية ل 110017. الحالة العاشرة؛ في 11 نوفمبر؛ أحد سكان المملكة المتحدة يبلغ من العمر 50 cle أدخل إلي المستشفي بمرض حاد في الجهاز التنفسي في 2013/01/26 لديه تاريخ مع السفر إلي باكستان 0 ولمملكة العربية السعودية؛ ¢ وتم التأكيد أن لديه ايجابية للإنفلونزا 2009 NCoV influenza HINT وحاليا في وحدة العناية المركزية.
الحالة الحادية عشرء في 13 نوفمبر» أحد سكان المملكة المتحدة وأحد أفراد عائلة الحالة العاشرة؛ هذا المريض Al حالات طبية موجودة مسبقاء مات من مرضه (صدر التقرير في تاريخ 9 )0 الحالة الثانية عشرء في 15 نوفمبر» أحد سكان المملكة المتحدة وأحد أفراد عائلة الحالة العاشرة؛ لا يوجد له تاريخ مع السفر أو حالات طبية موجودة مسبقا. قد يكون مولد الضد ل MERS-CoV هو مولد ضد سنبلي ل MERS-CoV مجمع عليه.يمكن أخذ مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV من متواليات مولدات الضد السنبلي من سلالات 1885-0017 ومن ثم؛ يعد مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV فريداً. قد يفتقر مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV إلى مجال سيتويلازمي cytoplasmic بالتالي؛ فإن 0 لاح الاختراع الحالي قابل للتطبيق على نطاق واسع على العديد من سلالات MERS-CoV بسبب المتتاليات الفريدة algal الضد السنبلي المجمع عليه ل .MERS-CoV- تسمح المتواليات الفريدة للقاح بان يكون واقيا بطريقة شاملة ضد العديد من سلالات (MERS-CoV بما في ذلك الأنواع المتنوعة وراثياً من MERS-CoV . يمكن استخدام اللقاح في الوقاية من وعلاج أي عدد من سلالات MERS-CoV .قد يثير اللقاح 5 استجابات مناعية هرمونية وخلوية تستهدف مولد الضد السنبلي ل MERS-CoV- .285 يثير اللقاح معادلة الأجسام المضادة والأجسام المضادة للجلوبيولين المناعي (180) 6 التي تتفاعل مع مولد الضد السنبلي ل .102185-0017 كما قد يثير اللقاح استجابات الخلية CDA'T و 08" التي تستجيب لمولد الضد السنبلي ل MERS-CoV وتنتج إنترفيرون- جاما «(IFN-y) وعامل تنكرز ورم ألفا (1107-0)؛ وإنترليوكين 2 - (11-2). 0 1- تعريفات ما لم يذكر خلاف ذلك»؛ فإن كل المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة في هذا الاختراع لها نفس المعنى ذو المفهوم الشائع لدى الشخص الماهر في المجال.في Ala حدوث تعارض؛ فإن هذه الوثيقة. بما في ذلك التعريفات ستكون هي المرجع.يتم Lad يلي وصف الطرق والمواد المفضلة؛ على الرغم من أنه من الممكن استخدام طرق ومواد مشابهة أو مكافئة لتلك التي تم وصفها في تنفيذ 5 أاختبار الاختراع الحالي.تدرج كل طلبات براءات الاختراع» وبراءات الاختراع؛ والمراجع الأخرى المذكورة بأكملها في هذا الاختراع على سبيل المرجعية.المواد والطرق والأمثلة التي تم الكشف عنهاهيعلى سبيل التوضيح فقط ولم تذكر على سبيل الحصر.
المصطلحات" تشتمل على" و'تتضمن" وابها"ء" قد"؛ و"تحتوي على" وصورهاء كما يتم استخدامها في الوثيقة الحالية؛ الهدف منها أنه تكون عبارات؛ أو مصطلحات؛ أو كلمات مفتوحة النهايات لا تمنع إمكانية أحداث أو بنيات أخرى.تتضمن صيغ المفرد النكرة والمعرف الإشارة إلى الجمع مالم ينص السياق صراحة على خلاف ذلك. يشمل الاختراع الحالي أيضاً تجسيدات أخرى 'تشتمل على" واتتكون من" و'تتكون بشكل أساسي من" التجسيدات أو العناصر المبينة في الوثيقة الحالية؛ سواء تمت الإشارة إليها صراحة أما لا. 'مساعد" كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية يعني أي جزيء مضاف إلى اللقاح الموصوف فيالوثيقة الحالية لتعزيز توليد مناعة مولد الضد. يشير "الجسم المضاد "Antibody كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية إلى جسم مضاد من فئات 0 0ع «IgM قعل طعت أو of IgE فظايا fragments أو مشتقات من مقل «Fd F(ab"); «Fab وأجسام مضادة وحيدة السلسلة «single chain antibodies وأجسام مضادة ثنائية «diabodies وأجسام مضادة ثنائية النوعية bispecific antibodies وأجسام مضادة ثنائية الوظيفة ومشتقاتها bifunctional antibodies and derivatives وقد يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد معزول من عينة مصل كائن ثديي «mammal أو جسم alias عديد النسائل «polyclonal antibody أو جسم 5 مضاد منقى الألفة affinity purified antibody أو أخلاط من ذلك تتميز بنوعية ارتباط كافية لقمة لاصقة مطلوية أو متوالية مشتقة منها. تشير "'متوالية الترميز "Coding sequence أو 'الحمض النووي المشفر "encoding nucleic acid كما يتم استخدامها في الوثيقة الحالية إلى أحماض نووية nucleic acids (جزيء RNA أو (DNA تشتمل على متوالية نيوكليوتيد nucleotide sequence تشفر أحد البروتينات .protein وقد تتضمن متوالية 0 اتترميز كذلك إشارات بدء وإنهاء مرتبطة بشكل فعال بعناصر منظمة تشمل معزز وإشارة تَذْييِ Noms الأدينيلات قادرة على توجيه التعبير في خلايا الفرد أو الكائن الثديي الذي يتم إعطاءه الحمض النووي. 'مكمل "Complement أو 'تكميلي "complementary كما يم استخدامهما في الوثيقة الحالية يشيران إلى إقران قاعدة Watson-Crick (مثل» A-T/U و (C-G أو قاعدة Hoogsteen بين نيوكليوتيدات 5 ونظائر نيوكليوتيدات nucleotide analogs من جزيئات الحمض النووي. قد يشير مصطلح” مجمع عليه Consensus " أو" متوالية مجمع عليها LS" Consensus Sequence يتم استخدامه في الوثيقة الحالية إلى متوالية حمض نووي تخليقية «ynthetic nucleic acid sequence أو متوالية بولي ببتيد polypeptide sequence مناظرة» منشأة حسب تحليل محاذاة الأنماط الفرعية
المتعددة من مولد ضد معين .ويمكن استخدام المتوالية في إحداث مناعة واسعة ضد العديد من الأنماط الفرعية؛ أو أنماط مصلية؛ أو سلالات مولدات ضد معين .ويمكن dallas مولدات الضد التخليقية؛ مثل بروتينات الاندماج, لتوليد متواليات مجمع عليها (أو مولدات ضد مجمع عليها). يشير مصطلح 'تخريم كهربي ("Electroporation أو "إنفاذ كهربي «منادعنا نطمعستم-دهع»"» أو تعزيز كه روحركي (“EP”) 'electro-kinetic enhancement كما يتم استخدامه على نحو متبادل في الوثيقة الحالية إلى استخدام نبضة مجال ALS عابرة للغشاء transmembrane electric field pulse في إحداث مسارات مجهرية microscopic pathways (مسام (pores في الغشاء الحيوي bio- tmembrane ووجودها يسمح بمرور الجزيئات الحيوية biomolecules مثل البلازميدات «plasmids والأوليجو نيوكليوتيدات coligonucleotides و «siRNA والعقاقير؛ والأيونات 1005 والماء من أحد
0 جوانب الغشاء الخلوي cellular membrane إلى الجانب الآخر. يشير مصطلح "شظية" كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية إلى متوالية حمض نوري أو on منها يشفر بولي ببتيد قادر على إثارة استجابة مناعية لدى كائن ثديي. وقد تكون الشظايا هي شظايا DNA يتم اختيارها من متوالية واحدة على الأقل من عدة متواليات نيوكليوتيدية تشفر شظايا البروتين المحضة فيما يلي.
5 يشير مصطلح "Fragment Lad أو 'شظية مناعية "immunogenic fragment بالنسبة لمتواليات البولي ببتيد polypeptide بولي ببتيد polypeptide قادر على إثارة استجابة مناعية لدى GS ثديي تتفاعل تبادلياً مع سلالة كاملة الطول من النوع البري من مولد ضد .105185-00177 وقد تشتمل شظايا البروتينات المجمع عليها على 9610 على (BY) 9620 على (YI 9630 على الأقل؛ 0 على (JN 9650 على (INI 9660 على (INI 9670 على الأقل» 9680 على الأقل؛
0 9690 على (JI 1695 على الأقل من بروتين مجمع عليه.في بعض التجسيدات؛ قد تشتمل شظايا البروتينات المجمع عليها على 20 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو 30 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو40حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو50 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثر؛ أو 0 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو70 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء؛ أو90 حمضاً أمينياً على الأقل أو «is أو100 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو110 حمضاً أمينياً على الأقل أو
5 أكثرء؛ أو120 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو130 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو140 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو150 حمضاً Lonel على الأقل أو أكثرء أو160حمضاً Lind على الأقل أو أكثرء أو170حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو180حمضاً أمينياً على الأقل أو «iI أو190 حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو200حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء
أو210حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو 220حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثرء أو 230حمضاً
Tad على الأقل أو أكثرء أو 240حمضاً أمينياً على الأقل أو أكثر من بروتين مجمع عليه. كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية؛ فإن المصطلح” مكون وراثي genetic construct " يشير إلى جزيئات RNA si DNA التي تشتمل على متوالية نيوكليوتيدية nucleotide sequence تشفر بروتيناً .تتضمن المتوالية المشفرة إشارات البدء والإنهاء المرتبطة بشكل فعال بعناصر منظمة تتضمن إشارة معززة Bans Jus الأدينيلات polyadenylation قادرة على توجيه التعبير في خلايا الفرد الذي يتم إعطاءه جزيء الحمض النووي.وكما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية؛ فإن مصطلح 'صورة يمكن التعبير عنها" يشير إلى منشات جينية تحتوي على العناصر المنظمة الضرورية مرتبطة بشكل فعال بمتوالية ترميز تشفر أحد البروتينات بحيث أنه عند وجودها في خلية cll يمكن التعبير
0 عن المتوالية المرمزة. يشير مصطلح 'متشابهة" أو 'تشابه" كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية في سياق اثنين أو أكثر من الأحماض النووية أو متواليات بولي نيوكليوتيد؛ إلى أن المتواليات بها نسبة مئوية معينة من الوحداتالبنائية هي نفسها فوق منطقة محددة. وبتم حساب النسبة المئوية عن طريق المحاذاة الاختيارية لمتواليتين» ومقارنة المتواليتين فوق المنطقة المحددة؛ وتحديد عدد المواضع التي تحدث عندها الوحدة
5 البنائية المتشابهة في كلتا المتواليتين لإنتاج عدد من المواضع المتشابهة؛ وقسمة عدد المواضع المتشابهة على إجمالي عدد المواضع في المنطقة المحددة؛ وضرب الناتج في 100 لإنتاج النسبة المئوية لتشابه المتواليات. وفي الحالات التي يختلف فيها طول المتواليتين أو حيث ينتج عن المحاذاة واحد أو أكثر من الأطراف المتداخلة ولا تشمل منطقة المقارنة المحددة سوى متوالية واحدة» يتم إدراج الوحدات البنائية للمتوالية الوحيدة في المقامولكن ليس في البسط. عند مقارنة DNA و (RNA
0 يمكن اعتبار الثيمين thymine (T) واليوراسيل uracil (U) متكافئين. (Sarg إجراء التشابه يدوياً أو باستخدام نظام حساب متواليات حاسوبي مثل BLAST أو 31.812.0. 'استجابة "die lie كما هي مستخدمة في الوثيقة الحالية تعني تنشيط الجهازالمناعي للعائل؛ مثل GIS ثديي؛ استجابة لإدخال مولد ضد. وقد تكون الاستجابة المناعية في صورة استجابة خلوية أو خلطية؛ أو كلاهما.
5 تشير مصطلحات "حمض نووي "Nucleic acid أو "أوليجونيوكليوتيد oligonucleotide " أو 'بولي نيوكليوتيد "polynucleotide كما يتم استخدامها في الوثيقة الحالية إلى اثنين على الأقل من الأحماض النووية المرتبطين تساهمياً ببعضهما. كما يحدد رسم جديلة واحدة متوالية الجديلة المكملة. لذلك؛ فإن الحمض النووي قد يشمل أيضاً الجديلة المكملة لجديلة وحيدة موضحة. ويمكن استخدام العديد من
صور الأحماض النووية لنفس الغرض باعتبارها حمضا نووياً معيناً. لذلك؛ فإن الحمض النووي قد يشمل أيضاً أحماضا نووية متشابهة إلى حد كبير ومكملاتها. وتوفر جديلة واحدة مسباراً يمكنه التهجين مع متوالية مستهدفة تحت ظروف تهجين صارمة. لذلك؛ فإن الحمض النووي قد يشمل كذلك المسبار الذي يتهجن تحت ظروف التهجين الصارمة.
قد تكون الأحماض النووية وحيدة الجديلة أو مزدوجة cabal) أو قد تحتوي على أجزاء من متوالية مزدوجة الجديلة ووحيدة الجديلة على حد سواء. وقد يكون الحمض النووي هو (DNA سواء جينومي (RNA «cDNA genomic هجين؛ حيث قد يحتوي الحمض النووي على توليفات من ديوكسي deoxyribo وريبو- نيوكليوتيدات cribo-nucleotides وتوليفات قواعد تشمل يوراسيل curacil وأدينين cadenine وثيمين thymine وسيتوسين ccytosine وجوانين ¢guanine وإنوسين inosine وزانثين
0 هيبوكسانقين «xanthine hypoxanthine وأيزو سيتوسين isocytosine وأيزو جواتين .isoguanine ويمكن الحصول على الأحماض النووية بطرق التخليق الكيميائي chemical synthesis أو بطرق عودة الارتباط الجيني .recombinant methods 'مرتبطة بشكل فعال ب WS" Operably linked يتم استخدامه في الوثيقة الحالية يشير إلى أن التعبير عن جين يكون تحت سيطرة معزز يتصل به اتصالاً مكانياً. ويمكن وضع المعزز 5' (قبل) أو 3' 5 (بعد) جين تحت سيطرته. وقد تكون المسافة بين المعزز والجين تقريباً هي نفس المسافة بين ذلك المعزز والجين الذي يتحكم فيه في الجين الذي تم أخذ المعزز منه. وكما هو معلوم في المجال؛ فإنه يمكن استيعاب تنوع في هذه المسافة دون فقد وظيفة المعزز. قد يعني "الببتيد"؛ أو "البروتين» أو البولي ببتيد" كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية متوالية مربوطة من الأحماض الأمينية وقد تكون طبيعية؛ أو تخليقية؛ أو تعديل أو توليفة من متواليات طبيعية وتخليقية. "Promoter jas كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يعني جزيء تخليقي أو طبيعي يكون قادراً على pie أو تنشيط أو تعزيز التعبير عن حمض نووي في خلية. وقد يشتمل المعزز على واحدة أو أكثر من متواليات منظمة انتساخية transcriptional regulatory sequences معينة لزيادة تعزيز التعبير و/ أو لتعديل التعبير المكاني و/ أو التعبير الزماني عنه. وقد يشتمل المعزز أيضاً على 5 معزز مكاني أو عناصر كاظمة؛ يمكن وضعها بعدد يصل إلى بضعة آلاف من أزواج القاعدة من موقع بداية الانتساخ. كما يمكن أخذالمعزز من مصادر تشمل الفيروسات؛ والبكتريا» والفطربات؛ والنباتات» والحشرات؛ والحيوانات. وقد يقوم المعزز بتنظيم التعبير عن مكمل جين بشكل جوهري أو مختلف عن الخلية؛ أو النسيج؛ أو العضو الذي يحدث فيه التعبير أو؛ بالنسبة لمرحلة التطور التي
يحدث عنها التعبير؛ أو استجابة لمثير خارجي Jie ضغوط فسيولوجية؛ ممرضات؛ أيونات فلزية؛ أو عوامل حثية. وتتضمن الأمثلة الممثلة للمعززات معزز ملتهمات البكتريا 77 ومعزز ملتهمات البكتريا 13» والمعزز «SPO ومعزز مشغل clac ومعزز تاك؛ ومعزز 5740 المتأخر؛ ومعزز 53740 المبكر؛ ومعزز (RSV-LTR ومعزز 014718؛ ومعزز 5740 المبكر أو معزز 59740 المتأخر ومعزز .CMVIE يتم استخدام مصطلحي "ببتيد إشارة" و'متوالية قائدة” على نحو تبادلي في الوثيقة الحالية وبشيران إلى متواليةحمضاميني يمكن أن ترتبط عند طرف الأمين لبروتين MERS-CoV المذكور في الوثيقة الحالية. ونمطياً يقوم ببتيدات الإشارة/ المتواليات القائدة بتوجيه تموضع البروتين. ومن المفضل أن تسهل ببتيدات الإشارة/ المتواليات القائدة المستخدمة في الوثيقة الحالية إفراز البروتين من الخلية التي يتم إنتاجها فيها. وغالباً من تنشطر ببتيدات الإشارة/ المتواليات القائدة من باقي البروتين» وغالباً يُشار إليه على أنه البروتين الناضج؛ عند إفرازه من الخلية. وترتبط ببتيدات الإشارة/ المتواليات القائدة عند الطرف ]1 للبروتين. يشير مصطلح "خاضع للعلاج” كما يتم استخدامه في الوثيقة الحالية إلى كائن ثديي يريد أو يحتاج إلى التحصين باللقاح الذي تمالكشف عنه في الوثيقة الحالية. وقد يكون الكائن الثديي عبارة عن 5 إنسانء أو شمبانزي؛ أو كلب؛ أو قط أو حصان؛ أو بقرة؛ أو Ql أو جرذ. 'متشابهة إلى حد LST pS يتم استخدامه في الوثيقة الحالية يعني أن متواليةقحمض أميني أولى وثانية تشكل على الأقل 9660 9665 9670 675 9680 9681 9682 9683 9684 5+ %86 %87 988 %89 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 7 %98< أو 9699 فوق منطقة 2d 0 3 4 5 6« 7 8 9 10< 11 2ل 3ل 14 ذاء 16 1817 19 20 21 22 23 24 25 30 35 فك 45 S50 55 60« 65« 70 75 80« 85 90 95 100« 200 300 400« 500« 600« 700« 800« 900 1000< 1100 أو أكثر من الأحماض الأمينية.قد تعني متشابهة إلى حد كبير أيضاآن متوالية حمض نووي أولى وثانية تشكل على الأقل N81 680 475 970 %65 0 682 683 96859684 %97:%96:%95:%94:%93:%92:%91:%90:%89:%88:%87.%86 5 9698 أو 9 فوق منطقة من 3201 3 4 5 6 7 8 ق 10< لل 12 13 14 ذال 16 17 قل 19 20 21 22 023 24 25 30 35 0ك 45 50 55 0ى 65« 0ت 75 80«
5» 90 95 100« 200 300» 400 500 600« 700« 800« 900 1000< 1100 أو i] من النيوكليوتيدات. قد يشير مصطلح 'علاج” أو 'معالجة" كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية إلى وقاية حيوان من مرض من خلالمنع؛ أو كبت؛ أو كظم؛ أو إزالة المرض بالكلية. وتشمل الوقاية من المرض إعطاء لقاح الاختراع الحالي للحيوان قبل بدء المرض. وبشمل كبت المرض إعطاء لقاح الاختراع الحالي للحيوان بعد حدوث المرض ولكن قبل ظهوره إكلينيكياً. أما كظم المرض فيشمل إعطاء لقاح الاختراع الحالي للحيوان بعد الظهور الإكلينيكي للمرض. يشير مصطلح "صورة" كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية بالنسبة لحمض نووي إلى (1) جزءِ أو شظية من متوالية نيوكليوتيدية مشار إليها؛ (2) مكمل متوالية نيوكليوتيدية مشار إليها أو cia منها؛ 0 (3) حمض نووي متشابه إلى حد كبير مع حمض نووي مرجعي أو مكمله؛ أو )4( حمض نووي يتهجن تحت ظروف صارمة إلى الحمض النووي المرجعي؛ أو مكمله؛ أو متواليات مشابهة له إلى حد كبير. يمكن تعريف الصورة أيضاً على أنها ببتيد أو بولي ببتيد يختلف في متوالية الحمض الأميني عن طريق إدخال؛ أو حذف؛ أو استبدال محافظ للأحماض الأمينية؛ ولكن يحتفظ بنشاط حيوي واحد 5 على الأقل. والأمثلة التمثيلية ل "النشاط الحيوي" تتضمن القدرة على الارتباط عن طريق جسم مضاد معين أوعلى تعزيز استجابة مناعية. وقد تعني صورة أيضاً أحد البروتينات بمتوالية حمض أميني مشابهة إلى حد كبير إلى بروتين مرجعي بمتواليةقحمض أميني تحتفظ بنشاط حيوي واحد على الأقل. ay الاستبدال المحافظ لحمض أميني؛ أي؛ استبدال حمض أميني بحمض أميني مختلف وبخواص مشابهة (مثل ألفة الماء؛ درجة وتوزيع المناطق المشحونة) من الأمور المعروفة في المجال بأنه 0 يشمل نمطياً على تغييريسيط. يمكن تحديد هذه التغيرات البسيطة؛ dia عن طريق مراعاة مؤشر المعالجة المائية للأحماض الأمينية؛ كما هو معروف في المجال. Kyteetal..J.
Mol.
Biol. )1982( 157:105-132. ويعتمد مؤشر المعالجة المائية للأحماض الأمينية على مراعاة عدم ألفتها للماء وشحنتها.ومن المعروف في المجال أن الأحماض الأمينية ذات مؤشرات المعالجة المائية المتشابهة يمكن استبدالها وتحتفظ بوظيفة البروتين. وفي إحدى السمات؛ يتم استبدال الأحماض 5 الأمينية ذات مؤشرات معالجة مائية +2. كما يمكن استخدام عدم ألفة الأحماض الأمينية للماء في الكشفعنعمليات الاستبدال التي قد تؤدي إلى بروتينات تحتفظ بالوظيفة الحيوية. وتسمح مراعاة عدم ألفة الأحماض الأمينية للماء في سياق الببتيد بحساب أكبر متوسط محلي لعدم ألفة ذلك الببتيدء وهو مقياس مفيد ورد أنه جيد الارتباط بتكوين مولدات الضد وتوليد المناعة. وقد يؤدي استبدال الأحماض
الأمينية ذات قيم عدم ألفة الماء المتشابهة إلى ببتيدات تحتفظ بالنشاط الحيوي؛ مثل توليد المناعة؛ كما هو مفهوم في المجال. ويمكن إجراء عمليات الاستبدال بأحماض أمينية ذات قيم عدم ألفة للماء في حدود +2من بعضها. ويتأثر كل من مؤشر عدم dill الماء وقيمة عدم ألفة الماء للأحماض الأمينية بالسلسلة الجانبية المحددة لذلك الحمض الأميني. وتمشياً مع هذه الملحوظة؛ فمن المعروف أن عمليات استبدال الحمض الأميني المتوافقة مع الوظيفة الحيوية تعتمد على التشابهالنسبي للأحماض الأمينية؛ وبخاصة السلاسلالجانبية لتلك الأحماض الأمينية؛. كما تكشف عنها عدم الألفة للماء؛ والألفة للماء؛ والشحنة؛ والحجم؛ وغير ذلك من الخواص. قد تكون الصورة عبارة ع ن متوالية حمضنووي متشابهة إلى حد كبير فوق كامل طول متوالية جين كاملة أو ge Aha .قد تكون متوالية الحمض النووي متشابهة . بنسبة 9:%93¢%92:%91:%90:%89:%88:%87«%86:%85:%84:%83:%82:%81:%80 4 أو 6100 على كامل طول متوالية الجين أو شظية منها.قد تكون إحدى الصور عبارة عن متوالية حمض أميني متشابهة إلى حد كبير على كامل طول متوالية الحمض الأميني أو شظية_ منها.قد تكون متوالية الحمض الأمين متشابهة بنسبة 9¢%93¢%92%91%90¢%89%88%87%86:%85:%84%83%82:%81:%80 5 %99:%98:%97%96:%95:%4 أو 96100 على كامل طول متوالية الحمض الأميني أو شظية منها. JEAN كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يشير إلى متوالية حمض نووي تحتوي على أصل الانتساخ. وقد يكون الناقل هو ناقل فيروسي؛ أو agile للبكترياء أو كروموسوم بكتيري صناعي أو كروموسوم خميرة صناعي. وقد يكون الناقل عبارة عن ناقل DNA أو RNA وقد يكون الناقل هو Jib 0 ذاتي الانتساخ خارج الكروموسوم؛ ويفضل أن يكون بلازميدة DNA لذكر القيم العددية في الوثيقة dla) فإن كل عدد متداخل Jab بنفس درجة الدقة هو متضمن بشكل صريح. على سبيل المثال؛ بالنسبة للمدى 6- 9 فإن الأعداد 7 و8 Jax بالإضافة إلى 6 و9؛ وبالنسبة للمدى 6- 7 فإن الأعداد6.0 »6.1 »6.2 »6.3 »6.4 »6.5 »6.6 6.7¢ :6.8 6.9¢ و 7 تندرج بشكل صريح. 5 اللقاح يتم في هذه الوثيقة توفير تركيبات مناعية؛ مثل اللقاحات؛ تشتمل على مولد ضد لفيروس مُكَل للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV) ؛ أو شظية منه؛ أو صورة منه؛ أو توليفة من
ذلك.يمكن استخدام اللقاح في الوقاية من عدد من سلالات (MERS-CoV) ؛ ومن ثم علاج؛ و [ أو الوقاية من» و /أوالحماية من أمراض تعتمد على (MERS-CoV) .قد يحدث اللقاح بشكل ملحوظ استجابة مناعية لدى الخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح؛ وبالتالي يقيه من ويعالج العدوى ب -(MERS-CoV) 5 قد يكون اللقاح هو لقاح DNA ؛ أو لقاح ببتيد؛ أو توليفة من لقاح DNA والببتيد. قد يتضمن لقاح DNA متوالية حمض نووي تشفرمولد ضد MERS-CoV .قد تكون متوالية الحمض النووي «DNA أو RNA « أو cDNA أو صورة dic أو شظية منه؛ أو توليفة من ذلك.كما قد تتضمن متوالية الحمض النووي متواليات إضافية تشفر متواليات رابطة؛ أو قائدة» أو ذيليةترتبط بمولد MERS- 2a CoV عن طريق رابطة ببتيدية.قد يشمل اللقاح الببتيدي ببتيد مولد لضد MERS-CoV ؛ أو بروتين alge 10 لضد MERS-COV « أو صورة من ذلك»؛ أو شظية منه؛ أو توليفة من ذلك.قد تشمل توليفة لفاح DNA والببتيد متوالية الحمض النووي السابق وصفها التي تشفر alge ضد MERS-CoV والببتيد أو البروتين المولدين لضد MERS-CoV « حيث يكون للببتيد أو البروتين المولد للضد118185-0017 ومولد ضد MERS-CoV المشفر نفس متوالية الحمض الأميني . قد يشمل اللقاح استجابة مناعية هرمونية لدى الخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح.قد تكون الاستجابة المناعية الهرمونية الحادثة خاصة بمولد ضد MERS-CoV .قد تكون الاستجابة المناعية الهرمونية الحادثة متفاعلة مع مولد ضد 105185-0017. يمكن إحداث الاستجابة المناعية الهرمونية لدى الخاضع للعلاج الذي تم إعطاءه اللقاح بمقدار حوالي 1.5 مرة إلى حوالي 16 مرة؛ أو من حوالي 2 مرة إلى حوالي 12 مرة» أو من حوالي 3 مرات إلى حوالي 10 مرات.يمكن إحداث الاستجابة المناعية الخلطية لدى الخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح بمقدارحوالي 1.5 مرة على الأقل؛ أو 0 عوالي 2 مرة على الأقل» أو حوالي 2.5مرة على الأقل؛ أو حوالي3 مرات على الأقل»أو حوالي 5مرة على الأقل» أو حوالي4 مرات على الأقل» أو حوالي 4.5 مرات على الأقل» أو حوالي كمرات على الأقل» أو حوالي5.كمرة على الأقل؛ أو حوالي6 مرات على الأقل؛ أو حوالي6.5مرة على الأقل؛ أو حوالي7 مرات على الأقل» أو حوالي7.5مرة على الأقل؛ أو حوالي8 مرات على الأقل» أو حوالي 508.5 على الأقل» أو حوالي9مرات على الأقل؛ أو حوالي 9.5مرة على الأقل؛ أو حوالي10 مرات 5 على الأقل» أو حوالي 10.5 مرة على الأقل» أو حوالي11 مرة على الأقل؛ أو Joa 11.5 مرة على الأقل» أو حوالي12 مرة على الأقل» أو حوالي 12.5 مرة على الأقل» أو حوالي13 مرة على الأقل؛ أو حوالي 13.5 مرة على الأقل» أو حوالي14 مرة على الأقل؛ أو حوالي 14.5 مرة على الأقل؛ أو حوالي15 مرة على الأقل» أو حوالي 15.5 مرة على الأقل» أو حوالي16 مرة على الأقل.
قد تتضمن الاستجابة المناعية الهرمونية التي يحدثها اللقاح زيادة مستوى الأجسام المضادة المعادلة المرتبطة بالخاضع للعلاج الذي تم إعطاءه اللقاحمقارنة بالخاضع للعلاج الذي لم يتم إعطاءه اللقاح.قد يكون الجسم المضاد المعادل خاص بمولد ضد10885-0017 .قد يكون الجسم المضاد المعادل متفاعل مع مولد ضد 81885-0017.قد توفر الأجسام المضادة المعادلة الوقاية من و/ أو علاج عدوى MERS-CoV والأمراض المرتبطة به لدى خاضع للعلاج تم إعطاءه اللقاح.
قد تتضمن الاستجابة المناعية الهرمونية التي يحدثها اللقاح زيادة مستوى الأجسام المضادة IgG المرتبطة بالخاضع للعلاج الذي تم إعطاءه اللقاحمقارنة بالخاضع للعلاج الذي لم يتم إعطاءه اللقاح.قد تكون هذه الأجسام المضاد IgG خاصة بمولد ضد MERS-CoV .قد تكون هذه الأجسام المضاد IgG متفاعلة مع مولد MERS-CoV aia .من المفضل أن تكون الاستجابة الهرمونية تبادلية 0 التفاعل ضد اثنين أو أكثر من سلالات .MERS-CoV قد يزيد مستوى الجسم المضاد IgG المرتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاء هاللقاح بحوالي 1.5 مرة إلى حوالي 16 مرة؛ أو من حوالي 2 مرة إلى حوالي 12 Bre أو من حوالي 3 مرات إلى حوالي 10 مرات die بالخاضع الذي لا يتم إعطاءه اللقاح.قد يزيد مستوى الجسم المضاد 1806 المرتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح بمقدارحوالي 1.5 مرة على الأقل» أو حوالي 2 مرة على الأقل» أو حوالي 2.5مرة على الأقل؛ أو 5 حوالي3 مرات على الأقل»أو حوالي 3.5مرة على (dV) أو حوالي4 مرات على الأقل؛ أو حوالي4.5 مرات على الأقل» أو حوالي كمرات على الأقل» أو حوالي5.كمرة على الأقل» أو حوالي6 مرات على الأقل» أو حوالي6.5مرة على الأقل» أو حوالي7 مرات على الأقل» أو حوالي7.5مرة على الأقل؛ أو حوالي8 مرات على الأقل» أو حوالي 8.5مرة على الأقل؛ أو حوالي9مرات على الأقل؛ أو حوالي 5مرة على «JN أو حوالي10 مرات على «JBI أو حوالي 10.5 مرة على الأقل؛ أو حوالي11 0 530 على الأقل» أو حوالي 11.5 مرة على الأقل» أو حوالي12 مرة على الأقل» أو حوالي 12.5 مرة على الأقل» أو حوالي13 مرة على الأقل» أو حوالي 13.5 مرة على الأقل» أو حوالي14 مرة على الأقل» أو Joa 14.5 مرة على الأقل» أو حوالي15 مرة على الأقل؛ أو حوالي 15.5 مرة على
الأقل» أو حوالي16 مرة على الأقل. قد يشمل اللقفاح استجابة مناعية خلوية cellular immune response لدى الخاضع للعلاج الذي يتم 5 إعطاءه اللقاح.قد تكون الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة خاصة بمولد MERS-CoV aia .قد تكون الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة متفاعلة مع مولد ضد 10885-0017.من المفضل أن تكون الاستجابة الخلوية تبادلية التفاعل ضد اثنين أو أكثر من سلالات 017©-108185.قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية المستثارة إثارة استجابة خلية 008*7.قد تكون استجابة خلية 00877 الحادثة
متفاعلة مع MERS-CoV aia alge .قد تكون استجابة خلية 008*717 متعددة الوظائف.قد تتضمن الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة استثارة استجابة خلية08*7© ؛ حيث تنتج الخلايا CDS'T إنترفيرون -جاما interferon-gamma (IFN-y) أو عامل تنكرز الورم tumor necrosis factor ll calpha )1177-0( أو إنترليوكين cinterleukin-2 (IL-2) أو توليفة من IFN-y و »-1117. قد تتضمن الاستجابة المناعية الخلوية زيادة استجابة الخلية 608:7 المرتبطة بالخاضع للعلاج الذي تم إعطاءه اللقاح مقارنة بالخاضع للعلاج الذي لم يتم إعطاءه اللقاح .قد تزيد استجابة الخلية 7 المرتبطة بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاء هاللقاح بحوالي 2مرة إلى حوالي 30 مرة؛ أو من حوالي 3 مرات إلى حوالي 51025 أو من حوالي 4 مرات إلى حوالي 20مرة مقارنة بالخاضع الذي لا يتم إعطاءه اللقاح .قد تزبد استجابة الخلية CDS'T المرتبطة بالخاضع للعلاج الذي يتم 0 إعطاءه اللقاح بمقدارحوالي 1.5 مرة على الأقل» أو Joa 2 مرة على الأقل؛ أو حوالي3 مرات على الأقل» أو حوالي4 مرات على Sled حوالي كمرات على الأقل» أو حوالي6 مرات على الأقل؛ أو حوالي6.5مرة على الأقل» أو حوالي7 مرات على (YI أو حوالي7.5مرة على الأقل» أو حوالي8 مرات على الأقل» أو حوالي8.5مرة على الأقل» أو حوالي9مرات على الأقل» أو حوالي 9.5مرة على الأقل» أو حوالي10 مرات على الأقل» أو حوالي 10.5 مرة على الأقل؛ أو حوالي11 مرة على الأقل؛ 5 أو حوالي 11.5 مرة على الأقل» أو حوالي12 مرة على الأقل» أو حوالي12.5 مرة على الأقل؛ أو حوالي13 مرة على الأقل» أو حوالي 13.5 مرة على الأقل؛ أو حوالي14 مرة على الأقل؛ أو حوالي 5مرة على الأقل» أو حوالي15 مرة على «BY أوحوالي16 مرة على الأقل؛ أو حوالي 17 مرة على الأقل.أوحوالي18مرة على الأقلأوحوالي19مرة على الأقلأوحوالي20مرة على الأقل»أوحوالي 1 2مرة على الأقل» أوحوالي 22مرة على الأقل» أوحوالي 23مرة على الأقل» أوحوالي 24مرة 0 على الأقل»أوحوالي 25مرة على الأقل» أوحوالي26مرة على الأقل» أوحوالي27مرة على الأقل؛ أوحوالي 5,28 على الأقل»أوحوالي 529 على الأقل» أوحوالي 30مرة على الأقل». قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار CD3*CDST WIA التي تنتج-]171 Say زيادة عدد تكرار WA 00877+*003 التي ترتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح على الأقل حوالي 2 مرة»3 مرات»4 مرات» 5 مرات؛ 6 مرات»؛ 7 مرات» 8 مرات» 9 مرات؛ 10مرات؛ 85a 11 5 12 مرة» 13 ye 14 ye 15 مرةء 16 مرةء 17 مرةء 18 مرةء 19 مرةء 20 مرة مقارنة بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح. قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار خلايا 7 +003+008 التي تنتج TNF- sal) (Sava عدد تكرار CD3+CD8+TNF-o 7 WA التي ترتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم
إعطاءه اللقاح على الأقل حوالي 2 deine Bete مرات» 5 مرات»؛ 6 مرات» 7 مرات؛ 8 مرات؛ 9
مرات» 10مرات»؛ 11 مرة؛ 12 مرة؛ 13 مرة؛ 14 مرة؛بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح.
قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار خلايا CD3+CD8+T التي تنتج2-.11.يمكن
زيادة عدد تكرار CD3+CDSHIL-2+ 1 WA التي ترتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح
على الأقل حوالي 0.5 1.0682 1.5680 2.06830 مرةء 2.5 3.06850 مرة» 3.5 4.06850 «lye 4.5
مرة»أو 5 مرات مقارنةبالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح.
قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار WA 7 +003+008 التي تنتج OS من
axe sab) (Sa JJFN-y TNF-a تكرار CD3+CD8+IFN-y+TNF-a+ T Wa التي ترتبط
بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح على الأقل حوالي 25 مرة؛ 30 مرة؛ 35 830( 40 8 45 0 مرق 50 مرق 55 مرق 60 مرق 65 مرق 70 مرق 75 مرق 80 مرق 85 مرق 90 مرق 95 مرة؛
0 مرةء 110 مرةء 120 مرة» 130 مرة» 140 مرةء 150 مرة.160 مرةء 170 مرة:180 مرة
مقارنة بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح.
قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية التي يحدثها اللقاح إثارة استجابة خلية 004*7. قد تكون استجابة
خلية 004*7 الحادثة متفاعلة مع مولد ضد .MERS-CoV قد تكون استجابة خلية 004*7 متعددة 5 الوظائف. قد تتضمن الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة استثارة استجابة خلية '0047*1؛ حيث تنتج
الخلايا 004*7 إنترفيرون- جاما ((-1577)؛ أو عامل تنكرز الورم Wl (1107-0)؛ أو إنترليوكين- 2
TNF-a و IFN-y أو توليفة من (IL-2)
قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار خلايا 003*004*7 التي تنتج (-1717.يمكن
زيادة عدد تكرار خلايا CD3*CDA'T التي ترتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح على 0 الأقل حوالي 2 مرة»3 مرات»4 مرات» 5 مرات» 6 مرات» 7 ya 8 مرات؛ 9 مرات» 10مرات؛
11 مرق 12 مرقء 13 مرق 14 830 15 مرةء 16 مرةء 17 5a 18 مرةء 19 مرة» 20 مرة مقارنة
بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح.
قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار خلايا 004*7+*003 التي تنتج IFN-
(Sarna زيادة عدد تكرار WA 003*004*1101-0+1 التي ترتبط بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه 5 اللقاح على الأقل حوالي 2 مرة»3 cya 5 cya dee 6 مرات» 7 مرات؛ 8 مرات»؛ 9 مرات؛
0مرات» 11 مرقء 12 مرقء 13 مرقء 14 مرق 15 مرقء 16 مرقء 17 مرق 18 830 19 850 20
cy 21 مرة؛ 22 مرة مقارنة بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح.
قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة sab تكرار خلايا 7 +003+004 التي تنتج JL-2 يمكن زيادة تكرار CD3+CDA+IL-2+ 7 WIA المرتبطة بالخاضع للعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح بمقدار على الأقل حوالي 2 مرة؛ 3 مرات» 4 مرات» 5 مرات»6مرات» 7 مرات»8 che 9 مرات؛ «lye 10 11 مرقء 12مرقء 13 مرقء 14 مرق 15 مرقء 16 مرقء 17 مرق 18 830 19 850 20 مرق 21 مرق 22 530 23 مرقء 24 مرق 25 830 26 مرة» 27 مرقء 28 مرق 29 مرق 30 مرق 1 مرةء 32 مرةء 33 Bye 35 ye 34 Bye 36 مرةء 37 مرقء 38 مرق 39 مرق 40 مرق 45 مرة» 50 مرة» 55 مرة؛ أو 60 مرة مقارنة بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح. قد تشمل الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة زيادة تكرار خلايا 7 CD3+CD4+ التي تنتج كلاً من (Sar IFN-y 1117-0 زيادة تكرار خلايا +CD3+CD4+IFN-y+TNF-a المرتبطة بالخاضع 0 لعلاج الذي يتم إعطاءه اللقاح بمقدار على الأقل حوالي 2 2.56800 مرة؛ 3 مرات؛ 3.5 «ye 4.0 مرات» 4.5 مرات»0.كمرات» 5.5 مرات»6.0 مرات» 6.5 مرات» 7.0 lye 7.5 مرق 508.0 5 مرق 9.0 مرق 9.5 مرقء 10.0 مرق 10.5 مرق 11.0 مرق 11.5 مرق 12.0 830 12.5 مرق 0 مرة» 13.5 مرة» 14.0 مرق 14.5 مرةء 15.0 مرةء 15.5 مرةء 16.0 مرةء 16.5 مرة» 17.0 مرة» 17.5 مرةء 18.0 مرةء 18.5 مرةء 19.0 مرةء 19.5 مرة؛ 20.0 830 21 مرةء 22 مرة؛ 23 5 مرق 24 مرق 25 مرق 26 مرةء 27 مرة» 28 830 29 مرة» 30 مرةء 31 مرةء 32 مرق 33 مرق 4مرة؛ أو 35 مرة مقارنة بالخاضع للعلاج الذي لا يتم إعطاءه اللقاح. يتميز لقاح الاختراع الحالي بالسمات المطلوبة في اللقاحات الفعالة مثل أن يكون آمناً بحيث لا يسبب اللقاح ذاته علة أو الوفاة؛ وأن يقي من المرض الناتج عن التعرض لممرضات حية مثل الفيروسات أو البكتريا؛ ing جسم مضاد معادل لمنع ابتكار الخلايا؛ وبثير الخلايا '1 الوقائية ضد 0 الممرضات داخل الخلية؛ وبوفر سهولة الإعطاء» وقلة الآثار الجانبية؛ والثبات الحيوي»؛ وقلة تكلفة الجرعة . كما قد يحدث اللقاح استجابة مناعية عند إعطاءه إلى أنسجة مختلفة مثل العضلات أو الجلد.كما قد يحدث اللقاح استجابة مناعية عند إعطاءه عبر التخريم الكهربي «electroporation أو الحقن cinjection أو تحت الجلد csubcutaneously أو في العضل intramuscularly 5 أ -مولد ضد الفيروس JEAN للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV) كما سبق وصفه؛ يشتمل اللقاح على مولد ضد (MERS-CoV أو شظية منه؛ أو إحدى صورة؛ أو توليفة منه. يحيط بالفيروسات Al) بما في ذلك (MERS-CoV غشاء ولها غشاء جليكوبروتين من النوع 1 يطلق عليه بروتين سنبلي (5) «spike والذي يُكوّن سنابل بارزة على سطح الفيروس
JIRA يسهل البروتين السنبلي منارتباط الفيروس JIRA بالبروتينات الواقعة على سطح الخلية؛ على سبيل المثال؛ أمينو ببتيداز ميتالوبروتياز 17 cmetalloprotease amino peptidase وبتوسط إندماج غشاء الخلية الفيروسي. على day الخصوص»؛ يحتوي البروتين السنبلي على sang فرعية ST تسهل ارتباط الفيروس JEAN ببروتينات سطح الخلية. وبالتالي» تتحكم الوحدة الفرعية ST للبروتين السنبلي في الخلايا التيتصاب بالعدوى بالفيروسالمْكَلّل. كما أن البروتين JRA يحتوي على وحدة فرعية $2 وهي وحدة فرعية عابرة للغشاء تسهل الاندماج الفيروسي وغشاء الخلية. وبالتالي؛ قد يشتمل مولد ضد MERS-CoV على بروتين MERS-CoV سنبلي؛ أو وحدة فرعية 51 لبروتين MERS-CoV
سنبلي؛ أو وحدة فرعية 52 لبروتين MERS-CoV سنبلي. عند ربط بروتينات سطح الخلية واندماج الغشاء؛ يدخل الفيروس المكَلَلَ إلى الخلية ويتم إطلاق جينوم
RNA 0 وحيد الجديلة الخاص به في سيتويلازم الخلية المصابة. وبكونجينوم RNA وحيد الجديلة عبارة عن جديلة موجبة ومن ثم؛ يمكن ترجمته إلى بوليميراز (RNA ينتج أنواع RNA فيروسية إضافية عبارة عن جدائل سالبة. بالتالي» قد يكون alge ضد MERS-CoV عبارة عن بوليمرات RNA .MERS-CoV يتم انتساخ جدائل RNA السالبة الفيروسية إلى جدائل RNA أصغر موجبة جينومية فرعية؛ يتم
5 1 استخدامها في ترجمة بروتينات فيروسية (Al مثل بروتين نيوكليوكاسبيد nucleocapsid (N) ¢protein ويروتين غلافي cenvelope (E) protein وبروتين قالب matrix (M) protein وبالتالي؛ قد يشتمل age ضد MERS-COV على بروتين نوكليوكاسبيد (MERS-CoV أو بروتين غلاف 1285-0017 أو بروتين قائب .MERS-CoV كما يمكن استخدام جدائل RNA السالبة الفيروسية في انتساخ الجينوم الفيروسي cviral genome
0 الذي يرتبط ببروتيد نيوكليوكاسبيد. ويندمج بروتين القالب؛ مع بروتين سنبلي» في الشبكة الإندوبلازمية endoplasmic للخلية المصابة. وإجمالاًء فإن بروتين النيوكليوكاسبيد المرتبط بالجينوم الفيروسي والقالب المطمر في الغشاء والبروتينات السنبلية تتبرعم في تجويف الشبكة الإندويلازمية؛ ومن ثم Calis الجينوم الفيروسي في الغشاء . ثم يتم نقل السلالة الفيروسية عن طريق حويصلات جولجي إلى غشاء الخلية المصابة بالعدوى وإطلاقها في الحيز الخلوي عن طريق الالتقام.
5 في بعض التجسيدات؛ قد يكون مولد الضد ل MERS-CoV. عبارة عن بروتين سنبلي MERS-! «CoV أو بوليمراز RNA polymerase 1285-0077 أو بروتين نيوكليوكاسبيد 1105-0017 أو بروتين غلاف ¢(MERS-CoV أو بروتين قالب 177م11885-00 أو شظية aie أو إحدى صوره؛ أو توليفة من ذلك. وقد يكون مولد ضد MERS-CoV هو مولد ضد pane عليه مشتق من اثنين أو
أكثر من مولدات ضد MERS-COV السنبلية؛ أو اثنين أو أكثر من بوليميراز (MERS-COVRNA
أو اثنين أو أكثر من بروتين نيوكليوكاسبيد (MERS-CoV أو اثنين أو أكثر من بروتين غلاف؛ أو
اثنين أو أكثر من بروتين قالب؛ أو توليفة من ذلك.ويمكن تعديل alge ضد MERS-CoV المجمع
عليه لتحسين التعبير. وقد يشمل التعديل أمثلة كودون؛ و/ أو أمثلة RNA و/ أو إضافة متوالية kozak 5 لزيادة بدء الترجمة؛ و/ أو إضافة متوالية قائدة لجلوبيولين مناعي لزيادة توليد مناعة مولد
ضد 10085-0©07. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل alse ضد MERS-CoV قائدة (IgE يمكن أن
تكون متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية ذات رقم الهوية: 6 وتشفرها متوالية النيوكليوتيد
الموضحة في المتوالية ذات رقم الهوية: 5.
ga )1( ضد MERS-CoV السنبلي
0 .قد يكون MERS-CoV هو مولد ضد MERS-CoV سنبلي؛ أو شظية cate أو إحدى صورة؛ أو توليفة من ذلك. ويكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي قادراً على إثارة استجابة مناعية لدى كائن ثديي ضد واحدة أو أكثر من سلالات10085-0017. وقد يشتمل مولد ضد MERS-CoV السنبلي على dad (قمم) لاصقة تجعله فعال جداً كمولد مناعي يمكن إحداث استجابة مناعية ضد MERS- CoV ضده.
5 قد يكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي متوالية مجمع عليها مستمدة من اثنين أو أكثر من سلالات .MERS-CoV وقد يشتمل alge ضد MERS-CoV السنبلي على متوالية مجمع عليها و/ أو تعديل(ات) لتحسين التعبير. وقد يتضمن التعديل أمثلة كودود؛ و/ أو أمثلة RNA و/ أو إضافة متوالية kozak لزيادة بدء الترجمة؛ و/ أو إضافة متوالية قائدة لجلوبيولين مناعي لزيادة توليد مناعة مولد ضد MERS-CoV السنبلي. قد يشتمل alge ضد MERS-CoV السنبلي المجمع عليه على
0 ببتيد إشارة Jie ببتيد إشارة جلوبيولين مناعي؛ على سبيل المثال لا الحصرء ببتيد إشارة جلوبيولين مناعي E(IgE) أو جلوبيولين مناعي (IgG) وفي بعض التجسيدات؛ قد يشتمل مولد ضد MERS- CoV السنبلي المجمع عليه على بطاقة راصة دموية (Sarg hemagglutinin (HA) تصميم مولد ضد MERS-CoV السنبلي المجمع عليه على HEY استجابات مناعية خلوية و/ أو خلطية أقوى وأوسعمدى من مولد ضد سنبلي مناظر تمت أمثلته بكودون.
5 قد يكون alge ضد MERS-CoV السنبلي المجمع عليه هو متوالية الحمض النووي ذات رقم الهوية: 1 والتي تشفر المتوالية ذات رقم الهوية: 2 (الشكلين 18 و8ب). (By بعض التجسيدات؛ قد يكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي المجمع عليه هو متوالية الحمض النووي التيبها نسبة تشابه على الأقل حوالي 9680 9081 3662 9083 3084 385 3086 3087 3088 3089 93690
%91« 9692؛ 9693 %94 9695 %96 9697 9698؛ %99 أو 96100 فوق كامل طول متوالية الحمض النووي الموضحة في المتوالية ذات رقم الهوية: 1. وفي تجسيدات أخرى؛ قد يكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي المجمع عليه هو متوالية الحمض النووي التيتشفر متوالية الحمض الأميني والتي بها نسبة تشابه على الأقل حوالي %83:%82:%81:%80 %86:%85:%84 9¢%93%92:%91:%90:%89:%88:%87 LIS 38 96100 51%99:%98:%97:%96:%95:%4 طول_متوالية الحمض الأميني
الموضحة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2. قد يكون مولد ضد MERS-CoV المجمع عليه هو متوالية الحمض الأميني ذات رقم الهوية: 2. Ag بعض التجسيدات؛ قد يكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي المجمع عليه هو متوالية الحمض
0 الأميني التيبها نسبة تشابه على الأقل حوالي %86:%85:%84:%83:%82:%81:%80 9¢%93:%92:%91:%90:%89:%88:%87 LIS 38 96100 51%99:%98:%97:%96:%95:%4 طول_متوالية الحمض الأميني الموضحة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2. يمكن توفير شظايا مناعية للمتوالية ذات رقم الهوية: 2. وقد تشتملالشظايا المناعية على 9660 على
(EY) 5 9665 على (JI 9670 على (J) 9675 على «JH 9680 على «(NI 9685 على (JH) 9690 على (JN) 9695 على (JN) 9696 على (JN) 9697 على الأقل» 9698 على الأقل» 9699 على الأقل من المتوالية ذات رقم الهوية: 2. وفي بعض التجسيدات تتضمن الشظايا due lial متوالية قائدة؛ مثل قائدة جلوبيولين مناعي؛ Jie قائدة IgE وفي بعض التجسيدات؛ تكون الشظايا المناعية خالية من متوالية قائدة.
Sa 0 توفير شظايا مناعية من البروتينات ذات متوليات حمض أميني متجانسة مع الشظايا المناعية للمتوالية ذات رقم الهوية: 2. وقد تشتمل تلك الشظايا المناعية على 9660 على الأقل» 9665 على (JH) 9670 على «(JN 9675 على «(JN 9680 على (JN) 9685 على الأقل» 9690 على (JH) 9695 على (JN) 9696 على (JN) 9697 على (JN) 9698 على الأقل» 9699 على الأقل من البروتيناتالمتجانسة بنسبة 9695 مع المتوالية ذات رقم الهوية: 2. وتتعلق بعض التجسيدات
5 بشظايا مناعية لها نسبة تجانس 1696 على الأقل مع شظايا متواليات البروتين المجمع عليها في الوثيقة الحالية. وتتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية لها نسبة تجانس 9696 على الأقل مع شظايا متواليات البروتين المجمع عليها في الوثيقة الحالية. وتتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية لها نسبة تجانس 9697 على الأقل مع شظايا متواليات البروتين المجمع عليها في الوثيقة الحالية.
وتتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية لها نسبة تجانس 9698 على الأقل مع شظايا متواليات البروتين المجمع عليها في الوثيقة الحالية. وتتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية لها نسبة تجانس 9 على الأقل مع شظايا متواليات البروتين المجمع عليها في dads الحالية. وفي بعض التجسيدات؛ تتضمن الشظايا المناعية متوالية قائدة؛ متل قائدة جلوبيولين مناعي؛ مثل قائدة JE 5 وفي بعض التجسيدات تكون الشظايا المناعية بدون متوالية قائدة. تتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية للمتوالية ذات رقم الهوية: 1. وقد تشكل الشظايا المناعية 0 على (JN 9665 على (JN 9670 على (JN 9675 على «(JN 9680 على الأقل؛ على (JN) 9690 على (JN) 9695 على (JH 9696 على (JW 9697 على الأقل؛ 8 على الأقل» 9699 على الأقل من المتوالية ذات رقم الهوية: 1. وقد تشكل الشظايا المناعية
0 %95 على (JN 9696 على (J) 9697 على (JY) 9698 على (JY 9699 على الأقل من المتوالية ذات رقم الهوية: 1. وفي بعض التجسيدات؛ تتضمن الشظايا المناعية متواليات تشفر متوالية قائدة؛ Jie قائدة جلوييولين مناعي؛ Jie قائدة 181. وفي بعض التجسيدات تكون الشظايا خالية من متواليات الترميز التيتشفر متوالية قائدة.
(أ) مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV المفتقر إلى مجال سيتوبلازمي.
5 .قد يكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي هو مولد ضد MERS-CoV سنبلي يفتقر إلى مجال سيتويلازمي (أي؛ يشار ad) كذلك في الوثيقة الحالية على أنه 'مولد ضد MERS-CoV سنبلي ¢("ACD أو شظية cia أو إحدى صوره؛ أو توليفة من ذلك. ويكون alge ضد MERS-CoV السنبلي ACD قادرا على إحداث استجابة مناعية لدى كائن ثديي ضد واحدة أو أكثر من سلالات MERS- .CoV وقد يشتمل مولد ضد MERS-CoV السنبلي ACD على قمة (قمم) لاصقة تجعله فعالاً جداً
0 كمولد مناعي ضد يمكن إنتاج استجابة مناعية مضادة ل118185-0017. قد يكون مولد ضد MERS-CoV السنبلي ACD هو متوالية مجمع عليها مستمدة من اثنين أو أكثر من سلالات 10285-0017. وقد يشتمل alge ضد MERS-CoV السنبلي ACD على متوالية مجمع عليها و/ أو تعديل(تعديلات) لتحسين التعبير. وقد يتضمن التعديل أمثلة كودونو/ أو أمثلة RNA و/ أو إضافة متوالية Kozak لزيادة بدء الترجمة؛ و/ أو إضافة متوالية قائدة لجلوبيولين مناعي لزيادة
5 توليد مناعة age ضد MERS-CoV السنبلي 800. وقد يشمل مولد ضد MERS-CoV السنبلي ACD ببتيد إشارة مثل ببتيد إشارة جلوبيولين مناعي؛ على سبيل المثال لا الحصرء ببتيد HL جلوبيولين مناعي (508 أو جلوبيولين مناعي (IgG) وفي بعض التجسيدات؛ قد يشتمل مولد ضد السنبلي ACD على بطاقةراصة دموية (118). ويمكن تصميم مولد ضد MERS-CoV السنبلي ACD
لإثارة استجابات مناعية خلوية و/ أو خلطية أقوى وأوسع مدى من مولود ضد سنبلي ACD مناظر تمت أمثلته بالكودون. قد يكون alge ضد MERS-CoV السنبلي ACD المجمع عليه هو متوالية الحمض النووي ذات رقم الهوية: 3؛ والتي تشفر المتوالية ذات رقم الهوية: 4 (الشكلين 8ج و8د). في بعض التجسيدات؛ قد يكون مولد الضد السنبلي ACD ل MERS-CoV هو متوالية الحمض النووي التيبها نسبة تشابه على الأقل %99:%98:%97:%96:%95:%94:%93:%92:%9I1%90 أو 96100 على طول متوالية الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 3.في تجسيدات أخرى؛ قد يكون مولد الضد السنبلي ACD ل10085-00177 هو متوالية الحمض النووي التيتشفر متوالية الحمض الأميني التيبها نسبة تشابه على الأقل 9691:9690 9692: 9694:9693 9696:9695 96989697 91699 0 أو 96100 على طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: A قد يكون alge ضد MERS-CoV السنبلي ACD المجمع عليه هو متوالية الحمض الأميني ذات رقم الهوية: 4.في بعض التجسيدات؛ قد يكون مولد الضد السنبلي ACD ل14885-00177 هو متوالية الحمض الأميني التيبها نسبة تشابه على الأقل 0 699 969696959694693 969996989697 أو 96100 على طول متوالية 5 الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: A يمكن توفير الشظايا المناعية للمتوالية ذات رقم الهوية: 4.قد تشتمل الشظايا المناعية 9660 على الأقل.9665 على (JN) 9670 على الأقل» 9675 على الأقل» 9680 على الأقل» 9685 على الأقل؛ 0 على (JN 9695 على (JH 9696 على (JW) 9697 على (J 9698 على الأقل؛ أو 9 على الأقل؛ من المتوالية ذات رقم الهوية4.في بعض التجسيدات؛ تتضمن الشظايا المناعية متوالية قائدة؛ Jie قائدة جلوبيولين مناعي؛ مثل قائدة AGE بعض التجسيدات؛ تكون الشظايا المناعية خالية من المتوالية القائدة. يمكن توفير شظايا مناعية من البروتينات بمتواليات حمض أميني متجانسة مع الشظايا المناعية للمتوالية ذات رقم الهوية: 4.قد تشتمل تلك الشظايا المناعية 9660 على الأقل.9665 على الأقل؛ 0 على (JN 9675 على (JN 9680 على (JN 9685 على الأقل» 9690 على الأقل؛ 5 %95 على (JY) 9696 على (JY 9697 على الأقل» 9698 على الأقل» أو 9699 على الأقل؛ تكون متجانسة بنسبة 9695 مع المتوالية ذات رقم الهوية4.تتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية بها تجانس 9696 مع الشظايا المناعية لمتواليات البروتينات المجمع عليها في الوثيقة الحالية.تتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية بها تجانس 9697 مع الشظايا المناعية لمتواليات البروتينات المجمع
عليها في الوثيقة الحالية.تتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية بها تجانس 90698 مع الشظايا المناعية لمتواليات البروتينات المجمع عليها في الوثيقة الحالية.تتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية بها تجانس %99 مع الشظايا المناعية لمتواليات البروتينات المجمع عليها في الوثيقة الحالية.في بعض التجسيدات؛ تتضمن الشظايا المناعية متوالية قائدة؛ مثل قائدة جلوبيولين مناعي؛ مثل قائدة 15ع1.في بعض التجسيدات؛ تكون الشظايا المناعية خالية من المتوالية القائدة. تتعلق بعض التجسيدات بشظايا مناعية للمتوالية ذات رقم الهوية: 3.قد تشكل الشظايا المناعية 9660 على الأقل.9665 على (J) 9670 على الأقل» 9675 على الأقل» 9680 على الأقل» 9685 على (JH) 9690 على (JN) 9695 على (JN) 9696 على (JN) 9697 على الأقل» 9698 على الأقل» أو 9699 على الأقل؛ من المتوالية ذات رقم الهوية3.قد تكون الشظايا المناعيةمتجانسة بنسبة
0 9695 على الأقل» أو 96على (di) أو 97 على الأقل؛ أو 98على الأقل؛ أو 99على الأقل مع شظايا المتوالية ذات رقم الهوية: 3.في بعض التجسيدات؛ تتضمن الشظايا المناعية متواليات تشفر متوالية قائدة؛ مثل قائدة جلوبيولين مناعي؛ Jie قائدة AIgE بعض التجسيدات؛ تكون الشظايا خالية من المتواليات المشفرة التيتشفر متوالية قائدة.
ب .الناقل
5 قد يشتمل اللقاح على واحد أو أكثر من النواقل التيتتضمن حمضاً نووياً يشفر مولد الضد.قد يكون الواحد أو أكثر من النواقل قادراً على التعبير عن مولد الضد.قد يحتوي الناقل على متوالية حمض نووي تحتوي على أصل الانتساخ.قد يكون الناقلعبارة عن بلازميدة؛ أوملتهمة (LS أو كروموسوم بكتيري صناعي أو كروموسوم خميرة صناعي.قد يكون الناقل إما ناقل خارج الكروموسوم ذاتي الانتساخ أو ناقل يندمج في جينوم عائل.
0 قد يكون الواحدأو أكثر من النواقلهو مكون pant حيث يكون بصفة Ble dale عن بلازميدة _يتم استخدامها في إدخال جين معين في خلية مستهدفة.بمجرد أن يصبح ناقل التعبير داخل الخلية؛ يت إنتاج البروتين الذي يشفره الجين عن طريق الانتساخ الخلوي ومعقدات رببوسومية لآلة الترجمة.عادة يتم تعديل البلازميدة لتحتوي على متواليات تعمل كمعززات ومناطق معززة وتؤدي إلى انتساخ فعال للجين يتم على ناقل التعبير.تعبر نواقل الاختراع الحالي عن كميات كبيرة من RNA المرسلة AU
ومن ثم بروتيناتها. قد تحتوي النواقل على إشارات تعبير مثل معزز قوي؛ أو كودون إنهاء قوي؛ تعديل للمسافة بين المعزز والجين المنتسخ؛ وإدراج متوالية إنهاء انتساخ و(متوالية بدء ترجمة محمولة) PTIS (portable .translation initiation sequence)
)1( نواقل التعبير Expression Vectors قد يكون الناقل عبارة عن بلازميدة مستديرة أو حمض نووي خطي.تكون البلازميدة المستديرة والحمض النووي الخطي قادرين على توجيه التعبير عن متوالية حمض نووي معينة في خلية مناسبة للخاضع للعلاج.قد يحتويالناقل على معزز مرتبط بقوة بمتوالية النيوكليوتيد المشفرة لمولد الضد؛ والتي قد تكون مرتبطة بقوة بإشارات الإنهاء .قد يحتوي الناقل Lad على متواليات لازمة للترجمة الصحيحة لمتوالية النيوكليوتيد.قد يكون الناقل المشتمل على متوالية النيوكليوتيد المعنية خيمرباً؛» مما يعني أن يكون واحداً على الأقل من مكوناته متجانساً مع واحد على الأقل من مكونات الآخر.قد يكون التعبير عن المتوالية النيوكليوتيدية في شريط التعبير تحت سيطرة معزز إنشائي أو معزز حثي؛ حيث لايبداً الانتساخ إلا عند تعرض خلية العائل إلى مثير خارجي معين.في حالة كائن متعدد (LAN قد يكون
0 المعزز خاصاً بنسيج أو عضو معين أو مرحلة تطور معينة. )1( النواقل المستديرة والخطية Circular and Linear Vectors يمكن أن يكونالناقل هو بلازميدة مستديرة؛ يمكنها تحويل خلية مستهدفة عن طريق الاندماج في الجينوم الخلوي أو التواجد خارج الكروموسوم (مثل؛ بلازميدة الانتساخ مستقلة ذات أصل انتساخ). قد يكون الناقلعبارة عن pcDNA3.0¢ sl (pVAX أو «provax أو أي ناقل تعبير AT قادر على 5 التعبير عن DNA الذي يشفر مولد الضد وتمكين الخلية من ترجمة المتوالية إلى مولد ضد يتعرف عليه الجهاز المناعي. كما توفر الوثيقة الحالية لقاح حمض نووي (hi أو شريط تعبير خطي lincar expression ccassette (“LEC”) يمكن توصيله بكفاءة إلى الخاضع للعلاج عن طريق التخريم الكهربي والتعبير عن واحد أو أكثر من مولدات الضد المطلوية. وقد يكون شريط تعبير خطي LEC أي DNA مستقيم خال من أية سلسلة فوسفات. وقد يشفر DNA واحداً أو أكثر من مولدات الضد. وقد يحتوي شريط تعبير خطي LEC على معززء و/ أو إنترون» و/ أو كودون إيقاف» و/ أو إشارة إدخال بولي أدينيلات. ويمكن التحكم في التعبير عن مولد الضد بالمعزز. وقد لا يحتوي شريط تعبير خطي LEC على أية جينات مقاومة للمضادات الحيوية و/ أوسلسلةالفوسفات. وقد لا يحتوي شريط تعبير خطي LEC على متواليات حمض نووي أخرى غير مرتبطة بالتعبير عن جين مولد الضد المطلوب. يمكن أخذ شريط تعبير خطي LEC من أية بلازميدة يمكن أن تكون خطية. وقد تكون البلازميدة قادرة على التعبير عن مولد الضد. وقد تكون البلازميدة plasmid عبارة عن pNP(PuertoRico/34) أو .pM2(NewCaledonia/99) 28 تكون البلازميدة هي 017009 «pcDNA3.0pVAX أو
provax أو أي ناقل تعبير AT قادر على التعبير عن DNA الذي يشفر مولد الضد وتمكين الخلية من ترجمة المتوالية إلى ge ضد يتعرف عليه جهاز المناعة. وقد يكون شريط تعبير خطي LEC هو 00142. وقد يكون شريط تعبير خطي LEC هو .PCINP وقد يكون 117نم و pctMR مستمداً من pNP(PuertoRico/34) وى «pM2(NewCaledonia/99) 5 على الترتيب. )1( المعزز؛ إنترون dIntron كودود الإيقاف وإشارة إدخال بولي أدينيلات Polyadenylation قد يكون الناقل عبارة عن معزز. وقد يكون المعزز هو أي معزز قادر على توجيه التعبير الجيني وتنظيم التعبير عن الحمض النووي المعزول. ويكون هذا المعزز عبارة عن عنصر متوالية تعمل سيس ولازم للانتساخ عن طريق بوليميراز RNA يعتمد على (DNA حيث ينسخ متوالية مولد الضد 0 الموصوفة في الوثيقة الحالية. ويعتمد اختيار المعزز المستخدم في توجيه التعبير عن الحمض النووي غير المتجانس على الاستخدام المقصود. وبمكن وضع المعزز تقريباً على نفس المسافة من بدء الانتساخ في الناقل كما هي المسافة من موقع بدء الانتساخ في البيئة الطبيعية. ومع ذلك Sar استيعاب تفاوت في هذه المسافة دون فقد وظيفة المعزز. قد يرتبط المعزز ارتباطاً فعالاً بمتوالية الحمض النووي التيتشفر مولد الضد والإشارات اللازمة لإدخال 15 بولي أدينيلات فعال للانتساخ» ومواقع ربط الرببوسوم» وإنهاء الترجمة. وقد يكون المعز هو معزز «CMV أو معزز 5740 مبكرء أو معزز 59740 متأخرء أو معزز ميتالوثيونين «metallothionein أو معزز فيروس ورم ثديي فأري «murine mammary tumor virus promoter أو معزز فيروس سركوما راوس «Rous sarcoma virus promoter أو معزز بولي هدرين «polyhedrin promoter أو أي معزز آخر يثبت كفاءته في التعبير في الخلايا حقيقية النواة. 0 يمكن أن يتضمن الناقل محسناً وإنترون مع مانحشريحة وظيفية ومواقع مستقبلة. وقد يحتوي الناقل على منطقة إنهاء انتساخ بعد الجين البنائي لتوفير إنهاء فعالاً. ويمكن الحصول على منطقة إنهاء من نفس الجين كمتوالية معزز أو يمكن الحصول عليها من جينات مختلفة. ج .سواغات Excipients ومكونات أخرى للقاح قد يشتمل اللقاح كذلك على سواغ مقبول صيدلياً. وقد يكون السواغ المقبول صيدلياً عبارة عن جزيئات نشيفية مثل النواقل؛ أو المواد الحاملة؛ أو المواد المخففة. وقد يكون السواغ المقبول صيدلياً عبارة عن عامل تسهيل نقل عدوى؛ قد يتضمن عوامل فعالة سطحية؛ Jie المعقدات المحفزة للمناعة cimmune-stimulating complexes (ISCOMS) أو مادة مساعدة فرويند غير تامة؛ أو نظير LPS fie الدهن أحادي الفوسفوريل CA أو ببتيدات ميوراميل؛ أو نظائر (opie أو حويصلات Jie
سكوالين وسكوالين» أو حمض هيلورونيك؛ أو الدون؛ أو الجسيمات الدهنية؛ أو أيونات الكالسيوم؛ أو البروتينات الفيروسية؛ أو الأنيونات المتعددة؛ أو الكاتيونات المتعددة؛ أو جسيمات النانوء أو عوامل تسهيل نقل العدوى. عامل تسهيل نقل العدوى هو أنيون متعدد؛ كاتيون Jie comin بولي- L - جلوتامات poly-L- cglutamate 5 أو دهن. يكون عامل تسهيل نقل العدوى هو بولي- .1 - جلوتامات؛ وقد يوجد بولي- آ - جلوتامات في اللقاح بتركيز أقل من 6 مجم/ ملليلتر. كما قد يتضمنعامل تسهيل نقل العدوى عوامل dads سطحية fie معقدات تحفيز المناعة <immune-stimulating complexes (ISCOMS) أو Bale مساعدة فرويند غير «Freunds incomplete adjuvant deli أو نظير LPS يتضمن الدهن أحادي الفوسفوريل م cmonophosphoryl lipid أو ببتيدات ميوراميل cmuramyl peptides أو نظائر 0 كيونين «quinone analogs أو حويصلات vesicles مثل سكوالين squalene وسكوالين ¢squalene كما (Sa استخدام حمض هيلورونيك hyaluronic acid وإعطاءه بالاشتراك مع مكون وراثي. وقد تشمل بلازميدة DNA أيضاً عامل تنشيط نقل عدوى Jie الدهون؛ والجسيمات الدهنية؛ Jie جسيمات دهنية ليسيثين أو جسيمات دهنية أخرى معروفة في المجال؛ مثل خليط DNA - جسيم دهني (راجع؛ على سبيل المثال البراءة الدولية 09324640)؛ أيونات الكالسيوم» بروتينات فيروسية؛ أنيونات 15 متعددة؛ أو كاتيونات متعددة؛ أو جسيمات نانوء أو عوامل تسهيل نقل عدوى أخرى. يكون عامل تسهيل نقل العدوى عبارة عن أنيون متعدد؛ أو كاتيون متعدد؛ Jin بولي- L - جلوتامات (LGS) أو دهن.يكون تركيز عامل نقل العدوى في اللقاح أقل من 4 مجم/ lll أو أقل من 2 مجم/ ملليلترء أو أقل من 1 fame ملليلترء أو أقل من 0.750جم/ ملليلترء أو أقل من 0.500 Jane ملليلتر» أو أقل من 0.230 مجم/ ملليلتر» أو أقل من 0.100 مجم/ ملليلترء أو أقل من 0.050 0 مجم/ «pill أو أقل من0.010مجم/ ملليلتر. قد يكون السواغ المقبول صيدلياً هو مادة مساعدة. وقد تكون المادة المساعدة جينات أخرى يتم التعبير عنها في بلازميدة بديلة أو توصيلها في صورة بروتينات بالاشتراك مع البلازميدة السابقة في اللقاح. ويمكن اختيار المادة المساعدة من المجموعة المكونة من: 0 إنترفيرون (ه ((IFN- ]- إنترفيرون —y «(IFN-B) إنترفيرون» صفيحات مستمدة من عامل النمو GM- (TINFB«TNFo «(PDGF) 0658.عامل نمو بشروي growth factor (EGF) لمسعلام»؛ كيموكين gala جاذب للخلية «cutaneous 1 cell-attracting chemokine (CTACK) كيموكين ظهاري معبر عن التوتية cepithelial thymus-expressed chemokine (TECK) كيموكين ظهاري مرتبط بالمخاط mucosae- «CD86¢«CD80«MHCIL-15¢IL-12 «associated epithelial chemokine (MEC) مثل IL-
5الذي به متوالية الإشارة المحذوفة lly تتضمن اختيارياً ببتيد الإشارة من IGE وقد تكون المادة المساعدة (TECK CTACKIL-28¢IL-15¢IL-12 عامل النمو مستمد من صفيحة (PDGF) «GM-CSFTNF«TNFo عامل نمو بشروي IL-IL-10¢IL-6¢IL-5¢IL-4¢IL-2¢IL-1 «(EGF) 11-2 أو توليفة من ذلك.
وهناك جينات أخرى يمكن استخدامها كمواد مساعدة كتلك التي تشفر: MIP-MIP-lacMCP-1 ~LRANTESIL-8¢1p سيلكتين مناءعاء؛:-1» —P سيلكتين E «P-selectin سيلكتين «E-selectin ICAM-PECAMpl50.95:Mac-1:VLA-1.LFA-1:MadCAM-1.GlyCAM-1:CD34 (IL-4G-CSFM-CSF(LFA-3.CD2.ICAM-3:ICAM-2:1 صور طافرة من IL- 040.08 ؛ عامل نمو وعائي؛ عامل نمو أرومة (IL-22¢IL-7 edad عامل نمو أعصاب؛
0 عامل نمو وعائي بطاني؛ Fas مستقبل Apo--TRAMP:DR3WSL-1:p55:Apo-1FI TNF كته عضا 01 ال عاص قعاص اال ستتلط1 Ap-<Ap-1:Sp-1cc-juncFos«CaspaseICE«DR6TRICK2:R2 NIKJIkB.TRAF6JIRAKMyD88p65Relp38:2 غير شط (JNKSAP-1SAPK جينات استجابة إنترفيرون» TRAILBax«NFKB متنتط7ءقى 01 مستفطة1 3لسشافة 1 استتف1
NK:NKG2AMICBMICANKG2D:Ox40LIGAND:Ox40.RANKLIGANDRANKR4 5 TAP2.TAP1:.NKG2FNKG2E.NKG2C:G2B وخظايا وظيفية functional fragments من ذلك. قد يشتمل اللقاح كذلك على عوامل مسهلة للقاح الوراثي كما تم وصفه فيالبراءة الأمريكية ذات الرقم المتسلسل021579المودعة في 1 أبريل 1994 والمندرجة في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع.
0 ويمكن صياغة اللقاح وفقاً لطريقة الإعطاء المستخدمة. وقد تكون التركيبة الصيدلية للقاح القابل للحقن معقمة؛ وخالية من مولدات الحمى وخالية من المواد الدقائقية. وقد يتم استخدام صيغة أو محلول متساوي التوتر. وقد تشمل مواد الإضافة لتساوي التوتر كلوريد الصويديوم؛ الديكستروز؛ المانيتول» السوربيتول؛ اللاكتوز. وقد يشتمل اللةاحعلى عامل تضيق أوعية. وقد تشمل المحاليل متساوية التوتر محلول منظم بالفوسفات. وقد يشتمل اللقاح كذلك على مواد مثبتة Jie الجلاتين»
5 والألبومين. وقد تسمح المواد المثبتة لصيغة بأن تكون ثابتة عند درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطة لمدد طويلة من الزمن؛ ومنها LGS أو الكاتيونات المتعددة أو الأنيونات المتعددة.
1. طرق التلقيح
كما يتم التوفير طريقة لعلاج؛ وقاية؛ و /أو منع المرض لدى خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك عن طريق إعطاء اللقاح إلى الخاضع للعلاج.قد يحدث إعطاء اللقاح للخاضع للعلاج أو يثير استجابة Lelie لديه.يمكن استخدام الاستجابةالمناعية في علاج؛ و /أو الوقاية من مرض؛ Jie الأمراضالمتعلقة بعدوى MERS-CoV .لقد وفرت الاستجابة المناعية للخاضع للعلاج الذي تم إعطاءه اللقاح مقاومة لواحدة أو أكثر من سلالات MERS-CoV وقد تشمل الاستجابة المناعية المستحثة استجابة مناعية هرمونية مستحثة و/ أو استجابة مناعية خلوية مستحثة.يمكن إحداث الاستجابة المناعية الهرمونية بمقدار حوالي 1.5 مرة إلى حوالي 16 مرة» أو من حوالي 2 مرة إلى حوالي 12 مرة؛ أو من حوالي 3 مرات إلى حوالي 10 مرات.يمكن أن تتضمن الاستجابة المناعية الهرمونية أجسام مضادة 180 و/ أو أجسام مضادة معادلة تتفاعل مع
0 مولد الضد.يمكن أن تشمل الاستجابة المناعية الخلوية استجابة خلية 008*7؛ يمكن حثها بمقدار حوالي 2 مرة إلى حوالي 30 مرة؛ أو من حوالي 3 مرة إلى حوالي 25 مرة؛ أو من حوالي 4 مرات إلى حوالي 20 مرة. قد تتراوح جرعة اللقاح بين 1 ميكرو جم إلى 10 ميكرو جم من المكون الفعال/ كجم من وزن الجسم/ المرة؛ وقد تتراوح من 20 ميكرو جم إلى 10 ميكرو جم/ المكون/ كجم من وزن الجسم/ المرة.يمكن
5 إعطاء اللقاح كل 1626364¢5¢6¢7¢8¢9¢10¢11¢12¢13¢14¢15¢16¢17:18¢19:20:21:22¢23¢24:25:262 0 أو 31 يوماً.قد يكون عدد جرعات اللقاح للعلإجالفعال 12345667809 أو
.الإعطاء
يمكن صياغة اللقاح وفقاً للطرق القياسية المعروفة لأصحاب المهارة في مجال الصيدلة .ويمكن إعطاء تلك التركيبات في جرعات وبطرق معروفة لأصحاب المهارة في المجالات الطبية مع مراعاة عواملمثل السن» والنوع؛ والوزن» وحالة الخاضع للعلاج؛ وطريقة الإعطاء .قد كون الخاضع للعلاج dus Tels كالإنسان؛ أوالحصان؛ أو البقرة؛ أو الخنزير؛ أو الشاة؛ أو القط أو الكلب؛ أو الجرذء أو الفأر.
5 يمكن إعطاء اللقاح للوقاية أو للعلاج.في الإعطاء الوقائي؛ يمكن إعطاء اللقاحات بكمية LES لإحداث استجابة مناعية.في الاستخدامات العلاجية؛ يتم إعطاء اللقاحات لخاضع للعلاج بحاجة إليه بكمية كافية il HEY علاجيءيتم تعريف الكمية الكافية لتحقيق ذلك بأنها" جرعة فعالة علاجياً.'وقد تعتمد الكميات الفعالة لهذا الاستخدام» على سبيل المثال» على تركيبة نظام اللقاح الذي
يتم إعطاءه؛ وطريقة الإعطاء؛ ومرحلة وشدة المرضء والحالة الصحية العامة للمريض» ورأي الطبيب المعالج. يمكن إعطاء اللقاح بالطرق المعروفة في المجال كما تم وصفه في Donnelly et al. (Ann.
Rev.
Immunol. 15:617-648 (1997)); Felgner et al. (U.S.
Pat.
No. issued Dec. 3, 1996); Felgner (U.S.
Pat.
No. 5,703,055, issued Dec. 30, 1997) 5 ,5,580,859 و (1997 ,21 Carson et al. (U.S.
Pat.
No. 5,679,647, issued Oct. المدرجة محتوياتها في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع.يمكن تكوين معقد من الحمض النووي للقاح مع جسيمات أو كريات بحيث يمكن إعطاءه للشخص؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مسدس لقاح.يعرف الشخص صاحبالمهارة في المجال أن اختيار مادة dlls مقبولة صيدلياً؛ مثل مركب مقبول فسيولوجياً؛ يعتمد؛ على سبيل 0 المثال» على طريقة إعطاء ناقل التعبير. ويمكن توصيل اللقاح بعدة طرقة.تتضمن طرق التوصيل النمطية الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ (ie التوصيل داخل الأدمة؛ أو داخل العضل؛ أو تحت الجلد .وهناك طرق أخرى تتضمن الإعطاء عن طريق الفم» وداخل الأنف؛ وداخل المهبل .وبالنسبة ل DNA الخاص باللقاح بصفة dala يمكن توصيل اللقاح إلى الفراغات الخلالية لأنسجة الفرد) براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5580859 5 5703055 المدرجة في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع).كما يمكن إعطاء اللقاح إلى عضلة؛ أو (Sa إعطاءها عن طريق الحقن داخل الأدمة أو تحت calall أو عبرالأدمة؛ Se باستخدام الإرحال الأيوني.كما يمكن استخدام الإعطاء البشروي للقاح. قد يشمل الإعطاء البشروبالتهييج الميكانيكي أو الكيميائي للطبقة الخارجية من البشرة لتحفيز استجابة مناعية تجاه المادة المهيجة ¢(Carsonetal U.S.
Pat.
No. 5,679,647) المدرجة محتوياتها في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع (١ 0 كما يمكن صياغة اللقاح كذلك لإعطائه عن طريق الممرات الأنفية.وقد تتضمن الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق الأنف؛ حيث تكون المادة الحاملة هي مادة صلبة؛ مسحوق خشن بحجم جسيمي؛ lie يتراوح من حوالي 10 إلى حوالي 500 ميكرون حيث يتم إعطاءه يتم فيها أخذنشوق؛ أي بالاستنشاق السريع من خلال المسار (AY) من حاوية المسحوق القريبة من الأنف. وقد تكون الصيغة عبارة عن بخاخة «cad أو نقاط of ccd بإعطاء أيروسول باستخدام رذاذة. وقد تشمل 5 الصيغة محاليل مائية أو زبتية من اللقاح. يمكن أن يكون اللقاحعبارة عن مستحضر سائل كالمعلق؛ أو شراب؛ أو أكسير. وقد يكون اللقاح عبارة عن مستحضر للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ أو تحت الجلد؛ أو في الأدمة؛ أو داخل العضل؛ أو في الوريد (كالإعطاء القابل للحقن)؛ Jie معلق أو مستحلب معقم.
يمكن إدخال اللقاح في جسيمات دهنية؛ أو كريات دقيقة؛ أو غيرها من قوالب البوليمر ) Felgneretal., (2nded. 1993) 1م11 U.S.
Pat.
No. 5,703,055; Gregoriadis, LiposomeTechnology, Vols. التي تندرج محتوياتها في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع). وقد تتكون الجسيمات الدهنية من دهون فوسفورية أو غيرها من الدهون وقد تكون غير سامة؛ أو مقبولة فسيولوجياً؛ ومواد حاملة قابلة للأيض تكون بسيطة نسبياً في تحضيرها وإعطاءها. يمكن إعطاء اللقاح عن طريق التخريم الكهربي» مثلاً ب الطريقة الموصوفة في البراءة الأمريكية رقم 5 التيتندرج محتوياتها في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع. وقد يكون التخريم الكهربي بالطريقة و/ أو الجهاز الموصوف في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 6.302.874 5.676.646 6.241.701 6.233.482 6.216.034 6.208.893 6.192.270» 6.181.964 0 6.150.148« 6.120.493« 6.096.020« 6.068.650 و 5.702.359 التي تندرج محتوياتها في الوثيقة الحالية بكاملها كمرجع. قد تكون وسيلة التخريم الكهربي الأقل minimally invasive electroporation device labial ©8007 هي أي Sea لحقن اللقاح الموصوف أعلاه والمائع المرتبط في نسيج جسم. وقد تشتملالوسيلة على إبرة مجوفة؛ شربط DNA ووسيلة لتوصيل مائع؛ حيث تكون الوسيلة مهيأة 5 ا لتشغيل وسيلة توصيل المائع عند الاستخدام من أجل الحقن المتزامن (تلقائياً متلا ل DNA. في أنسجة الجسم أثناء إدخال الإبرة في نسيج الجسم المذكور. ومن مزايا ذلك القدرة على حقن DNA والمائع المصاحب تدريجياً أثناء إدخال الإبرة يؤدي إلى زيادة انتظام توزيع المائع خلالنسيج الجسم. ويمكن تقليل الألم المصاحب للحقن بسبب توزيع DNA الذي يتم حقنه فوق مساحة أكبر. ويمكن لوسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID حقن اللقاح بدون استخدام إبرة. ويمكن لوسيلة 0 التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID حقن اللقاح HLS صغير small stream أو نفثة jet بقوة تجعل اللقاح يثقب سطح النسيج ويدخل إلى النسيج التحتي و/ أو العضلة. ويمكن توفير القوة التيوراء التيار الصغير أوالنففةعن طريق مد غاز مضغوط Jie ثاني أكسيد carbon dioxide (ys: SH خلال فوهة دقيقة داخل جزء منثان. وهناك وصف لأمثلة وسائل التخريم الكهربي الأقل اجتياحاء وطرق استخدامها في منشور طلب البراءة الأمريكي رقم 20080234655 البراءة الأمريكية رقم 6.520.950 البراءة 5 الأمريكية رقم 7.171.264 البراءة الأمريكية رقم 6.208.893؛ البراءة الأمريكية رقم 6.009.347؛ البراءة الأمريكية رقم 6.120.493؛ البراءة الأمريكية رقم 7.245.963( البراءة الأمريكية رقم 4 والبراءة الأمريكية رقم 6.763.264 حيث تندرج محتوياتها في الوثيقة الحالية كمرجع.
قد تشتمل وسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID على حاقن يكون نفثة عالية السرعة من السائل الذي يخترق الأنسجة بلا ألم.. وتلك الحواقن الخالية من الإبر متوفرة تجارباً. ومن أمثلة الحواقن الخالية من الإبروالتي يمكن استخدامها في الوثيقة الحالية تلك الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 3 4.447.223»؛ 5.505.697 و 4.342.310؛ والمدرجة محتوياتها في الوثيقة الحالية كمراجع. يمكن إدخال اللقاح المطلوب في صورة مناسبة للارتحال الكهربي المباشر أو غير المباشر direct or indirect electrotransport (كالحقن) باستخدام حاقن بدون إبرة في النسيج المراد علاجه؛ عادة عن طريق ملامسة سطح النسيج بالحاقن لتشغيل توصيل نفثة من (dale بقوة كافية لإحداث اختراق اللقاح للنسيج. على سبيل (lal) إن كان النسيج المراد علاجه عبارة عن مخاط أو جلد؛ أو عضلة؛ 0 يتم إسقاط العامل تجاه المخاط أو سطح الجلد بقوة كافية لجعل العامل يخترق الطبقة المتقرنة وفي طبقات الجلدء أو إلى النسيج التحتي والعضلة؛ على الترتيب. تعد الحواقن الخالية من الإبر مناسبة جداً لتوصيل اللقاحات لجميع أنواع الأنسجة؛ خاصة الجلد والمخاط. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام حاقن بدون إبرة لدفع سائل يحتوي على اللقاح إلى السطح وإلى جلد أو مخاط الخاضع للعلاج. ومن الأمثلة التمثيلية لمختلف أنواع الأنسجة 5 التييمكنعلاجها باستخدام طرق الاختراع الحالي البنكرياس cpancreas الحنجرة dlarynx والبلعوم الأنفي «nasopharynx أسفل البلعوم chypopharynx والبلعوم الفموي coropharynx والشفة lip والحلق ندمتط)» والرثة lung والقلب cheart والكلى ckidney والعضلات cmuscle والصدر cbreast والقولون ccolon والبروستاتا cprostate والغدة التوتية thymus والخصية ctestis والجلد skin والأنسجة المخاطية cmucosal tissue والمبيض covary والأوعية الدموية vessels 1000 أو أية توليفة من ذلك. قد تحتوي وسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID على إلكترودات إبرية تقوم بالتخريم الكهربي للأنسجة. فعن طريق إرسال نبضات بين عدة أزواج من الإلكترودات في مصفوفة من عدة إلكترودات؛ مثلاً المنشأة في أنماط مستطيلة أو cane فإن ذلك يوفر نتائج أفضل من نتائج إرسال نبضات بين زوج من الإلكترودات. وقد تم الكشف؛ء على سبيل المثال» في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 5.702.359 بعنوان "إلكترودات إبرية للتوصيل المتوسط للعقاقير والجينات”» عن مصفوفة من الإبر حيث يمكن تنبيض مجوعة من ازواج الإبر أثناء العلاج. وفي ذلك الاستخدام» المدرج في الوثيقة الحالية كمرجع بكامله؛ تم وضع الإبر في مصفوفة مستديرة؛ (Sly كانت ذات موصلات وأجهزة تحويل تتيح إحداث نبضة بين أزواج إلكترودات الإيرية المتقابلة. ومن الممكن استخدام زوج من
الإلكترودات الإبرية لتوصيل نواقلتعبير ناتجة عن عودة الارتباط الجيني إلى الخلايا. وقد تم وصف هذه الوسيلة والنظام في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.763.264؛ المدرجة محتوياتها في الوثيقةالحالية كمرجع. وعلى نحو بديل؛ يمكن استخدام وسيلة وحيدة الإبرة تسمح بحقن DNA والتخريم الكهربي بإبرة واحدة تشبه إبرة الحقن العادية وتسلط نبضات منخفضة الفولطية عن تلك التيتوصلها الأجهزة المستخدمة حالياً» ومن ثم يقل إحساس المريض بالكهرباء. قد تشتمل وسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID على واحدة أو أكثر من مصفوفات الإلكترودات. وقد تشتملالمصفوفات على اثنين أو أكثر من الإبر بنفس القطر أو بأقطار مختلفة. وقد تتباعد الإبر عن بعضها بمسافات منتظمة أو غير منتظمة. وقد تتراوح الإبر بين 0.005 بوصة و0.03 بوصة؛ بين 0.01 بوصة و0.025 بوصة:أوبين 0.015 بوصة و0.020 بوصة. وقد يكون قطر الإبرة
0 0.0175 بوصة. وقد تكون المسافة بين الإبر 0.5 ملليمترء1.0 ملليمترء1.5 ملليمتر.2.0 ملليمتر»2.5 ملليمتر+3.0 ملليمترء3.5 siaille 4.0¢ ملليمتر. قد تتكون وسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID من مولد نبضات واثنين أو أكثر من حواقن اللقاح الإبرية التيتوصل اللقاح ونبضان التخريم الكهربي في خطوة واحدة. وقد يسمح مولد النبضات بالبرمجة المرنة للنبضة ومتغيرات الحقن عن طريق حاسوب شخصي يعمل ببطاقة وميضية؛ وكذلك
5 التسجيل والتخزين الشامل لبيانات التخريم الكهربي والمريض. وقد يوصل مولد النبضات العديد من التبضات الفولطية أثناء فترة زمنية قصيرة. على سبيل المثال؛ قد يوصل مولد النبضات ثلاث نبضات 5 فولط 100مللي ث في مدة واحدة.ومن أمثلة هذا النوع من وسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID نظام 00 من شركة (InovioBiomedical Corporation الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 064. 7.328 المدرجة محتوياتها في الوثيقة الحالية كمرجع.
0 قد تكون وسيلة التخريم الكهربي الأقل اجتياحا MID عبارة عن وسيلة ونظام CELLECTRA ¢(Inovio Pharmaceuticals, Blue Bell PA) وهو نظام إلكترود نمطي؛ يسهل إدخال جزيء aS مثل (DNA في خلايا أنسجة معينة في الجسم أو النبات. وقد يشتمل نظام الإلكترود النمطي على مجموعة من الإلكترودات الإبرية؛ إبرة تحت الجلد؛ موصل كهربائي يوفر وصلة موصلة من أداة تحكم نبضية ثابتة التيار ALE للبرمجة إلى مجموعة إلكترودات than] ومصدر قدرة. وقد يمسك
5 المشغل بمجموعة الإلكترودات الإبرية المركبة على بنية حاملة ويدخلها بقوة في النسيج المختار من الجسم أو النبات. ثم يتم توصيل الجزيئات الكبرى عن طريق إبرة تحت الجلد إلى النسيج المختار. ويتم تنشيط أداة التحكم النبضية الثابتة التيار القابلة للبرمجة وتسليط نبضة كهربائية ثابتة التيار على مجموعة الإلكترودات الإبرية. وتسهيل الإبرة الكهريائية ثابتة التيار المسلطة إدخال الجزيء الكبير
في الخلية بين مجموعة الإلكترودات. Jing موت الخلية بسبب زيادة التسخين بسبب قلة تبدد القدرة في النسيج بسبب النبضات ثابتة التيار. وهناك وصف لوسيلة ونظام Cellectra في براءة الاختراع الأمريكية رقم 963. 245. 7 والمدرجة محتوياتها في الوثيقة الحالية كمرجع. قد تكون MID عبارة عن نظام .Elgen 1000 system (Inovio Pharmaceuticals) وقد يشتمل النظام 218601000 على وسيلة توفر إبرة مجوفة؛ ووسيلة لتوصيل مائع؛ حيث يتم تهيئة الجهاز لتشغيل وسيلةتتوصيلالمائع عند الاستخدام بحيث تحقن بشكل متزامن (تلقائياً على سبيل المثال) المائع؛ واللقاح الموصوف في الوثيقة الحالية؛ في أنسجة الجسم أثناء إدخال الإبرة في نسيج الجسم المذكور. ومن مزايا قدرة حقن المائع تدريجياً أثناء إدخال الإبرة أنه يؤدي إلى زبادة انتظام توزيع المائع خلال نسيج الجسم. ومن المعتقد أيضاً أن الإحساس بالألم أثناء الحقن يقل بسبب توزيع حجم المائع الذي 0 يتم حقنه على مساحة أكبر. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن الحقن التلقائي للمائع يسهل المراقة والتسجيل التلقائي للجرعة الفعلية من المائع المحقون. ويمكن تخزين هذه البيانات بوحدة تحكم لأغراض التوثيق إذا استلزم الأمر. ومن المفهوم أن معدل الحقن قد يكون خطياً أو غير خطي وأنه يمكن إجراء الحقن بعد إدخال الإبر خلال جلد الخاضع للعلاج وأثناء إدخالها في نسيج الجسم. 5 وتشمل الأنسجة المناسبة التييمكن حقنها بالمائع باستخدام جهاز الاختراع الحاليًنسجة الأورام» أو الجلد أو نسيج الكبد؛ ولكن يمكن أن يكون نسيج عضلي أيضاً. كما يشتمل الجهاز أيضاً وسيلة لإدخال الإبرة لتوجيه الإبرة في نسيج الجسم. وبتم التحكم في معدل حقن المائع بمعدل إدخال الإبرة. ومن مزايا ذلك أنه يمكن التحكم فيكل من إدخال الإبرة وحقن المائع بحيث يتوافق معدل الإدخال مع معدل الحقن كما هو مطلوب. كما أن ذلك يسهل على المستخدم 0 تشغيل الجهاز. وإذا استلزم الأمر يمكن توفير وسيلة للإدخال التلقائي للإبرة في نسيج الجسم. ويمكن للمستخدم اختيار الوقت الذي يبدا في حقن المائع. ومثالياً anion عندما يصل طرف الإبرة إلى النسيج العضلي ويمكن أن يشمل وسيلة للإحساس بدخول الإبرة بعمق كاف لبدء حقن المائع. وهذا يعني إمكانية بدء حقن المائع تلقائياً عند وصول الإبرة إلى العمق المطلوب (والذي عادة ما يكون العمق الذي يبدأ عنده النسيج العضلي). وقد يكون العمق الذي يبدأعنده النسيج العضلي على سيل المثال عمق إدخال إبرة سابق الضبط Mie بقيمة 4 ملليمتر ويمكن اعتباره WS لدخول الإبرة خلال طبقة الجلد. وقد تشتمل وسيلة الاستشعار على مسبار بالموجات فوق الصوتية. وقد تشتمل وسيلة الاستشعار على وسيلة لاستشعار التغير في المعاوقة أو المقاومة. وفي هذه الحالة؛ قد لا تكون الوسيلة بحيث
تسجل عمق الإبرة في نسيج الجسم وإنما تكون مهيأة لاستشعار التغير في المعاوقة أو المقاومة عند
تحرك الإبرة من نوع مختلفة من أنسجة الجسم إلى العضلة. ويوفر كلا هذين البديلين وسيلة دقيقة
وسيطة نسبياً لاستشعار إمكانية بدء الحقن. وقد يتم تسجيل عمق إدخال الإبرة إذا اقتضى الأمر
ويمكن استخدامه في التحكم في حقن المائع بحيث يتحدد حجم المائع المحقون al عمق إدخال
الإبرة المسجل.
وقد يشتمل الجهاز كذلك على: قاعدة لحمل الإبرة؛ ومبيت لاستقبال القاعدة فيه حيث يمكن تحريك
القاعدة بالنسبة للمبيت بحيث يتم جذب الإبرة داخل المبيت عندما تكون القاعدة في وضع خلفي أول
بالنسبة للمبيت وتمتد الإبرة من المبين عندما تكون القاعدة في وضع أمامي ثان داخل المبيت. وهذا
مفيد للمستخدم حيث يمكن اصطفاف المبيت على جلد المريض؛ ثم يتم إدخال الإبرة في جلد المريض 0 بتحريك المبيت بالنسبة للقاعدة.
كما سبق الإشارة إليه؛ فإنه من المطلوب تحقيق معدل حقن مائع متحكم فيه بحيث يتم توزيع المائع
بشكل منتظم على طول الإبرة عند دخولها في الجلد. وقد تشتمل وسيلة توصيل المائع على وسيلة
توجيه مكبس مهيأة لحقن المائع بمعدل مقنن. وقد تشغيل وسيلة توجيه المكبس على سبيل المثال
عن طريق محرك معزز .مع ذلك؛ يمكن تشغيل وسيلة توجيه المكبس بقاعدة يتم تحريكها في الاتجاه 5 المحوري بالنسبة للمبيت. وسيكون مفهوماً أنه ينمكن توفير وسائل بديلة لتوصيل المائع. لذلك؛ على
سبيل المثال؛ يمكن كبس حاوية مغلقة لتوصيل المائع بمعدل مقنن أو غير مقنن حيث يتم وضعها
Ya من نظام محقنة ومكبس.
يمكن استخدام الجهاز السابق وصفه لأي نوع من الحقن. ومن الممكن مع ذلك أنيكون من المفيد
جداً في مجال التخريم الكهربي ومن ثم فإنه قد يشتمل علاوة على ذلك على وسيلة لتسليط فولطية 0 على الإبرة. ويسمح ذلك باستخدام الإبرة ليس فقط في الحقن بل وكإلكترود في أثناء التخريم الكهربي.
وهذا مفيد بشكل خاص لأنه يعني تسليط مجال كهربائي على نفس المساحة Jie المائع المحقون.
Lali كانت هناك تحدي مع التخريم الكهربي في أنه من الصعب جداً محاذاة إلكترود مع مائع
سبق حقنه ومن ثم كان المستخدمون يميلون لحقن حجم من المائع أكبر من اللازم فوق مساحة أكبر
وتسليط مجال كهربية فوق مساحة أعلى في محاولة لضمان التداخل بين المادة المحقونة والمجال 5 الكهريائي. وياستخدام الاختراع الحالي؛ يمكن خفض كل من حجم المائع المحقون وحجم المجال
الكهريائي المسلط مع تحقيق ملائمة جيدة بين المجال الكهربائي والمائع.
4- الطاقم
توفر الوثيقة الحالية lila يمكن استخدامه في علاج خاضع للعلاج باستخدام طريقة التلقيح السابق وصفها. وقد يشتمل الطاقم على اللقاح. كما قد يشتمل الطاقم أيضاً على تعليمات لتنفيذ طريقة التلقيح السابق وصفها و/ أو استخدام الطاقم. وقد يتم إلحاق التعليمات التيفي الطاقم بمادة التعبئة أو يمكن إدراجها كنشرة داخل العبوة. وعلى الرغم من التعليمات تكون نمطياً sale مكتوية أو مطبوعة؛ إلا إنها لا تقتصر على ذلك. فأي وسط قادر على تخزين التعليمات وتوصيلها إلى المستخدم النهائي يندرج في هذا الاختراع. وتشمل هذه الوسائط على سبيل المثال لا الحصر؛ وسائط التخزين الإلكتروني (كالأقررص الممغنطة magnetic discs « والشرائط capes والخراطيش (cartridges والوسائط الضوئية Ji) optical media قرص مدمج - ذاكرة للقراءة فقط 101/1 (Compact Disc Read-Only Memory CD وما إلى ذلك. وكما هو مستخدم 0 في الوثيقة الحالية؛ فإن مصطلح 'تعليمات" قد يشمل عنوان موقع الإنترنت الذي يوفر تلك التعليمات. يتميز الاختراع الحالي بعدة سمات؛ توضحها الأمثلة التالية غير المقيدة. 5. الأمثلة JE 1 مولد ضد سنبلي مجمع عليه ل118185-00177 5 كما تم وصفه في مكان AT في الوثيقة الحالية؛ توجد العديد من سلالات11885-0037 كما هو مبين في الشكل 3 وتم تكوين مولد ضد سنبلي مجمع عليه لتفسير التباين بين هذه السلالات المتعددة .MERS-CoV J بالتالي؛ كان مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV مستمداً من مولدات ضد ستبلية مناظرة للفيروسات المذكورة في الشكل 3.تم إجراء تحليل محتد بناءا على مولد الضد السنبلي ومولد الضد المجمع عليه ل MERS-CoV الموضوع بالنسبة لمولدات الضد السنبلية لمكونه 0 )الشكل 3؛ ومثل الوسم' MERS-HCOV -مجمع عليه Mod’ الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS- LS (CoV احتوى مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV على متوالية قائدة لجلوبيولين مناعي E(IgE) طرفي gli N متواليات الحمض النووي والحمض الأميني المشتملة على مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل10885-0017 في الشكلين8اً و8 ب؛ على الترتيب.وفي الشكل 8أ؛ يدل الخط التحتي على نيوكليوتيدات تشفر المتوالية القائد ة ل 188. وفي الشكل 8« يدل الخط التحتي 5 على المتوالية القائدة لتع1. تم وضع متوالية كوزاكعلى الطرف 5 طرف متوالية الحمض النووي التيتشفر مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV وتم إدخال متوالية الحمض النووي الناتجة بين BamHI pad gall Xhol للناقل (CAcCarlsbad¢ pVAX1(LifeTechnologies (الشكل 4أ؛ مما ينتج مكون يطلق
عليه MERS-HCOV-WT ).تم تأكيد الإدخال الصحيح لتلك المتوالية للحمض النووي في الناقل 1 7م باهتضام BamHI و7001 ثم بالارتحال الكهربي للهلام) الشكل 4ب.(وفي الشكل 4ب؛ دلت الخانة 14 على المرقم؛ وكانت الخانة 1 مكون MERS-HCoV-WT غير مهتضم؛ وكانت الخانة 2 عبارة عن مكون MERS-HCOV-WT مهتضم.أنتج الاهتضام أحجام الشظايا المتوقعة؛ 5 .مما يدل على أن المكون11885-1100177-177 قد اشتمل على الناقل 8561 17م ومتوالية الحمض النووي المدرجة) أي؛ متوالية الحمضالنووي المحتوية على المتوالية كوزاك lly تشفر مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل 115185-0017). كما يتم وصف إنشاء وتصنيف هذا المكون MERS-HCOV-WT فيما يلي في المثالين 9 و10. المثال 2 0 مولد الضد السنبلي المجمع عليه ل MERS-CoV المفتقر إلى Jae سيتوبلازمي. يعد مولد الضد السنبلي من الفيروسات المُكَللَة هو جلايكو بروتين غشائي membrane glycoprotein من النوع 1 الذي له مجال عبر غشائي؛ حيث أنه بدوره؛ يحدد مجالات سيتويلازمية أو غير سيتويلازمية لمولد الضد السنبلي. ولتحديد موضع المجال السيتويلازمي في مولد الضد السنبلي (MERS-CoV تم استخدام برنامج حاسوب في التنبؤ بموقعالمجالات داخل مختلف مولدات ضد .MERS-CoV 1 5 وبصفة خاصة؛ تم استخدام برامج Phobius و0هع176:005 المعتمدة على ull في هذا التحليل. وتظهر النتائج التمثيلية من تحليل InterProScan s Phobius في شكلي 5 و6؛ على الترتيب. من هذا التحليل لمجالات مولدات الضد السنبلية (MERS-CoV تم إنتاج مولد ضد MERS-CoV سنبلي مجمع عليه؛ حيث افتقر إلى المجال السيتوبلازمي. وبصفة خاصة؛ تم تعديل متوالية الحمض 0 النووي التيتشفر مولد الضد السنبلي ل10085-0017 المجمع عليه (الموصوف في المثال 1؛ الشكل 18( المتوالية ذات رقم الهوية: 1) لإدخال اثنين من الكودونات بحيث لم يحتوي البروتين المترجم على المجال السيتويلازمي (أي alse الضد السنبلي MERS-CoV المجمع عليه (ACD تظهر متواليات الحمض النووي والحمض الأميني لمولد الضد السنبلي ل11015-0017 المجمع عليه ACD في الشكلين 8ج و8د؛ على الترتيب. وفي الشكل 8ج؛ يدل الخط التحتي على النيوكليوتيدات التيتشفر المتوالية القائدة Jug IgE الخط التحتي المزدوج على كودوني الإيقاف المدخلين (بالنسبة للمتوالية ذات رقم الهوية: 1 اللذين منعنا ترجمة المجال السيتوبلازمي). وفي الشكل 8د؛ يدل الخط التحتي على المتوالية القائدة JE ويظهر الشكل 17 مخططاً يوضح المنشاً الناتج؛ .MERS-HCoV-ACD
تم اهغتضام المنشاً MERS-HCoV-ACD باستخدام BamHI و XhoI ثم تلَى ذلك الارتحال الكهربي
الهلامي؛ لتأكيد وجود الإدخال في الناقل 3621م17م(الشكل 7ب). وفي الشكل 7ب؛ دلت الحارة M
على المرقم» وكانت الحارة 1 عبارة عن MERS-HCoV-ACD Lidl غير المهتضم» والحارة 2
كانت MERS-HCoV-ACD Lie مهتضم. وقد أنتج الاهتضام أحجام الشظايا غير المتوقعة؛ مما يدل على أن المنشأ MERS-HCOV-ACD تضمن الناقل17/8721م ومتوالية الحمض النووي التيتم
ادخالها (أي متوالية الحمض النووي المحتوية على متوالية كوزاكوالتي تشفر مولد الضد السنبلي
ل10885-0017 المجمع عليه 200).
إنشاء وتصنيف المنشاً MERS-HCoV-ACD موصوف أيضاً Led يلي في المثالين 9 و10.
المثال 3
0 التعبير والاستجابة الخلطية تم فحص المنشأين MERS-HCOV-WT و MERS-HCoV-ACD السابق وصفها لتحديد أن مولدات الضد المناظرة تم التعبير عنها داخل الخلايا وتعرف عليها الجسم المضاد. تم نقل العدوى إلى المنشأين MERS-HCoV-WT و <MERS-HCoV-ACD مع (pVAXI إلى Wa 2937. وكان VAX] بمثابة عينة مقارنة.
5 تم تحضير ناتج تحللالخلايا بعد نقل العدوى بيومين وتشغليه على هلام 9015-55185. وبصفة خاصة؛ تمتحميل 10 ميكرو جم؛ 25 ميكرو جم؛ و50 ميكروجم من ناتج تحلل الخلايا في أعين منفصلة لنواتج تحلل الخلايا التيتم الحصول عليها من WDA 1293 المنقول إليها العدوى بالمنشاً MERS-HCoV-WT أو .MERS-HCoV-ACD ثم تم إجراء التحليل التلطيخ المناعي باستخدام أمصال من فثران محصنة بالمنشاً .MERS-HCOV-WT لم يتم رصد أية جدائل بروتين في نواتج
0 تحلل الخلايا التيتم الحصول عليها من خلايا 71293 المنقول إليها العدوى ب pVAXT (الشكل 9 الحارة المرقمة ب 178)1م). ولكل من المنشأين (MERS-HCoV-ACD 5s MERS-HCoV-WT تم رصد جدائل بروتين تناظر الأوزان الجزيئية المتوقعة لمولدات الضد المناظرة؛ مما أكد التعبير عن مولدات الضد المناظرة من المنشأين MERS-HCoV-ACD 5 MERS-HCoV-WT (الشكل 9). كما دلت اللطخة المناعية على أن الأمصال من الفئران المحصنة بالمنشاً MERS-HCoV-WT قد
5 تعرفت على كل من مولد الضد السنبلي MERS-CoV.d المجمع عليه ومولد الضد السنبلي MERS-J CoV المجمع عليه (ACD ولكن ليس باقي البروتينات في نواتج تحلل الخلايا LS) دل على ذلك عدم وجود جدائل في ناتج تحلل الخلايا الذي تم الحصول عليه من الخلايا 2937 المنقول إليها العدوى ب 361م17م). وبالتالي؛ كانت هذه الأمصال خاصة بمولدات الضد السنبلية المجمع عليه.
كما دلت اللطخة المناعية على أن المنشا MERS-HCoV-WT كان مولداً للمناعة وأنه أنتج استجابة خلطية قوية. المثال 4 جدول التحصين للأمثلة 7-5
تم تحصين (pVAX1,C57/BL6 Oly أو المنغأ MERS-HCoV-ACD sl ¢(MERS-HCoV-WT بإتباع نظام التحصين المبين في الشكل 10. في اليوم صفرء تم إعطاء كل فأر اللقاح الخاص به في العضل dintramuscularly (IM) ثم EB ذلك التخريم الكهربي. وبصفة خاصة؛ تم تخدير كل فأر بتراي برومو إيثانول- أفيرتين tribromoethanol-avertin وتم حلق الشعر الموجود في منطقة العضلة الظنبونية الأمامية tibialis anterior (TA) باستخدام ماكينة حلاقة صغيرة للحيوان لكشف
0 الجلد. تم إعطاء اللقاح بحجم نهائي يتراوح من 30 إلى 50 ميكرو لتر عن طريق حقن داخل العضل. ثم يتم إدخال مصفوفة CELLECTRA3PID معقمة خلال الجلد إلى العضلة المحيطة بموقع الحقن العضلي. وقد احتوت مصفوفة CELLECTRA3PID على ثلاث إلكتروداتعيار 26 بطول 3مم مربوطة بلدينة مقولبة. تم توصيل الإلكترودات- الإبر بجهاز تخريم كهربي CELLECTRA بتطبيق .CELLECTRA3P وبعد إدخال المصفوفة في العضلة؛ تم توصيل نبضة كهربائية قصيرة وتم وضع
5 القتران المحصنة في أقفاصها ومراقبتها عن CS حتى استعادت وعيها. تم تكرار إجراء التحصين السابق في اليوم 14 واليوم 28. بالتالي؛ كان اليوم صفر هو تحصين مبدئي والتحصينات في اليوم 4 هي تحصينات معززة. وفي اليوم 35؛ تم قتل الحيوانات وإجراء التحليل المناعي كما هو موصوف فيما يلي في الأمثلة 5- 7. المثال 5
0 استجابة الجسم المضاد IgG لمزيد من فحص الاستجابة المناعية الخلطية الناتجة عن المنشأين MERS-HCoV-WT و MERS- (HCoV-ACD تم تحصين الفثران كما سبق وصفه في المثال 4. تم الحصول على نزف قبلي قبل بدء نظام التحصين وتم الحصول على نزفات أخرى في اليوم 21 واليوم 35 من نظام التحصين. تم الحصول على النزفات والنزفات القبلية باستخدام طريقة خلف الحجاج.
5 تم فحص النزفة القبلية؛ ونزفة اليوم 21 ونزفة اليوم 35 من الفتران المحصنة بالمنشاً MERS- HCoV-WT لتحديد مستوى الأجسام المضادة 150 ذات التفاعلية المناعية مع الببتيدات المستمدة من alge ضد سنبلي pane عليه كامل الطول. تحديداً» تم تخفيف الأمصال من النزفة القبلية وكل نزفة 1: 50 وإضافتها إلى أطباق اختبار ELISA التيتمت تغطيتها بتجميعات ببتيدات مختلطة. وقد
احتوت تجميعات الببتيدات المختلطة على ببتيدات مستمدة من مختلف أجزاء مولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل الطول. وتحديداً كانت تجميعات الببتيدات المختلطة هي خلط متساوي من الست
تجميعات الببتيدات 1- 6 التالي وصفها في المثال 6 والشكل 15. كما يظهر في الشكل 11 فقد أحدث المنشاً MERS-HCOV-WT مستويات مرتفعة من الجسم المضاد 186 كانت متفاعلة مناعياً مع الببتيدات المستمدة من مولد الضد السنبلي المجمع ade كامل الطول. والبيانات التيفي الشكل 11آ مأخوذة من أمصال 4 of ومثلت متوسط + الخطأ المعياري للمتوسط standard error of the mean (SEM) وقد دلت هذه البيانات (عن طريق مقارنة النزفة القبلية بالنزفات) على أن المنشأ MERS-HCoV-WT قد أحدث زيادة تتراوح من 4 أضعاف إلى حوالي 6 أضعاف في مستوى الجسم المضاد IgG الذي تعرف على الببتيدات المستمدة من
0 مؤولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل الطول. كما تم اختبار النزفة القبلية؛ ونزفة اليوم 21 ونزفة اليوم 35 من الفتئران المحصنة بالمنشاً MERS- HCOV-ACD لتحديد مستوى الأجسام المضادة IgG التي كانت متفاعلة Lie lie مع الببتيدات المستمدة من مولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل الطول. تم تخفيف الأمثل من النزفة القبلية وكل نزفة 1: 0 وإضافتها إلى أطباق اختبار ELISA التيتمت تغطيتها بتجميعات ببتيدات مختلطة. وقد احتوت
5 تجميعات الببتيدات المختلطة على ببتيدات مستمدة من مختلف أجزاء مولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل الطول. وتحديداً كانت تجميعات الببتيدات المختلطة هي خليط متساوي من الست تجميعات الببتيدات 1- 6 التالي وصفها في المثال 6 والشكل 15ز كما هو مبين في الشكل 12,؛ فقد أحدث MERS-HCOV-ACD Lidl) مستويات مرتفعة من الجسم المضاد 180 كانت متفاعلة مناعياً مع الببتيدات المستمدة من مولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل
0 الطول. والبيانات التي في الشكل 12 مأخوذة من أمصال 4 فتران ومثلت متوسط + الخطاً المعياري للمتوسط (SEM) وقد دلت هذه البيانات (عن طريق مقارنة النزفة القبلية بالنزفات) على أن المنشأً MERS-HCoV-ACD قد أحدث زيادة تتراوح من 6 أضعاف إلى sa 8 أضعاف في مستوى الجسم المضاد IgG الذي تعرف على الببتيدات المستمدة من مولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل الطول.
5 باختصارء دلت البيانات في الشكلين 11أ و11ب على أن 3S من المنشأين MERS-HCoV-WT و MERS-HCOV-ACD قد أثارا مستوبات مرتفعة من الجسم المضاد 150 التيكانت متفاعلة Le le مع الببتيدات المستمدة من مولد الضد السنبلي المجمع عليه كامل الطول. كما دلت هذه البيانات على أن MERS-HCoV-ACD Lindl قد أثار مستويات أعلى من الجسم المضاد IgG المتفاعل
مناعياً من .MERS-HCoV-WT Lisa) وبالتالي؛ كان المنشاً MERS-HCoV-ACD أكثر توليداً للمناعة من المنشاً MERS-HCOV-WT كما تم قياس ذلك باستجابة الجسم المضاد 180. المثال 6 استجابة الخلية 00877
كما تم وصفه أعلاه؛ فإن كل من المنشأين MERS-HCoV-WT و MERS-HCOV-ACD قد أحدث استجابة مناعية خلطية واضحة متجهة alge duals الضد السنبلي ل 21885-00177. ولتحديد ما إذا كان المنشأين MERS-HCoV-WT و MERS-CoV-ACD قد أحدثا استجابة مناعية خلوية laf تم تلقيح الفئران كما سبق وصفه في المثال 4. وبعد قتلها في اليوم 35 من نظام التحصين؛ تم تحليل استجابة الخلايا CDSHT الخاصة بمولد الضد باستخدام تجريةلإنترفيرون -جاما (IFN-7) بمصفوفة
0 تجميعات ببتيدات تشمل متوالية الحمض الأميني لمولد الضد السنبلي ل MERS-CoV المجمع عليه كامل الطول. وتظهر مصفوفة تجميعات الببتيدات في جدول 5 وتسهل التعرف على القمة (القمم) اللاصقة السائدة التييتم التعرف عليها عن طريق استجابة الخلية CD8+T التي أثارها المنشأ MERS- .MERS-HCoV-ACD 3 HCoV-WT
يعة ايعة ايعة ايعة ايعة ايعة | dp | dp | dp | dm | dm ايعة ايعة | sh dag | dag | dag 31 ]22(23|24|25|26|27|28|29]30| 21 ]181920 ]17 )16 | لم صفو
3
67 14/15 | 13 ]12 ]11 ]10 7 45 |3 )2 اتجم day
1
21|22|23|24|25[26|27|28|29|30]|31|32]|33 | 20 ]1819 | تجم يعة
2
4647١ 48 49 45 | 44 | 4014114243 |39 37138 36 |35 341 | تجم يعة
3
—_ 4 8 —_
64١ 65 |62|63 ]61 52|53|54|55|56|57|58|59 51 | 50 | تجم day
4 81 79 ]78 +7677 +75 +74 )701717273 67 تجم يعة
5 94١ 5 97 )919293 88 87 5 |84 |83 82 | تجم يعة
6 11 11/11 10/10/1011 10/10 10/10/10 10/10 تجم O| 1 2 3| 4 5 66 7| 8] 9 0 1] 2 3 يعة
7 242 12/12 12/12/12 1211211212 11111111111111 لتم يعة
8١ 9 |7 6+6 +5 ا4 3 +2 1 0 +9 +8 ,667 51 41 8 14 ]14 |14 |14 14 ]14 ]1313 |13 13113131131313 رز ا تجم ns
4١ 5 +3 +2 1 0 9 ]8 |7 6 5 6+ 3 +2 1 0 9 66 1515 ]15 ]15 ]15151515 15 15 14 14 ار ابر اتجم يعة
1 0 9 8 7 6+6 |5 + 3 +2 1 0 ]9 8 71 66 10 7 1717 171717 1611611717 16 16116161616 اتجم يعة
1 21 3 4 51 66 7 8 9| 0 1 2+ 3 4| 5| 6 7 اتجم 17 17| 1818/18 18] 18] 18|18| 18] 18] 18] 19| 19] 19] 19 day
3 2 ]1 0 9 ]8 |7 6 5 |4 |3 +2 |1 0 9 و 12 ]20/20 |]19]19]20]|20[20]|20|20]20|20 ور ا ور | ور ا و ا تجم يعة
13 41 51 6 7] 8+ 9 0 1 2+ 3 4 5 6+6 7| 8] 9
2 21/21/2222|22/22 21212121212121 ارد لتم |3 |2 ]1 0 9 ]8 |7 6 2/3/4025 |1 0 :0 XX 0 | ل اح ا ا [ دا“ | | XX | م اخ اخ ا ل 22 +22 تجم ag 6 7 X X X X X X X X X X X X X 0 وقد تم أخذ تلك المصفوفة من تجميعات الببتيدات من مسح ببتيد فوق كامل طول مولد الضد السنبلي ل MERS-HCoV-WT وكانت الببتيدات من 15 وحدة مع تداخل 11 حمض أميني. تظهر نتائج تجربة IFN-y ELISpot مع هذه المصفوفة من تجميعات الببتيدات في الشكلين 13 و14 للمنشأين MERS-HCoV-WT و ¢MERS-HCoV-ACD على الترتيب. وفي كلا الشكلين 13 و14؛ 5 مثت البينات متوسط 8721/4+. وقد أثار كلا المنشأين استجابة خلايا CDT واضحة»؛ حيث بقيتالقمة اللاصقة السائدة في التجميعات 18 ¢19 20« 21 (الشكلين 13 و14؛ الأعمدة المستديرة). كما بقيت قمة لاصقة أخرى في التجميعة 4. ويالتالي؛ فقد دلت هذه البيانات على أن المنشأين MERS- HCoV-WT و MERS-HCOV-ACD قد أثارا استجابة مناعية خلوية قوية كانت مستجيبة لمجموعة فرعية من ببتيدات مولد الضد السنبلي. 0 وكذلك لفحص استجابة الخلية «CDS*T تم تحصين الفئران ب25 ميكروجم من (pVAXT أو المنشاً ¢MERS-HCoV-WT أو المنشا MERS-HCoV-ACD باتباع نظام التحصين الموصوف في المثال 4 أعلاه. عمل التحصين ب721م178م كعينة مقارنة. وبعد قتل الحيوانات في اليوم 35 من نظام التحصين؛ تم فحص الاستجابة لمولد الضد للخلايا 608*7 المعزولة من مجموعات الفتران الثلاثة باستخدام تجرية ELISpot /-171. بصفة خاصة؛ تم تحفيز WAN 00877 ب6 تجميعات ببتيدية 5 مختلفة. وقد شملت هذه التجميعات للبتيدات 1- 6 الببتيدات المبينة في مصفوفة الشكل الجدول 5. كما هو مبين في الشكل 15( اختلف مقدار الاستجابة المناعية الخلوية التييحدثها المنشآن MERS- MERS-HCoV-ACD 3 HCoV-WT حسب تجميعة الببتد المستخدمة في تحفز الخلايا 00871 المعزولة من الفئران المناظرة. ولكل المنشأين MERS-HCoV-WT و <(MERS-HCoV-ACD أثارت تجميعة الببتيد 1 استجابة خلية CDT مشابهة للمقارنة ep VAX مما دل على أن تجميعة الببتيد 0 1 لم تحتوي على dad لاصقة حفزت WAN 008+7. وقد أثارت تجميعات الببتيدات 1- 6 استجابات مشابهة من الخلايا 00877 المعزولة من الفثران المحصنة PVAX Le أثارت تجميعات الببتيدات 2 و3؛ و4 استجابات مشابهة من CDT WAY المعزولة من Lal) المحصنة بالمنشاً MERS-HCoV-WT أو 08085-1©07-4©0._بالإضافة إلى ذلك؛ كانت
استجابة الخلية 00871 لتجميعات الببتيدات 2 و3؛ و4 ef بدرجة ملحوظة عندما تم تحصين الفتران إما ب MERS-HCOV-WT أو .MERS-HCoV-ACD مقارنة بالمقارنة 61ت 17 م(الشكل 15). وبصفة خاصة؛ كانت استجابة الخلية 008+7 لتجميعات الببتيدات 2 و3؛ و4 أعلى بحوالي 7 أضعاف عند تحصين (ill بالمنشاً MERS-HCOV-ACD مقارنة بعينة المقارنة 8321 17م. كانت استجابة الخلية 008+7 لتجميعات الببتيدات 2 و3؛ و4 أعلى 7.5 مرة؛ وحوالي 9 مرات»؛ وحوالي مرات؛ على الترتيب عند تحصين الفئران بالمنشاً MERS-HCoV-WT مقارنة بعينة المقارنة 771. بالتالي فقد دلت هذه البييانات على أن المنشأين MERS-HCoV-WT و MERS-HCoV- (ACD على عكس المقارنة VAX] قد Baal استجابة الخلية 008+7 للببتيدات الموجودة في
التجميعات 2 و3؛ و4.
0 أحدثت تجميعات الببتيدات 5 و6 استجابة أكبر من الخلايا 00847 المعزولة عن الفئران المحصنة بالمنشاً MERS-HCoV-WT أو MERS-HCoV-ACD مقارنة بتجميعات الببتيدات 1؛ و2؛ و3؛ و4 (الشكل 15). بالإضافة إلى ذلك؛ كانت استجابة الخلية 008+7 لتجميعتي الببتيدات 5 و6 led بدرجة ملحوظةعندما تم تحصين (fall إما بالمنشاً MERS-HCOV-WT أو MERS-HCoV- ACD مقارنة بالمقارنة 017861. ويصفة خاصة كانت استجابة الخلية 008+7 لتجميعة الببتيدات
5 5 و6أعلى بحوالي 9 مرات وحوالي 11 مرة؛ على الترتيب؛ عندما تم تحصين الفئران بالمنشاً MERS- HCOV-ACD مقارنة ب .pVAXI كانت استجابة الخلية 008+7 لتجميعة الببتيدات 5 و6 أعلى بحوالي 13 مرة وحوالي 15 مرة؛ على الترتيب؛ عندما تم تحصين الفئران بالمنشاً MERS-HCoV- 1 مقارنة ب .pVAXT وبالتالي؛ فقد دلت هذه البيانات على أن المنشأين MERS-HCoV-WT و <MERS-HCoV-ACD على عكس المقارنة (pVAXT قد أحدثت استجابة خلية 7 +008 للبتيدات
0 الموجودة داخل تجميعتي الببتيدات 5 و6. باختصارء دلت البيانات السابقة على أن التحصين بالمنشأين MERS- 3 MERS-HCoV-WT HCOV-ACD قد أثار استجابة مناعية خلوية كانت خاصة ومتفاعلة مع مجموعة فرعية من ببتيدات مولد الضد السنبلي. المثال 7
5 استجابة مناعية خلوية متعددة الوظائف كما سبق وصفه؛ فقد أحدث كلا المنشأين MERS-HCoV-WT و MERS-HCoV-ACD استجابة خلية CDS+T كانت متفاعلة وخاصة بمولد الضد السنبلي ل .14885-0017. ولفحص الاستجابة المناعية الخلوية الناتجة عن المنشأين MERS-HCOV-WT و ©11285-110017-40؛ تمت دراسة
وظيفية الخلية T بعد التحصين. وبصفة خاصة؛ تم تحصين الفئران ب17/81م» أو المنشأ MERS- 1607-7 أو المنشأً MERS-HCoV-ACD بإتباع نظام الحصين السابق وصفه في المثال 4. وفي اليوم 35 من نظام التحصين؛ تم Jie خلايا الطحال عن الفئران التيتم قتلها. وتم تحفيز خلايا الطحال المعزولة في المعمل بتجميعة ببتيد تحتوي على الببتيدات المستمدة من مولد ضد سنبلي ل MERS-CoV. 5 مجمع عليه. وتم احتضان تجميعة الببتيد وخلايا الطحال معاً لمدة 5 ساعات. ثم تم تلطيخ الخلايا للإنتاج داخل الخلية ل-1077, وعامل تنكرز الورم «(TNF-a) Wl والإنترليوكين - 11-2) وتخزينها باستخدام تخزين الخلايا المنشط بالتألق الفلوري (FACS) الأشكال 116( 216« 16ج؛ و16د توضح التكرار المقاس لخلايا 003+004+7 المنتجة IFN- J © أو (TNF-a أو IL-2 أو كلاً من 1077-7 و (TNF-0 على الترتيب في مجموعات خلايا Jab 0 محفز. وقد مثلت البيانات في الأشكال 16أ-16د؛ لكل مجموعة؛ WIA الطحال المعزولة من 3 فئران. كما مثلت البيانات في الأشكال 216-116 متوسط ASEM وقد زاد تكرار خلايا لخلايا CD3+CD4+T المنتجة ل IFN-y أو ¢(TNF-0 أو 11-2 أو AS من IFN-y و 1107-0 زيادة واضحة في مجموعات MERS-HCoV-WT و MERS-HCOV-ACD مقارنة بمجموعة VAX] المقارنة. بصفة خاصة؛ كان تكرار الخلايا CD3+CDAHIFN-p+T حوالي 6 أضعاف وحوالي 13 ضعفاً في مجموعات WIA الطحال المعزولة من الفئران المحصنة بالمنشأين MERS- s MERS-HCoV-ACD 1607-7 على الترتيب» مقارنة aed pVAXIGQ (الشكل 16أ).كان تكرار الخلايا CD3+CD4+TNE-0.+T حوالي 6 أضعاف وحوالي 11 ضعفاً في مجموعات خلايا الطحال المعزولة من الفئران المحصنة بالمنشأين (MERS-HCoV-WT 5 MERS-HCoV-ACD على الترتيبء مقارنة ب pVAXT المقارنة (الشكل 16( lS. تكرار الخلايا 003+004+11-2*1 حوالي 12.5 0 أضعاف وحوالي 30 ضعفاً في مجموعات خلايا الطحال المعزولة من الفئران المحصنة بالمنشأين MERS-HCoV-ACD و ¢(MERS-HCoV-WT على الترتيب» مقارنة ب .761 78م المقارنة (الشكل 6ج).كان تكرار الخلايا CD3+CDAHIFN-p+TNF-a+T حوالي 7.5 ضعفاً وحوالي 17.5 ضعفاً في مجموعات خلايا الطحال المعزولة من الفئران المحصنة بالمنشأين MERS-HCoV-ACD و <MERS-HCoV-WT على الترتيب» مقارنة ب .017/361 المقارنة (الشكل 16د). بالتالي؛ فقد 5 .دلت البيانات هذه على أن المنشأين 1285-1162017-171لو 11885-1100177-40 على عكس المقارنة pVAXT قد Gaal استجابة خلية T متعددة الوظائف؛ حيث زادت أعداد الخلايا CD3+CD4+ T التي أنتجت /-1711» (IL-2¢TNF-a أو 3S من IFN-y و 1117-0.
توضح الأشكال 17 17[ب؛ 217 17د التردد المقاس للخلايا CD3*CDS*T المنتجة TFN-1 1117-00 أو IL-2 أو كلاً من IFN-y و TNF-0 على الترتيب؛ في مجموعات خلايا طحال محفزة. وقد مثلت البيانات في الأشكال 17آ- 17د؛ لكل مجموعة؛ خلايا الطحال المعزولة عن 4 فئران. كما مثلت البيانات في الأشكال 17أ- 17د متوسط]/521._لقد Wal hss of 03700871 المنتجة ل 111-0017177 أو (IL-2 أو IS من IFN-y و 1117-0 زبادة ملحوظة في مجموعات MERS-HCOV-WT و MERS-HCOV-ACD مقارنة بالمقارنة PVAXI بصفة خاصة؛ كان تكرار الخلايا 003700871717771 حوالي 8 أضعاف وحوالي 13 ضعفاً في مجموعات خلايا الطحال المعزولة من الفترانالمحصنة بالمنشأين MERS-HCoV-ACD و ¢MERS-HCoV-WT 0 على الترتيب» مقارنة pVAX Ts المقارنة (الشكل 117( وكان تكرار الخلايا CD3*CDS*TNF-a*T حوالي 7أضعاف في مجموعات WIA الطحال المعزولة من الفئران المحصنة MERS-HCoV-ACD Lally و MERS-HCoV-WT مقارنة ب 1م لام المقارنة (الشكل 7ب). وكان تكرار Wal 00370087117277 حوالي 2.5 ضعفافي مجموعات خلايا الطحال المعزولة من ofall المحصنة بالمنشاً MERS-HCoV-ACD و MERS-HCoV-WT مقارنة ب pvAXT 5 المقارنة (الشكل 17ج). وكان تكرار الخلايا CD3+CD8+IFN-y+TNF-a+T حوالي 50 ضعفاً وأكبر حوالي90 Hina مجموعات WDA الطحال المعزولة من الفئران المحصنة بالمنشاً MERS-HCoV-ACD و MERS-HCoV-WT مقارنة ب pVAXT المقارنة (الشكل 17د). بالتالي؛ فقد دلت هذه البيانات على أن المنشأين MERS-HCoV-ACD و ¢(MERS-HCoV-WT على عكس 1م المقارنة؛ قد أحدثا استجابة خلية '1 متعددة الوظائف؛ حيث أنتجت الأعداد المتزايدة من 0 الخلايا skCD3+CDS+TIFN-y ه-17097 .12 أو كلا من IFNy و TNF-o باختصارء فقد دلت البيانات السابقة على أن المنشأين MERS-HCoV- 5 MERS-HCoV-ACD WT قد أحدثا بشكل واضح CD3*CDS*T 5 CD3*CD4Y WIA متعددة الوظائف أنتجت 7-]171 أو (TNF-a أو JL-2 وكلا من IFN-y و 1115-8. وقد دعمت منشآت MERS-HCoV-ACD و MERS-HCOV-WT المزيد من تعدد وظيفية كل من خلايا CD3+CD4+ و CD3+CD8+T أكثر 5 من pVAXT المقارنة. وبالتالي؛ كانت المنشآت المجمع عليها قادرة على إحداث استجابة مناعية خلوية متعددة الوظائف بالنسبة لمولد الضد السنبلي J .1185185-0017. المثال 8 الأجسام المضادة المعادلة
— 3 5 — كما سبق وصفه في المثال ¢5 أحدث كل من المنشاً MERS-HCoV-ACD 5 MERS-HCoV-WT استجابة مناعية خلطية. ولمزيد من دراسة الاستجابة المناعية الخلطية الحادثة؛ تم فحص مستوى الأجسام المضادة المعادلة التيتتعلق بالفئران المحصنة 12 (pVAX أو المنشاً (MERS-HCoV-WT أو Lawl 10885-110017-4©0. وتحديداً؛ تم تخفيف الأمصال في أقل حد من وسط أساسي والاحتضان مع 50 ميكرو لتر من DMEM المحتوي على 100 جسيم HCoV-EMC/2012 معد (HumanCoronavirusErasmusMedicalCenter/2012) لكل (pe عند 37 درجة مثوية. ويعد 90 cdi تمت إضافة خليط الفيروس والمصل إلى طبقة واحدة من خلايا Vero )100 ألف خلية لكل عين) في طبق مسطح القاع به 96 عيناً والاحتضان لمدة 5 أيام عند 37 درجة مئوية في حضانة 5 00. تم ذكر عيار كل جسم مضاد معادل لكل die على أنه أعلى تخفيف أظهرت معه أقل 0 من 9650 من الخلايا .CPE تم ذكر القيم في صورة تخفيفات تبادلية. وتم تشغيل جميع العينات بشكل مزدوج بحيث تم أخذ النتيجة النهائية كمتوسط للعينتين. يتم عرض النتائج في الجدول 1 التالي . وعلى عكس التحصين بالمقارنة «pVAXI1 فإن التحصين بالمنشأين (MERS-HCoV-ACD 3 HCoV-WT أثار مستويات كبيرة من الأجسام المضادة المعادلة كانت مستجيبة algal الضد السنبلي ل ‘MERS-CoV 5 الجدول 1:عيار الأجسام المضادة المعايرة JWMERS-HCoV-WT 2 2560 2560 2560 JWMERS-HCoV-WT 5 1610 1610 1610
240 160 320 1 JWMERS-HCoV-ACD [www [omens eo [we [omens [eee [aw [meen ae [7 [eee ew [7 [eee [ew [7 [eee ae [eee [aw [7 [eee rae [7 [eee [ew [eee [aw [mee mew
MERS- 5 MERS-HCoV-WT باختصارء فقد أظهرت البيانات الواردة في الأمثلة أن المنشأين لقاحين فعالين قد أثارابشكل ملحوظ استجابات مناعية خلطية وخلوية كانت مستجيبة BIS CoV-ACD لمولد الضد السنبلي ل20888-00177. وقد زادت الاستجابة المناعية الخلطية الحادثة من العيارات
الحجمية للأجسام المضادة 150 والأجسام المضادة المتعادلة التفاعلية مناعياً مع مولد ضد MERS- CoV السنبلي مقارنة بالمنشاً الذي يفتقد إلى أي من مولدي الضد المجمع عليه (أي (PVAXI وقد زادت الاستجابة المناعية الخلوية الحادثة من استجابات الخلية CD3+CD8+T 5 CD3+CDA+ التيأنتجت JFN-y أو TNF-a أو (IL-2 أوكلاً من TNF-0IFN-y مقارنة بالمنشاً الذي يفتقد إلى أي من مولدي الضد المجمع عليه (أي (PVAXI المثال 9 المواد والطرق للأمثلة 19-10 مزرعة الخلاياء البلازميدات؛ والتعبير عن بروتين “MERS-CoV السنبلي. تمت زراعة خلايا HEK293T(ATCCH#: CRL-N268) وخلايا 081-1586 Vero-E6(ATCC#: في DMEM مع .FBS(DMEM) 9610 0 شفرت منشآت ~TheMERS-HCoV السنبلي WT و DNA بلازميدة ACD السنبلي متوالية تمت أمثلتها pane عليها لبروتين MERS السنبلي (5). بالإضافة إلى ذلك؛ تم دمج ببتيد إشارة السلسلة الثقيلة إبسلون-1 Tgd epsilon بالطرف 17 لكل متوالية؛ مع استبدال ميثيونين طرفي 7 مما سهل التعبير الوراثي. وتمت أمثلة كل جين Why للتعبير في الفئران؛ بما في ذلك أمثلة الكودون وأمثلة RNA ثم تم الانتساخ الفرعي للجينات التيتمت أمثلتها إلى نواقل تعبير ثديي 5 عن pVAXL المعدلة تحت سيطرة المعزز الأوسط المبكر cytomegalovirus immediate-early (CMV) للفيروس المضخم للخلايا 6805©00). كما تم وصف إنشاء المنشأين TheMERS- HCoV - السنبلي WT و DNA بلازميدة ACD السنبلي أعلاه في المثالين 1 و2. لدراسة التعبير المعملية؛ تم إجراء نقل العدوى باستخدام الكاشف «TurboFecting.0 ثم بروتوكول المصنع (OriGene) وياختصار؛ تمت زراعة الخلايا إلى مقرن 9680 في طبق 35 ملليمتر ونقل 0 العدوى باستخدام 3 ميكرو جم من بلازميدة سنبلية. وتم جمع الخلايا بعد نقل العدوى ب48 ساعة؛ وغسلها مرتين بمحلول ملحي منظم بالفوسفات cphosphate-buffered saline (PBS) ثم التعليق في محلول منظم لانحلال الخلايا (CeliSignalingTechnology) لتأكيد التعبير عن البروتين السنبلي باستخدام تحليل لطخة ويسترن. of sal) والتحصين. تم استخدام فئران 057816 (أعمارها 8-6 أسابيع؛ (JacksonLaboratories 5 في هذه التجارب وتقسيمها إلى ثلاثة مجموعات تجارب. وتم إيواء جميع الحيوانات في منشأة به دورة coun ومقننة درجة الحرارة وفقاً لتوجيهات معاهد الصحة القومية National Institutes of Health (Bethesda) ولجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية Institutional Animal Care and Use Committee (TACUC) التابعة لجامعة بنسلفانيا JUSA) PA«(Philadelphia وتم توصيل جميع
التحصينات في الظنبون الأمامي (25 ميكرو جم) بحجم إجمالي 25 ميكرو لتر عن طريق تقنيات توصيل الانتشاري الأدنى .vivo minimally invasive EP delivery technologies (MID-EP) تم إجراء التعليق أحادي الخلية لطحال الحيوانات من الفئران المحصنة. باختصار؛ تم جمع الطحال من فئران تم قتلها حديثاً IS على حده في 10 ملليلتر من 81411640 المزود %10 (1350810 ثم المعالجة عن طريق خلاط مجدافي (STOMACHERS80paddleblender; A.J.
SewardandCo. Ltd., London, England) لمدة 60 ثانية بسرعة مرتفعة. وتم ترشيح عينات الطحال المعالجة خلال مرشحات نايلون 45 ميكرو متر ثم إجراء hall المركزي بسرعة X800 جاذبية sad 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وتم sale] تعليق حبيبات WAN في 5 ملليلتر محلول منظم لتحلل ACK (LifeTechnology) لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة محلول ملحي منظم 0 بالفوسفات PBS لإيقاف التفاعل. وتم إجراء الطرد المركزي مرة أخرى للعينات بسرعة X800 جاذبية لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وتم تعليق حبيبات الخلايا في 10 بتركيز 1* 107 خلية/ ملليلتر ثم إمرارها خلال مرشح نايلون 45 ميكرو متر قبل استخدامها في تجرية بقعة ماصة مناعية مرتبطة بالإنزيم (ELISpot) وتحليل عد WIA التدفق. تحليل ELISpot تم تحديد استجابات الخلية '1 الخاصة بمولد الضد باستخدام IFN-y ELISpot 5 باختصارء تم تغليف أطابق PVDF ذات 96 عيناً (Millipore) بجسم مضاد منقى محتجز ل IFN- ا مضاد للفأر والاحتضان لمدة 24 ساعة عند 4 درجة مئوية .(R&DSystems) وفي اليوم التالي؛ تم غسل الأطباق وإعاقتها sad ساعتين ب961 BSA 5 %5 سكروز. تمت إضافة مائتي ألف خلية طحالية من الفثران المحصنة إلى كل عين وتحفيزها طوال الليل عند درجة 37 مئوية في 965 002 وفي وجود 1201411640 (مقارنة سالبة)؛ تركيز أ (5 ميكرو fan ملليلتر؛ مقارنة موجبة)؛ أو مولدات ضد ببتيدية خاصة (Ag) (10 ميكرو جم/ ملليلتر؛ (GenSeript تكونت تجميعاتالبيتيداتمن ببتيدات من 15 وحدة قطعها 11 حمضاً .GenSeript) Lined وبعد 24 ساعة من التحفيز؛ تم غسل WAN واحتضانها sad 24 ساعة عند 4 درجة مئوية مع أجسام مضادة 1111-7 مضادة Hall معالجة بالبيوتين (8405:751005). .وتم غسل الأطباق؛ تمت إضافة ستريتافيدين- فوسفاتاز قلوي (R&DSystems) لكل عين والاحتضان لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتم غسل (lly) 5 وتمت إضافة ملح 5- برومو-4- كلورو- 3'— إندوليل فوسفات —p تولويدين وكلوريد تترازوليوم أزرق نيترى (Chromogencolorreagent; R&DSystems) لكل عين. ثم تم شطف الأطباق بماء مقطر وتجفيفها عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم عد البقع بقارئ ELISpot التلقائي .(CTLLimited)
تجرية عد خلايا التدفق وتلطيخ السيتوكين داخل الخلية Intracellular Cytokine Staining (ICCS) Assay) تمت إضافة خلايا الطحال إلى طبق به 96 Lue (1* 10°[ عين) وتم تحفيزها ببتيد Ase ضد MERS مجمع لمدة 5- 6 ساعات عند 37 [gic 965 ثاني أكسيد الكربون 007 في وجود خليط مثبط انتقال البروتين (BrefeldinAandMonensin; eBioscience) وفقا لتعليمات المصنع. تم استخدام خليط تحفيز الخلية (إضافة إلى مثبطات انتقال البروتين) (phorbol12- myristate13- brefeldinAandmonensin; eBioscience) «ionomycin «acetate (PMA) كمقارنة موجبة ووسط 0 كمقارنة سالبة. ثم تم تلطيخ جميع الخلايا للبروتينات السطحية والتي داخل الخلية كما وصفته تعليمات المصنع (81). وباختصار؛ تم غسل الخلايا في محلول منظم PBS) FACS تحتوي على 1 أزيد صوديوم و961 (FCS قبل تلطيخ السطح بأجسام مضادة مقترنةبفلورو كروم. تم غسل 0 الخلايا بمحلول منظم «FACS وتثبيتها وجعلها منفذة باستخدام BDCytofix/CtyopermTM(BD) وفقا لبروتوكول المصنع ثم JB ذلك التلطيخ داخل الخلية. تم استخدام الأجسام المضادة التالية للتلطيخ السطحي : CD19 (V450; «<LIVE/DEADFixableVioletDeadCellstainkit (Invitrogen) النسيلة BDBiosciences) CD4 (FITC; :103 النسيلة ebioscience) :4-5ال CDS (APC-Cy7; النسيلة BDBiosciences); CD44 (A700; ;53-6.7 النسيلة Biolegend) :117.للتلطيخ داخل الخلية 5 تتم استخدام الأجسام المضادة التالية: IFN-y (APC; النسيلة TNF-a «<XMG1.2; Biolegend) (PE; النسيلة CD3 (PerCP/Cy5.5; 106-0122: ebioscience) النسيلة :145-2011 Biolegend); IL-2 (PeCy7; النسيلة ebioscience) :1856-5114. تم جمع كل البيانات باستخدام
WA dae التدفق (8ع1.5811)8013:10580606 وتحليلها باستخدام برنامج الحاسوب .SPICEVS 5 FlowJo(TreeStar) وتم إجراء Boolean «usd باستخدام برنامج FlowJo لدراسة التعدد
0 الوظيفي للخلايا 7 من الحيوانات الملقحة. ELISA الخاص بتوليد المناعة. تم استخدام تجرية الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم enzyme- linked immunosorbent assay (ELISA) في قياس العيارات الحجمية للأمصال الفأرية ٠ باختصارء تم استخدام5 ميكرو جم/ مل من بروتين سنبلي لفيروس JRE بيتا بشري منقى ناتج عن عودة الارتباط الجيني من نوع 22 SS) أ) (SinoBiologicallne.) لتغليف أطباق دقيقة العيار 5 بها 96 JL) ¢ «(Nalgene Nunc International, Naperville, IL) le عند 4 درجات مثئوية. ويعد الإعاقة %10 FBS في PBS تم غسل الأطباق 4 مرات ب 960.05 PBST (توين 20 (PBS تم تخفيف عيناتالمصل من الفثران المحصنة بشكل متسلسل في 961 «PBST %0.25 FBS وإضافتها إلى الأطباق؛ ثم الاحتضان لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم غسلالأطباق مرة أخرى
4 مرات في 960.05 PBST ثم الاحتضان مع IgG مترافق ب HRP مضاد lll مخفف طبقاً لتعليمات المصنع sad (SigmaAldrich) ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم رصد الإنزيمات المرتبطة بإضافة أقراص OPD (o-Phenylenediamine dihydrochloride) )0— فينيلين داي أمين داي هيدروكلوريد) طبقاً لتعليمات المصنع .(SIGMAFAST; Sigma Aldrich) وتم إيقافالتفاعل بعد دقيقة بإضافة 11:50 ON تمت قراءة الأطباق بكثافة ضوئية 450 نانو متر على مقياس تألق 96MicroplateLuminometer (GLOMAX; Promega) تم وضع جميع العينات في أطباق بشكل مزدوج. تم تحديد العيارات الحجمية للنقاط الطرفية بأنها أعلى تخفيف بقيمة امتصاص أكبر من موسط قيمة الامتصاص من ثلاثة أمصال طبيعية على الأقل بالإضافة إلى ثلاثة انحرافات معيارية. تجرية الفلور المناعي غير المباشر Indirect Immunofluorescent Assay (IFA) لجميع الخلايا 0 المنقول إليها العدوى ببلازميدة -14885-110017- سنبلي؛ تم تثبيت شرائح بأسيتون مبرد بالثلج لمدة 5 دقائق. ثم تمت إعاقة ارتباط غير محدد بلبن مقشود 965 في 2ePBS 37 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. ثم تم غسل الشرائح في PBS لمدة 5 دقائق والاحتضان بعد ذلك بأمصال من الفئران المحصنة بتخفيفات 1: 100. بعد ساعة من الاحتضان؛ تم غسل الشرائح كما سبق وصفه والاحتضان مع 120818 مأخوذ من الماعز ومضاد للفأر (Invitrogen) مخفف في 5 يحتوي على 5 1 ميكرو جم/ مل dy 6- داي 6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) Js) Jui -2- ginal 4 عند 37 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. وبعد غسل الأجسام المضادة غير المرتبطة؛ تم تثبيت غطاء شرائح العينات بعامل مضاد للاضمحلال «ProlongGold(Invitrogen) وتمت مراقبة الشرائح تحت مجهر متحد البؤرة CarlZeiss) :1.514710). وتم dias الصور الناتجة باستخدام برنامج Zen .(CarlZeiss) سنبلي MERS-COV سنبلي. تم تخفيف جين - MERS-CoVJ تحضير جسيمات فيروسية كاذبة 0 وتم تحضير الفيروسات الكاذبة pVax] مجمع عليه تمت أمثلته بالكودون وانتساخه فرعيا إلى ناقل السنبلي. تحديداً»؛ تم زرع 2* 10° خلية 118122937 في أطباق مزرعة نسيج -MERS-CoV من VSV-G سم ونقل العدوى إليها باستخدام بلازميدات تعبر عن 10585- سنبلي أو بروتين 0 عند اقتران حوالي 0 ولإنتاج جسيمات TurboFecting.0(OriGene) العدوى Jai باستخدام عوامل
NLLucE-R- السنبلي؛ تم نقل العدوى المشترك ل 10 ميكرو جم من-11111) MERS كاذبة ل017/ 5 السنبلي من كلادات مختلفة إلى “MERS —pVax1 ميكرو جم من 10 sAIDS-ReagentProgram) الخلايا. ويعد 12 ساعة؛ تمت إزالة وسط نقل العدوى واستبداله بوسط جديد لمدة حوالي 12 ساعة تم جمع الوسط المحتوي على Age ساعة عند 37 درجة 48 -24 sad وتم احتضان الخلايا
الفيرون الكاذب»؛ وترشيحه؛ وتم تركيز الفيرون الكاذب عند 40 Call لفة في الدقيقة في دوار 51741 لمدة ساعة من خلال وسادة سكروز محضرة في محلول منظم Ale 10) TNE مولار تريس؛ 135 مللي مولار «NaCl و2 (Ale مولار (EDTA برقم هيدروجيني 8). تمت sale] تعليق الحبيبة طوال
الليل في 500 ميكرو لتر من المحلول المنظم (TNE وتقسيمها وتخزينها عند -80 درجة gia 5 تجرية التعادل. تم حساب جرعة %50 من عدوى مزرعة النسيج tissue culture infectivity dose (TCIDso) واستخدام تركيز قياسي للفيروس (أي؛ (100TCIDso لاختبار التعادل خلال الدراسة؛ والذي تم إجراءه بأمصال فأرية من حيوانات محصنة JMERS-CoV DNA. باختصار؛ تم تخفيف الأمصال الفأرية بشكل متسلسلفي MEM والاحتضان مع 50 ميكرو لتر من DMEM المحتوي على 100 جسيم HCoV-EMC/2012 معد
(HumanCoronavirusErasmusMedicalCenter/2012) 0 لكل عين عند 37 درجة مثوية. بعد 90 dai تمت إضافة خليط الفيروس- المصل إلى طبقة أحادية من خلايا Call 100) Vero خلية/ عين) في طبق مسطح القاع به 96 عينياً والاحتضان لمدة 5 أيام عند 37 درجة Lg في حضانة 00. وتم ذكر عيار الجسم المضاد المعادل لكل die على أنه ef تخفيف معه تظهر أقل من 9650 من الخلايا CPE ووردت القيم في صورة تخفيفات تبادلية.تم تشغيل جميع العينات بشكل
5 مرزدوج بحيث تم أخذ النتيجة النهائية كمتوسط لاثنين منها.تم حساب النسبة المئوية للمعادلة كما يلي: النسبة المئوية للمعادلة = (1- ا 0لآ77المعني) كل تركيز) / متوسط العينة السالبة ل PFU. (جميع التركيزات)).تم إنتاج منحنيات المعادلة وتحليلها باستخدام .GraphPadPrism5 تم استخدام الارتداد الخطي المتلائم معالاستجابة السينية للجرعة (منحدر المتغير) في تحديد dad 0و1 و ICs0 تم إدراج أمصال المقارنة الموجبة والسالبة لتأكيد التجرية.
0 الاختبارات المعادلة؛ تم الاحتضان القبلي لجسيمات كاذبة MERS J - سنبلي )$50 جم) مع أمصال فأرية مخففة بشكل متسلسل لمدة 30 دقيقة عند 4 درجة مئوية ثم إضافتها إلى الخلايا في ثلاثيات. تمت قراءة 001 عند الأيام الثلاثة التالية للعدوى. تم أخذ أعلى تخفيف مصلي حمى الخلايا تماماً من CPE في نصف الأعين باعتباره عيار الجسم المضاد المعادل. وبالنسبة للتجرية المعتمدة على ليوسيفيراز» تم تحلل الخلايا المصابة بعدوى الجسيمات الكاذبة ل MERS - سنبلي في 50
5 ميكرو لتر من محلول منظم تحلل البروتين و100 ميكرو لتر من ركيزة ليوسيفراز عند يومين من العدوى. وتم قياس نشاط ليوسيفراز في 96MicroplateLuminometer(GLOMAX; .PromegaCorporation
تجرية قابلية الخلية للحياة و Annexin V/FITC تم قياس قابلية الخلية shall باستخدام 3- )4 5- داي ميثيل ثيازول-2- يل) -2 5- gla فينيل- تترازوليوم بروميد 3-(4.,5-dimethylthiazol-2- bromide صسناهوعداها-الإصعطم2,5-01-(الا (51111 [ane ملليلترء (Sigma تم بدء المزارع في أطباق ذات 96 Lue بكثافة 2.5* 103 خلية لكل عين. وبعد 48 ساعة من الاحتضان؛ تم إصابة الخلايا بعدوى فيروس MERS كاذب والزراعة لمدة 48 ساعة. day الاحتضان؛ تمت إضافة 15 ميكرو لتر من كاشف 1011 لكل عين والاحتضان لمدة 4 ساعات عند 37 درجة مئوية في الظلام. تم شفط المادة الطافية وإذابة بلورات الفورمازان في 100 ميكرولتر من DMSO عند 37 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة مع التحريك الخفيف تم قياس الامتصاص لكل عين عند 540 نانو متر باستخدام قارئ Promega) :01.0116 )هاعد ممنصن. تم تحليل البيانات من ثلاثة تجارب مستقلة ثم المعايرة 0 الامتصاص الأعين المحتوي على الوسط فقط (صفر %( والخلايا غير المعالجة (96100). تم حساب قيمموآمن منحنياتالاستجابة للجرعة السينية باستخدام برنامج الحاسوب .PrismGraphPad تم إجراء تجرية ريط FITC —AnnexinV وفقاً لتعليمات المصنع باستخدام طاقم رصد AnnexinV- .(BDBiosciences)IFITC وتم نقل العدوى للخلايا باستخدام فيروس MERS الكاذب لمدة 12 ساعة. تم عد الخلايا بعد المعالجة بتريبسين والغسل مرتين PBS: بارد. تم إعادة تعليق حبيبة الخلية في 5 100 ميكرو لتر من محلول منظم الارتباط بكثافة x] 103 خلية لكل مل والاحتضان مع 5 ميكرو لتر من Annexin-V المترافق مع FITC و5 ميكرو لتر من PI لمدة 15 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في الظلام. تمت إضافة محلول منظم الارتباط XT إلى كل أنبوب عينات؛ وتم على الفور تحليل العينات باستخدام عداد خلايا التدفق .(BDBiosciences) وتم تحليل البيانات باستخدام برنامج الحاسوب FlowJo software (Tree Star). 0 تحصين أحد الرئيسياتغير البشرية Non-human Primate (NHP) والاختبار المناعي ل ‘MERS تلقت ثلاثة مجموعات من المكاك الريسوسي3 جرعات (رئيسية ومعززتين) بينهما 3 أسابيع (الأسابيع صفرء؛ و3؛ و6). تلقت المجموعة 1 و2 من القرود ما إجماليه 0.5 مجم و2 مجم/ جرعة من لقاح DNA الذي يعبر عن لقاح —~MERS سنبلي (ع< 4)عن طريق التحصينات في العضل بوسيلة ‘EP وتلقت de gana المكاك 1 و2 مولد الضد MERS السنبلي المجمع عليه كامل الطول. تلقت المجموعة 5 ثمن المكاك ما إجماليه 2 مجم/ جرعة من لقاح مقارنة (170*1م). سبق تحديد الجرعة ونظام تحصينات لقاح DNA المستخدم في هذه الدراسات حيث كان مثالياً في المكاك الررسوسي. تم جمع الدم بعد كل جرعة لتحليل الجسم المضاد في المصل؛ والتعادلية واستجابات الخلية '1الجهازية. تم تخدير الحيوانات داخل العضل بآ1ح1»)20(:011 (10- 30 مجم/ كجم). وتم إعطاء اللقاح لكل فخذ
(موقع حقن واحد لكل فخذ لكل تلقيح) والتوصيل عن طريق الحقن في العضل es (IM) الفور بعد (DNA Gis تم تسليط 3 نبضات بتيار ثابت 0.5 أمبير بطول نبضة 52مللي ث مع 1 ث بين النبضات للإعطاء داخل العضل. الاختبار المناعي ل 10110. تلقت ثلاث مجموعات من المكاك الريسوسي 3 جرعات (رئيسية ومعززتين) بينهما 3 أسابيع (الأسابيع صفرء و3؛ و6). تلقت المجموعة 1 و2 من القرود ما إجماليه 0.5 مجم و2 مجم/ جرعة من لقاح 0178 الذي يعبر عن لقاح "MERS سنبلي (ع- 4)عن طريق التحصينات في العضل بوسيلة EP وتلقت المجموعة 3 ما إجماليه 2 مجم/ جرعة من لقاح مقارنة (pVax1) سبق تحديد الجرعة ونظام تحصينات لقاح DNA المستخدم في هذه الدراسات حيث كان مثالياً في المكاك الريسوسي. تم جمع الدم بعد كل جرعة لتحليل الجسم المضاد في المصلء والتعادلية 0 واستجابات الخلية '1الجهازية. تم تخدير الحيوانات داخل العضل ب ketamineHCL (10- 30 مجم/ كجم). وتم إعطاء اللقاح لكل فخذ (موقع حقن واحد لكل فخذ لكل تلقيح) والتوصيل عن طريق الحقن في العضل (114). وعلى الفور بعد حقن «DNA تم تسليط 3 نبضات بتيار ثابت 0.5 أمبير بطول نبضة 52مللي ث مع 1 ث بين النبضات للإعطاء داخل العضل. الختبار المناعي: تم تلقيح 12 من قرود المكاك الريسوسي «(Macacamulatta) التي تتراوح أعمارها 5 4- 6 سنوات بما إجماليه X7 10105010 من MERS-CoV عن طريق طرق مشتركة من الإعطاء داخل الرغامي؛ وداخل aay) وعن طريق الفم؛ والعين» كما سبق توضيحة (Falzarano ct al Nature Medicine 19, 1313-1317 (2013) تم توزيع الحيوانات عشوائياً إما على مجموعة dallas أو غير معالجة بطريقة غير محجوبة. التحليل الإحصائي. تم تكرار تجارب الحيوانات لتقييم الاستجابات المناعية ثلاث مرات على الأقل وتم عد استجابة كل فأر كنقطة بيانات فردية للتحليل الإحصائي. تم عرض جميع البيانات كمتوسط + للانحرافات المعيارية. تم فحص البيانات التيتم الحصول عليها من دراسات الحيوانات ومختلف التجارب المناعية باستخدام ANOVA أحادي الاتجاه من ¢GraphPad تم اعتبار الفروق ذات دلالة عند [<0.05. تم استخدام برنامج ¢ GraphPad Prism v. 5.0 (GraphPad Software, Inc.) في التحليل الإحصائي. 5 المثال 10 الانتساخ Cloning والتعبير عن بروتينات MERS-CoV السنبليو ACD السنبلي تم إنتاج متوالية مجمع عليها MERS-CoV (pal السنبلي من 16 متوالية جينومية سنبلية موجودة في قاعدة بيانات .GenBank-NCBI ولتصميم مولد المناعة؛ تم إدراج متواليات من كلاد أ وب في
المتوالية المجمع عليها واختبار المتوالية الناتجة المجمع عليها بقياس النشاط المعادل عبر السلالات
الفيروسية للكلاد أ وب -MERS-CoVd وكما هو مبين في الشكل 119 تمت مركزة الموضع المحتد
للمتوالية المجمع عليها “MERSCoVA سنبلي في ريع DI ب؛ والذي كان بسبب المتواليات العديدة
الواقعة داخل هذا الكلاد. علاوة على ذلك؛ تم تحديد متواليتين مجمع عليهما من الجلايكو بروتين ل
MERS 5 السنبلي؛ حيث كانت إحدى متواليات المجال السيتوبلازمي للمنشاً سليمة تماماً وكان المجال
الثاني للمجال السيتوبلازمي للمنشًمةطوعاً. سمي هذين المنشأين MERS-CoVa سنبلي (سنبلي (Wt
وجزء سيتويلازم مقطوع (سنبلي (ACD على الترتيب. ولكلا مولدي المناعة؛ تم إجراء العديد من
التعديلات لتعزيز التعبير داخل جسم الكائن الحي؛ مثل إضافة متالية ببتيد قائدة TE عالية الكفاءة
لتسهيل التعبير وتصدير mRNA ثم تم الانتساخ الفرعي للإقحامات في ناقل pVAXT (الشكل 0 19ب). يتم وصف إنشاء هذين المنشأين ل DNA السنبلي We والسنبلي 400 في المثالين 1و2
أعلاه.
تم نقل عدوى البلازميدات plasmids في WIA 2937 كلاً على حده؛ وتم تقييم التعبير عن البروتين
السنبلي بتلطيخ ويسترن. تم استخدام المصل المضاد الخاص ببروتينات We السنبلية من الفئران
المحصنة في رصد التعبير عن بروتين سنبلي من نواتج تحلل الخلايا المنقول إليها العدوى بالبلازميدة. وعند 48 ساعة من تقل العدوى؛ تم استخلاص نواتج تحلل البروتين. تم رصد نطاقات نوعية قوية
لبروتين MERS - سنبلي (140 كيلو دالتون) في الخلايا المنقول إليها العدوى WET سنبلي و
ACD السنبلي؛ ولكن ليس في نواتج التحلل من الخلايا المنقول إليها العدوى بناقل مقارنة (بلازميدة
ايه لام خالية). (الشكل 19ج).
بالإضافة إلى ذلك؛ تمت دراسة التعبير عن وموضع بروتين سنبلي عند نقل العدوى باستخدام تجربة 0 التألق الفلوري المناعي (TFA) وقد كشف IFA الذي يستخدم مصل مضاد سنبلي فأري عن إشارة
قوية في السيتويلازم (الشكل 19د). ولم يتم رصد إشارة موجبة في الخلايا السليمة المنقول إليها
العدوى بالناقل 01778<1. تم تحديد موضع كل من المنشاً كامل الطول WE) = سنبلي) Lally
الطافر للمجال السيتوبلازمي ACD) سنبلي) بطريقة مشابهة داخل الخلايا المنقول إليها العدوى.
وتوضح هذه النتائج قدرة منشأي MERS-CoV على التعبير بقوة في الخلايا الثديية وأن الأجسام 5 المضادة التيأثارها هذين المشأين قد تريط مولد الضد المستهدف الخاص بها.
المثال 11
التعبير الوظيفي والعدوى بمنشآت MERS-CoV- DNA
لتحديد وظيفية المولدات المناعية للمتوالية المجمع عليها (مثل الارتباط والدخول الفيروسي)؛ تم تطوير نظام تعبير فيروسي كاذب لاختبار خواص الدخول الفيروسي للمنشآت المجمع عليها. تحديداً؛ تم إنتاج جسيمات فيروسية كاذبة ل MERS-CoV عن طريق تقل العدوى المشترك لخلايا 1ببلازميدات تشفر مولد(ات) ضد ل “MERS سنبلي وبلاميدة مبلغة ل177-1]ليوسيفيراز؛ لا تعبر عن غلاف 1117-1 (الشكل 20). تم إنتاج الجسيمات بنقل العدوى للخلايا 2937 بمختلف جين MERS - سنبلي + شظية جينوم فيروسي عدسي. وقد أنتج ذلك تكوين جسيم فيروسي قوي. ولتصنيف العدوى التييتوسطها MERS - سنبلي؛ تم إجراء تحليل مسار زمني يقيس نشاط ليوسيفيراز في خلايا مصابة بالعدوى بشكل متزامن مع فيروس كاذب ل MERS - سنبلي (الشكل 20ب). وكما يتضح في الشكل 20ج؛ فإن تلقيح الخلايا Vero وسلالات LIAN 549 التيعبرت عن مبلغات 0 نظيفية ل MERS-CoV بجسيمات فيروسية كاذبة قد أنتج إشارة ليوسيفراز قوية؛ مما يدل على عدوى منتجة مع الفيروس الكاذب. وقد دلت هذه التجارب على تطوير فيروسات 1001.5 كاذبة مع بروتين سنبلي؛ قد دخل الخلايا المستهدفة وأنشاً تجرية تثبيط تعتمد على الفيروس الكاذب لرصد الأجسام المضادة المعادلة. المثال 12 5 زيادة توليد المناعة للقاحات MERS-HCoVDNA في الفثران لدراسة توليد المناعة للجلايكو بروتينات السنبلية المجمع عليها والمعدلة؛ تم تحليل المنشآت لمعرفة قدرتها على إثارة استجابات مناعية بعد الحقن داخل العضل في (hi 057851/6. تم تلقيح إناث فتران 5781/6 (ع- 9) ب 25 ميكرو جم من إحدى ثلاث بلازميدات Wt DNA = سنبلي؛ أو ACD سنبلي؛ أو ناقل pVAXT مقارنة. dag كل تحصين مباشرة؛ تم استخدام نظام التخريم الكهربي electroporation (EP) 20 تم تلقيح الحيوانات ثلاث مرات على فاصلين زمنيين» وتم قياس الاستجابات المناعية بعد أسبوع من ثالث تحصين كما تم وصفه في الشكل 21ا. تم تقييم المناعة التي تتوسطها الخلية باستخدام تجرية ELISpot قياسية لمراقبة قدرة LIA الطحال من الفئران المحصنة على إفراز السيتوكينات بعد alge ضد خاص بإعادة التحفيز معملياً بتجميعات ببتيدات تشفر كل منطقة بروتين الجلايكويروتين ل MERS - سنبلي. تم إجراء تجارب ELISpot 5 بعد أسبوع من التحصين الثالث. وكما يتضح في الشكل 21ب؛ فقد أنتجت خلايا الطحال من تلقيح 7- السنبلي وكذلك —ACD السنبلي المحصن استجابات مناعية قوية ضد العديد من تجميعات الببتيد. وقد ظهرت الببتيدات في التجميعتين 2 و5 سائدتين مع كلا المنشأين.
بناءا على هذه الاستجابات للخلية '1؛ تم إجراء تخطيط مفصل ضد 31 تجميعة متنوعة تشمل كل بروتين “MERS السنبلي. تم إنتاج مائتي وسبعة وعشرين تجميعة ببتيد؛ تحتوي على ببتيدات من وحدة مع تقاطعات 11 حمض أميني وتشمل الوحدات البنائية للبروتين السنبلي. وتم تحضير واحد وثلاثين تجميعة ببتيد باستخدام تنسيق القالب وتم اختبارها. وبعد sale] التحفيز بالببتيد؛ تم رصد 5 استجابة خلية 008*7 قوية ضد العديد من المناطق على البروتين السنبلي (الأشكال 21ج و21د). وكان هناك خمسة عشر تجميعة قالب توضح أكثر من 100 بقعة. مما يدل على أن ~MERS السنبلي قد أثار مدى واسع من الاستجابات المناعية الخلوية. تم تحديد أريع تجميعات ببتيدية في المنطقة من الحمض الأميني 301- 334. ومن الأهمية القول بأن المولد المناعي 172- السنبلي وكذلك ACD - السنبلي قد استجاب لأربعة مناطق رئيسية تمتد من تجميعات الببتيدات 4- 6 و11- 0 13 و18- 21 و29- 31. ومع ذلك؛ فقد بدا أن التجميعات السائدة تمتد من 18- 21. وقد شملت تلك التجميعات Add لاصقة سائدة مناعياً للخلية الليمفاوية 00877 المعرفة بالحاسوب عند الأحماض الأمينية 307- 321 (RKAWAAFYVYKLQPL) (لمتوالية ذات رقم الهوية: 7)؛ والتي قد تكون استجابة سائدة عن طريق كلا مولدي الضد (الشكلين 21ج و221). Jal 13 5 كانت استجابات الخلية 7 التيأثارها لقاح MERS السنبلي متعددة الوظائف لمعرفة النمط الظاهري لاستجابات الخلية T الحادثة؛ تم قياس استجابات الخلية '1متعددة الوظائف. تم استخدام عد خلايا التدفق متعدد الألوان لقياس إنتاج IFN-y و (IL-2 و »1105-0 الحادث بطريةةخاصة بمولد الضد في كل من الخلايا *04© و 008*71. تظهر في الشكلين 255125« على الترتيب خواص عد WIA التدفق التمثيلية ل «JFN-y و (IL-2 و »1117-8 الخاصتب —~MERS 0 السنبلي؛ التيتفرز WIA *04© و *008. وقد أنتجت المنشآت استجابات متشابهة من الخلايا 7 ؛ وقد أحدث المنشاً كامل الطول نسب أعلى بشكل ملحوظ من الخلايا 004+7 التيتفرز 12 و «TNF-a و JFN-y تمت مقارنة مقدار استجابات الخلية CD4* و 00877 التيأحدثها اللقاح ل 110185-0077- السنبلي وكذلك Lie لقاح JMERS-HCoVACD وباستخدام تبويب (Boolean تم قياس قدرة LIAN الفردية 5 على إنتاج العديد من السيتوكينات؛ أي تعدد وظائف استجابة الخلية CD4* و 00871 التييحدثها اللقاح (الشكلين 25ج و25د). أظهر هذا التحليل أن استجابات الخلية 008*7 كانت متشابهة في الطول الكامل أو مجموعات لقاح البروتين السنبلي المقطوع؛ ومع ذلك فإن مقدار استجابات الخلية 7 كان أكبر في مجموعات لقاح مولد الضد السنبلي كامل الطول.تم تحديد سبعة مجموعات
CD4* WDA و CDS'T مميزة سنبلية. وعلى الرغم من نسبة الخلايا ADE والثنائية والأحادية اختلفت اختلافاً طفيفاً بين مجموعتي اللقاح, إلا أن هناك اتجاهات لوحظت في GIS المجموعين مع تفضيل المنشاً الكامل الطول في كل من إثارة استجابة الخلية CD4* و CDT على حد سواء. وعندما تم تقسيم الاستجابات إلى 7 توليفات وظيفية ممكنة؛ لوحظ أن الخلايا 0857© في GIS 5 مجموعتي التلقيح كانت متشابهة باستثناء إحداث الخلايا 0087 التي تنتج 1711-7؛ والتي تفضل المنشاً كامل الطول في المقدار (الشكلين 25ج و25د). Jaa 14 أحدث تلقيح MERS-CoV- السنبلي استجابات جسم مضادة رابطة كافية وكذلك استجابات جسم مضاد معادل Neutralizing Antibody (Nab) في الفئران 0 "تم كذلك اختبار إثارة المناعة الخلطية عن طريق المكونين. تم الحصول على عينات أمصال قبل وبعد التحصينب DNA في الفتران. تم تحليل الاستجابات المناعية الخلطية للمضاد السنبلي لمعرفة الارتباط بمولد الضد السنبلي الناتج عن عودة الارتباط الجيني وكذلك دراسات الجسم المضاد الوظيفية. وكما يتضح في الأشكال 118 225( فإن جميع الحيوانات الملقحة أحدثت استجابات جسم مضاد نوعية مقارنة بحيوانات المقارنة التيتم تحصينها بسلسلة بلازميدات. وكما هو الحال مع استجابات الخلية 004*7؛ فإن نشاط الجسم المضاد الرابط كان أقوى في الحيوانات المحصنة بلقاح كامل الطول المقاسة بعيار النقطة الطرفية (الشكلين 18ب»؛ و22ب). كما ارتبطت الأجسام المضادة الناتجة عن الفئران المحصنة ببروتين MERS - السنبلي الناتج عن عودة الارتباط الجيني في Lyd لطخة ويستر (الشكل22ج). وإجمالاً؛ دلت هذه البيانات على أن لقاح DNA السنبلي قد أحدث إنتاج جسم مضاد نوعي وأجسام مضادة ارتبطت تحديداً بمولد الضد السنبلي المستهدف. 0 المثال 15 الأمصال المضادة ل MERS-CoV- السنبلي أظهرت نشاط معادلة ضد فيروس MERS تم قياس نشاط معادلة المصل من فتئران محصنة إما بلقاح ]1777- سنبلي أو ACD - سنبلي عن طريق تجرية التعادل الفيروسي يروس سلالة كلاد أ HCoV- .EMC/2012(HumanCoronavirusErasmusMedicalCenter/2012) تم جمع الأمصال من الفئران 5 (ع- 9 فتران لكل مجموعة) ملقحة إما ب Wt - سنبلي أو ACD = سنبلي ومقارنة سالبة pVaxl WS يتضح في الشكلين 18ج و22د؛ فإن كلا اللقاحين قد HE العيارات الحجمية لجسم مضاد معادل كانت أعلى بدرجة ملحوظة من العيارات الحجمية للأمصال من al المحصنة بناقل المقارنة pVAXI بمفرده p) = 0.0018). وكما هو الحال مع تجارب ريط الجسم المضاد؛ على الرغم من
عدم الاختلاف ul إلا أن المنشاً المقطوع ظهر أنه قد أحدث مستوى أقل من الاستجابات المعادلة
من المنشاً كامل الطول. انظراً لأن duns المعادلة كانت محدودة بسبب عدم توفر الفيروسات ALIS الطول في ذلك الوقت. فإن تجرية معادلة الجسيم الكاذب الواردة أعلاه تم استخدامها في اختبار قدرة الأمصال المضادة على معادلة فيروس “MERS السنبلي الكاذب. وكما يتضح في الشكل 822 فإن الأمصال المضادة a al (ع< 4) الملقحة ب MERS. - سنبلي- Wi قد ثبطت شكل فعال عدوى الخلايا Vero بالفيروس MERS - السنبلي الكاذب بالعيارات الحجمية لأجسام مضادة معادلة 9650 تتراوح من 120 إلى 0 فأكثر. فضلاً عن ذلك؛ تم تقييم الأمصال السابقة لمعرفة نشاط المعادلة ضد كلاد مختلف لعدوى MERS-CoV باستخدام تجرية تثبيط تعتمد على فيروس MERS كاذب (راجع الشكل 24د).
0 يوضح الشكل 24د رصد أجسام مضادة معادلة للمصل الملقح ضد (sie 14885-0017. باختصار تم جمع أمصال قرود المكاك؛ بعد أسبوعين من ثالث تحصين» من الحيوانات الملقحة وتم إجراء تجربة تثبيط تعتمد على الفيروس الكاذب ل MERS-CoV في Vero WA لكل من المجموعة منخفضة MERS ومرتفعة 1181825. تم قياس دخول الفيروس الكاذب عن طريق نشاط ليوسيفيراز عند 40 ساعة بعد التلقيح.
5 دلت النتائج على أن الأجسام المضادة المعادلة من تلك الأمصال قد أظهرت تثبيطاً أوسع كما تم اختبارها بتجرية تثبيط الفيروس الكاذب. وإجمالاًء كانت هذه النتائج متمشية مع النتائج التيتم الحصولعليها من تجرية المعادلة باستخدام MERS-CoV من النوع البري كما دلت على طبيعة الوقاية المتبادلة لاستجابة الجسم المضاد التيأحدثها هذا اللقاح. المثال 16
0 توليد خلايا T متعددة الوظائف في الدم المحيطي لقرود المكاك بعد تلقيح - DNAMERS سنبلي تم تقييم كفاءة اللقاح مقابل الاختبار المناعي ل100885 في نماذج رئيسيات غير بشرية قبل إكلينيكية. وهذهالدراسة موضحة في جدول 2 التالي. الجدول 2
الأسبوع -صفر مقارنة1«ه17م0) ) 5 سنبلي | -pMERS سنبلي منخفض مرتفع
— 7 6 — الأسبوع -3 -pMERS ( (pVax143,lie سنبلي | —pMERS سنبلي + كو مرتفع الأسبوع-6 مقارنة1جه17م) ) -pMERS سنبلي | 10885م- سنبلي + كو مرتفع الأسبوع 8-6 تحليل الخلية تحليل الخلية تحليل الخلية T&nAbs بعد 5 بعد التحصين T&nAbs بعد التحصين التحصين الأسبوع -8 -9 | النقل إلى معمل-111717 | النقل إلى معمل النقل إلى معمل NIH-BSL4 NIH-BSL4 BSL4 الأسبوع -10 الاختبار المناعى ل | الاختبار المناعى ل | الاختبار المناعى ل MERS (داخل الأنف | MERS (داخل الأنف | Jal) MERS ((i.n) ((i-n) الأنف (in) تم تحصين ثلاثة مجموعات) منخفضة؛ مرتفعة؛ ومقارنة (من الحيوانات) أربع قرود رياح المكاك الريسوسيالهندي لكل مجموعة (بلقاح MERS - سنبلي كما هو مبين في المثال 9 (الشكل 3. (لتحديد تأثير لقاح MERS السنبلي على استجابات الخلية 1؛ تم استخدام تجرية ELISpot لعد الخلايا AT دم الحيوانات الملقحة التيتفرز [FN-y استجابة للتحفيز بتجميعات من ببتيدات متداخلة مستمدة من بروتين 108185- سنبلي كامل الطول. وبعد ثلاثة تحصينات؛ تراوح عدد خلايا '1الخاصة ب ~MERS سنبلي الموجودة في دم الحيوانات الملقحة وإجمالي استجابة اللقاح في المجموعات منخفضة الجرعة بين 600 5 [SFUT100 مليون (PBMCs بينما أظهرت المجموعة مرتفعة الجرعة ما بين 100- 5 [SFU1500 مليون PBMCs باستثناء حيوان واحد حيث كانت معظم الحيوانات الملقفحة ذات استجابة IFN-y موجبة . ظهرت النتائج فى صورة متوسطاستجابات مجموعة مرصوصة
Las + معياري لمتوسط (الشكل 23ب و23ج). ودلت هذه البيانات على أن لقاح MERS - السنبلي قد أحدث استجابة خلية T نوعية التي كانت متعددة الوظائف مقارنة بالحيوانات التي لم تتلق اللقاح (أي مجموعة المقارنة 1حة17م). المثال 17 رصد الاستجابة المناعية الخلطية تم رصد أجسام مضادة خاصةب “MERS سنبلي في المصل الذي تم الحصول عليه من الحيوانات الملقحة بعد أسبوعين من التحصين الثالث. أولاً؛ تم إجراء ELISA الخاصب ~MERS سنبلي باستخدام بروتين MERS = سنبلي كامل الطول. ونتائج ELISA للارتباط مبينة في الأشكال 24 و27؛ و28ب. وكانت جميع التحصينات القبلية (اليوم (Lia سالبة للأجسام المضادة الخاصتب 11885 0 - سنبلي عن Gob 81158. وبعد التحصين MERS Sl - سنبلي»؛ أظهرت الجرعة المنخفضة والجرعة المرتفعة أن الأجسام المضادة عالية العيار قد تم إنتاجها. لوحظت زيادات واضحة في الأجسام المضادة الخاصة ب MERS - سنبلي تزيد عن 10000 في كلاً من القرود المحصنة بلقاح مرتفع ومنخفض الجرعة على حد سواء ببروتين MERS - سنبلي (الشكل 24ب). بالتالي؛ فإن الحيوانات التي تلقت اللقاح كانت ذات استجابة مناعية خلطية خاصة بمولد ضد MERS - سنبلي 5 غير الحيوانات التي لم تتلق اللقاح (أي مجموعة مقارنة 1حد17م). Jal 18 زيادة القدرة على التعادل المتبادل لاستجابة الجسم المضاد في رئيسيات غير الإنسان Non-human Primates (NHP) كما تم قياس الجسم المضاد المعادل (Nab) ضد مخزون معملي Liga ل MERS-CoV من كل من نزفة قبلية وبعد التحصين الثالث. تم تحصين قرود ثلاث مرات إمابٍ 500نانو جم أو 2 مجم من DNA إجماليب IM-EP وأظهرت مستويات عالية من Nabs ضد نواتج عزل MERS-EMC/2012 حية (كلاد أ) الشكل 24 ج). تم تصنيف جينومات MERS-CoV إلى اثنين من مجموعات الكلادات أوب. لاختبار هذا النشاط للتعادل المتبادل؛ تم إجراء التعادل المتبادل خلال فيروس MERS كاذب عبرعن عدة كلادات لبروتين سنبلي وأحدث نشاط معادلة ضد جميع كلادات MERS-CoV الأخرى 5 (الشكل 24د). لذلك؛ أدى التلقيح ب MERS - سنبلي مجمع عليه الذي يعبر عنه DNA إلى تطوير عيارات جسم مضاد Jef واستجابات الجسم المضاد المعادل Nab أكثر Sasi ضد MERS-CoV وإجمالاً؛ فقد أوضحت هذه النتائج أن لتلقيح 141818510118- السنبلي قد أنتج أجساماً مضادة عديدة
— 6 9 —
النسائل لا ترتبط فقط ببروتين MERS - سنبلى» ولكنها فعالة وظيفياً» وأحدثت أجساماً مضادة معادلة ل .MERS المثال 19 الاختبار المناعي ل MERS بعد التلقيح والبيولوجيا المرضية
تم تصميم التجارب لقاس الملاحظات الإكلينيكية لقرود المكاك rhesus macaques gli الملحقة ب -MERS-CoV كما اتضح أعلاه في الجدول 2 تم الاختبار المناعي ل NHPs ب ay) Jala MERS (.1.0) في الأسبوع 10( حيث تلّى ذلك التحليل عند الأسبوع 12. وقد تضمن تحليل الأسبوع 12 هذا تحليل بيانات/ باتولوجيا بالأشعة السينية .x-ray data/pathology analysis
0 احتوت مجموعة المقارنة؛ التيتم تلقيحها بالناقل pVAXIDNA على آفات جسيمة خلال جميع فصوف الرئة وآفات واضحة في الفص السفلي في اليوم 5 من التحدي. وكانت هذه الباثولوجيا الجسيمة في مجموعة المقارنة متوافقة مع عدوى .MERS ويبلخص جدول 3 باثولوجيا الحيوانات . باختصار»؛ أظهرت الحيوانات الملقحةب “DNAMERS سنبلي تحسن في المعالم الإكلينيكية مع غياب الآفات الجسيمة مقارنة بمجموعة المقارنة للحيوانات»؛ مما يدل على أن لقاح 018118185- سنبلي
5 قد وفر الوقاية من عدوى ‘MERS الجدول 3: نتائج صورة الأشعة في رئتي قرود الرياح الملقحة ب 0885-0017 بين 1 و 6 نقطة في البوصة تم أخذ الصور والملاحظات الإكلينيكية في الأيام 1؛ و3؛ و5؛ و6. اند | ند امه | [ow
'0 0 | الارتشاح الخلالي | الارتشاح الخلالي الارتشاح | LEY الخلالي الذنبيين؛ والنمط | الفصين الذنبيين؛ ١ الفصين الذنبيين؛ القصبى الموجود والنمط القصبى والنمط القصبى في الفص الأوسط الموجود في الموجود في الأيمن
١ Lau ad الفص الأوسط ال اساسا
7 | الارتشاح Dall | الارتشاح الخلالي Ly) | الارتشاح Dall الموجود في المنشر الموجود في الخلالي المنتشر ١| المنتشر الموجود
القصوص الذنبية | الفصوص الذنبية | الموجود في كلا | في كلا الفصين الفصين الذنبيين؛ ١ الذنبيين؛ والفص
والفص الأوسط ١ الأوسط الأيمن
الأيمن
hCoV52! طبيعي الارتشاح الخلالي | الارتشاح الخلالي | الارتشاح الخلالي المنتشر الموجود | الموجود في كل ١ الموجود في كل
في كلا الفصين من الفصين من الفصين
الذنبيين؛ كتلة الذنبيين؛ كتلة الذنبيين؛ كتلة
صغيرة موجودة في | صغيرة موجودة | صغيرة موجودة
الفصالذنبي الأيمن ١ في الفصالذنبي ١ في الفصالذنبي
الأيمن؛ نمط الأيمن؛ نمط قصبي موجود في | قصبي موجود في
كلا الفصين كلا الفصين
الذنبيين الذنبيين 03 | الارتشاح Dal | الارتشاح الخلالي Ly) | الارتشاح Dall الموجود في كلا الموجود في كلا | الخلالي الموجود ١ الموجود في كلا
الفصين الذنبيين؛ ١ الفصين الذنبيين؛ ١ في كلا الفصين | الفصين الذنبيين؛ رسم القصبات رسم القصبات الذنبيين؛ رسم رسم القصبات الهوائية الملاحظ ١ الهوائية الملاحظ | القصبات الهوائية | الهوائية الملاحظ في الفص الأوسط ١ في الفصسوص الملاحظ في في الفصسوص الأيمن الذنبي الأيسرء | الفصوص الذنبي ١ الذنبي الأيسرء والذنبي ١ coal) الأيسرء والذنبي ١ والذنبي الأيمن؛ والأوسط الأيمن» والأوسط والأوسط | الارتشاح الخلالي | الارتشاح الخلالي طبيعي طبيعي الموجود في الموجود في الغفصوص الذنبي ١ الفصوص الذنبي الأيسرء والذنبي | الأيسرء والذنبي الأيمن والأوسط ١ الأيمن والأوسط 7 | الارتشاح الخلالي | الارتشاح الخلالي طبيعي طبيعي الموجود في الموجودفي الغفصوص الذنبي ١ الفصوص الذنبي الأيسرء والذنبي | الأيسرء والذنبي الأيمن والأوسط ١ الأيمن والأوسط؛ رسم القصبات
— 2 7 — الهوائية الملاحظ الذنبى الأيسرء والذنبى الأيمن» والأوسط أملقح ,1 silépVAX ب148185- سنبلي (مرتفع) “ملقح ب14885- سنبلي (منخفض) 6. البنود البند القاح يشتمل على جزيء حمض نووي؛ J: (Sus (يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية حمض نووي بهانسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 1؛ أو) ب (يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية حمض نووي بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية:3. البند 2 اللقاح وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية الحمض الأمينى المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية1. البند 3 اللقاح وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية الحمض 0 الأمينى المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية3. aul 4 اللقاح وفقاً للبند 1 حيث يشتمل كذلك على) :ا any) يشتمل على متوالية حمض أميني بهانسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأمينى المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو) ب (ببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأمينى المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. 5 البند 5 اللقاح وفقاً للبند 1 حيث يشتمل جزيء الحمض النووي على ناقل تعبير.
البند 6 اللقاح وفقاً للبند 1؛ حيث يتم إدراج جزيء الحمض النووي في جسيم فيروسي. البند 7 اللقاح وفقاً للبيد 1؛ حيث يشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلياً. البند 8 اللقاح Tag للبيد 1 حيث يشتمل كذلك على مادة مساعدة. FEI wl يشتمل على جزيء حمض نووي؛ (Cus :ا (يشفر جزيءالحمض النووبببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني بهانسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو) ب (يشفر جزيءالحمض النووي ببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. البند 10 اللقاح وفقاً للبند 9 حيث يشفر جزيء الحمض النووي الببتيد المشتمل على متوالية الحمض 0 الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية :2. البند 11 اللقاح وفقاً للبند 9 حيث يشفر جزيء الحمض النووي الببتيد المشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية :4. البند 12 اللقاح Tay للبند 9 حيث يشتمل كذلك على) :أ (ببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني بهانسبة تشابه 9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم 5 الهوية: 2؛ أو) ب (ببتيد يشتمل على متوالية حمض أميني بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. aul 13 اللقاح وفقاً للبند 9 حيث يشتمل جزيء الحمض النووي على ناقل تعبير. البند 14 اللقاح وفقاً للبند 9 حيث يتم إدراج جزيء الحمض النووي في جسيم فيروسي. البند 15 اللقاح وفقاً للبند 9 حيث يشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلياً. 0 اببند 16 اللقاح وفقاً للبند 9 حيث يشتمل GX على مادة مساعدة. البند 7[جزيء حمض نووي يشتمل على متوالية الحمض النووبالمذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية : 1 البند 8[جزيء حمض نووي يشتمل على متوالية الحمض النووبالمذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية : 3 5 البند 9 ain] يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية :2. البند 20ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية :4. البند 21لقاح يشتمل على Age ضد؛ حيث يتم تشفير مولد الضد عن طريق المتوالية ذات رقم الهوية : 1 أو متوالية ذات رقم الهوية :3.
البند 22 اللقاح وفقاً للبند 21 حيث يتم تشفير مولد الضد عن طريق المتوالية ذات رقم الهوية :1 البند 23 اللقاح وفقاً all 21 حيث يتم تشفير مولد الضد عن طريق المتوالية ذات رقم الهوية :3 البند 24 اللقاح وفقاً للبند 21 Cum يشتمل مولد الضد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية2 أو المتوالية ذات رقم الهوية :4. البند 25 اللقاح وفقاً للبند 24 حيث يشتمل مولد الضد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في
المتوالية ذات رقم الهوية2. ul 26 اللقاح وفقاً للبند 24 حيث يشتمل مولد الضد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. al 27لقاح يشتمل على ببتيد؛ حيث) أ (يشتمل الببتيدعلى متوالية حمض أميني بهانسبة تشابه
0 %90 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو) ب (يشتملالببتيد على متوالية حمض أميني بها9690 على الأقل بكامل طول متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. البند 28 اللقاح وفقاً للبند 27 حيث يشتمل الببتيد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية2.
5 البند 29 اللقاح وفقاً للبند 27 Cus يشتمل الببتيد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية4. البند 30طريقة إحداث استجابة مناعية ضد فيروس مُكَل للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية-11585) CoV) لدى خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك» حيث تشتملالطريقة على إعطاء لقاح وفقاً للبند 1 9؛ 1 أو 27 إلى الخاضع للعلاج.
0 البند 31 الطريقة وفقاً للبند 30 حيث يتضمن الإعطاء واحد على الأقل منالتخريم الكهربي والحقن. ul 32طريقة لوقاية خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك من العدوى بفيروس JA للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية Gus ((MERS-CoV) تشتملالطريقة المذكورة على إعطاء لقاح وفقاً للبند 1 9؛ 1 أو 27 إلى الخاضع للعلاج. wil 33 الطريقة وفقاً للبند 32 حيث يتضمن الإعطاء واحدا على الأقل منالتخريم الكهربي والحقن.
5 البند 34طريقة لعلاج خاضع للعلاج بحاجة إلى ذلك من العدوى بفيروس JIA للمتلازمة التنفسية الشرق أوسطية (MERS-CoV) ؛ حيث تشتملالطريقة المذكورةعلى إعطاء لقاح وفقاً للبند 1 9؛ 21 أو 27 إلى الخاضع للعلاج؛ حيث يكون الخاضع للعلاج بذلك مقاوماً لواحدة أو أكثر من سلالات MERS-CoV .
— 5 7 — البند 35 الطريقة وفقاً للبند 34 حيث يتضمن الإعطاء واحدا على الأقل منالتخريم الكهربي والحقن. من المفهوم أن الوصف التفصيلي السابقوالأمثلة المصاحبة هي لمجرد التوضيح ولا يجب اعتبارها مقيدة لمجال الاختراع؛ الذي لا تحدده سوى عناص رالحماية الملحقة ومكافئاتها. سوف تتضح العديد من التغييرات والتعديلات على التجسيدات التيتم الكشف عنها لأصحاب المهارة في هذا المجال.ويمكن إجراء تلك التغييرات والتعديلات؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ تلك المتعلقة بالصيغ الكيميائية؛ ومجموعات الاستبدال» والمشتقات»؛ والمركبات الوسيطة» والتخليقية؛ والتركيبات والصيغ وطرق استخدام ا لاختراع؛ دون ا لابتعادعن فحوى ا لاختراع ومجاله قائمة المتواليات <110>أمناء جامعة بنسلفانيا ديفيد فاينر slug lS موثوماني نيرانجان سارديساي MERS-CoV <120>لقاح
206108-0034-00-WO.604042/UPVG0054 WO >130< 61/910,153 >150< 2013-11-29 >151<
7 >160< PatentIn <170>الإصدار 3.5
— 7 6 — <210> 1 <211> 4068 <212> DNA <213>متوالية إصطناعية >220<
J المجمع عليه hes 3مك مود الضد السذ > MERS-CoV <400> 1 atggactgga cttggattct gttcctggtc geegecgeaa ctegegtgea tagetacgtg 60 gatgtcggcc cagactctgt gaagagtgct tgcatcgagg tcgatattca gcagacatte 120 tttgacaaga cttggcctcg accaatcgac gtgagcaaag ccgacggceat catctaccec 180 cagggaagga cttatagtaa catcaccatt acataccagg gcctgticce ttatcaggge 0 15 gaccacggag atatgtacgt gtattccgee ggacatgceta ccgggaccac accacagaaa 0 ctgtttgtgg caaattattc tcaggacgtg aagcagticg ccaacgggtt tgtggtcaga 0 atcggcgeceg ctgecaaacte cactggeace gtgatcattt cccectetac cagtgecaca 0 atccggaaaa tctaccetgc ttttatgetg ggeagetecg tgggaaactt ctetgatggg 0
— 7 7 — aagatgggcc gettctttaa tcacaccctg gtgetgetge cagacggatg cgggacactg 0 ctgagggcct tctactgtat cctggageee agaageggaa atcactgece tgetgggaac 0 tcatacacca gctttgccac ttatcatacc cctgetacag actgttccga tggeaattat 0 aaccggaatg cctcectgaa ctetttcaag gaatacttta atctgegeaa ctgeacattc 7/0 atgtacactt ataatatcac cgaggatgaa attctggagt ggttcgggat cacacagact 0 10 gctcagggeg tgcacctgtt tictagtcge tacgtcgate tgtatggegg aaacatgtic 0 cagtttgcea cectgecagt gtacgacaca attaagtact atagcatcat tecccatagt | 90 atccgatcaa ttcagagcga caggaaggct tgggecgett tctacgtgta taaactgcag 0 ccectgacct tectgetgga ttttctgtg gacggataca tcaggagage cattgattge 10 gggtttaacg acctgageca getgeactgt tectatgaat ctitcgatgt ggagtecggg 1080 20 gigtactetg tctcaagett tgaggetaag ccatcaggga gegtggtcga gecaggecagaa 0
— 7 8 — ggegtggagt gegacttcag tecectgetg tcaggeacac ceectecaggt gtacaattte 100 aaaagactgg tctitactaa ctgtaattac aacctgacca agctgetgag tetgttctca 0 gtgaacgact ttacctgeag ccagatctee cctgeageca tigecageaa tigttattice 1320 5 tctctgatee tggattactt ctectatece ctgtctatga aaagtgacct gtcagtgagt 0 tcagcaggcec ctatctctca gtttaattac aagcagtect tetctaacce cacttgeetg 0 attctggcca ccgtgectea caacctgact accatcacaa agccactgaa atactcctat 1500 attaacaagt gcagcagact getgtccgac gatcggactg aagtgectca getggtcaat 1560 gccaaccagt actctecatg cgtgageate giteecctcaa cegtgtggga agacggagat 1620 5 tactatcgga agcagcetgag cccectggag ggeggeggct ggetggtgge aagtgggtca 1680 acagtcgcca tgactgagea getgecagatg ggettcggaa tcaccgtgea gtacggecace 70 gatacaaatt ctgtctgtce taagetggaa tttgetaacg acacaaaaat tgcaagtcag 100 ctgggcaatt gcgtggagta ctctctgtat ggagtgagtg ggagaggegt cttccagaac 10
— 7 9 — tgtacagecg tgggegtecg acageagagg ticgtgtacg atgettatca gaacctggte 00 ggctactatt ccgacgatgg aaattactat tgectgegag catgegtgag cgteccagtg 1980 tccgtcatet acgacaagga aactaaaacc cacgcaaccce tgttcggete agtggeetge 40 gagcatatta gctccaccat gagccagtat agcagatcca cacggiccat getgaaacgg 2100 cgcgacteta catacggacc cctgeagact cetgtggggt gegtgetggg cetggtgaac 2160 10 tctagtctgt tcgtcgaaga ttgcaagetg ccactgggac agtetetgtg cgeactgeca 0 gacacaccca gtacactgac tccacgcagce gtgegateeg tcccaggaga gatgagactg 0 gcaagcatcg ccttcaatca ccctattcag gtggatcage tgaactcaag ctactttaag 40 ctgtcaatce caacaaactt cagcetttgge gtgactcagg agtatatcca gacaactatt 0 cagaaggtga ccgicgactg caaacagtac gtgtgcaatg gattccagaa atgcgaacag 2460 0 ctgetgeggg agtatgggca gttttgttce aagatcaatc aggeactgea tggegecaac 0
— 8 0 — ctgcgecagg acgatagtgt gecgaaacctg ttcgectcag tcaagtecte tcagagtica 0 cctatcattc cagggticgg cggegactic aacctgacce tgetggaace cgtgageatc 0 agtaccggca gecaggagege cagaagegea atcgaggalte tgetgtitga caaagtgace 2700 5 attgccgacc caggatacat gcaggggtat gacgattgea tgcagecaggg accageatce 760 gectegegate tgatetgtge tcagtacgtg gecagggtata aggtectgee accectgatg 0 gacgtgaaca tggaagetge atatactage tecetgetgg ggageattge aggagtggga 0 tggaccgetg gactgtctag tttcgecget atcccatttg ctcagagceat tttctacagg 0 ctgaacggcg tgggaatcac tcagcaggtc ctglccgaga atcagaaget gattgecaac 3000 15 aagttcaacc aggceetggg agetatgeag accgggtita ccacaactaa cgaagetitc 0 cgcaaagige aggacgeagt caacaataac gcacaggecc tgtccaaget ggetictgag 0 ctgagtaata cattcggagc aatctccgec tetattgggg atatcattca gaggetggac 0 glgetggage aggatgecca gatcgaccgg ctgattaatg gacgectgac cacactgaac 0
— 8 1 — geltttgtgg cacagcaget ggtecgaagt gaatcageag cectgtetge ccagetgget 0 aaggacaaag tgaacgagtg cgtcaaggct cagtcaaaac ggageggctt ttgtgggcag 30 ggcacccaca tegtgagett cgtggtcaat gecacctaacg gectgtactt tatgcacgtg 30 ggatactatc caagcaacca tatcgaggtg gictecgett atggectgtg cgatgetgca 0 aatcctacaa actgtattge accagtgaac ggatacttca tcaaaactaa caacaccagg 3540 0 attgtggacg aatggtcata cactggctca agcttttatg cacccgagec tatcacctec 0 ctgaacacaa agtacgtggce cccacatgtc acctatcaga atatctccac aaacctgect 0 ccacccetge tgggeaatte taccggaatt gacttccagg atgaactgga cgagttettt 3720 aagaatgtga gcacatccat ccccaacttt ggaagectga ctcagattaa cactaccctg 370 ctggatctga cctacgagat getgagtetg cagcaggtgg tcaaggeect gaatgaatca 3840 20 tacatcgacc tgaaagagct ggggaattat acatactata acaagtggece ctggtacatc 0
— 8 2 — tggetggggt tcattgecagg actggtggct ctggeactgt gegtettett tatectgtge 3960 tgtactggat gcgggaccaa ctgtatggge aagetgaaat gtaatcggtg tigtgatcge 0 tacgaagaat acgacctgga gecccataaa gtgcatgtce actaatga 4068 5 <210> 2 <211> 1354 <212> PRT 10 <213>متوالية إصطناعية >220<
J المجمع عليه hes 3مك مود الضد السذ > MERS-CoV <400> 2
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15
His Ser Tyr Val Asp Val Gly Pro Asp Ser Val Lys Ser Ala Cys lle 20 25 30
— 8 3 —
Glu Val Asp Ile Gln Gln Thr Phe Phe Asp Lys Thr Trp Pro Arg Pro 35 40 45
Ile Asp Val Ser Lys Ala Asp Gly Ile Ile Tyr Pro Gln Gly Arg Thr 50 55 60
Tyr Ser Asn Ile Thr Ile Thr Tyr Gln Gly Leu Phe Pro Tyr Gln Gly 65 70 75 80
Asp His Gly Asp Met Tyr Val Tyr Ser Ala Gly His Ala Thr Gly Thr 15 85 90 95
Thr Pro Gln Lys Leu Phe Val Ala Asn Tyr Ser Gln Asp Val Lys Gln 100 105 110 20
Phe Ala Asn Gly Phe Val Val Arg Ile Gly Ala Ala Ala Asn Ser Thr
— 8 4 — 115 120 125
Gly Thr Val Ile Ile Ser Pro Ser Thr Ser Ala Thr Ile Arg Lys Ile 130 135 140 5
Tyr Pro Ala Phe Met Leu Gly Ser Ser Val Gly Asn Phe Ser Asp Gly 145 150 155 160
Lys Met Gly Arg Phe Phe Asn His Thr Leu Val Leu Leu Pro Asp Gly 165 170 175
Cys Gly Thr Leu Leu Arg Ala Phe Tyr Cys lle Leu Glu Pro Arg Ser 180 185 190
Gly Asn His Cys Pro Ala Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Phe Ala Thr Tyr | 20 195 200 205
— 8 5 —
His Thr Pro Ala Thr Asp Cys Ser Asp Gly Asn Tyr Asn Arg Asn Ala 210 215 220
Ser Leu Asn Ser Phe Lys Glu Tyr Phe Asn Leu Arg Asn Cys Thr Phe 5 225 230 235 240
Met Tyr Thr Tyr Asn Ile Thr Glu Asp Glu Ile Leu Glu Trp Phe Gly 245 250 255 10
Ile Thr Gln Thr Ala Gln Gly Val His Leu Phe Ser Ser Arg Tyr Val 260 265 270
Asp Leu Tyr Gly Gly Asn Met Phe Gln Phe Ala Thr Leu Pro Val Tyr 275 280 285
Asp Thr Ile Lys Tyr Tyr Ser Ile Ile Pro His Ser Ile Arg Ser lle 290 295 300
— 8 6 —
Gln Ser Asp Arg Lys Ala Trp Ala Ala Phe Tyr Val Tyr Lys Leu Gln 305 310 315 320
Pro Leu Thr Phe Leu Leu Asp Phe Ser Val Asp Gly Tyr Ile Arg Arg 325 330 335
Ala Ile Asp Cys Gly Phe Asn Asp Leu Ser Gln Leu His Cys Ser Tyr | 10 340 345 350
Glu Ser Phe Asp Val Glu Ser Gly Val Tyr Ser Val Ser Ser Phe Glu 355 360 365 15
Ala Lys Pro Ser Gly Ser Val Val Glu Gln Ala Glu Gly Val Glu Cys 370 375 380
Asp Phe Ser Pro Leu Leu Ser Gly Thr Pro Pro Gln Val Tyr Asn Phe 385 390 395 400
— 8 7 —
Lys Arg Leu Val Phe Thr Asn Cys Asn Tyr Asn Leu Thr Lys Leu Leu 405 410 415
Ser Leu Phe Ser Val Asn Asp Phe Thr Cys Ser Gln Ile Ser Pro Ala 420 425 430
Ala Ile Ala Ser Asn Cys Tyr Ser Ser Leu علا Leu Asp Tyr Phe Ser 435 440 445
Tyr Pro Leu Ser Met Lys Ser Asp Leu Ser Val Ser Ser Ala Gly Pro 15 450 455 460
Ile Ser Gln Phe Asn Tyr Lys Gln Ser Phe Ser Asn Pro Thr Cys Leu 465 470 475 480 20
Ile Leu Ala Thr Val Pro His Asn Leu Thr Thr Ile Thr Lys Pro Leu
— 8 8 — 485 490 495
Lys Tyr Ser Tyr Ile Asn Lys Cys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Asp Arg 500 505 510 5
Thr Glu Val Pro Gln Leu Val Asn Ala Asn Gln Tyr Ser Pro Cys Val 515 520 525
Ser Ile Val Pro Ser Thr Val Trp Glu Asp Gly Asp Tyr Tyr Arg Lys 530 535 540
Gln Leu Ser Pro Leu Glu Gly Gly Gly Trp Leu Val Ala Ser Gly Ser 545 550 555 560
Thr Val Ala Met Thr Glu Gln Leu Gln Met Gly Phe Gly Ile Thr لدت 20 565 570 575
— 8 9 —
Gln Tyr Gly Thr Asp Thr Asn Ser Val Cys Pro Lys Leu Glu Phe Ala 580 585 590
Asn Asp Thr Lys Ile Ala Ser Gln Leu Gly Asn Cys Val Glu Tyr Ser 5 595 600 605
Leu Tyr Gly Val Ser Gly Arg Gly Val Phe Gln Asn Cys Thr Ala Val 610 615 620 10
Gly Val Arg Gln Gln Arg Phe Val Tyr Asp Ala Tyr Gln Asn Leu Val 625 630 635 640
Gly Tyr Tyr Ser Asp Asp Gly Asn Tyr Tyr Cys Leu Arg Ala Cys Val 645 650 655
Ser Val Pro Val Ser Val Ile Tyr Asp Lys Glu Thr Lys Thr His Ala 660 665 670
— 9 0 —
Thr Leu Phe Gly Ser Val Ala Cys Glu His Ile Ser Ser Thr Met Ser 675 680 685
Gln Tyr Ser Arg Ser Thr Arg Ser Met Leu Lys Arg Arg Asp Ser Thr 690 695 700
Tyr Gly Pro Leu Gln Thr Pro Val Gly Cys Val Leu Gly Leu Val Asn 10 705 710 715 720
Ser Ser Leu Phe Val Glu Asp Cys Lys Leu Pro Leu Gly Gln Ser Leu 725 730 735 15
Cys Ala Leu Pro Asp Thr Pro Ser Thr Leu Thr Pro Arg Ser Val Arg 740 745 750
Ser Val Pro Gly Glu Met Arg Leu Ala Ser Ile Ala Phe Asn His Pro 755 760 765
— 9 1 —
Ile Gln Val Asp Gln Leu Asn Ser Ser Tyr Phe Lys Leu Ser Ile Pro 770 775 780
Thr Asn Phe Ser Phe Gly Val Thr Gln Glu Tyr Ile Gln Thr Thr Ile 785 790 795 800
Gln Lys Val Thr Val Asp Cys Lys Gln Tyr Val Cys Asn Gly Phe Gln 805 810 815
Lys Cys Glu Gln Leu Leu Arg Glu Tyr Gly Gln Phe Cys Ser Lys Ile 15 820 825 830
Asn Gln Ala Leu His Gly Ala Asn Leu Arg Gln Asp Asp Ser Val Arg 835 840 845 20
Asn Leu Phe Ala Ser Val Lys Ser Ser Gln Ser Ser Pro Ile Ile Pro
— 9 2 — 850 855 860
Gly Phe Gly Gly Asp Phe Asn Leu Thr Leu Leu Glu Pro Val Ser lle 865 870 875 880 5
Ser Thr Gly Ser Arg Ser Ala Arg Ser Ala Ile Glu Asp Leu Leu Phe 885 890 895
Asp Lys Val Thr Ile Ala Asp Pro Gly Tyr Met Gln Gly Tyr Asp Asp 900 905 910
Cys Met Gln Gln Gly Pro Ala Ser Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln 915 920 925
Tyr Val Ala Gly Tyr Lys Val Leu Pro Pro Leu Met Asp Val Asn Met ~~ 20 930 935 940
— 9 3 —
Glu Ala Ala Tyr Thr Ser Ser Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Gly 945 950 955 960
Trp Thr Ala Gly Leu Ser Ser Phe Ala Ala Ile Pro Phe Ala Gln Ser 5 965 970 975
Ile Phe Tyr Arg Leu Asn Gly Val Gly Ile Thr Gln Gln Val Leu Ser 980 985 990 10
Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Lys Phe Asn Gln Ala Leu Gly Ala 995 1000 1005
Met Gln Thr Gly Phe Thr Thr Thr Asn Glu Ala Phe Arg Lys Val 1010 1015 1020
Gln Asp Ala Val Asn Asn Asn Ala Gln Ala Leu Ser Lys Leu Ala 1025 1030 1035
— 9 4 —
Ser Glu Leu Ser Asn Thr Phe Gly Ala Ile Ser Ala Ser lle Gly 1040 1045 1050
Asp Ile Ile على Arg Leu Asp Val Leu Glu Gln Asp Ala Gln Ile 1055 1060 1065
Asp Arg Leu Ile Asn Gly Arg Leu Thr Thr Leu Asn Ala Phe Val 0 1070 1075 1080
Ala Gln Gln Leu Val Arg Ser Glu Ser Ala Ala Leu Ser Ala Gln 1085 1090 1095 15
Leu Ala Lys Asp Lys Val Asn Glu Cys Val Lys Ala Gln Ser Lys 1100 1105 1110
Arg Ser Gly Phe Cys Gly Gln Gly Thr His Ile Val Ser Phe Val 1115 1120 1125
— 9 5 —
Val Asn Ala Pro Asn Gly Leu Tyr Phe Met His Val Gly Tyr Tyr 1130 1135 1140
Pro Ser Asn His Ile Glu Val Val Ser Ala Tyr Gly Leu Cys Asp 1145 1150 1155
Ala Ala Asn Pro Thr Asn Cys Ile Ala Pro Val Asn Gly Tyr Phe 1160 1165 1170
Ile Lys Thr Asn Asn Thr Arg Ile Val Asp Glu Trp Ser Tyr Thr 15 1175 1180 1185
Gly Ser Ser Phe Tyr Ala Pro Glu Pro Ile Thr Ser Leu Asn Thr 1190 1195 1200 20
Lys Tyr Val Ala Pro His Val Thr Tyr Gln Asn lle Ser Thr Asn
— 9 6 — 1205 1210 1215
Leu Pro Pro Pro Leu Leu Gly Asn Ser Thr Gly Ile Asp Phe Gln 1220 1225 1230 5
Asp Glu Leu Asp Glu Phe Phe Lys Asn Val Ser Thr Ser Ile Pro 1235 1240 1245
Asn Phe Gly Ser Leu Thr Gln Ile Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu 1250 1255 1260
Thr Tyr Glu Met Leu Ser Leu Gln Gln Val Val Lys Ala Leu Asn 1265 1270 1275
Glu Ser Tyr Ile Asp Leu Lys Glu Leu Gly Asn Tyr Thr Tyr Tyr | 20 1280 1285 1290
— 9 7 —
Asn Lys Trp Pro Trp Tyr lle Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu 1295 1300 1305
Val Ala Leu Ala Leu Cys Val Phe Phe Ile Leu Cys Cys Thr Gly 5 1310 1315 1320
Cys Gly Thr Asn Cys Met Gly Lys Leu Lys Cys Asn Arg Cys Cys 1325 1330 1335 10
Asp Arg Tyr Glu Glu Tyr Asp Leu Glu Pro His Lys Val His Val 1340 1345 1350
His <210> 3 <211> 4074 <212> DNA 20 <213>متوالية إصطناعية >220<
— 9 8 —
J مولد الضد السنبلي المجمع عليه MERS-CoV ص فر لنطاق سيتوبلازمي 3 > >400< 3 atggactgga cttggattct gttcctggtc geegecgeaa ctegegtgea tagetacgtg 60 gatgtcggcc cagactctgt gaagagtgct tgcatcgagg tcgatattca gcagacatte 120 tttgacaaga cttggcctcg accaatcgac gtgagcaaag ccgacggceat catctaccec 180 cagggaagga cttatagtaa catcaccatt acataccagg gcctgticce ttatcaggge 0 10 gaccacggag atatgtacgt gtattccgee ggacatgceta ccgggaccac accacagaaa 0 ctgtttgtgg caaattattc tcaggacgtg aagcagttcg ccaacgggtt tgtggtcaga 360 atcggcgeceg ctgecaaacte cactggeacc gtgatcattt cccectetac cagtgecaca 0 atccggaaaa tctaccetgc ttttatgetg ggeagetecg tgggaaactt ctetgatggg 0 aagatgggcc gcttctttaa tcacaccetg gtgetgetge cagacggatg cgggacactg 0 20 ctgagggcct tctactgtat cctggageee agaageggaa atcactgeee tgetgggaac 0
— 9 9 — tcatacacca gctttgccac ttatcatacc cctgetacag actgttccga tggeaattat 0 aaccggaatg cctcectgaa ctetttcaag gaatacttta atctgegeaa ctgeacattc 7/0 atgtacactt ataatatcac cgaggatgaa attctggagt ggttcgggat cacacagact 780 5 gctcagggeg tgcacctgtt tictagtcge tacgtcgate tgtatggegg aaacatgtic 0 cagtttgcea cectgecagt gtacgacaca attaagtact atagcatcat tecccatagt | 90 atccgatcaa ttcagagcga caggaaggct tgggecgett tetacgtgta taaactgecag 0 ccectgacct tectgetgga ttttictgtg gacggataca tcaggagage cattgattge 10 ggglitaacg accltgagcea getgeactgt tectatgaat ctttcgatgt ggagtccggg 1080 15 glgtactetg tctcaagett tgaggetaag ccatcaggga gegtggtcga gecaggeagaa 1140 ggegtggagt gegacttcag tecectgetg tcaggeacac ceecteaggt gtacaattte 0 aaaagactgg tctitactaa ctgtaattac aacctgacca agctgetgag tetgttctca 0 gtgaacgact ttacctgcag ccagatctec cctgeageca ttgecageaa ttgttattce 0 tctctgatee tggattactt ctectatcee ctgtetatga aaagtgacct gtcagtgagt 0 tcagcaggcec ctatctctca gtttaattac aagcagtect tetctaacce cacttgeetg 0 attctggcca ccgtgectea caacctgact accatcacaa agccactgaa atactcctat 1500 attaacaagt gcagcagact getgtccgac gatcggactg aagtgectca getggtcaat 0 gccaaccagt actetceatg cgtgageate gtceectcaa cegigtggga agacggagat 1620 10 tactatcgga agcagcetgag cccectggag ggeggeggct ggetggtgge aagtgggtca 1680 acagtcgcca tgactgagea getgecagatg ggettcggaa tcaccgtgea gtacggeace 1740 gatacaaatt ctgtctgtce taagetggaa tttgetaacg acacaaaaat tgcaagtcag 1800 ctgggcaatt gcgtggagta ctctctgtat ggagtgagtg ggagaggegt cttccagaac 10 tgtacagecg tgggegteeg acageagagg ticgtgtacg atgettatca gaacctggte 1920 20 ggctactatt ccgacgatgg aaattactat tgectgegag catgegtgag cgteccagtg 0 tccgtcatet acgacaagga aactaaaacc cacgcaaccce tgttcggete agtggeetge 0 gagcatatta gctccaccat gagccagtat agcagatcca cacggiccat getgaaacgg 2100 cgcgacltcta catacggacc cctgeagact cetgtggggt geglgctggg cotggtgaac 2160 د tctagtctgt tcgtcgaaga ttgcaagetg ccactgggac agtetetgtg cgeactgeca 0 gacacaccca gtacactgac tccacgcagce gtgegateeg tcccaggaga gatgagactg 0 gcaagcatcg ccttcaatca ccctattcag gtggatcage tgaactcaag ctactttaag 40 ctgtcaatce caacaaactt cagcetttgge gtgactcagg agtatatcca gacaactatt 0 cagaaggtga ccglcgactg caaacagtac gigtgcaatg gaticcagaa atgcgaacag 2460 5 ctgetgeggg agtatgggca gttttgttce aagatcaatc aggeactgea tggegecaac 0 ctgcgecagg acgatagtgt gecgaaacctg ticgectcag tcaagtecte tcagagtica 0 cctatcattc cagggticgg cggegactic aacctgacce tgetggaace cgtgageatc 0 agtaccggca gecaggagege cagaagegea atcgaggalte tgetgtitga caaagtgace 2700 attgccgacc caggatacat gcaggggtat gacgattgea tgcagecaggg accageatece 0 gectegegate tgatetgtge tcagtacgtg gecagggtata aggtectgee accectgatg 0 gacgtgaaca tggaagetge atatactage tecetgetgg ggageattge aggagtggga 0 tggaccgetg gactgtctag tttcgecget atcccatttg ctcagagceat tttctacagg 0 ctgaacggeg tgggaatcac tcagcaggte ctgtecgaga atcagaaget gattgecaac 3000 10 aagttcaacc aggceetggg agetatgeag accgggtita ccacaactaa cgaagetitc 0 cgcaaagige aggacgeagt caacaataac gcacaggecc tgtccaaget ggetictgag 0 ctgagtaata cattcggagc aatctccgec tetattgggg atatcattca gaggetggac 10 glgetggage aggatgecca gatcgacegg ctgattaatg gacgectgac cacactgaac 0 gcltttgtgg cacageaget ggtecgaagt gaatcageag ccetgtetge ccagetgget 3300 20 aaggacaaag tgaacgagtg cgtcaaggct cagtcaaaac ggageggctt tigtgggcag 0 ggcacccaca tegtgagett cgtggtcaat geacctaacg gectgtactt tatgcacgtg 0 ggatactatc caagcaacca tatcgaggtg gictecgett atggectgtg cgatgetgca 0 aalcctacaa actgtattge accagtgaac ggatacttca tcaaaactaa caacaccagg 3540 5 attgtggacg aatggtcata cactggctca agcttttatg cacccgagec tatcacctecc 0 ctgaacacaa agtacgtggce cccacatgtc acctatcaga atatctccac aaacctgect 0 ccacccetge tgggeaatte taccggaatt gacttccagg atgaactgga cgagttettt 3720 aagaatgtga gcacatccat ccccaacttt ggaagectga ctcagattaa cactaccctg 3780 clggatctga cctacgagat getgagictg cageaggtgg tcaaggecct gaatgaatca 3840 5 tacatcgacc tgaaagagct ggggaattat acatactata acaagtggece ctggtacatc 0 tggctggget tcattgecagg actggtgget ctggeactgt gegtettett tatctaatga 0 ctgtgetgta ctggatgegg gaccaactgt atgggcaage tgaaatgtaa teggtgttgt 0 gatcgctacg aagaatacga cctggagccc cataaagtgce atgtccacta atga 4074
>210< 4 <211> 1318 <212> PRT 5 <213>متوالية إصطناعية >220<
J مولد الضد السنبلي المجمع عليه MERS-CoV ص فر لنطاق سيتوبلازمي 3 > >400< 4
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15
His Ser Tyr Val Asp Val Gly Pro Asp Ser Val Lys Ser Ala Cys lle 20
Glu Val Asp Ile Gln Gln Thr Phe Phe Asp Lys Thr Trp Pro Arg Pro
Ile Asp Val Ser Lys Ala Asp Gly Ile Ile Tyr Pro Gln Gly Arg Thr 50 55 60
Tyr Ser Asn Ile Thr Ile Thr Tyr Gln Gly Leu Phe Pro Tyr Gln Gly 65 70 75 80
Asp His Gly Asp Met Tyr Val Tyr Ser Ala Gly His Ala Thr Gly Thr | 10 85 90 95
Thr Pro Gln Lys Leu Phe Val Ala Asn Tyr Ser Gln Asp Val Lys Gln 100 105 110 15
Phe Ala Asn Gly Phe Val Val Arg Ile Gly Ala Ala Ala Asn Ser Thr 115 120 125
Gly Thr Val Ile Ile Ser Pro Ser Thr Ser Ala Thr Ile Arg Lys Ile 130 135 140
Tyr Pro Ala Phe Met Leu Gly Ser Ser Val Gly Asn Phe Ser Asp Gly 145 150 155 160
Lys Met Gly Arg Phe Phe Asn His Thr Leu Val Leu Leu Pro Asp Gly 165 170 175
Cys Gly Thr Leu Leu Arg Ala Phe Tyr Cys Ile Leu Glu Pro Arg Ser 180 185 190
Gly Asn His Cys Pro Ala Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Phe Ala Thr Tyr 15 195 200 205
His Thr Pro Ala Thr Asp Cys Ser Asp Gly Asn Tyr Asn Arg Asn Ala 210 215 220 20
Ser Leu Asn Ser Phe Lys Glu Tyr Phe Asn Leu Arg Asn Cys Thr Phe
225 230 235 240
Met Tyr Thr Tyr Asn Ile Thr Glu Asp Glu Ile Leu Glu Trp Phe Gly 245 250 255 5
Ile Thr Gln Thr Ala Gln Gly Val His Leu Phe Ser Ser Arg Tyr Val 260 265 270
Asp Leu Tyr Gly Gly Asn Met Phe Gln Phe Ala Thr Leu Pro Val Tyr 275 280 285
Asp Thr Ile Lys Tyr Tyr Ser Ile Ile Pro His Ser Ile Arg Ser lle 290 295 300
Gln Ser Asp Arg Lys Ala Trp Ala Ala Phe Tyr Val Tyr Lys Leu Gln 0 305 310 315 320
Pro Leu Thr Phe Leu Leu Asp Phe Ser Val Asp Gly Tyr Ile Arg Arg 325 330 335
Ala Ile Asp Cys Gly Phe Asn Asp Leu Ser Gln Leu His Cys Ser Tyr 5 340 345 350
Glu Ser Phe Asp Val Glu Ser Gly Val Tyr Ser Val Ser Ser Phe Glu 355 360 365 10
Ala Lys Pro Ser Gly Ser Val Val Glu Gln Ala Glu Gly Val Glu Cys 370 375 380
Asp Phe Ser Pro Leu Leu Ser Gly Thr Pro Pro Gln Val Tyr Asn Phe 385 390 395 400
Lys Arg Leu Val Phe Thr Asn Cys Asn Tyr Asn Leu Thr Lys Leu Leu 405 410 415
Ser Leu Phe Ser Val Asn Asp Phe Thr Cys Ser Gln Ile Ser Pro Ala 420 425 430
Ala Ile Ala Ser Asn Cys Tyr Ser Ser Leu علا Leu Asp Tyr Phe Ser 435 440 445
Tyr Pro Leu Ser Met Lys Ser Asp Leu Ser Val Ser Ser AlaGly Pro 10 450 455 460
Ile Ser Gln Phe Asn Tyr Lys Gln Ser Phe Ser Asn Pro Thr Cys Leu 465 470 475 480 15
Ile Leu Ala Thr Val Pro His Asn Leu Thr Thr Ile Thr Lys Pro Leu 485 490 495
Lys Tyr Ser Tyr Ile Asn Lys Cys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Asp Arg 500 505 510
Thr Glu Val Pro Gln Leu Val Asn Ala Asn Gln Tyr Ser Pro Cys Val 515 520 525
Ser lle Val Pro Ser Thr Val Trp Glu Asp Gly Asp Tyr Tyr Arg Lys 530 535 540
Gln Leu Ser Pro Leu Glu Gly Gly Gly Trp Leu Val Ala Ser Gly Ser 545 550 555 560
Thr Val Ala Met Thr Glu Gln Leu Gln Met Gly Phe Gly lle Thr Val 15 565 570 575
Gln Tyr Gly Thr Asp Thr Asn Ser Val Cys Pro Lys Leu Glu Phe Ala 580 585 590 20
Asn Asp Thr Lys Ile Ala Ser Gln Leu Gly Asn Cys Val Glu Tyr Ser
595 600 605
Leu Tyr Gly Val Ser Gly Arg Gly Val Phe Gln Asn Cys Thr Ala Val 610 615 620 5
Gly Val Arg Gln Gln Arg Phe Val Tyr Asp Ala Tyr Gln Asn Leu Val 625 630 635 640
Gly Tyr Tyr Ser Asp Asp Gly Asn Tyr Tyr Cys Leu Arg Ala Cys Val 645 650 655
Ser Val Pro Val Ser Val Ile Tyr Asp Lys Glu Thr Lys Thr His Ala 660 665 670
Thr Leu Phe Gly Ser Val Ala Cys Glu His Ile Ser Ser Thr Met Ser ~~ 20 675 680 685
Gln Tyr Ser Arg Ser Thr Arg Ser Met Leu Lys Arg Arg Asp Ser Thr 690 695 700
Tyr Gly Pro Leu Gln Thr Pro Val Gly Cys Val Leu Gly Leu Val Asn 5 705 710 715 720
Ser Ser Leu Phe Val Glu Asp Cys Lys Leu Pro Leu Gly Gln Ser Leu 725 730 735 10
Cys Ala Leu Pro Asp Thr Pro Ser Thr Leu Thr Pro Arg Ser Val Arg 740 745 750
Ser Val Pro Gly Glu Met Arg Leu Ala Ser Ile Ala Phe Asn His Pro 755 760 765
Ile Gln Val Asp Gln Leu Asn Ser Ser Tyr Phe Lys Leu Ser Ile Pro 770 775 780
Thr Asn Phe Ser Phe Gly Val Thr Gln Glu Tyr Ile Gln Thr Thr Ile 785 790 795 800
Gln Lys Val Thr Val Asp Cys Lys Gln Tyr Val Cys Asn Gly Phe Gln 805 810 815
Lys Cys Glu Gln Leu Leu Arg Glu Tyr Gly Gln Phe Cys Ser Lys Ile 0 820 825 830
Asn Gln Ala Leu His Gly Ala Asn Leu Arg Gln Asp Asp Ser Val Arg 835 840 845 15
Asn Leu Phe Ala Ser Val Lys Ser Ser Gln Ser Ser Pro Ile Ile Pro 850 855 860
Gly Phe Gly Gly Asp Phe Asn Leu Thr Leu Leu Glu Pro Val Ser Ile 865 870 875 880
Ser Thr Gly Ser Arg Ser Ala Arg Ser Ala Ile Glu Asp Leu Leu Phe 885 890 895
Asp Lys Val Thr Ile Ala Asp Pro Gly Tyr Met Gln Gly Tyr Asp Asp 900 905 910
Cys Met Gln Gln Gly Pro Ala Ser Ala Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln 915 920 925
Tyr Val Ala Gly Tyr Lys Val Leu Pro Pro Leu Met Asp Val Asn Met 15 930 935 940
Glu Ala Ala Tyr Thr Ser Ser Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Gly 945 950 955 960 0
Trp Thr Ala Gly Leu Ser Ser Phe Ala Ala Ile Pro Phe Ala Gln Ser
965 970 975
Ile Phe Tyr Arg Leu Asn Gly Val Gly Ile Thr Gln Gln Val Leu Ser 980 985 990 5
Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Lys Phe Asn Gln Ala Leu Gly Ala 995 1000 1005
Met Gln Thr Gly Phe Thr Thr Thr Asn Glu Ala Phe Arg Lys Val 1010 1015 1020
Gln Asp Ala Val Asn Asn Asn Ala Gln Ala Leu Ser Lys Leu Ala 1025 1030 1035
Ser Glu Leu Ser Asn Thr Phe Gly Ala Ile Ser Ala Ser lle Gly | 0 1040 1045 1050
Asp Ile Ile على Arg Leu Asp Val Leu Glu Gln Asp Ala Gln Ile 1055 1060 1065
Asp Arg Leu Ile Asn Gly Arg Leu Thr Thr Leu Asn Ala Phe Val 5 1070 1075 1080
Ala Gln Gln Leu Val Arg Ser Glu Ser Ala Ala Leu Ser Ala Gln 1085 1090 1095 10
Leu Ala Lys Asp Lys Val Asn Glu Cys Val Lys Ala Gln Ser Lys 1100 1105 1110
Arg Ser Gly Phe Cys Gly Gln Gly Thr His Ile Val Ser Phe Val 1115 1120 1125
Val Asn Ala Pro Asn Gly Leu Tyr Phe Met His Val Gly Tyr Tyr 1130 1135 1140
Pro Ser Asn His Ile Glu Val Val Ser Ala Tyr Gly Leu Cys Asp 1145 1150 1155
Ala Ala Asn Pro Thr Asn Cys Ile Ala Pro Val Asn Gly Tyr Phe 1160 1165 1170
Ile Lys Thr Asn Asn Thr Arg Ile Val Asp Glu Trp Ser Tyr Thr | 10 1175 1180 1185
Gly Ser Ser Phe Tyr Ala Pro Glu Pro Ile Thr Ser Leu Asn Thr 1190 1195 1200 15
Lys Tyr Val Ala Pro His Val Thr Tyr Gln Asn lle Ser Thr Asn 1205 1210 1215
Leu Pro Pro Pro Leu Leu Gly Asn Ser Thr Gly Ile Asp Phe Gln 1220 1225 1230
Asp Glu Leu Asp Glu Phe Phe Lys Asn Val Ser Thr Ser Ile Pro 1235 1240 1245
Asn Phe Gly Ser Leu Thr Gln Ile Asn Thr Thr Leu Leu Asp Leu 1250 1255 1260
Thr Tyr Glu Met Leu Ser Leu Gln Gln Val Val Lys Ala Leu Asn 1265 1270 1275
Glu Ser Tyr Ile Asp Leu Lys Glu Leu Gly Asn Tyr Thr Tyr Tyr 15 1280 1285 1290
Asn Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu 1295 1300 1305 20
Val Ala Leu Ala Leu Cys Val Phe Phe Ile
1310 1315 >210< 5 >211< 54 5 <212> DNA <213>متوالية إصطناعية >220< <223>متوالية قائدة 18 10 >400< 5 atggactgga cttggattct gttcctggtc gccgecgeaa ctegegtgea tage 54
<210> 6 <211> 18 <212> PRT <213>متوالية إصطناعية
>220< <223>متوالية قائدة IgE
>400< 6
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15
His Ser <210> 7 <211> 15 0 <212> PRT <213>متوالية إصطناعية >220< <223>ببتيد تخليقي 15 <400> 7
Arg Lys Ala Trp Ala Ala Phe Tyr Val Tyr Lys Leu Gln Pro Leu 1 5 10 15. 20
Claims (1)
1. تركيبة مناعية immunogenic composition لتنشيط استجابة مناعية ضد «CoV-MERS تشتمل على جزيء حمض نووي nucleic acid molecule « حيث: (أ) يشتمل جزيء الحمض النووي على متوالية حمض نووي 560106008 nucleic acid يشفر لمستضد Gus (CoV-MERS أن التتابع النيوكليوتيدي المشفر encoding nucleotide sequence يتضمن متوالية الحمض النووي nucleic acid sequence المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 1؛ أو يشتمل جزيء الحمض النووي nucleic acid molecule على متوالية حمض نووي يشفر لمستضد Gus (MERS-CoV أن التتابع النيوكليوتيدي المشفر encoding nucleotide Sequence يتضمن متوالية الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 3.
2. التركيبة المناعية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل التتابع النيوكليوتيدي المشفر encoding nucleotide sequence على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية 1.
3. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يشتمل التتابع 5 التنيوكليوتيدي المشفر encoding nucleotide sequence على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 3. 4 التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل كذلك على: 0( ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني length of the amino acid sequence المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني length of the amino acid sequence المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: A 5 5. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل جزيء الحمض النووي على ناقل تعبير .expression vector
6. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يتم إدراج جزيء الحمض النووي في جسيم فيروسي viral particle
7. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية Gua] تشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable excipient
8. التركيبة المناعية immunogenic composition لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل كذلك على مادة مساعدة adjuvant
9. تركيبة مناعية immunogenic composition لتنشيط استجابة مناعية ضد «CoV-MERS تشتمل على جزيء حمض نووي immune response against « حيث: (أ) يشفر جزيء الحمض النووي ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو 5 يشفر جزيء الحمض النووي ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4
0. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث يشفر جزيء الحمض النووي الببتيد المشتمل على متوالية الحمض ud] المذكورة في المتوالية ذات رقم 0 الهوية: 2.
1. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 9( حيث يشفر جزيء الحمض النووي الببتيد المشتمل على متوالية الحمض ud] المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4.
2. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث تشتمل كذلك على: (أ) ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأمينى المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو
(ب) ببتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4.
3. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث يشتمل جزيء الحمض النووي على ناقل تعبير expression vector
4. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث يتم إدراج جزيء الحمض النووي في جسيم فيروسي viral particle
5. التركيبة المناعية وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث تشتمل كذلك على سواغ مقبول Wana
.pharmaceutically acceptable excipient 0
6. التركيبة المناعية وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث تشتمل كذلك على مادة مساعدة adjuvant
7. جزيء حمض نووي مفصول Jails isolated nucleic acid molecule على تتابع 5 نيوكليوتيدي يشفر للمستضد CoV-MERS ؛ Cus أن التتابع النيوكليوتيدي المشفر يتضمن متوالية الحمض النووي المذكورة فى المتوالية ذات رقم الهوية: 1.
8. جزيء حمض نووي مفصول isolated nucleic acid molecule يشتمل على تتابع نيوكليوتيدي يشفر للمستضد MERS-CoV ؛ حيث أن التتابع النيوكليوتيدي المشفر يتضمن متوالية 0 الحمض النووي المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 3.
9. ببتيد peptide يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2. 5 20. ببتيد peptide يشتمل على متوالية الحمض الأميني amino acid sequence المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4.
1. تركيبة مناعية immunogenic composition لتنشيط استجابة مناعية ضد «CoV-MERS
تشتمل على مولد ضد؛ حيث يتم تشفير مولد الضد عن طريق المتوالية ذات رقم الهوية: 1 أو متوالية ذات رقم الهوية: 3.
2. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 21 حيث يتم تشفير مولد الضد عن طريق المتوالية ذات رقم الهوية: 1
3. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 21 حيث يتم تشفير مولد الضد عن طريق المتوالية ذات رقم الهوية: 3. 0 24. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 21؛ حيث يشتمل مولد الضد على متوالية الحمض ١ لأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية 2 أو المتوالية ذات رقم الهوية: 4.
5. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 24( Cus يشتمل مولد 5 الضد على متوالية الحمض الأمينى المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2.
6. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 24؛ حيث يشتمل مولد الضد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4. 0 27. تركيبة مناعية immunogenic composition لتنشيط استجابة مناعية ضد ‘MERS-CoV تشتمل على ببتيد؛ حيث: (أ) يشتمل الببتيد على متوالية متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2؛ أو (ب) يشتمل الببتيد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4.
8. التركيبة المناعية وفقاً لعنصر الحماية 27؛ حيث (sing الببتيد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 2.
9. التركيبة المناعية immunogenic composition وفقاً لعنصر الحماية 27 حيث يشتمل الببتيد على متوالية الحمض الأميني المذكورة في المتوالية ذات رقم الهوية: 4.
اااي oo ب مخ NN يج ON 1 & 8 ام يي a HH 3 Na 0 ا 1 ا 1 8 oF . ER عي > : TR oN hod w وب ا Ry SR اا we ل WE XN & XK ee > + ed Xo 3 ا 0x 0 oN SF o X & لل ب Be 3 oR 5 a daw Ek 3 a LE aly >< x & ١ “لشي oF ال fa, BT § 5 ين أ 0 8 a اا الا & \ الل ا d TA F 0 3 اراي م § 3 <> $ الخ أي 1 Sk § & Ji $ § ل را م الا ين § 8 TEE § A xt iF ans ATOR Pat ب : 0 a 8 § 1 لي 5 oF م § % He 5 NN 5 FOF oa : 0 $ 3 A PS wo = ا 5 “We § I = Mee 0 is wo UB \ ¢ Nm بخ Ea 3 ان 0 وان 5 % i 3 HUE) ال 8 مع الت او تور 1 x go اام الا الال 8 4 اح EIEIO 1 ال % & i Rx Pavey : 5 ااا fm الي i . a a ب RR LY م الح نج 0 fo ot 4 3 i 3 x * 03 الاي 5 x ER, a i . X cn 3d Fa oF EX 3 = المج 8 3 بن ال تيج 0 x 8 ب SR 3 ا“ 3 3 a تَْ 3 x : adn Lo 5 اد 4 ملا الم ًّ ا LE 8 اجاح Xo gE § x إل ال م ا AT > 1 ا ا 1 8 Spine SRhovh ليا 0 بحكية الال Rb DIT i 3 اا لض Sheed Ny ™ Noe ; : اتن الاي ا 0 اليا hy 3 $ SNe May i § od 2 > aE 3 MERE 3 مدا SEN ا ل ب EY ا( ل Cathy Se 8 8 xT SEER a 2 $ 3 LF Say Boe Se 5 :1 ل ا > 0 ا خخ للاخ Re § ا ا 8 ب لا > 85 & a Sh & = د ws & مخ = 8 EN Nx, Ld 4 & fy Fe 8 = oF NF oe 2 ا 0 N Mie . es ) ا وو 0 ا Tet § Ld م ؟
“يي : ا كي بعص بعر اغبي حفص بعص ا MERS-HO0W-AlHassat MERS-HUOV-AlNassal Alsen انمدع | ; HERS HOV Alassad Fe | | nese v-Gonsensus ممع اماع لم عا 2 ورهن مدع ْ حو لعميه بمعه_ممعي | ْ MORO ممه مدع MERS-HOOSEnglandatan2i2 | ] HERS MOoV-Englanas لجع رصم SAA | MERS- MERE HOO Riyadh 32015. ويه ماسم «مجمعه ممعي أ 0 grin A LERLHCOGNLE م ee . ومدممومووعر Ld oy الشكل ؟ A
Bambi) 5 Rho ١ المج :ًأأآفا“ه_“+ “هف ه٠١٠1 oN & ب 0 i ا / م 3 re = الشكل +
و الشكل ؛
0 — A FE sy 3 B 5 : 3 = 4 | 2! i 51 i 3 & يد ٍُ 3 5 3 it 3 8 3 > if 3 & { 3 3 i 3 aE 1 ا 3 > gross 3 3 EA i Sir BRN cor ged 4 7 3d fit NF 1 0 al 400-00 0 3 jd i BR NE gE! i 2 a 4 0: 0 0 ا“ 4d 0 ad 4 ion 3 be Jed z i FE msn مني رجو E % Breed a id ER SX 3 8 SH 1 0 oo iy & i كياد 4 a + x RS So $i 0 0 i oO i Z NE EE i : ب 0 3 2 TR
§ . ig الت م مينر ese OR 8 0 ; ل sand asain Aig. أ i» Xv & few Tove das Ye x Yee ا TY 3 = rae grt poh Pe NE ) a . لمح Silly NNN PY وحيدة سيتويلازمي x ; o الشكل
Xa 3 ا الوب ال ا aS ا ال ا ا ا مايال ADs - a امسا nn مم عام اجا لجح hit Ser RAR AINE SR rr ARI وماجية baat Del apd 52 fai و ا lg ع TTR “ A SS bmi sesamiae oon ES لكا حو : : ,7 سعال ple Slate. 0 الف ب ا واي ال بد حتت : EAT a oc » a a ا عم EE تق 2 ) ل he مي a
. 0 جالاكويروتين (Sie الفيروس Asan Sei la انيه تر 7 7 1777 Sg 2 2 ا 1 ل ا 1 اا ا الس CB 3 به 3 EE ahem be 551117 817 115715 5 nem meme JP © prism Se 2 ف i SON Dats esse 5 RAE Si ست اي لاسي ra Ee a NN RNa Sa 0 بيط Ramet لاا wives SRR NO NIRIANE اع FATT ERI AF مصصدطة مس تمع ما 8 تل تع ممعدق STANT ما 1 sh ا ال يح ممم RE FEES SIEBER مسي اردع Faas Eee SN % الشكل ٠
Ham = Aha PE Pre a ~- iv الشكل و " ( MERS-HCoV-ACD 1 ب A = =z = Hi « الشكل أب
متوالية نيوكليوتيد-مولد ضد /14565-001 سنبلي مجمع عليه ATGOACTGOACTIGEATICIGITCCTGAICGCOGCCGUAACTCGOGTGCATAGCTAC GIOGATGTOLGECCAGACTOTOTGAAGAGTGUTTGCATUGAGUTUGATATIUAGUAL لالتخا HAC AA GAUTIGHGOOT CGAL AATCGACGTGAGUAAAGUUGAU AY CATCTACCCCUAGOUAROOACTTATAC TAC ATU ACCATTACATACCAGGGUUTGTT CCOTTATCAGOGOGACUACGUAGATA ROT ACGTOTATTOCGUOGUAT ATGCTAQUGG GACCATACCACAGAAACTOTTTUTGOC AAA TTAT TO TCAGGAC GTA AGL AGTTCGC CAACGGOGTTTGTGOTCAGAATCGHURCCGUTOUAAATOCACTGGUACTETGATOAT TIOCOCUTCTACCAGTGOCACAA TCOGGARAATCTACCOTGUT TITATGOTGGRUAG CTOCGTOUEAAAUTTOTOTGA THGGAAGATGGOCCUU TIC TT TAA TCAD ACOUIGGY 0000 4 004050044060010 01 ميق تفتلت لسوتت اه ان انحا لامها ACC AUT TOUCACTTATCA لالت تان ااا اا 1004 TOOCAATTATAACCOOAATGUCTOCOTGARSTC 17 ع اللا اتات لفقت GU AAUTGUACAT معو نضا AD TTATAATATUACO الم توالا الوا ات لت زعي فقومو لتقو مخوات تت “ات اليا 57177 قفتم ع4 عو GUA AACA TOT TCC AGTI وص ع ع7 CCAGTOTACGACACAATTAAGTACTATAGUATCATTICUCCATAGTATOOGATCAATY CAGAGUGACAGGAADGCTTOGGCCOOTTTOTACGTUTATAAACTOCAGCTCCTUAL CHICCTOOTGGATTITIOTGTGGAL GO ATACATOAGGA GAG ATTGATTRUGGGET TAACGACCTGAGUCAGUTOUACTG TIO TATGAATUTI TOGA TOTGGAGTOCGGHGT CGTACTORGTUTCAAGTTTTGAGOUT AAGOCATCAGRGAGEGTHGTOOAGCAGGUALY AAGGCGIGEAGTOOGACTICAGTCCCOCTOU IG اكات ممعي ات ل SA AGUTOU TG AGT TOTTCTCAGRGAAUCAITT TACT TH AGCCAGATI HNC CCTOCAGUTATTOOCAGCA ATTGTTATTOOTCTOTGA TCOTGOATTACTIOTOOTATOCUOTGTUTATOA SA MTGA.
CUTGTCAGTOAGTTCAGCAGCOOUTATOTOTCAGTI TAATTACA AQT ALTCCTTOTOY AACOCUAUTTIGEUTGATTICTGLOCAUCHTGUUTUAC AACCTGACTADCA TOAD AMAL COALTRAAATACTOCTATAT TALC A AGT GCAGCAGAC TGC TETCOGACGATUGGACT GAAGTGCUTCAGCTGGTCAATGUCAACCAGTACTU TOCA TOG لجع مما TCAACOGUGTOOGAAGACGGAGATTACTATOGGA AGU AGU مايا تنا تي COGUGHUTGHUTGGTGOU AAGTOOGTCAACAGTUGCUA TRAC TGAGU A GUTH Aled TGOHGUTTOGOAATCACTG HR AGTACGOCATCGAT AU AAA TTUTL TONG HO TAAGC TEGAATTIGUTAAC GAT AT AA AAATIOUAAGTCAGUTOOGU AA TTGUNTGGAGTAL TCTCTOTATGRAGTRAGTGOUAGAGGUGIUTTUCAGAACTO TAC AGL CG TMAMEGTC COAL AGCAGAGOTTOGTGTACGATOUTTATCAGA ACC TOO TOO 5 GATGGAAATTACTATIGUCTGUGAGUATGLGTRAGLG TOC AGTLICCGTOATUTARLD GACAAGGAAACTAAA ACCU AGC AACCUTOTTIUIRN TC AGTROCUTCOGAGCATAT TAGCTOCACCATRAGCCAGTATAGCAGA TCC ACACGETCCATGCTOAARAIGGCGOG ACTCTACATALGGACCOCTRU AGA TOOIGTGGUGTHUG TEU TGGGOO TGGTGAATT CRAGICIGTICGTEGAAGATIGCAAGUTGCC ACTGOGACAGTUIC مم مبيعم وت الفمفنودممنانىكى 04و الو ماغنا لانت نفام لعا ااال انوا ولت فى امات لخت تمي لاا ذل كر ال تت لذت كا وات لاسا قالخا لاا AACA AACT ااا TITGLOOTOACTCAGGAGTATATD ا ل AGTATGTGTGUAATORAYT تلات لذ 0470077 TOCA RAGATC مخ تلا تت 4017000 IA Jed
TOAGTCAAGTCCTCTCAGAGT TC ACC TATCATICC AGGETTIOGGUGGCGAUTTCAAL CTOACCOCTGUTOGGAACCOGTGAGUATCAGT ACC BOUAGL AGHAGUGUTCAGA AGRO AATCGAGGATCTGUTGTITGATAAAGTGACCATIGECGACCCAGGATACATGUAGG GOTATGALSATTOUATGUAGCAGGGACCAGCATIOGUTCGCGATUTGATOTGTGE TC AGTACGTGOUAGGGTATAAGOICC THC AUCCOTGATGGA CG TGA RTA TGEAAGCT GOATATACTAGUTCUOTGOTGHGGAGUAT TOU AGGAGTHOOA TGA CT GOTOLAST GTUTAGTITOOCCGUTATCCCATTIGOTCAGAGCATTITCPACAGGUPGAACGLOGTG GGAATCACTCAGCAGO TOO IGITCGAGAATCAGAAGOTGATTGO CAA A AGTTIC AR CCAGGUCOTGOGAGETATGC AGACCGGOTT TACT ACAACTAATGAAGUTTIOCGT A AAGTOQUAGEHACOGUAGTCA AC AATAACGCACAGUUCCCTG TOC AAGOTGRUTICTOAG CHGAGTAATACATIUGOAGC AAT TOCOCCTU TAT TOGROATATCATTCAGAGGO TD GARCOTGUTGGAGEA GGATGOCCAGATOGAUOGOUTGATTAA TCHAD CTGACCAD ACTEAATGCTTITETGLUAT AGE تالالا ةقخ لجخا انان نتف لاه الى العو ننم لس لاخ مص ذختت و تالاخ 11 AGTUA AAA CGE ALCO 111016014 0400 اجا خا ال مو خا 1 لوخ اج ل اللخا اث اام عه الما الام نوا ذا لعي ااا ATATCOAGL 10 لطأ وو فت لوف أ فى يلاول اخ لفت لضا ات عات نايا بي لاما ال TEATCAAAACTAACAACATCAGGATIOTGCGACCAATGOTCATAC AC TOGO TC AAGT TTTTATOD ACCTHAGUCTATCACCTCOU TOGA AAC AA AGTACGTOGUCOC ACA TOT ACCTATCAGAATATCTOCAD AAACCTGIU TOCA CCTGCTHGRUAATICTACCGHA. تلخت نات نان انض تالأ THGAL GAGT TCT TTAAGAATEIGAGC AL ATCC ATCC AACTTIGGAAGUUTGA TU AGAT TAAL ACTALCCTOUTHCATUTGALUTACGAGATG CHAT TGCAGCAGOTGOTCAAGOU COTOGAATGAATCATACA TOGA CTGAA AGA.
GETGOGGAATTATACATACTATAACAAGTRGCOCTGOTACATE TGGOTGGGITTCAT THE AGGATTOGTOOCTCTGGCAD TG TGCGTC ITO TT TA WW CTGIGU TG TAC TGGATGC GGGACCAACTGTATGGGUAAGUTGAAATGTAATCGUTGTIGTGATCGUTACGAAGA ATACGACCTGGAGUUCCATAAAGTGUATETCCACTAATOA متؤالية برق قوق ؟ & 5 - $A تابع الشكل
سثبلي مجمع. عليه MERS-CoV ads متالية الحمض الآمينى موك MEW EWILFLY AA STRYHS YA لال بع اا ACHE VDIOO TFPI DWPRBINW SK ARGH EMGRIYS NE TY QGLEPY QGDHG IY VY SA GHA 10و توت FY ANY SOD VEGRANGE VY RIG AAA NS THTVHAPS TR ATIRK I YPAFML GSS VGNFSDGEMGRT ENHTLVLLPDGOGTLLR APY OIL EPREGNHCPAGKSY TREATY HIP ATDOS DENY NENAKL NAFKEYFNLRNC TRY TYNITE DEH EWFGHT OT AQGVHLEFRSRY VDL YGONMPOFA TLR VY DTH YSHPHSIRUDSDRK AW AAFY تب YR LOPLTRLLDESVING الس ون ات SOLUS YET DVESGY YS WSS FEARS OS V VEGA EGY EC DFS PLLSOTPPOVY NFKREVF THON YNLTRL LSLFSYNDFTOSQISPAM ARNO YSSLILDY PSY PLEMESDLS VSS AGPISOFN YKOSESNPTOLIEA TY PHNL TTITR PLE YS YIN KOSRLLSTORTEVPOLNANGY روا بترو PSE ا اح فط ب RE لا ان مع زكر إن ASR TY AN ماو زو GIIVOYGTRT NSVOPKLEP ا زبخت عرقي روما اتاد GVSORGVFONCTAV اتام بحاي م ات للع وري بح ار بكر ليت اب اول اج TY حر 751 110510137150175 لزنا GRLO TRV OUVLGLY NSS تبحا LPLOOSLO ALPDTRST LEPRSVRSVRGEMRL ASL وي تلوط حو اط نجه SY EK 51 INESFOV TORY IOT TOK VEVDOR OY VENGEOK نج نو GORE SKINQALHGANLRODDIVENLPASVKS IQS SMIPGFOODENL TLLEPVAISTOER SARSAIEDL LF DR VITADRGY ووب DIT MODGPARARDEICAQY VA GY RVLPPLMDVNME ALY TESLLGSIAGY GW TAGLES FA AJBF AOSIFYRLNOVERTOOVL SENG KLIANKFNQALGAMOTGETT TRE AFRKVODAVE NN AQALSKLASELSN TRG AIS ASI GDIORLDVLEQDAIBRLINGRLTT LNAFVAGOLVRSESAALBAQLAKDKYNECYK AGS KREGECGOGTHIVSFY VNAPNGLYFMHV GY YFSNIEE VV SAY GLO AANPINCIARYRGY IE TNNTRIVI EW SY EOSSEY APERITEL NTR FV ARV TY ONIN THLE PPLLGNS TGIDFOIIEL DEFFEN YE TSIPNF OSL TORN TTLADLTYEMLSLOOVYK AL NES YIDLEELONY TY VNR PW YIWLOGFIAGLVALALOVFRILCOTGUG TNOCMORLEONRCCDRYEEYDLEFHEVIVE 7 برقم قوية: A000 oh أ الشكز
متوالية تيوكليوتيد مولد د لأو5ق-5 ايا سثيلي متجمع علية ناا ات نات للتمتاالنة 0000000 AACT OG TGCAT أو ا لا TE TUGGCCCAGATTOTG 64404 0171107370070700417 TTCAGCAGACA TTC TTTGAC AAGACT TOG CTO GAC CAA TOGACGTGAGO AA ACOGACHGCATCATO TALC COC AGGGAAGGAUTT TAT AGT AACATC ACC ATTACATACCAGGLUETGTICCOTTATOAG اه اانا AUGGAOAT ATO TALC IG TAT OGUUGGACATGOTAOUGHGACTAC ACC ACA AAAU TH RTTGIGGC AAT TATTOTUAGGALGTGAAGC AGT تاقيم ات اونا TICE TUAGAATOGHUGUCGUTGUAAACTCCACTRGCACCHTGA FATT IOC COU TCTACUAGTGOCARANTCCGHAAAATUTALCUTGCRTT للمخمفااد ال ااا انان وات )اتا للخت اتا لاق TICT ITAA TC 7 01010 وات الت توت تان الع TGARGHUOTIOT ATG TATOUTGGAGCOCAGAAGOGGAAATCATTGUCOUTOUTGGGAAC TCA TAUACC مجان سمت فا ااه اتاو الخد /فت اف اتا TOT TCUGATGGUAAT ناخ خضي ا نب لكا ا كاتا دض الالال TOT 110 تالاخ اتا TAATUTGUGO AAC TGUACATIUATGETACACTTATAATATCACCH AGRA تاكن لكموتان اللرغواا ريا 01 ا االخجدوي ا AGACTGUTUAGGOGOG ا GUGAA ACATGTTCCAGTITGUC ACCU TCCCAGTGTACGAL ADA ATTAAGTACTATAGCA TCA TICE DC ATAGT A TCCO ATCA TTC AG ATR GAC AGGA AGOGO TTGGGECGE TT TO TACGTGT ATAAATOO AG CC TGA T TOC TOO TOGA TTT ITO TO TOORACGGATACATCAGGAGAGCCATTGATTIGOGGOGTITA A Ca الاق ال AGU TO ACT OT IC TAT GAA TCT TTCGA TG IGG AGTOONGHG TG TACTO IGT TCA AGU TI TOAGGUTA AGCCATCAGHAGOGTGOTUGAGU AGH AGAAGGCOTGGAUTGLGACTID AGIOOCONGOTG IC سم ااا فض اتا AGOTHETACAATTICAASAGACTGOTOT TITAS TAAUTOTAAT TAC AAD TOAST AAGUTGU TEAGTUTGITO TU AGTIGA AN.
CEACTITACC TGC AGU AGATUTC COO TGCAGUCATTGCC AGE AATTIGTTATICOTCTOTGATOUTGGATTACTIUTCCT ATCCOOTG ROTA ل AGTESACCTOTC AGT FATALE AGGCOCTATC TC TCAG TT IAAT TATA AGCAGTOOTIOTCY AACCCCACTICCTOATTOTGOOCACCGTECUIC AL AACCTOACTACUATCACAAAGC OAT TGAAATACTCOTATATT A ACAAGTGCAGCAGAUTGUTG TC CGALGATOGHACTGAAG TCU TCAGUTGGTCAATGEC لان فى خض اعفدم بابب لمانا TC AADC TGTGOH TA AGACHLAGATTACTA TOR AGT اانا عات تان 00 ات GE وار تال أ T CAA AGT خا ينومال GCAO TOU AGA THEGU TT SAATCACCG TGC AGT ACG AL COATADAAS TTOTGICTHIDC TAAGCTGGAA TTTGOTA AL GACACAS AAA TICE AAG IC AGCTGGGCAATTGOGT GGA TACTIC TOIGTATGGAG TOA TGA GAGGE GTC TTOC ABA AC TOTAL AGC CG TOGOUN TO CGAL AGE AGABGTTOGTGT AC GAT RCT A TC AGAA EC TOO TU GG TA TAT TCC GAGA TGHRAAATTACTTATIGOOT GE GAGUATGOOTGAGO GTO AGQUGIUUGTCATOTACGATAAGGAAATUT AAA ACCC ARGC AACCUTGTICGLUTC AGT GEO TGUGAGUA TATY AGT.
ACCA TGAGOCAGTATAGUAGA TUCACACGH TOCATGO TGA AAU GUO AC TUTACATACGG AC TO OTGC A AUTOOT 0101 001 00010014 متعم م ع ديقم ااا الاو نماة الم موا الم دي المي CATO CAGACACACCC AGT AC ا لكا OC AN GTAGC GTGCGATCCGTCCCAGOAGA GAT AGACTGCRAAGTA TONG خضل TEAC COTATI AGG TOGATCAGO لعفت A AGC TAC TIT A AGC TOTCAATOCCAA CAA عمو ونس لد GTEACTCAGGAGTATATOCAGACAACTATICAGAAGGTGAUTUGTCGACTGUA AACAGTACGTEIGUAATGGATICCAG z A الشكل
ASATGCGAAC اوماق لمك لم101 1 عا مص اد لامختاا والع لاد RIATOGUGCC عم ندر CAGEACGATAGTGTGUGAAATTTOT 10 وان 11 1و6 41 24 تاها لاتاحقين اتنا تنم الى ACTTCAACCTGACCOIGCTOOANCCCGTHAGCATCAGTACCGGCAGC AGHAGUGCCAGAAGCGCAATUGAGGATCTGC TOQTTTGACAAAGTGACCATTGOIGACCCAGEATACATGCA GG TATGAC GA TITRE ATE AGTAGGGADCALGUATCCG CTOGUUATUTGATCIRTCC TCAGTACGTIGGUAGRGTATAAMGGICU TGC CACCCCTGATOGACG TGA ACATGGRAAGCTGE ATATACTAQUECCCTOCTGOOGAGUAT TOU AGGAGTGUGGATOOACOGUTGOACTOTCTAGTTFCOUOGE TATCLCATTT GOTCAGAGCATTITCTACAG HI TGAALCGGUGTGGGAATCACTCAGU AGG TOOT TOC AGAS TCAGAA GL TGA TIRED AATAAGTTOAACCAGGUUCTOOGAGUTATEUAGACCGOG TT TALL AU AATTAR CGA AGCTTTCOGCAARGTGUAGRAL GOAGTCAACAATAACGUACAGGOOOTGTCCAAGUTGGUITCTGAGOTGAGTA A TACATTOGGAGCAATCIC GUO TOT A: TIOGGGATATCATTCAGAGGUTGGACGTHUTEGAGUAG GAT CAGATUGATUGGCTEATTARTGOAUGUUTNATLA CACTGAACGOTTITOTGGCACAGC AGUTHOTONGAARGT GA ATCAGUAGCUOTGTOTOUOOAGUTOGUTA AGGATAAAG TESACGALTOUGICAAGEITCAGTCAARACGGALLGTGUTTTTOTOUN AGGGUACCCACATCGTGAGETROGTGIHTUA ATGEACCTAACGOUOTGTACTT اا لتكت اناما ا TACT A TOV AAGUAACCATATOGAGGTGGTCTEO GET TATGGECT GEGCGATGCTGUAAATCCTACAA ACTH TATEGCACCAOTGAAL GOA TACT ICA TCAAA AL TAACAAL ALC فق تخ TOTO GACGAATHIICATAC AD TOGGUTCAAGOTTITATGCACCCGAGUOCTATI ACCTOCOTGAAL ACS AAGTACHTGGU OC UAL ATGTCACCTATCAGAATATONCCACAAACCTGOC TCC AL CCCTRUTGEGCAAT TOTAL CGGAA TIOGA T ICL AGGATON ACTOGACGAGTTC TT TAAGAATOTGAGCACATCCATCUCC AAC TT TRGGAAGEC TRACT CAGA TIAA ACTACCCY GUT G GATCTOACCTACGAGATGCTGAGTCTGC AGC امو اوقا AAGLUCUTGAA أن نا ضام لات خف تا GGOAATTATACATACTATAACAAGTGGOUCTGG 1 تا اتا TROGOT يلخا 7 اناتوم تمض خم الخد عمد وص اغا و عمدت المووواى لمن لاا واه لاخ هفات تخ 1217 ااا TEATOGCTAOGAAGAATACGACCTGGAGUOUCATA خرن تخد جما له اذاو عفد Vina (Sp متوانية تايع الشكل 4ج
عليه mans لبان-11585 ستبلى Mb مؤلد Aw متوالية الحمض متا PWILFLV AA STRVE EYVIVOPDEVESADIEVDIQQTIFDR TWERPIDY SR ADGE IVFQGRITYENITITYQGLERFY OES DAY YY SAGHATGTIPOREF VAN YSOD VR OFANGIVVREIG A SANS TOT VIS PS TRATIR KL Y PAFMUGSS VO NFR DGRMGRY PNHTLVLLPOGOGTLLR APY CILEPREGNHCPAGK EY TAF ATYHTPATDO RS RON YNR NASI NSFREYFNLENCTRMY TYNITE DE EWEFGH QT AGELESS EY VEL YGOMMECGE A TLE YD TROY YEH PHSIRMDE DRE AWAAPY VY RLQPLTFLLDE SVD لأ CGN L RO LHC SY ESE ES VY SVR SEE AR PRGS VV EA BG VECDESPLLSG TPP VY NFERLYFTNONYRLTKL EELS NDF TCS SAAT ASM OY SE LIL DY FRY PL AME SDL SV ASA GSP NY KOSFINFTC LL ATYRRNLUTTITEPLEYSYIN نحن تخي لك تنا بحر لحنت كاتنت PO VEIV PE TV EDGDY YREQUAPLEGGGWL ASG TY A TRQLOMGFOI IY QY GTN NSVCPBLEFANDTRIA SOLGNOVEY SEV توعد لتو فت > ع رفي ابن رتغي ولخي لو YSDDGN YYOLRAUVAVREVSY اتات TR THA TLRGSV ACEH SS 115077357531 ات DS TY GPLO TPYGCYLGLYNSSLFVEDCRLPLGOSLCALPDTPST LTPREVREVPGEMRLASTAFNAPIOVDOLNSS YFRLSIPTRFSFOVTOEY IGT TIQEN TYDRURKQ YY ONGPORCEQLLREY GOFC SRINQGALHGANLROOBEVRMNLFASVES SQM PGHGGDINL TL LEPVRIS TOS REARSAIEDLIFBRKVITADPO YM GUY INN MOQUPASARDLICADYVAGYEVEFPLIMDY NMEA AY TSS | غات تل GW TABLES PA ATFE AQSIF YRENGVOITQOVESENG KLIANKFNUALGAMOTGET I TNEAFRENGD AVNNNAQALSKLASELSN TRGATRASR صتمت ادو لتو التي HDBRLINGRLTT ا INAFY AQDLVRSESAALSAQL ARDRVYNECVR AQSKREGPUGOUTRIV SFY VN APNOLY FMEVGYYESNHIEVYSAYGLOD AANPTRCIAPY GY PEC TNNTRIVDE WS Y TORSFYAPERITSEN TRY Y AF TYONISTNLPERL EONS TGIDFOURRLOEFFIKN VST PGR TQINT TLE DL UY EMI SLOOV VE AL NES VIDDLER ELGNY TY VMK WPWYIWL GRA GL VAL ALOCVYFER متوالية برقم قوية: ah الشكل
Ci A مج لوعت الج مق بود سي 14 وزك جابتي emigre اس ا يلخا ٠ #ميكروجم satel aap Sato #ميكروجم ang Sets pag Sate للا كيلق دالتوت Si A A RE A A hee . a 5 SR as SER Re PSR Ra Le ا 0 foe ا ا ا ا ا ا ERE الاي ا ا ae ا ل ل YS كيلو دالتون Cw Lee TE ee NE eee SE eS 1 7 aa ا ل oY نغ الشكل ١ aad . 8 rh i
تامس(
oF SAD لين
F&F SAC pre - المطناعي
Ve الشكل
بام x ] Q Ve | A 1 1 =P الا نراق ريا ال ل ل ا © vd 27 ered Yas ved So + EE pr SO I 5c: TR rere WOR النزفة القيلية vy اليوم YO asd ٠١ الشكل
؟ _ إل VIZ | 3.8 re 1 8 بن i ا Ey 7 تقد coo اليوم ve اليوم vy النزفة القبلية الشكل ؟١٠
خلايا 550/76
NS | تيعد
RM تجميعة*
Aas تجيعة ؛
الاح تصيعة ١
ل تجنيعة *
A تجمعة Da
الح
ب تجميعة ٠١
ال تجميعة ٠١
$Y تجميعة A Na
PF تجميعة ANNE
win 4 Wane ا الأ > 00 06 تجميعة AR RE 2 ٠١ شا الجميعة ER RR RRR امس _[إ[ ؤإ_[_[_ أ _أ_ اا جا ا ٍ
TH dean شت ا اح ANE J
٠: تجبيعة RI م
vs تجميعة NW
5 تجميعة JW
vies NN
Ta تجميعة BR
2: NING:
vo تجميعة ANNE
للاخ تجبيعة *١
خابي You برضي م + “ د 4 ال Arians ُ A ٍ تجميعة ِ* الجخ تجميعة * ايت تجميعة > AN تجميعة ٠+ RW تجميعة + fH تجميعة + دل تجميعة ٠١ ال تجميعة ٠١ NNR تجميعة ٠١ المج ._تجميعة br 4 تجميغة + : تجميعة ‘eo ا مي Rl تجبيعة ٠5 - “ ص يخ dae ا TEAC TTT TST. 2 i اإ_إ_[إ_إ_إ_أأ أ A تجميعة ٠١ 3 Tea ATHEROS Pi oN So ّ تجميعة TY ا اليس AAW تجميعة +؟ Yo dasa INF dN تجمبيعة TY ARN تجميعة TY ل( تجميعة Th ANN تجميعة ٠٠ ries AN : بح تسعا +*
a وا ا اخ : ا Anaad د MY ا NIE fend لا wo « الى SEE تمشجعيعية * م تمت : 8 الم : WN 1 x مالا meng لجميعة Brey EX ¥ 2 الج اح an » w * ا 3 Bain 3 8 3 - : NE Coa 2 RN ا جعي > IN as aa Fan aaa I 58 A RE ih mT NEE Raa. الي 1 i ا لد NN N EEE 7 a 2 ER شإ a ENR AANA ey A Rt Ry > a ERR RY 3“ yx AE RN STII ¥ 4 ل La RE en ل 8 ا ERR RES RR + ا ا LEER 3 0 RR 3 + AHHH . oid RRR 3 NR AR 3 3 pda] RERS-JLD BERS الشكل ve
2 0 1 تب اا £ 1 A 3 ٍ i A A oe إٍ = 8 ; 58 i= . 7 + BT I i i sess £ E 1 x Y » 5 oY ْ 5 8 ص | 8 ل 8 3 wk Jd 0 8 + © 0 ; = , ; “5 0 ْ © 0 5 % 8 £ 0 ' 3 ; @h 5 : & = w 2 = 0 a a a = = ب يل 5 = = = & - 4 i Hq x fe : ا A 4 ta إْ Ey + ir ب = ; I~ x a ْ TY = Yo ae a & | ع 1 ل ا , ل In % ل 8 عي g [SH © © = 3 — 0 5 ص ٍ = i: o° = ¥ 838 = = 0 0 > م BH
=. & oN EN i x 2 ١١ الشكل
1 Hr A AEE A 2 #4 ا ٍْ = + 2 ya 5 * Vw bad | i : ب gov a = & i 1. ل ال 0 = a pA ْ سلس £3 : £3 ; 3 - 3 . على 8 2 fo | & 83 a 13 2 ب oda = الح[ = 9 = pa ؟ 8 3 x 8 = 2 9 = oi 0 = = = 3 3 ا ع« A A 7 ie ١ ب ل 2 ا : 5 | + ب 1! ] EY = » 3 ب | 18 ’ : ١ ‘ cole: 3 إ 5 wo $ ل = ] 5 Ww £ | + a 5 5 ° 3 7- a * 0 |, °c IE 2 3 5 السو اومان 3 م © = = & = = = E93 £9 3 Re & a = & hy 8 AE 4s kd = = og = STA
aan Se الطباقية للمسال المحصته ماقا A BERANE 8ب تجرية ويد FLIRA (edie & Bog RRR O09 الح ا : po - . : td KE 0 3 [DH PE ا NR oo gr 3 Le x = ته Foon de 3 0 د 3 eg ال ca on : رن EY اا ل a ا الل : 4 TO “3 Sy an AE 4 < IO JAS ليه : MERGE AR سا : A ¥ 2 5 ¢ 3 3 MERS- B00 een 83 TOYA سويت الشكل A تب : Aske PN 3 ب rR وا جه ا .& J Vv = & & RE ¢ مدي Yaa Now 7 0 he الشكل PA x = ا جا غم eB المعادلة (لوغ ٠ ) on م ae Go
ir. ‘k ب LE عي 1 <p mba Nin kr NARA AR rn kD اب 8 ب EEN EN. 70 8 ١ج 7ووا ا كام ET A I اللا © بي +
٠ شاك ص ب تاق الخ مه يم مسا بلقا مالم سه معي TE ْ | ; 0 8 0 مجمع ade 10555 MERSCo AL Haas RITE ٠ TRE عامقا Be vy ١ ص ١00ل Red لص ع Cann in) ماوت boy عي Balai 1013 ا بخ ل راتما ةقانا : ل فيه اطع ب لفسا i 3 Fo لجار ا : : i L MERE CoV du dordan NATO AA} : X § 3 مضت SERR HY .اسم : i ل ارم واي لي نض RETIN 3 pr HERS HEHE] ْ ee, SAH C0 BOA & : الشكل ud fre ow + 1 WE ve : مناطق af Tend « ri Ra | Xho Bam ] “ | Ro gk pfs | i § a vo fe ُ X Sk ¥ 3 <*ح 0 * اديت دروي :2:33:33 ود وي يواد الإلووويية ردني ا الال ااا ااا ey عا Ld EE 3 اللخ اد ry ان : لاا ااا ااا لان owt ink a any TTT TT EY - oN, ummm ا A ING اا ats . A % ny SU. oR GAS \ Saag ب سنيلي fee ah 1 نشكا wat]
Yea Cy EE جب الشكل * أب . 8 8 2 9 1 5d J Funan + Oy GG i ) 5 0 cod تيوت 3 | 0150م ص PMBRE سنبلئ ble ل ig 0555 مجع حبالج XR bo ig by ىا لجا ادا i oo Spel RE 7 : ابا ye _— 2 8) MERS-HKL 0 مطل ال الس 2391 3 ’ مرو ل py x RTT THT EN al MERS-Englentfd2013 BE ص ا يعد الدرى he Ne esi ىم De ETS ; ; ا 03 بحي لبت 8 2 ا oF, 0 wl i و #5 0 IF اي ل ب = be : م م ب = 1 x I iden ot ا اج 1 - خط ا أ بج LEB MERGE فيروس 1 ٠.١١ ا لاله Haid BE ص J oN B01 of i ود BR FAN food KOS ro j 0: 3 الا REE BER الحصاة 3 تجتتا اانا الال 3 vod RENEE 1 بلس لير ا 07 TY ١ | RENAE د .د 0 مجمع عليه اق اه ZY. الشكل ا ا EET من لسر سم غير سلتبلي ا الس لسر ا 4م وجا
RA rr i oy fa = اج Wand 1 ل توميعة Ww Raa ERE - < الي ب رحن 4 ير ve LES الم + VA * minal TO 8 Saeed TR 5# co 0 or 3 الخمعة % أ لماه « NRE بي تجميعة الحا د ال Funny : SE 4 ¥ ١ م ء؟ x NEE i 1 i . ا :0 i 3 Ea z : 3 ¥ ل ~ Tas 3 3 TD. REE wn 07 4 3 p fe ow RARE 2 ع 2 ل 2 v 2 oF sed Re # 1 3« x 3 53 ra
ب .4 8 2 +++ - 2 5 0 8 حي RX = 5 x § د BY 1 bo wy 2 & ال Rad 4 a 1 Se Rs <4 2 2 i a 2 الشكل ١؟٠ دا 2 SA a 2% اب ا «A TEAL . di LB Yo ara م 1 تح مستجني OEY spi NY dant ممح SATE fons 0 BNL يفي [TN بح واي 2 pos 7 2 $ : TRY “a Rae ¥eas Sd Fawn ¢ HESS, Big & الآ Si SNE ل 8 ص FREE 0 ا TA Ha A YR Va SEER i" 2 0 : 8 BS RSE A oi Linas + pd ا 7 wg ا ا لا 88 Pars Sian 8 5 vate > 8 —_ 2 ل 2 2 Sm 5 WI Se 5 را : ge oan. LBB مد + Ws REE و
3 . خ CSIs ’ . 3 الح ليا الجا Von ER pre oo 2 CHET SOA BY ie A ل Fe ONS الخ fot Mele ا الاش مود اتات اتات SER FI امي ال ا جع لا لي ل ا .ل ال ا ل ع ل ا لعل ما ايوم ة Orr 30733 محم ححا و ATER ال حا ابوج 3 ve ” . TR it ¥ ! or TON RY Ba sl Sa Sedan ما وجي تج ااا« ةجرد حا متا ow FR lament : aN ببتيدات Rl Pond a EAN 8 ٍ ب : 3 . + الشكل SY
(re se .ع و35 2 ماقم 3 = - “4 = 7, oon fy By مسس_تسس سسا 1 3 a Eig 3 2 : on 4 RT Ma . Fr 3 { = Ny 1 a EK اسن an, 3X 3 8 a القع a o X ; الا 3 biz 1 ؟ ' & 3 > م ا اي 2 * اح ب ا ها ل« ا 5. %, 1 WES om A 5 لا ب ب ٍ 3 1 & ag xX J خاي يني ف الب REY TR 3 i % « بج يحم ا 5 8 = ad = on Ae AOD ie 8 ب WG = 3 jae oe 0 + ] الح ليا essai لح جح لاك 3. امي 1 1 : ve + 0" جا #١ Ye Tee ببح دك رمع نك ; 7د al ل حت hdd Any +7 التشعي و ال ديام fry الشكل 1 I< = ل آبا بجواياج اا ستبني صمت ¥ 4 Yoon k ae i 1 oF a ا Can يني IP AA L&E FE قن 0 : 7 ES كيلو داتون MTN oi 5 32 Ta oo AL £8 i 3 ا ا + # Tr مرا ا ا RR Sn اك 2 ERE esd EN Ry RNR A WA wept seo a i oi EERE Re aa i Sma . le AE Ite الات و 1 SRN NORE GN م كبن حفن A 4# ا د حي 1 XY. 4 & ا ae اتا ال ا 7# سس ريسا .ا 7 A A A A ا عن ان : : EE a : ادا الا اللا الم Ye x AYY لوغ الشكل Cid) الشكل 5ج تتشفيف
> a : Ee 5 كيه ) Tn SO وق قر اج ب وا . Bun iL ps . E + od £ Toys 1 ey 1 » {ats ef انما ب EA ER كل احج ا : apes iE i i ات + ال Lrg Tay tat ¥ 4 اج © وخ oF ee Y wd Yon fo Jobe = i Se 1 LA Wess [2 fa ل pal te! a : +8 : 8 إْ Td ; ak : ٍ 5 . ا ايد a he = Wa % 3 +3 . fs x 4 8 ig الم Sek كبو ايخ . gi ¥ 3 * 3 ٍ i dE% be كب الي w #2: * اي 1: pe 8 od = 2 م 8 6 + WX 2 ب = i 3 T te 8 = [i] = wd iid aed ET] لهي 5) 5 ov oat od 2 3 aa EEL = i ا 04 i A A الي ey مح IASI ملسلا لسلا ب “ a eed ا Sg bd § oats eed ii = إٍْ 5 ® ا ل - رم لخ اي RE va by 8x حا حا ل اا« : i مهيب بخ Hoary 4 {oh 1 إٍْ dot : لب 0 2 1 اا 1 a 1 my (9 Ld vt end set kale ااي | *. i BR اس Es Jey | 1 ا * ل 1 ٍ ¥ ove] med a Lee : w id Vo B ge + last 555 7 asia 8 ب" Fas مسلا lL.
Lid go \ ال الخ oF 5 4 i ب 8 = 4 4 3 4 9 a D & 3 0 : “i Hn 1 ال الس ناا 3 4 # * ا Rw 8 SIN ا ين NX - د . 3 wy LEE Ress SEE Liter laden ary ig & 3 الل تبي
X ب i i 5 LJ A * a #« 3 | - ad x 3 ا ا i 2 xm | 370 1 “ BS & 3 : S ا 1 a A 0 3 : { .0“ ب« الا ا ل oy + 1 > 4 ؟ 8 i Be] 0# edd 3 x ¥ on 8 * EN : ; 6 ps 5 wad RS $ 3 Nou 7 3 3 . ' رسا OO ا اا i 3 vo on ع Ye 1 ا to 5 الشكل + 1 iad ¢ * > bs >. ¥ > & * * 3 8 rei الح ححا ارين يي الح © جوعة Latics Sno Adie ليج ةا ا i ms الشكل ME الشكل aE الشكل > Ct de aad fed ie ef ARRAY AE ald AL sae NG Mert Of RR PX الت WRC ERs OE RT المحح ممت ج حتت مت جتحي x 3 بلج abe SHANA BRON A aes EE 8 اما ااسجتدر اي« 1 §¥ ns RRS FT ا د SRF ERR SR EEE = J اضيا 3 ; متجي دج ججح SHC TY SRNR Co 3 wy (3 بط 6 HKU SEs BS 4 bs YR > : 3 ل SRS 3 ud ا Kooy nme عور ل د سكت ااا ا TR ' بج ا ks RY EY Hh © Ao n » خا جاجد co By WEEE Saad. i يوجد ا ستجي a IVOIRE FIRE £2 3 2 دي 4 v - 3 أ 4 5 X
R . . الو ل وح Yrs ل" TT te Yao لو Ye [HO Sate die درعة محفة part ’ 2 ب : $y ned Sa § 23 لطر تناك المطرى انلق بع + * p الشكل LR &
ا معو 1 2 ا اوضر اك A 3 LER a FI TRE 4 dad’ * qe wpe 1 ل Kh اا 2 ag x 2 + £1 7 ال + Sev, لأسيب * الج Adie 08 ad? gd * v4 عب ) er ; Be مد + x x ERLE 5 i كر 5 ا ori td * © 0° 3 Qo, 1 © 3 8 { Ooi ١ Bo. ime sje
Rs. ol | + 3 3 2 CoAT be NET rem gee a + aw : ل The ةج THF دن م 4 i ¥ ا 5 م i * ا اع gv $d x ; ood Fd od A Ed x Er = a0 i ha i * : ب Tv { ال 4 - wd ا اي Fo 5 1 3 ThE FTL a Fd 4 ا لجا 1 i vi 4 ? * ان ye i 1 vi “sh i + ب" ye wd spss pans بيت NA ARB FARR ال ام = oR LE SB Las ay wi & = & » FF Ean a ب + ع 0 كل Pa FE اال oF a THA من &oe LOC & 58 8 o 2 TUNA 1 i i لمم جوع جو ١ Ra, { t it 18 8 ٌ ديا 8 لت EN : : \ 13 i iq i 38 1 3 3 id AR i i ! ا a 85 §i 88 01 اج vy i Vd 8 Yi 2 i id $i 3} yi $i i 2 33 Tod 8 $i Ni i Yi ع 3 3 Find Sl 8 i 3 3 i 5 Ni u Lao nod i ب ا 3 ry YE RE: re 8 8 1 ب 5 57“ #ي ؟؟8 ؟ ا 85 8 ped} 15 1 5 ا odd 1 8 88 1 HH 0 = ّ : 8: 5 2 3 3 vd yi 1 vor Ldlee dd di Rr & 58 ا 8“ 83 Ty i 3 8 0 § id §. a it 3 g FERS: I > * 3 >. . 5 i 8 3 i 5 3 3 5 Nad 8 a . a “ 4 . 5 85 . 3 8 1 bed BN eR AL REL RE RIE XE BRE, WN + = + : o a َ a re i" ’ . ) ا Ege B08 " " * 88 البياني الداترى SS ME 0 = = ب > ~ + > + ل Wi : . > : 5 4 ذا ENE OW @ 8 3 8 8 : i 8 : 8 لكا cada alo Ray § & 8 = 8 8 SN 0 3 3 Ale ل البياتي. الداثري Na Na WT Sha Sr NS ا 1 SE NN A Ale NA Ne Nae ابا 2 ا 0 ب 5 Se AN hE وه الي ع ا ا ا 31 a¥e RN Nod RR SEE Nd = MERE HERS $ ’ RNR ا 5 he . RE ¥ 5 & 0 ال pes MESES SERS zr
REE SY لشكل E 8 <b i i ; if ag 8 3 أ oa ik Y NN I iE ب i “3 ; : EAR بس" 3 aa ae + م iF Sa Frye ¥ Net BR EE 8 4 AR at * ا 88 donee RED TRS 8 EE Eada a 5 ب 1 . —— — =o. if Ea 3 RE Bo ANP ARE NEE ا 8 3 3 . xR ele TE 8 هااا a 3 ل 1 Ts RN a Shaan ; 3 aaa ; : = LL 5 ل ٍ : i A Lan 2 RRR AE WR IRR Sa oo ¥ 3 os : : ا 8 an Na Ee = Pe: a ; : a 8 a SE Ne = 9 - . ااا oF Ee : 3 Ela . 88 3 RD 1 ل & د Tha . اد مم w= # Sa ; . ا RAR 0 jo pe maa AR : اا 88 : Np RE SN . 8 ا : : : ا Boia rien RRB << 81 XK me الس \ : a os ne naa 8 ae Ea NR : ا Na aaa HEE 8# 3 ا ا NAR : SEER - JS 3 Ea R SE 0: 3 : RAR REN a A SEER Sp 5 iE TREES SE : اد SE AES Rt EE 3 EE 3 : 3 8 EAR TERRIA SE Ta Say 8 الي 3 Tae ا8 0 3 . = ا fi g 3 RR 1 ER we Ss ل : : : a EE Salen وم : rs ER : LN : ا ; Fu tea N : RN ER REY wr ال SHIR : RN La 4 2 4 ع تسعد نا 0 ٍ 8 2 SEN 4 few Nay i > ١ الشكل
0 . 0 - - 0 با 7 1 = = 2 انم مالم ies Rak غلاك: كامل BY dhe بروتين eli Ain o LN حي ! oy co 8 23 hut 1 3) == y - 1 لل 3 3 347 3 Ne or BB - os pay os a جرعة مع 7 yo a fey EAR ty . ال
1 we ا “% 2 1 ev TY A 3 } ovat BE Aaa 88 Til , ب a . it * نيه : RE } i 3 i a 4 * 7 ن" ال« % ow ب : & hg سم Lo 8 gv ] a سس > Ti 1 i 8 ihe 8 © 1 0 0 4 PASI x 1 1 i 8 TH ay § yd 3 § & 4 ا ا ب 3 i a oye 8 iE اواو Non S30 ا Beam Raa = i 81 3 IRR ابا TERE RRR Ey > 1 10 الا x S ; J 118 3 ih & Neh aS : : كم ا 8 م NINN م i ¢ اا ا ا § ب انال َ ؟ يب م به &® § . & aS fox a SF od 8م8868 3 3 on £ 5 hy ¥ 5 Lie Lx Tae § 3 FEY جح © .. دي $ Fowog ” ب XW. >“ ¥ % F ¥ 1 لغ يك OW oR Ke SYA الشكل HA الشكل
الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361910153P | 2013-11-29 | 2013-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516371223B1 true SA516371223B1 (ar) | 2023-01-31 |
Family
ID=53199622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516371223A SA516371223B1 (ar) | 2013-11-29 | 2016-05-29 | لقاح لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US10016497B2 (ar) |
| EP (1) | EP3074051A4 (ar) |
| JP (1) | JP6412131B2 (ar) |
| KR (2) | KR20160091350A (ar) |
| CN (2) | CN105939730B (ar) |
| AU (1) | AU2014354797C1 (ar) |
| CA (1) | CA2932055A1 (ar) |
| IL (3) | IL305392A (ar) |
| SA (1) | SA516371223B1 (ar) |
| WO (1) | WO2015081155A1 (ar) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014134439A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | New York Blood Center, Inc. | Immunogenic composition for mers coronavirus infection |
| CN105939730B (zh) * | 2013-11-29 | 2020-09-11 | 宾夕法尼亚大学理事会 | MERS-CoV疫苗 |
| US11103575B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-08-31 | The New York Blood Center, Inc. | Immunogenic composition for MERS coronavirus infection |
| EP3045181B1 (en) * | 2015-01-19 | 2018-11-14 | Ludwig-Maximilians-Universität München | A novel vaccine against the middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) |
| WO2017044507A2 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Sirnaomics, Inc. | Sirna/nanoparticle formulations for treatment of middle-east respiratory syndrome coronaviral infection |
| SI3718565T1 (sl) | 2015-10-22 | 2022-08-31 | Modernatx, Inc. | Cepiva za respiratorni virus |
| CN106397549B (zh) * | 2016-10-11 | 2019-08-06 | 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 | MERS-CoV特异性多肽及其应用 |
| EP3538108A4 (en) | 2016-11-10 | 2020-06-17 | Oyagen, Inc. | METHOD FOR TREATING OR INHIBITIONING AN EBOLA VIRUS INFECTION |
| KR20180058206A (ko) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | 에스케이케미칼 주식회사 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스 s 단백질 면역원 조성물 및 이의 제작 방법 |
| US20200030432A1 (en) | 2017-03-17 | 2020-01-30 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
| KR102017217B1 (ko) * | 2017-10-19 | 2019-09-02 | 주식회사 엔케이맥스 | 중동호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 항체 및 이를 이용한 항체역가 측정방법 |
| WO2021158248A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | Oyagen, Inc. | Method for treating coronavirus infections |
| CA3168353A1 (en) | 2020-02-25 | 2021-09-02 | Jian Yan | Vaccines against coronavirus and methods of use |
| CN111378785A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-07-07 | 仁宽(上海)生物科技有限公司 | 用于核酸诊断新型冠状病毒2019-nCov的假病毒标准品及其应用 |
| US11559577B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-01-24 | Engimata, Inc. | Immunogenic composition forming a vaccine, and a method for its manufacture |
| US20230210981A1 (en) * | 2020-06-09 | 2023-07-06 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Coronavirus disease 2019 (covid-19) combination vaccine |
| EP4178545A2 (en) * | 2020-07-10 | 2023-05-17 | Engimata, Inc | Immunogenic composition forming a vaccine, and a method for its manufacture |
| US20230279361A1 (en) * | 2020-07-27 | 2023-09-07 | National University Corporation Shiga University Of Medical Science | Method for in vitro proliferating virus belonging to family coronaviridae, method for producing neutralizing antibody to virus belonging to family coronaviridae, and method for producing infection model of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 |
| EP4196158A1 (en) * | 2020-08-14 | 2023-06-21 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Salmonella vaccine for the treatment of coronavirus |
| WO2022046737A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-03 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Intradermal mers-cov vaccine |
| WO2022051816A1 (en) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Methods of determining immune response |
| CA3192417A1 (en) * | 2020-09-11 | 2022-03-17 | Memgen, Inc. | Enhancing immunity using chimeric cd40 ligand and coronavirus vaccine |
| EP4333887A1 (en) * | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Inovio Pharmaceuticals, Inc. | Vaccines against coronavirus and methods of use |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US21579A (en) | 1858-09-21 | Rotary valve fob steam-engines | ||
| US3805783A (en) | 1971-02-12 | 1974-04-23 | A Ismach | Hand powered hypodermic jet injector gun |
| US4342310A (en) | 1980-07-08 | 1982-08-03 | Istvan Lindmayer | Hydro-pneumatic jet injector |
| US4447223A (en) | 1982-04-16 | 1984-05-08 | Cct Associates | Medicament implant applicator |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| US5545130A (en) | 1992-04-08 | 1996-08-13 | Genetronics, Inc. | Flow through electroporation method |
| WO1993024640A2 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
| US5702359A (en) | 1995-06-06 | 1997-12-30 | Genetronics, Inc. | Needle electrodes for mediated delivery of drugs and genes |
| US5993434A (en) | 1993-04-01 | 1999-11-30 | Genetronics, Inc. | Method of treatment using electroporation mediated delivery of drugs and genes |
| US5679647A (en) | 1993-08-26 | 1997-10-21 | The Regents Of The University Of California | Methods and devices for immunizing a host against tumor-associated antigens through administration of naked polynucleotides which encode tumor-associated antigenic peptides |
| US5505697A (en) | 1994-01-14 | 1996-04-09 | Mckinnon, Jr.; Charles N. | Electrically powered jet injector |
| US5869326A (en) | 1996-09-09 | 1999-02-09 | Genetronics, Inc. | Electroporation employing user-configured pulsing scheme |
| US6241701B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-05 | Genetronics, Inc. | Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes |
| US6216034B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-04-10 | Genetronics, Inc. | Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue |
| US6055453A (en) | 1997-08-01 | 2000-04-25 | Genetronics, Inc. | Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy |
| US6120493A (en) | 1998-01-27 | 2000-09-19 | Genetronics, Inc. | Method for the introduction of therapeutic agents utilizing an electroporation apparatus |
| US6009347A (en) | 1998-01-27 | 1999-12-28 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus with connective electrode template |
| US6208893B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-03-27 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus with connective electrode template |
| JP2002520101A (ja) | 1998-07-13 | 2002-07-09 | ジェネトロニクス、インコーポレーテッド | 電気的に補助される化粧用薬剤の局部送達法および装置 |
| US6192270B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-02-20 | Genetronics, Inc. | Apparatus and method for the delivery of drugs and genes into tissue |
| US6150148A (en) | 1998-10-21 | 2000-11-21 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus for control of temperature during the process |
| US7171264B1 (en) | 1999-05-10 | 2007-01-30 | Genetronics, Inc. | Intradermal delivery of active agents by needle-free injection and electroporation |
| CA2369329A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Gunter A. Hofmann | Method of electroporation-enhanced delivery of active agents |
| US7245963B2 (en) | 2002-03-07 | 2007-07-17 | Advisys, Inc. | Electrode assembly for constant-current electroporation and use |
| US7328064B2 (en) | 2002-07-04 | 2008-02-05 | Inovio As | Electroporation device and injection apparatus |
| EP1526175B2 (en) * | 2003-08-18 | 2021-04-14 | Amsterdam Institute of Viral Genomics B.V. | Coronavirus, nucleic acid, protein and methods for the generation of vaccine, medicaments and diagnostics |
| CN101098710A (zh) * | 2004-06-02 | 2008-01-02 | 纽约血液中心 | 产生高度有效抗体的sars疫苗和方法 |
| EP1766073A4 (en) * | 2004-06-04 | 2007-08-01 | Wyeth Corp | IMPROVING PROTEIN EXPRESSION |
| US7553944B2 (en) * | 2004-07-21 | 2009-06-30 | The University Of Hong Kong | Human virus causing respiratory tract infection and uses thereof |
| ES2668836T3 (es) * | 2008-08-08 | 2018-05-22 | Takeda Vaccines, Inc. | Partículas similivíricas que comprenden secuencias de aminoácidos de la cápside compuestas para reactividad cruzada potenciada |
| CN105821078A (zh) * | 2010-12-09 | 2016-08-03 | 巴斯德研究所 | 用于获得高产量重组蛋白表达的基于mgmt的方法 |
| ES2648899T3 (es) * | 2011-12-09 | 2018-01-08 | Institut Pasteur | Inmunoensayo de cribado múltiplex |
| WO2014017493A1 (ja) * | 2012-07-23 | 2014-01-30 | 有限会社生物資源研究所 | ワクチン |
| EP3046579A1 (en) | 2013-09-19 | 2016-07-27 | Novavax, Inc. | Immunogenic middle east respiratory syndrome coronavirus (mers-cov) compositions and methods |
| CN105939730B (zh) * | 2013-11-29 | 2020-09-11 | 宾夕法尼亚大学理事会 | MERS-CoV疫苗 |
-
2014
- 2014-11-26 CN CN201480074433.XA patent/CN105939730B/zh active Active
- 2014-11-26 KR KR1020167015308A patent/KR20160091350A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-11-26 CN CN202010825164.3A patent/CN112057613A/zh active Pending
- 2014-11-26 JP JP2016534936A patent/JP6412131B2/ja active Active
- 2014-11-26 IL IL305392A patent/IL305392A/en unknown
- 2014-11-26 WO PCT/US2014/067537 patent/WO2015081155A1/en active Application Filing
- 2014-11-26 KR KR1020237027157A patent/KR20230122181A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-11-26 IL IL276210A patent/IL276210B2/en unknown
- 2014-11-26 EP EP14866748.8A patent/EP3074051A4/en active Pending
- 2014-11-26 AU AU2014354797A patent/AU2014354797C1/en active Active
- 2014-11-26 US US15/039,672 patent/US10016497B2/en active Active
- 2014-11-26 CA CA2932055A patent/CA2932055A1/en active Pending
-
2016
- 2016-05-29 SA SA516371223A patent/SA516371223B1/ar unknown
- 2016-05-29 IL IL245903A patent/IL245903B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-06-29 US US16/022,839 patent/US10548971B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-04 US US16/781,433 patent/US11135284B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-10 US US17/472,003 patent/US11801298B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-28 US US18/476,921 patent/US20240123056A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2014354797A1 (en) | 2016-07-07 |
| US20170258893A1 (en) | 2017-09-14 |
| IL245903B (en) | 2020-08-31 |
| EP3074051A1 (en) | 2016-10-05 |
| JP6412131B2 (ja) | 2018-10-24 |
| KR20230122181A (ko) | 2023-08-22 |
| US10016497B2 (en) | 2018-07-10 |
| KR20160091350A (ko) | 2016-08-02 |
| EP3074051A4 (en) | 2017-04-12 |
| WO2015081155A1 (en) | 2015-06-04 |
| CN105939730A (zh) | 2016-09-14 |
| IL276210B1 (en) | 2023-09-01 |
| AU2014354797C1 (en) | 2018-02-01 |
| JP2016539946A (ja) | 2016-12-22 |
| US20210401972A1 (en) | 2021-12-30 |
| US11135284B2 (en) | 2021-10-05 |
| CA2932055A1 (en) | 2015-06-04 |
| US20240123056A1 (en) | 2024-04-18 |
| AU2014354797B2 (en) | 2017-10-26 |
| IL305392A (en) | 2023-10-01 |
| CN112057613A (zh) | 2020-12-11 |
| IL276210B2 (en) | 2024-01-01 |
| US20190022213A1 (en) | 2019-01-24 |
| CN105939730B (zh) | 2020-09-11 |
| US10548971B2 (en) | 2020-02-04 |
| IL276210A (en) | 2020-09-30 |
| US20200222527A1 (en) | 2020-07-16 |
| US11801298B2 (en) | 2023-10-31 |
| IL245903A0 (en) | 2016-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516371223B1 (ar) | لقاح لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية | |
| Martínez-Flores et al. | SARS-CoV-2 vaccines based on the spike glycoprotein and implications of new viral variants | |
| Planas et al. | Considerable escape of SARS-CoV-2 variant Omicron to antibody neutralization | |
| Singh et al. | Foot-and-mouth disease virus: immunobiology, advances in vaccines and vaccination strategies addressing vaccine failures—an Indian perspective | |
| CN111671890A (zh) | 一种新型冠状病毒疫苗及其应用 | |
| UA126848C2 (uk) | Філовірусна вакцина на основі рекомбінантного модифікованого вірусу вісповакцини анкара (mva) | |
| CN109152826A (zh) | 新抗寨卡病毒疫苗 | |
| TW202146427A (zh) | 用於預防冠狀病毒疾病的疫苗組合物 | |
| Sumirtanurdin et al. | Coronavirus disease 2019 vaccine development: an overview | |
| WO2021262672A1 (en) | Sars-cov-2 rbd constructs | |
| Wang et al. | Vaccination with a single consensus envelope protein ectodomain sequence administered in a heterologous regimen induces tetravalent immune responses and protection against dengue viruses in mice | |
| WO2022096899A1 (en) | Viral spike proteins and fusion thereof | |
| Zhao et al. | Targeting 4-1BB (CD137) to enhance CD8 T cell responses with poxviruses and viral antigens | |
| Sankaradoss et al. | Immune profile and responses of a novel dengue DNA vaccine encoding an EDIII-NS1 consensus design based on Indo-African sequences | |
| WO2023023940A1 (zh) | 一种诱导广谱抗冠状病毒的t细胞疫苗免疫原及其应用 | |
| Stubbs et al. | Vesicular stomatitis virus chimeras expressing the Oropouche virus glycoproteins elicit protective immune responses in mice | |
| Chi et al. | Inactivated rabies virus vectored MERS-coronavirus vaccine induces protective immunity in mice, camels, and alpacas | |
| Jeong et al. | Immune responses of a novel bi-cistronic SARS-CoV-2 DNA vaccine following intradermal immunization with suction delivery | |
| US20210093709A1 (en) | Use of shrek proteins for inactivating viral infectivity and to produce live-attenuated vaccines against viruses | |
| Starodubova et al. | Cellular immunogenicity of novel gene immunogens in mice monitored by in vivo imaging | |
| Wei et al. | Generation and Characterization of Recombinant Pseudorabies Virus Delivering African Swine Fever Virus CD2v and p54 | |
| Zeng et al. | Exploring the Potential of Cytomegalovirus-Based Vectors: A Review | |
| Liu et al. | Immunogenicity of recombinant BCGs expressing predicted antigenic epitopes of bovine viral diarrhea virus E2 gene | |
| Basingab et al. | TOWARDS SUFFICIENT IMMUNITY: INSIGHT INTO SARS-COV-2 VACCINES BASED ON VIRUS STRUCTURE AND PROPERTIES. | |
| Kamel et al. | The Quest for Immunity: Exploring Human Herpesviruses as Vaccine Vectors |