SA515360207B1 - مركبات لعلاج عودة الانسداد بالميالين في الأمراض المرتبطة بالتعبير الوراثي عن البروتين المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع w - Google Patents

مركبات لعلاج عودة الانسداد بالميالين في الأمراض المرتبطة بالتعبير الوراثي عن البروتين المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع w Download PDF

Info

Publication number
SA515360207B1
SA515360207B1 SA515360207A SA515360207A SA515360207B1 SA 515360207 B1 SA515360207 B1 SA 515360207B1 SA 515360207 A SA515360207 A SA 515360207A SA 515360207 A SA515360207 A SA 515360207A SA 515360207 B1 SA515360207 B1 SA 515360207B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
aaa
protein
retrovirus
cells
brother
Prior art date
Application number
SA515360207A
Other languages
English (en)
Inventor
هيرف بيرون
جولى جوانون
رافيل فاوكارد
ريز فيروزى
باتريك كورى
الكساندرا ماديرا
Original Assignee
جينيورو اس ايه
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جينيورو اس ايه filed Critical جينيورو اس ايه
Publication of SA515360207B1 publication Critical patent/SA515360207B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وتركيبات مبتكرة لمنع و/أو علاج آلية ضارة مُكتشفة حديثًا، والتي تعيق القدرة على إصلاح الميالين داخلي endogenous myelin المنشأ في الجهاز العصبي لدى البالغين adult nervous system (NS) في الأمراض المرتبطة بالتعبير الوراثي عن البروتين المغلف envelope protein (ENV) للفيروسية العكسية داخلية المنشأ البشرية من النوع دبليو (إيتش إي أر في- دبليو) W human endogenous retrovirus-W HERV-W، وبخاصة لنوعه الفرعي الفيروسية العكسية المرتبطة بالتصلب المتعدد multiple sclerosis–associated retrovirus MSRV. شكل 1

Description

—y— ‏عن البروتين‎ lsd ‏مركبات لعلاج عودة الانسداد بالميالين في الأمراض المرتبطة بالتعبير‎
W ‏المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشاً من النوع‎
Compounds for treating the remyelination blockade in diseases associated with the expression of human endogenous retrovirus type W envelope protein ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الطلب الحالي مع مركبات مبتكرة وتركيبات للوقاية من و/أو معالجة آلية ضارة تم اكتشافها حديثاً ‎All‏ تعيق قدرة إصلاح الميالين داخلي المنشأ ‎endogenous myelin‏ للجهاز العصبي envelope protein ‏لبالغ في مرض مرتبط مع التعبير عن بروتين مغلف‎ (NS) nervous system human endogenous retrovirus Wg sill ‏لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من‎ (ENV) © ‎(HERV-W) type W‏ وعلى نحو خاص النوع الفرعي من فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد ‎(MSRV) Multiple Sclerosis associated retrovirus‏ الخاص به. ‏تضم الطريقة العلاجية الجديدة تثبيط لتأثيرات مرضية عند الحد العلوي ‎upstream pathogenic‏ ‎oligodendrocyte precursor ‏منتجة لدبقيات قليلة التغصن‎ WIA ‏من بروتين تغليف على‎ effects ‎dow ‏من‎ final downstream effector ‏مع تثبيط المرسل العصبي البعدي النهائي‎ (OPCs) cells ٠ oligodendrocyte ‏خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة‎ pla ‏الإمراض لبروتين تغليف على‎ ‏والتي توضح الآن أنها تعيق‎ (NO) Nitric oxide ‏(شقوق أكسيد النيتريك‎ (OPC) precursor cell ‏لمرض يرتبط بفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من‎ remyelination ‏عودة المعالجة بالميالين‎ ‏النوع 7 الذي يؤثر على الجهاز العصبي.‎ ‎١‏ يتعامل الاختراع الحالي مع تركيبات علاجية ‎therapeutic compositions‏ تشتمل على ‎(i)‏ مركب ترابطي ‎ligand‏ لبروتين تغليف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lind)‏ من النوع 7 واحد على الأقل و/أو ‎(i)‏ وعقار مثبط ‎inhibitory drug‏ من شق من أكسيد نيتريك لاستخدامه للوقاية من و/أو معالجة عودة الإنسداد بالميالين ‎remyelination blockage‏ المرتبطة مع التعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lindl‏ من النوع 17 وعلى نحو خاص النوع ‎oll‏ منه ‎Vo‏ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد. تسبب التركيبة عندما يتم دمجها مع كل من المركب الترابطي والعقار (العقاقير) المثبطة ‎inhibitory drug(s)‏ لأكسيد نيتريك استهداف وسيلة حث ‎inducer‏ بروتين تغليف عند التيار العلوي ‏اخ
ب وأيضاً المرسلات العصبية لأكسيد نيتريك البعدية ‎downstream nitric oxide effectors‏ في عملية فك الرموز ‎deciphered process‏ التي تسبب الانسداد بعودة الميالين في آفات الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن التأثير التآزري لاثنين من الأنواع الخاص بالمركبات ‎All)‏ تستهدف بروتين تغليف و أكسيد نيتريك؛ على الترتيب) وتحسن من السرعة الخاصة بالفعالية من العلاج في 0 المرضى باستخدام آفات معالجة بعودة الميالين ‎non-remyelinating lesions‏ من خلال تنشيط
فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 17 (وعلى نحو خاص عندما يرتبط بالنوع ‎el‏ ‏من فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد؛ والمعزول في شكل جسيمات فيرون ‎virion particles‏ من خلايا' التصلب المتعدد ‎(MS) Multiple Sclerosis‏ وعن طريق التعبير عن بروتين التغليف الخاص به في الجهاز العصبي.
‎٠‏ الوصف العام للاختراع طبقاً لسمة أولى؛ فإن الاختراع الحالي يتعامل مع المركب الترابطي لبروتين تغليف مضاد فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Land)‏ من النوع 17 لاستخدامه في الوقاية من و/أو معالجة الإنسداد بعودة الميالين في مرض يرتبط مع التعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 17 وعلى نحو خاص بالنوع الفرعي من فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد.
‎Vo‏ في الاختراع الحالي فإن المصطلحات "انسداد التمايز ‎differentiation blockade‏ (انسداد عودة المعالجة بالميالين” تأو "انسداد عودة المعالجة بالميالين” الذي تم استخدامه هنا لتلخيص الظاهرة المكتشفة الجديدة المتكونة في ‎(i)‏ تثبيط تمايز خلايا منتجة لمادة قليلة التغصين المستحث بواسطة بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 17 (وعلى نحو خاص من النوع الفرعي من فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد)؛ () الإنتاج الخارج من أكسيد نيتريك
‎٠‏ .من خلايا منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن و ‎(fi)‏ التثبيط لناتج عن إنتاج الميالين بواسطة خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن كما تم وصفه في المثال رقم ‎.١‏ ‏تم تعريف الأمراض التي يرتبط بها التعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Laid‏ من النوع 17؛ وعلى نحو خاص في النوع الفرعي الخاص بها من فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد في شكل أمراض مرتبطة بفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 7 التي
‎Yo‏ تؤثر على الجهاز العصبي المركزي وعلى نحو خاص ولكن ليس على سبيل الحصر: التصلب ‎cada)‏ على نحو خاص التصلب المتعدد الانتكاسي المتقطع ‎Remitting-Relapsing Multiple‏
‎1.4y
يه ‎¢((RRMS) Sclerosis‏ التصلب المتعدد التطوري ‎Jie progressive Multiple Sclerosis‏ التصلب المتعدد التطوري الثانوي ‎(SPMS) Secondary Progressive Multiple Sclerosis‏ أو التصلب المتعدد التطوري الأولي ‎«(PPMS) Primary Progressive Multiple Sclerosis‏ الالتهاب المزمن المزيل للميالين من التهاب الأعصاب ‎Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy‏ ‎٠ (CIDP?) ©‏ أمراض ذهانية ‎Jie psychoses‏ الشيزوفرينيا ‎Schizophrenia‏ والاضطراب ‎SE‏ القطب ‎bipolar Disorder?‏ والذي يتم فيه وصف إعاقة الميالين”3. ‎eg‏ نحو تقليدي ترجع آفات التصلب المتعدد إلى فقد تتسبب فيه المناعة ‎immune-mediated‏ ‎loss‏ من ‎UMA‏ قليلة التغضن ‎oligodendrocytes‏ وأغلفة من الميالين ‎myelin sheaths‏ مع تلف خاص بالمحاور ‎axonal damage‏ يكون سبب التأثيرات على الخلايا ‎immune cells Aelia‏ ‎٠‏ راجعاً للتصلب المتعدد المرتبط ببروتين تغليف فيروس ارتجاعي (فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد) من عائلة فيروسات ارتجاعية داخلية ‎endogenous retroviruses‏ من نوع فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lad‏ من النوع 7 في ارتباط مع آفات التهابات ‎inflammatory lesions‏ الجهاز العصبي المركزي التي تم وصفها". وعلى الرغم من ذلك» فإن سبب المرض المباشر لبروتين تغليف-فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد؛ على ‎WAN‏ الدبقية ‎glial cells‏ يشتمل على إعاقة ‎Yo‏ لويحات التصلب المتعدد الخاصة بإعادة المعالجة بالميالين من خلال ‎WIA‏ منتجة لخلايا قليلة التغضن غير معروفة فيما سبق ولم يتم توضيحها أبداً من قبل. وطبقاً لسمة من الاختراع الحالي؛ فإن تثبيط التأثيرات المرضية العلوية من الخلايا المنتجة لقليلات التغصن من بروتين تغليف على خلايا منتجة لقليلات التغصن قد تم ‎sha)‏ باستخدام بروتين تغليف مركب ترابطي لمضاد فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع ‎WW‏ و بروتين تغليف ‎٠‏ مركب ترابطي لمضاد فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من ‎West)‏ من الاختراع تم تحديده من خلال القدرة الخاصة به على ربط بروتين تغليف. يشتمل المصطلح 'يرتبط" أو ‎"dai ya‏ من الوسائل الخاصة بالمركب الترابطي عند التفاعل المؤقت أو المرتبطة مع أو بمولد ضد مستهدف ‎ctarget antigen‏ على سبيل المثال؛ بروتين تغليف؛ على شظايا منها تشتمل على قمة لاصقة ‎.epitope‏ ‎Yo‏ وطبقاً للاختراع الحالي؛ فإن بروتين تغليف فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Land)‏ من النوع17 يعني بروتين تم تشفيره من خلال جين بروتين تغليف من أي عضو من عائلة فيروس ارتجاعي بشري اخ
Coe ‏بما في ذلك المجموعة الفرعية لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد‎ oW ‏من النوع‎ Land) ‏داخلي‎ ‎TM ‏من التصلب المتعدد‎ retroviral particles ‏كما تم تحديد ذلك في جسيمات فيروس انتساخي‎ ‏يمكن تعريف المركب الترابطي الخاص بالاختراع الحالي أيضاً بأنه قد تم تضمينه بداخل بروتين‎ single-chain variable ‏سلسلة فردية لشظية متغيرة‎ recombinant protein ‏ناتج عودة الارتباط‎ ‏أو جسم‎ (Fab) fragment antigen binding ‏أو شظية جزء مضاد للمستضد‎ (scFV) fragment © ‏ويمكن أن يكون الجسم المضاد المذكور عبارة عن جسم مضاد متعدد النسيلة‎ antibody ‏مضاد‎ ‎oligoclonal ‏جسم مضاد قليل النسيلة‎ monoclonal ‏أو جسم مضاد أحادي النسيلة‎ polyclonal ‏أو معالج أو جسم مضاد متوافق مع البشر أو جسم مضاد‎ chimerized ‏أو جسم مضاد خيمري‎ ‏معينة من الاختراع؛ يشتمل الجسم المضاد على مركب‎ dew (Ay .0000 antibody ‏بشري‎ ‏متوافق‎ (IgG) Immunoglobulin © ‏ترابطي يكون عبارة عن جسم مضاد للجلوبولين المناعي ج‎ ٠ tr ‏مع البشر او بشري ويفضل اكثر أن يكون الجلوبولين المناعي ج١ أو الجلوبولين المناعي‎ ‏فإن المركب الترابطي الخاص بالاختراع الحالي يشتمل على منطقة واحدة‎ dass ‏وعلى نحو أكثر‎ complementary-determining regions ‏فقط ويفضل أكثر أن كل المناطق المتممة المحددة‎ ‏المتوالية رقم 7 والمتوالية‎ ١ ‏من المتوالية رقم‎ amino acid ‏بها متواليات حمض أميني‎ (CDRs) .6 ‏رقم ؟ والمتوالية رقم © والمتوالية رقم‎ Ne ‏يشتمل المركب الترابطي المذكورة أعلاه على واحد أو اكثر من مناطق المتواليات المحددة والمتممة‎ ‏ويفضل أكثر م واحدة تم تشفيرها على سبيل المثال من خلال المتوالية رقم © المتوالية رقم 77؛‎ .٠١ ‏والمتوالية رقم 9 ؟ والمتوالية رقم‎ YA ‏والمتوالية رقم‎ YV ‏المتوالية رقم‎ ‏وكما تم ذكره أعلاه؛ فإن إعاقة إعادة المعالجة بالميالين ينتج عنها إنتاج أكسيد نيتريك من خلايا‎ ‏التغصن. وبعد ذلك وطبقاً لسمة إضافية؛ يتعامل الاختراع مع عقار مثبط لشق‎ ALB ‏منتجة لدبقيات‎ ٠ ‏الميالين في أمراض مرتبطة‎ sae ‏نيتريك لاستخدامه في الوقاية من أو معالجة إعاقة‎ as ‏من النوع 17 وعلى نحو خاص‎ Lindl ‏بالتعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي‎ ‏من النوع الفرعي لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد.‎ ‏تكون الأمراض المرتبطة مع التعبير عن بروتين تغليف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من‎ ‏النوع 7 عبارة عن تلك التي تم تحديدها أعلاه.‎ Yo 1.4y ae ‏للشق الحر من أكسيد النيتريك وعقار‎ Ladd ‏في أكثر من سمة معينة من الاختراع؛ فإن العقار‎ ‏مثبط لشق أكسيد النيتريك أو العقار المثبط لأكسيد النيتريك يكون عبارة عن أي عقار والذي يمكن‎ ‏أن يثبط التأثيرات البيولوجية من جزيئات أكسيد النيتريك» حيث يطلق على تلك الشقوق أيضاً‎ ‏أجيئين ميل‎ Lm gi NE ‏شقوق أكسيد النيتريك. تم اختيار عقاقير مثبطة لأكسيد النيتريك من بين‎
S-methyl Lg & of — ‏ميئل‎ -5 (L-NAME) N&nitro-L-arginine-methylester jd ~~ © (DMF) dimethyl fumarate ‏فومزات داي ميقل‎ § fumaric acid ‏حمض فومزيك‎ (SMT) isothiourea ‏على بروتين‎ Jak pharmaceutical composition ‏يتعمل الاختاع لحلي مع 455 صلاثية‎ A dou ‏في‎ ‏لمضذ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي‎ ali ‏تغليف مركب‎ ‏واحد على الأقل كما تم تعريفه أعلاه وعقار متبط لشق أكسيد نيتريك واحد على‎ Weill ‏المنشأ من‎ ‏الأقل كما تم تحديده أعلاه. يتم استخدام تلك التركيبة في الوقاية من و/أو معالجة عودة المعالجة‎ YY ‏الميالين في أمراض مرتبطة مع التعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ‎ ‏من النوع 7 وعلى نحو خاص من النوع الفرعي لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد؛ وتكون‎ ‏الأمراض عبارة عن تلك الأمراض التي تم تعريفها أعلاه.‎ ‏المشتمل على بروتين تغليف‎ pharmaceutical product ‏يتم الأخذ في الاعتبار للمنتج الصيدلاني‎ ‏كما تم تحديده أعلاه وعقار‎ West ‏من‎ Lindl ‏المركب الترابطي لفيروس ارتجاعي بشري داخلي‎ Vo ‏تثبيطي لشق أكسيد نيتريك كما تم تعريفه أعلاه والذي يتم أخذه في الاعتبار في شكل توليفة من‎ ‏المنتج الخاص بالإعطاء المتزامن أو المنفصل أو الإعطاء على مدى الزمن للوقاية من و/أو‎ ‏معالجة إعاقة عودة المعالجة بالميالين في أمراض ترتبط مع التعبير عن بروتين مغلف لفيروس‎ ‏ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 17 وعلى نحو خاص النوع الفرعي من فيروس ارتجاعي‎ ‏مرتبط بتصلب متعدد.‎ Yo ‏يلي على النماذج الفأرية من التهاب الدماغ والنخاع التحمسسي‎ Led ‏وطبقاً للنتائج التي تم وصفها‎ ‏الذي تم حثه من خلال بروتين تغليف تأثير‎ (EAE) experimental allergic encephalomyelitis ‏توليفة مع بروتين تغليف المركب الترابطي لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب‎ Ge ‏تأزري‎ ‎inhibiting molecules ‏من النوع177 مع جزيئات تثبيط‎ Lad) ‏متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي‎ ‏أكسيد النيتريك واحد على الاقل كما هو موضح بالمقارنة مع أي من العوامل العلاجية‎ Yo ‏لشق‎ Lidl ‏المعطاة بمفردها. وحتى عندما يتم الإعطاء مفرده فإن العقار‎ therapeutic agents
Te8yV
ل
أكسيد النيتريك أو بروتين تغليف المركب الترابطي لمضاد فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب
متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lindl‏ من النوع 177 يوضح فعالية علاجية مع استخلاص
معيب إكلينيكي معروف بأنه يرتبط مع آفات ميالين في التهاب الدماغ والنخاع”.
وعلى الرغم من ذلك؛ تكون هناك مقارنة بين )1( عقار مثبط لشق أكسيد النيتريك أو بروتين تغليف المركب الترابطي لمضاد فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي
‎Laid‏ من ‎Wes‏ و ‎(i)‏ توفية م عقار مثبط لشق أكسيد نيتريك واحد على الأقل و بروتين تغليف
‏مركب ترابطي لمضاد فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ
‏من ‎Well‏ واحد على الاقل والذي يكون عبارة عن فائدة كبيرة باستخدام التوليفة المذكورة على
‏مدى المعالجة.
‎٠‏ وبالتالي وفي غياب الترشحات الالتهابية ‎inflammatory infiltrates‏ و/أو_الآفات ‎daly‏ النشاط الالتهابي ‎inflammatory activity‏ (على سبيل ‎(JB‏ لويحات التصلب المتعدد) التي لا تعيق معالجة إعاقة عودة المعالجة بالميالين المستحثة من خلال بروتين تغليف في المرضى المصابين. يكون ذلك في ارتباط معين مع المرضى المصابين بالتصلب المتعدد (الصور الأولية والثانوية التقدمية) والمعروف بأن بها العديد من الآفات بدون النشاط الالتهابي والتي لا تعرض تحسين
‎magnetic resonance imaging ‏إشارة التصوير بالرنين المغناطيسي‎ gadolinium ‏جادولينيوم‎ Vo .spinal cord lesions ‏في معظم المخ وأفات صوتية نخاعية‎ signal ‏يتعامل الاختراع الحالي ايضاً بطريقة خاصة بالوقاية من و/أو معالجة إعاقة عودة المعالجة‎ ‏بالميالين في مرض يرتبط بالتعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من‎ ‏النوع 17 وعلى نحو خاص من النوع الفرعي فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد المشتمل على‎
‎elke) ٠‏ بروتين تغليف مركب ترابطي لمضاد فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lindl‏ من ‎We sil)‏ واحد على الأقل خاص بأحد البشر. في سمة معينة؛ تشمل الطريقة أيضاً على إعطاء عقار مثبط لشق أكسيد نيتريك واحد على الأقل. في سمة أخرى؛ يتعامل الاختراع الحالي مع طريقة للوقاية من و/أو معالجة إعاقة عودة الميالين في مرض يرتبط بالتعبير عن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 177
‎YO‏ وعلى نحو خاص النوع الفرحي منه فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد؛ تشتمل تلك الطريقة على إعطاء عقار مثبط لشق أكسيد نيتريك واحد على الأقل لأحد البشر.
‎Te8yV
“A ‏شرح مختصر للرسومات.‎
Toll-Like receptor 4 Toll ‏اكتشاف بروتين تغليف وتعبير مستقبل ؛ شبيه ب‎ :١ ‏الشكل رقم‎ ‏في نسيج التصلب المتعدد.‎ (TLR4) ‏أثناء عملية تمايز خلية الأوليجو‎ Toll ‏الشكل رقم 7: تنظيم التعبير عن مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏المتغصنة الكاشفة.‎ © ‏من بروتين تغليف ناتج عودة‎ Proinflammatory effects ‏الشكل رقم ؟: التأثيرات المعززة للالتهاب‎ ‏التغصن من الجرذان الذي تمت‎ ALE ‏منتجة لدبقيات‎ WA ‏على‎ recombinant ‏الارتباط الجيني‎ ‏زراعته.‎ ‏الشكل رقم ؛: مقارنة خاصة بحساسية البروتين المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من‎ ‏النوع 7 في الصورة غير الناضجة (يوم واحد - الصورة القديمة = خلية الأوليجو المتغصنة‎ ٠ ‏الكاشفة) ومعدل خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن ناضجة (عمرها سبعة أيام أو تغضنات قليلة‎ "*OL = Oligodendrocytes ‏الشكل )0 تفاعلات تعتمد على بروتين تغليف من خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن بشرية.‎ ‏الشكل رقم 7: تجارب تعادل مسار بروتين تغليف.‎
ALB ‏منتجة لدبقيات‎ WAL ‏موجب‎ (3-NT) 3-nitrotyrosine ‏نيتروسين‎ =F ‏الشكل رقم 7: إنشاء‎ ١ ‏التغصن.‎ ‏الشكل رقم 8: تثبيط يعتمد على بروتين تغليف من تمايز خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة.‎ ‏خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة‎ maturation markers ‏الشكل رقم 4: تعبير عن مرقمات تطفير‎ ‏ساعة من الحث في دلائل معملية مغلفة بشكل مسبق باستخدام فيروس ارتجاعي‎ VY ‏و‎ YE ‏بعد‎ ‏مرتبط بتصلب متعدد -بروتين تغليف.‎ - ٠ cyclic nucleotide 3:- Als ‏داي ستيراز‎ shud ‏تعبير عن نيكلوتيد‎ :٠١ ‏الشكل رقم‎ ‏ساعة من الحث بواسطة فيروس ارتجاعي‎ YE ‏في أحد البشر بعد‎ (CNPase) phosphodiesterase .GNDAC1 ‏مرتبط بتصلب متعدد -بروتين تغليف و‎ ‏داي ستيراز حلقي في مزارع خلية الأوليجو‎ Sad FY ‏تعبير عن نيكلوتيد‎ :١١ ‏الشكل رقم‎ ‏ساعة من الحث بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب‎ YE ‏المتغصنة الكاشفة البشرية بعد‎ Yo culture medium ‏التي تمت إضافتها لوسط المزرعة‎ GNDACT 5 ‏متعدد -بروتين تغليف‎ ‏لاك‎
الشكل رقم ‎VY‏ التعبير عن بروتين أساسي من الميالين ‎(MBP) myelin basic protein‏ في مزارع خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشرية بعد ‎VY‏ ساعة من الحث بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد -بروتين تغليف 5 ‎GNDACT‏ (أ) الشكل رقم ‎:١‏ التعبير عن مرقمات تطفير خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة بعد ‎YE‏ ساعة ولا © ساعة من الحث بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد -بروتين تغليف و 01776(801. الشكل رقم )1 عبارة عن تثبيط خاص بتطفير خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة المستحثة بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف والذي يتم عكسه بشكل كامل بواسطة ‎.GNDbAC1‏ ‏الشكل رقم ‎:١5‏ عبارة عن تثبيط خاص بحث تطفير خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة المستحثة - بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد -بروتين تغليف والذي تم عكسه بواسطة 0115801 (بيانات متعادلة). الشكل رقم ‎VT‏ عبارة عن حركيات درجة إكلينيكية ‎clinical score kinetics‏ التهاب الدماغ والنخاع التحسسي للمجموعات ‎of‏ ب ج؛ و الشكل رقم ‎VY‏ عبارة عن حركيات درجة إكلينيكية من التهاب الدماغ والنخاع التحسسي ‎١‏ للمجموعات ‎dd‏ ب د ز الشكل رقم ‎VA‏ عبارة عن حركيات درجة إكلينيكية من التهاب الدماغ والنخاع التحسسي للمجموعات ‎J‏ با ها ح. الشكل رقم 114 عبارة عن حركيات الزمن على جهاز ‎Rotarod‏ عند ‎YY‏ لفة في الدقيقة. الشكل رقم ‎:٠١‏ عبارة عن حركيات الزمن على جهاز ‎Rotarod‏ عند ‎YT‏ لفة في الدقيقة. ‎٠‏ الشكل رقم ‎:1١‏ عبارة عن حركيات الزمن على جهاز ‎Rotarod‏ عند 79 لفة في الدقيقة. الشكل رقم ‎YY‏ عبارة عن حركيات درجة إكلينيكية التهاب الدماغ والنخاع التحسسي من المجموعات ‎dd‏ ب؛ ج؛ د الشكل رقم ‎YT‏ عبارة عن حركيات درجة إكلينيكية التهاب الدماغ والنخاع التحسسي من المجموعات أ ب؛ هء و ‎Yo‏ الشكل رقم 4: عبارة عن حركيات درجة إكلينيكية التهاب الدماغ والنخاع التحسسي من المجموعات ‎Jem dd‏ ح ‎Te8yV‏
“ym ‏عبارة عن حركيات اكتساب وزن على مدى فترة الدراسة.‎ V0 ‏الشكل رقم‎ ‏عبارة عن حركيات اكتساب وزن على مدى فترة الدراسة‎ YT ‏الشكل رقم‎ ‏عبارة عن حركيات اكتساب وزن على مدى فترة الدراسة‎ :7١7 ‏الشكل رقم‎ ‏لفة في الدقيقة‎ ١١ ‏عند‎ Rotarod ‏عبارة عن حركيات زمن على جهاز‎ (YA ‏الشكل رقم‎ ‏لفة في الدقيقة‎ YT ‏عند‎ Rotarod ‏الشكل رقم 79: عبارة عن حركيات زمن على جهاز‎ © ‏عند 79 لفة في الدقيقة.‎ Rotarod ‏عبارة عن حركيات زمن على جهاز‎ Ve ‏الشكل رقم‎ ‏عن حركيات درجة إكلينيكية التهاب الدماغ والنخاع التحصسي من كل‎ Ble IT) ‏الشكل رقم‎ ‏المجموعات على مدى فترة الدراسة.‎ ‏الوصف التفصيلي:‎ ‏في نسيج التصلب المتعدد‎ Toll ‏اكتشاف بروتين تغليف وتعبير مستقبل ؛ شبيه ب‎ :١ ‏الشكل رقم‎ ‏ل و ب)؛ تكشف الكيمياء المناعية النسيجية‎ Multiple ~~ Sclerosis tissue ‏لبروتين تغليف (الأسهم) بالقرب من شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي‎ immunohistochemistry chronic active lesion ‏الآفة النشطة المزمنة‎ (NAWM) Normal Appearing White matter z) - 0 healthy brain white matter ‏(ب) ولكنها لا تكون في المادة البيضاء السليمة من المخ‎
Oligodendrocyte ‏خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن الموجب من عامل النسخ قليل التغصن‎ Yo ‏بالقرب من خلايا دبقية قليلة من بروتين تغليف موجب عند طرف‎ (Olig2) transcription factor
Healthy control brain ‏نسيج المخ لخلية عينة مقارنة سليمة‎ (Mad) ‏الآفة النشطة المزمنة.‎ ‏مع خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغضن موجب من مستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من‎ tissue ‏فيما يتعلق بسمات‎ (PDGFRa) Alpha-type platelet-derived growth factor receptor ‏النوع ألقا‎ ‏منتجة لدبقيات قليلة‎ WIA )” ‏(الأسهم). (ه-ه‎ Toll ‏تعبير مشتركة من مستقبل ؛ شبيه ب‎ Yo ‏التغصن في شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي بالقرب من الآفة النشطة من التعبير عن مريض‎ ‏و مستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع‎ Toll ‏التصلب المتعدد كل من مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏ميكرو متر.‎ ov ‏ألفا (الأسهم). قضبان القياس:‎ ‏أثناء تمايز خلية‎ Toll ‏الشكل رقم 7: عبارة عن تنظيم خاص بالتعبير عن مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏الأوليجو المتغصنة الكاشفة. (أ) يوضح الحساب الكمي تفاعل سلسلة البوليمراز للنسخ العكسي‎ Yo ‏المتحكم فيه المتطور‎ gall (RT-PCR) Reverse transcription polymerase chain reaction ‏اخ‎
-١١- ‏خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة في الجرذان‎ la ‏اثناء‎ Toll ‏للتعبير عن مستقبل ؛ شبيه ب‎ =F ‏التلقائي في المزرعة على مدى فترة تصل إلى تسعة أيام. تم استخدام تعبير ديهيدروجيناز‎ ‏في شكل جين‎ (GAPDH) glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase ‏فوسفات جليسرالد هايد‎ ‏توضيح البيانات في شكل قيم متوسطة +/- انحراف قياسي‎ OS reference gene ‏مرجعي‎ ‎(ee) .)0.,001 > 0***( © ‏تم اشتقاقه من ؟ تجارب مستقلة اختبار‎ standard deviation © ‏تعبير يتوسطه حمض‎ Toll ‏لمضاد مستقبل ؛ شبيه ب‎ immuno-staining ‏أوضح تبقيع مناعي‎ apd ¢ ‏من مستقبل‎ (ShRNA) small-hairpin Ribonucleic acid ‏نووي ريبوزي هيبارين صغير‎ ‏التغصن والذي تم تجنيبه من التعبير عن‎ ALE ‏ب 101؛ مع نقل العدوى من خلايا منتجة لدبقيات‎ ‏(السهم) بضمان خاصية الجسم المضاد. تم تثبيت خلايا منتجة لدبقيات‎ Toll ‏مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏وتم‎ transfected cells ‏العدوى‎ WA ‏قليلة التغصن الموضح لمدة ثلاثة أيام بعد العدوى وتم نقل‎ ٠ enhanced green fluorescent protein ‏تعليمها من خلال التعبير عن بروتين تألق أخضر محسن‎
Toll ‏لاحظ أن الخلايا التي لم يتم نقل العدوى لها المجاورة عبارة عن مستقبل ؛ شبيه ب‎ .070( galactocerebroside ‏بجلاكتوسيربروسيد‎ ald ‏موجب. (ج- 2( عبارة عن أمثلة توضيحية‎ ‏بعد ثلاثة‎ Toll ‏(©001)/خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن موجبة مزدوجة من مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏التغصن موجب مزدوج‎ ALE ‏وبروتين أساسي من الميالين/خلايا منتجة لدبقيات‎ (zg) ‏أيام‎ ٠ ‏بعد ستة أيام (د؛ د) من تمايز عفوي في المزرعة. تشير رؤوس الأسهم‎ Toll ‏مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏في (د) إلى تمايز أكبر من خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن التي تميز مستويات منخفضة فقط‎ reflecting gene ‏وبالتالي بيانات تعبير الجين المنعكسة‎ Toll ‏من التعبير عن مستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏أقل.‎ mature cells ‏توضح الأسهم التعبير القوي بخلايا ناضجة‎ ٠ 0 ‏في‎ expression data ‏تأثيرات التهابية من بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط على خلايا منتجة لدبقيات‎ ov ‏الشكل رقم‎ ٠ ‏قليلة التغصن تمت زراعتها في جرذان.‎ ‏ب؛ ج) محاكاة خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن بواسطة بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط‎ of) ‏في محلول (أ» بروتين تغليف قابل للذوبان في الماء)؛ بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط قابل‎ ‏للذوبان في الماء مرتبط مع السطح (ب؛ بروتين تغليف صلب) و بروتين تغليف مرتبط مع الغشاء‎ ‏تم‎ 11343 VEY ‏يو‎ glioblastoma cells ‏سدوية دبقية‎ WIA ‏على‎ ade ‏(ج) تم التعبير‎ membrane YO ‏نقل العدوى لها من 01714207 (د-د') تؤدي كل منها إلى حث قوي من التعبير عن سينثاز أوكسيد‎ ‏اخ‎
-١١7-
نيتريك قابل للتحفيز ‎(INOS) inducible nitric oxide synthase‏ بعد ثمان ساعات من المحاكاة بالمقارنة مع عينات المقارنة من المحلول المنظم ‎buffer‏ ذي الصلة أو مع ‎WA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن النامي في وجود خلايا أرومية دبقية 11343 تم نقل العدوى لها ‎pVidetrh‏ (ه-ه). في مستويات تحضير الإندوتوكسين ‎endotoxin‏ لبروتين تغليف ناتج عودة الارتباط فقد كانت © المستويات كما يلي > © إي يو لا2/مل كما تم قياس ذلك من خلال اختبار خلية ليمول محللة أميبية الشكل ‎J) (LAL) limulus amebocyte lysate‏ -ه) تبقيعات مناعية لمضاد بروتين تغليف ناتج ‎sae‏ الارتباط من 1771407م ‎WA‏ 11343 التي تم نقل العدوى لها من 01714201 التي تكشف عن التعبير عند السطح من بروتين تغليف. (و-ز') يظل الشكل الظاهري للخلية الدبقية السدوية ‎Oligodendroglial morphology‏ كما تم تقييمه بواسطة ‎of‏ من التبقيعات المناعية غير > متغيرة عند المحاكاة باستخدام بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط مرتبط عند السطح بعد يوم واحد (و و) وأيضاً بعد خمسة أيام (زء ز') في مزرعة. (ح) التحليل الطيفي ‎spectrometric analysis‏ غير المباشر لنواتج طافية من مزرعة خلية ‎cell culture supernatants‏ تقيس منتج عدم تكامل ‎disintegration product‏ من أكسيد النيتريك من النيتريت ‎nitrite‏ والذي يكشف عن مستويات تعتمد على الجرعة ‎dose-dependent levels‏ المتزايدة من أكسيد النيتريك في عينات خلية الأوليجو ‎١‏ المتغصنة الكاشفة تمت محاكاتها بواسطة بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط لمدة ‎YE‏ ساعة. (ط- ك) سيتوكينات التهابية ‎Proinflammatory cytokines‏ مثل عامل ورم نيكروسيس من النوع ألفا ‎(TNFa) Alpha-type Tumor Necrosis Factor‏ إنترلوكين ‎Interleukin 1 beta Gu ١‏ (1-18 و إنترلوكين -7 ‎(IL-6) Interleukin-6‏ تخضع للزيادة المتحكم فيها عند المحاكاة باستخدام بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط المرتبط بالسطح. تم استخدام ديهيدروجيناز ‎Glin EF‏ جليسرالدهايد في ‎Yo‏ شكل جين مرجعي. تم توضيح البيانات في شكل قيم متوسطة +/- الانحراف القياسي وتم تمثيلها من ‎١‏ من 6 0 ‎A‏ (ب)ء ؟(ج)؛ 7 (ح) و ‎A‏ (ل-ك) من التجارب غير المستقلة على الترتيب؛
اختبار © (*** > ‎.)٠.00٠‏ قضبان القياس ‎٠٠ Scale bars‏ ميكرو متر. الشكل رقم ؛: بارة عن مقارنة لحساسية بروتين تغليف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من ‎Wel‏ في الصورة غير الناضجة ‎sad)‏ يوم واحد = خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة) و خلايا ‎Yo‏ منتجة لدبقيات قليلة التغضن الجرذي الناضج (عمره سبعة أيام)؛ "خلايا منتجة لدبقيات ‎ALE‏ ‏التغضن ناضج” أو "الخلايا الدبقية قليلة التغضن؟؛). تم تعريض كل من أنواع الخلايا إلى المحاكاة
لاك yp soluble ‏نانو جرام/مل من بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط القابل للذوبان‎ ٠٠١ ‏باستخدام‎ ‏على الرغم من ذلك فإن الأهمية في المقارنة الخاصة بعينات المقارنة من المحلول‎ recombinant ‏تتم زيادتها بشكل منتظم عند حث‎ cytokine ‏المنظم سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز والسيتوكين‎ ‏أل أس م01 بأهمية أقل بالمقارنة مع خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن.‎ off ‏بروتين تغليف في‎ ‏"تم استخدام تعبير ديهيدروجيناز ؟-فوسفات جليسرالدهايد في شكل جين مرجعي. تم توضيح‎ © ‏البيانات في شكل قيم متوسطة +/- الانحراف القياسي وتم اشتقاقها من قيمة مستقلة واحدة من ؟‎ (0,00 > PE ee) SFE ‏م > ...م‎ ***( = lad) ‏من التجارب المستقلة على ؛‎ ‏التغصن بشري.‎ ALE ‏الشكل رقم 0 تفاعلات مستقلة عن بروتين تغليف من خلايا منتجة لدبقيات‎ ‏(أ) محاكاة خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن البشرية المزروعة مع رابطة على السطح (صلبة) و‎ ‏الارتباط القابل للذوبان (مذاب) الذي يؤدي إلى حث قوي من تعبير‎ sae ‏بروتين تغليف ناتج‎ - ‏معالجة‎ WA ‏ساعة بالمقارنة مع‎ YE ‏سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز في محاكاة تصل لحوالي‎
Glu dV ‏عن ديهيدروجيناز‎ pal ‏.تم استخدام‎ buffer treated cells مظنم ‏لمحلول‎ ‏جليسرالدهايد في شكل جين مرجعي. تم توضيح البيانات في شكل قيم متوسطة +/- انحراف‎ ‏(بء؛‎ (ror) > © ***( lA) ‏قياسي تم اشتقاقه من قيمة توضيحية من ؟ تجارب مستقلة‎ ‏من مزرعة خاصة بخلايا منتجة‎ Immunofluorescent stainings ‏التبقيع بالتألق المناعي‎ (‘eo Ye ‏لدبقيات قليلة التغصن بشرية موجبة من جلاكتوسيربروسيد تم زراعته والذي يكشف عن إشارة قوية‎ ‏ميكرو‎ 5٠ ‏(تم التوضيح بعد ثلاثة أيام من الزراعة). قضبان القياس:‎ Toll ‏لمستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏متر.‎ ‏الشكل رقم 76: تجارب تعادل مسار بروتين تغليف. (أ) عدم التنشيط الحراري من بروتين تغليف‎ ‏بالمقارنة‎ ale ‏الارتباط الذي يؤدي إلى حث جين سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز‎ sae ‏ناتج‎ ٠ ‏ساعات من محاكاة خلية الأوليجو المتغصنة‎ A ‏الارتباط أصلي بعد‎ sae ‏ببروتين تغليف ناتج‎ ‏الكاشفة. تم استخدام كل من المستحضرات من بروتين تغليف الأصلية و بروتين تغليف التي تم‎ ‏نانو جرام/مل. (ب؛ ج) الخفض في‎ ٠٠٠١ ‏تغيير طبيعتها (حرارة بروتين تغليف) عند تركيز من‎ ‏التعبير الخاص بسينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز في خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن عند‎ ©/١-نيكولرتنإ ‏المرتبط بمستقبل‎ ١ ‏الخاص بكيناز‎ pharmacological inhibition ‏التثبيط الدواني‎ Yo ‏المحتوي‎ TIR Bi ‏تي أي‎ Jae ‏و‎ (IRAKI/A) interleukin-1 receptor-associated-kinase-1/4
TARY ye
على مهيا يبحث إنتيرفيرون 1 ‎TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-f‏ ‎(TRIF)‏ على الترتيب. وبعد ساعتين من خطوة الحضانة المسبقة باستخدام ‎FY ve‏ نانو مولار من مثبط كيناز ‎١‏ المرتبط بمستقبل إنترلوكين-٠/؛‏ أو ‎5٠0‏ ميكرو مولار من ببتيد مثبط مجال 718 المحتوي على مهياً يحث إنتيرفيرون-7 من خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن تمت المحاكاة © باستخدام بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط (صلب) مرتبط بالسطح ‎A sad‏ ساعات وبعد ذلك تم التحليل. (د) الانخفاض في تعبير سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز في خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن يلي ذلك الإعاقة التي يتوسطها الجسم المضاد من مستقبل بروتين تغليف من مستقبل 4 شبيه ب [10. وبعد خطو ساعتين من الحضانة المسبقة باستخدام الجسم المضاد لمستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ عند تركيز من 10 ميكرو جرا/مل عند ‎TV‏ م؛ وتمت محاكاة ‎WIA‏ منتجة ‎٠‏ ا لدبقيات ‎ALE‏ التغصن باستخدام ‎Env‏ الصلب لمدة ‎A‏ ساعات وبعد ذلك تم التحليل. تم استخدام التعبير عن ديهيدروجيناز ‎Gl ET‏ جليسرالدهايد في شكل جين مرجعي. تم توضيح البيانات في شكل قيم متوسطة +/- من الانحراف القياسي المشتق من قيمة توضيحية من ؟ تجارب مستقلة وه تجارب مستقلة بك منهاء حيث أن ‎Pon) wa)‏ > صرت ‎PPR‏ > )0( (ه) تثبيت نووي ‎nuclear localisation‏ متزايد من عامل نووي محسن سلسلة خفيفة ‎K‏ لخلايا ‎B‏ منشطة ‎(NFKB) nuclear factor «-light-chain-enhancer of activated B cells ٠‏ يلي ذلك حث ‎WA‏ ‏منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن باستخدام بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط مرتبط بالسطح ‎surface.‏ ‎bound recombinant‏ لمدة ‏ ساعات. تم توضيح البيانات في شكل ‎ad‏ متوسطة +/- اتحراف قياسي وتم اشتقاقها من قيمة توضيحية من ؟ تجارب مستقلة اختبار- (*** ط < ‎(rrr)‏ (و؛ ز') التبقيع بالتألق المناعي من المزرعة الخاصة بعامل نووي محسن سلسلة خفيفة ‎B WALK‏ ‎٠‏ منشطة بشري موجب من محلول منظم (عينة المقارنة) و خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن تمت
محاكاته. قضبان القياس: ‎٠‏ © ميكرو متر. الشكل رقم 7: إنشاء 7-نيتروتيروسين موجب من ‎LIA‏ منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن. يكشف التبقيع بالتألق المناعي عما يلي ‎YE‏ من محاكاة بروتين تغليف (بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط مرتبط بالسطح) والذي يكون أكثر أهمية بالمقارنة بخلايا منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن تم التعبير ‎YO‏ عنه بالنسبة ‎Aad‏ ضغط ‎stress marker‏ أكسيد النيتريك يعتمد على مرقم ضغط من ؟- نيتروتيروسين بالمقارنة مع خلايا تمت معالجتها في محلول منظم. وعينة مقارنة موجبة فإن 5-
لاك
“yom
نيترو زو -17-أسيتيل بينسيلين ‎(SNAP) S-nitroso-N-acetylpenicillamine‏ ومانح أكسيد النيتريك قوي تم استخدامه. وعلى الرغم من ذلك؛ عندما تتم حضانة خلايا منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن باستخدام ‎NE‏ - تيتؤو -1- أحيثين ميش ‎Fd‏ ¢ يكون الجزيء التثبيطي ‎inhibitory molecule‏ لسينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز عند تركيز من ‎٠٠١‏ ميكرو مولار لمدة ‎7١0‏ دقيقة عند ‎TY‏ م قبل © محاكاة بروتين تغليف؛ تمت خفض ؟-نيتروتيروسين موجب بالنسبة لمستويات عينة المقارنة. لا يمكن إلغاء المتشاكل غير الفعال من ‎ND‏ -نيترو أرجينين ميثيل إستر ‎D-Nnitroarginine‏ ‎oe (D-NAME) methyl ester‏ حث ؟-نيتروتيروسين المستقل من بروتين تغليف. تم توضيح البيانات في شكل قيم متوسطة +/- انحراف قياسي وتم اشتقاقها من قيمة توضيحية من ؟ تجارب مستقلة ‎ov, 0 0) < © ***( lad)‏ (ب - و) توضح التبقيع المناعي ل ؟"-نيتروتيروسين من ‎٠‏ خلايا التحكم ‎control cells‏ (ب؛ ب")؛ ‎WIA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن تمت محاكاتها ببروتين تغليف ‎or)‏ ج)؛ ‎WA‏ منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن تمت حضانته بشكل مسبق باستخدام ‎CINE‏ ‎ud Jie cin - 1- gis‏ (د؛ د') ‎ND‏ -نيترو أرجينين ميثيل ‎(BE) find‏ و ‎WA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن تم تعريضها ل 5-نيترو زو ‎ad N=‏ بينسيلين )6 و'). قضبان القياس: ‎٠‏ ميكرو متر. (ز-ز”) تبقيعات من تألق نسيجي مناعي من مريض التصلب المتعدد بأجزاء 5 .من نسيج شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي توضح أن خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن المتبقي (قد تم توضيحه من خلال التعبير الخاص بمرقم مادة منتجة من مستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع ‎calf‏ الاسهم) والذي يمكن أن يخضع لضغط كما تم الكشف عنه من خلال السمة
الموجبة ل ؟-نيتروتيروسين. الشكل رقم 8. تثبيط قائم على أساس بروتين تغليف لتمايز خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة. ‎٠‏ تحليل التألق المناعي ‎Immunofluorecent analysis‏ ل ؛ ب يبين أن بعد يوم واحد وثلاثة أيام من التحفيز بناتج عودة الارتباط الجيني بروتين تغليف المرتبط عبر السطح؛ كان هناك عدد متناقص بشكل كبير من خلايا منتجة لدبقيات ‎AL‏ التغضن التي تقوم بالتعبير عن مرقم ميالين نيكلوتيد "”-فوسفو ‎gh‏ ستيراز حلقي بالإضافة إلى مرقم ميالين الأخير ‎MBPas‏ مقارنة بخلايا عينة المقارنة. تم توضيح البيانات بانحراف معياري لقيم متوسطة +/- وتشتق من ممثل واحد ناتج عن ‎٠‏ > تجارب مستقلة؛ اختبار ؛ )40 > 0,001). يبين ‎(CC)‏ و(0-7) تبقيع مناعي ‎ES‏ ‏مضاد لنيكلوتيد #”-فوسفو داي ستيراز حلقي وبروتين أساسي من الميالين لخلايا منتجة لدبقيات
لاك
-١-
ALE ‏قليلة التغصن الضابطة والمحفزة ببروتين تغليف. تؤدي الحضانة (5) لخلايا منتجة لدبقيات‎ ‏مع بروتين تغليف ناتج عودة‎ Jd ‏أُجثين مثل‎ Lm ‏نتوو‎ NE ‏ميكرومولار من‎ ٠٠١ ‏التغصن مع‎ differentiation ‏الارتباط الجيني المرتبط عند السطح لمدة ثلاثة أيام إلى اضمحلال كتلة تمايز‎ ‏بواسطة‎ die ‏خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الناتجة عن بروتين تغليف كما هو مكشوف‎ block ‏-نيترو أرجينين‎ NOD ‏التبقيعات المناعية المضادة لبروتين أساسي من الميالين. لم يكن تطبيق‎ © ‏ميثيل إستر قادرا على إنقاذ التعبير عن ميالين. تم توضيح البيانات كانحراف معياري لقيم متوسطة‎ ‏غير ملحوظ).‎ to ee) Ve > ***©( ‏ومشتق من 4 من الاختبارات المستقلة؛ اختبار ؛‎ -/+ ‏التبقيعات المناعية (7-17) بروتين أساسي من الميالين التمثيلية لخلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن‎ ‏أجيثين مثل إستر وتوليفة‎ - Lm iii ‏المحفزة ببروتين تغليف وحده؛ توليفة من بروتين تغليف و18‎ ov ‏-نيترو أرجينين ميثيل إسترء على التوالي. أعمدة تدريج:‎ NO ‏.من بروتين تغليف و0‎ ‏ميكرومتر.‎ ‏خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة بعد‎ maturation markers ‏الشكل 4. التعبير عن مرقمات نضج‎ ‏مغلفة مسبقا بفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-‎ labteks ‏ساعة من التحفيز في‎ VY 5 YE )807-1 +) ‏بروتين تغليف. قامت فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف المغلفة‎ ‏بتحفيز تناقص في نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الإيجابية لنيكلوتيد ؟”-فوسفو داي‎ ١ ‏بالإضافة إلى تناقص في نسبة خلية الأوليجو‎ (A) ‏ساعة من التحفيز‎ YE ‏ستيراز حلقي بعد‎ ‏ساعة من التحفيز (8)؛ عند‎ VY ‏المتغصنة الكاشفة الإيجابية لبروتين أساسي من الميالين بعد‎ ‏الخاص بها (المحلول المنظم). تم توضيح‎ dilution buffer ‏المقارنة بمحلول التخفيف المنظم‎ ‏لواحد من التجارب‎ (SEM) standard error of mean ‏المتوسط‎ tad ‏البيانات كمتوسط + معيار‎ ‏خلية تم عدها في كل مجموعة؛ م|*‎ oY ‏إلى‎ $Y) ‏التي تم تقييمها في مضاعفات عشرية‎ ٠ ‏إلى ١9؛ خلية تم عدها في كل مجموعة؛ م* > 009 اختبار‎ YE ‏اختبار © (أ)‎ vie ‏(ب)).‎ Sum Rank Mann-Whitney ‏التعبير عن نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي في خلية الأوليجو المتغصنة‎ .٠١ ‏الشكل‎ ‎Off gr ‏ساعة من التحفيز بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد‎ YE ‏الكاشفة البشري بعد‎ ‏(أ) تحفز فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-‎ \GNDACT ١ ‏تغليف و جي أن بي أيه سي‎ Yo =I ‏بروتين تغليف المغلف نقص في نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الإيجابية لنيكلوتيد‎ ‏اخ‎
“yy ٠٠١ ‏نانو مولار أو‎ ٠٠0 NeGNDACT ‏ساعة من التحفيز. تقوم‎ YE ‏فوسفو داي ستيراز حلقي بعد‎ ‏نانو مولار أثر فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف؛ في كل من بروتوكولات‎ ‏تم توضيح البيانات‎ .(GNDACI-B ‏أو‎ GNDACI-A) ‏التي تم اختبارها‎ GNDACT ‏علاجات‎ ‏إلى 78978 خلية تم‎ Veo) ‏من التجارب المستقلة‎ A ‏المتوسط ل ؟ إلى‎ Bad ‏كمتوسط + معيار‎ ‏نانو مولار) المغلفة‎ Yor ‏مولار أو‎ 5604) GNDACT ‏عدها في كل مجموعة). (ب) لم يكن ل‎ © ‏في‎ ؛)لم/مارجوركيم١(‎ (BSA) Bovine serum albumin ‏بشكل منفرد أو مع ألبومين مصل بقرى‎ ‏أثر‎ (GNDACI-B ‏أو‎ GNDACI-A) ‏كل من بروتوكولات علاجات 0870801 التي تم اختبارها‎ ‏على نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الإيجابية لنيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي. تم‎ ‏توضيح البيانات كمتوسط + معيار خطأً المتوسط لواحد من التجارب التي تم تقييمها في‎ ‏<009©؛ تحليل الاختلاف‎ p ‏في كل مجموعة؛‎ ae ‏خلية تم‎ ©٠١٠١ ‏إلى‎ TA) ‏مضاعفات عشرية‎ ٠ ‏التعبير عن نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي في مزارع خلية‎ .١١ ‏أحادي الاتجاه). الشكل‎ ‏ساعة من التحفيز بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط‎ YE ‏الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشرية بعد‎ ‏المضاف إلى وسط المزرعة.‎ GNDACT 5 ‏بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ ‏يقوم فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف (؟ نانو مولار) المخفف في وسط‎ ‏ساعة‎ YE ‏مزرعة الخلية بتقليل التعبير عن نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي بشكل كبير بعد‎ - ‏نانو مولار) بتثبيط هذا الأثر كلياء في حين أنها لا تبدي أي‎ ٠٠١( 0676801 ‏من العلاج. يقوم‎ ‏بمفرده. تم توضيح البيانات كمتوسط + معيار خطأً المتوسط ل ؟ إلى ؛ التجارب المستقلة‎ il ‏في مقابل المحلول المنظم؛‎ 0.0 0٠1< ‏إلى 1997 خلية تم عدها في كل مجموعة)؛ م*‎ 9797( ‏البعدي).‎ LSD Fischer ‏تحليل الاختلاف أحادي الاتجاه متبوع بتحليل‎ ‏التعبير عن بروتين أساسي من الميالين في مزارع خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة‎ . ١“ ‏الشكل‎ YL ‏ساعة من التحفيز بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ VY ‏البشرية بعد‎ (Bnv-T) ‏و068©1. (أ) تقوم فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف المغلفة‎ ‏بتحفيز تناقص في نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الإيجابية لبروتين أساسي من الميالين‎ ‏نانو مولار جزئيا بتثبيط أثر فيروس ارتجاعي‎ ٠ ٠ ‏عند‎ GNDACT ‏ساعة من التحفيز. يقوم‎ VY ‏بعد‎ ‏نانو مولار؛ في كل من‎ ٠٠0١0 ‏مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف»؛ ويكون هذا التثبيط مكتملا عند‎ VO ‏(ب) تقوم‎ .(GNbACI-B ‏أو‎ GNbACI-A) ‏بروتوكولات علاجات 08760801 التي تم اختبارها‎
Te8yV
-م١-‏ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف (؟ نانو مولار) المضافة في وسط مزرعة الخلية بتقليل التعبير عن بروتين أساسي من الميالين بشكل كبير بعد ‎VY‏ ساعة من العلاج. يقوم ‎٠٠١( 01551‏ نانو مولار) بتثبيط هذا الأثر كليا (). تم توضيح البيانات كمتوسط + معيار خطأ المتوسط ل (أ) ؟ إلى ‎A‏ من التجارب المستقلة ‎ave)‏ إلى £301 خلية تم عدها في كل © مجموعة) م* 4,003 م** > ‎00٠‏ في مقابل المحلول المنظم؛ م > 00 في مقابل ‎Env-‏ ‎¢T‏ تحليل الاختلاف أحادي الاتجاه متبوع بتحليل ‎LSD Fisher‏ البعدي؛ ول (ب) ‎١‏ إلى ؛ من التجارب المستقلة ‎٠١٠(‏ إلى ‎VATE‏ خلية تم عدها في كل مجموعة؛ * م > 0.001 في مقابل المحلول المنظم؛ 0 > 0.009 في مقابل ‎¢Env-T‏ تحليل الاختلاف أحادي الاتجاه متبوع بتحليل ‎LSD Fisher‏ البعدي). ‎٠‏ الشكل ‎VY‏ التعبير عن مرقمات نضج خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة بعد ‎VY 5 YE‏ ساعة من التحفيز بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف المغلفة 5 ‎.GNDbACT‏ تحفز فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف المغلفة (أ) تناقص في نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري الإيجابي لنيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي بعد ‎YE‏ ساعة من التحفيز بالإضافة إلى (ب) تناقص في نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري الإيجابي ‎Vo‏ لبروتين أساسي من الميالين بعد ‎VY‏ ساعة من التحفيز. (أ) يثبط ‎Yo) GNDACT‏ نانو مولار) أثر فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف ‎WIS‏ في كل من بروتوكولات علاجات ‎GNbACI‏ التي تم اختبارها ‎GNDACI-A)‏ أو 0700801-8). تم ‎mung‏ البيانات كمتوسط + معيار خطأ المتوسط ل 76 تجارب مستقلة ‎YAO)‏ إلى 079 خلية تم عدها في كل مجموعة؛ * م ‎Ey, 00 >‏ مقابل المحلول المنظم؛ 0 > 05 في مقابل فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد - ‎Yo‏ بروتين تغليف؛ ‎Kruskal-Wallis‏ تحليل الاختلاف أحادي الأتجاه.- ‎١‏ على رتب متبوع ب تحليل ‎Keuls Newman Student‏ البعدي و(ب) © إلى ‎١‏ تجارب مستقلة ‎YT JAY)‏ خلية تم عدها في كل مجموعة؛ م* > 0.05 في مقابل المحلول المنظم؛ ‎MIp‏ < 0.05 في مقابل فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف؛ ‎Kruskal Wallis‏ تحليل الاختلاف أحادي الأتجام - ‎١‏ على رتب متبوع بتحليل ‎Dunn‏ البعدي). ‎Yo‏ الشكل ‎.١4‏ يتم عكس تثبيط نضج خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري المحفز بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف ‎WIS‏ بواسطة 6100801. تحفز فيروس اخ
-١- ‏ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف المغلف (أ) تناقص في نسبة خلية الأوليجو‎ ‏ساعة من‎ YE ‏المتغصنة الكاشفة البشري الإيجابي لنيكلوتيد 7”-فوسفو داي ستيراز حلقي بعد‎ ‏التحفيز بالإضافة إلى (ب) تناقص في نسبة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري الإيجابي‎ ‏نانو مولار) بتثبيط‎ ٠٠١( GNDACT ‏ساعة من التحفيز. يقوم‎ YY ‏لبروتين أساسي من الميالين بعد‎ ‏في كل من بروتوكولات علاجات‎ LIS ‏أثر فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ © ‏تم التعبير عن النتائج كنسبة‎ .(GNDACTB + ‏أو‎ GNDACT A +) ‏التي تم اختبارها‎ GNBACI ‏نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي )1( أو بروتين أساسي من الميالين (ب) خلايا إيجابية‎
GIFT) ‏من التجارب المستقلة‎ ١4-8 ‏المتوسط ل‎ Tad ‏وتمثل متوسط + معيار‎ positive cells ‏خلية تم عدها في كل مجموعة (أ) و7700 إلى 0800 خلية تم عدها في كل مجموعة‎ ٠ ‏في مقابل فيروس ارتجاعي‎ 0.05 < p CTRL ‏في مقابل سي تي آر أل‎ 05 > 5p. )8( ٠ ‏تحليل الاختلاف أحادي الأتجاه-١ على‎ Kruskal-Wallis ‏مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف؛‎ ‏البعدي.‎ Dunn ‏متبوع ب تحليل‎ Ranks ‏يتم عكس تثبيط نضج خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري المحفز بواسطة‎ .١5 ‏الشكل‎ ‏(بيانات معايرة). تم‎ GNDACT ‏بواسطة‎ WIS ‏فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ culture ‏تغليف فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف على شرائح غرف المزرعة‎ ١ ‏نانو‎ Yeu) 615881 ‏منتجة لدبقيات قليلة التغصن. يتم خلط‎ WA ‏قبل بذر‎ chambers slides ‏أو‎ (GNDACI-A) ‏مولار) بفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف قبل التغليف‎ ‏الحضانة على غرف مزرعة مغلفة بفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ ‏يتم قياس البيانات كنسبة (أ) نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي أو (ب)‎ .(GNDACE-B)
CTRL ‏إيجابية ويتم التعبير عنها كتغير في النسبة لحالة‎ WIA ‏-_بروتين أساسي من الميالين‎ Yo + ‏(المحلول المنظم فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف). تمثل النتائج متوسط‎ ‏إلى 180860 خلية تم عدها في كل‎ YT) ‏معيار خطأً المتوسط ل 8-؛١ من التجارب المستقلة‎ ‏مجموعة (أ) و7700 إلى 0800 خلية تم عدها في كل مجموعة (8)). م* > 05 في مقابل‎ 1191661 ‏م > 00,+ في مقابل فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف؛‎ «CTRL ‏البعدي.‎ Dunn ‏متبوع بتحليل‎ Ranks ‏تحليل الاختلاف أحادي الأتجاه-١ على‎ Wallis Yo
Te8yV
=« \ _ الشكل ‎NT‏ حرائك النتائج السريرية للمجموعات ‎of‏ ب؛ ج و و (المجموعات الضابطة الإيجابية ‎positive controls‏ لالتهاب الدماغ والنخاع المعالج ب أ ب- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب ‎٠0١ 0781‏ ميكرو ‎caba‏ ج- التهاب الدماغ والنخاع المعالج ب ‎NE‏ - نيتوو ‎Lm‏ - أحيئين ميل ‎jd‏ ¢ و- التهاب الدماخ والنخاع المعالج ب ‎٠٠١ GNbAC‏ ميكرو جرام + ‎NE‏ -تيتوو -1 - أجيثين © ميثل إستر)
الشكل ‎NY‏ حرائك النتائج السريرية للمجموعات ‎co of‏ د و ز (المجموعات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالج ب ‎of‏ ب- التهاب الدماغ والنخاع ‎dalled)‏ ب ‎٠٠١ GNbAcl‏ ميكرو جرام؛ د- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب 5- ميل - أُؤو و ‎ely‏ ز- التهاب الدماغ
والنخاع المعالجة ب 617686 ‎٠٠١‏ ميكرو جرام + 8- ميئل - أزو و ‎(be‏
‎٠‏ الشكل ‎VA‏ حرائك النتائج السريرية للمجموعات ‎co df‏ ه و ح (المجموعات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالج ب ‎of‏ ب- التهاب الدماغ والنخاع ‎dalled)‏ ب ‎٠٠١ GNbAcl‏ ميكرو جرام؛ هر- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة بفيومارات داي ميثيل؛ حح- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب ‎٠٠١ GNbAC‏ ميكرو جرام + فيومارات داي ميثيل) الشكل ‎.١9‏ حرائك الزمن على ‎Rotarod‏ عند ‎YY‏ لفة/دقيقة
‎١‏ المحور : أيام القيم المقاسة؛ وفقا للبروتوكول. المحور 7: الفقد أو الزيادة في الزمن على ‎Rotarod‏ نسبيا إلى اليوم 7.
‏أ: المجموعات ‎of‏ ب؛ "عملية حقن واحدة” و"عمليتي حقن" لبروتين تغليف؛ ب: المجموعات ‎of‏ ب؛ ‎z‏ وو؛ ج: المجموعات ‎of‏ ب ([وز؛د: المجموعات 0 ب) ه وح.
‎٠‏ الشكل ‎Yo‏ حرائك الزمن على ‎Rotarod‏ عند 77 لفة/دقيقة المحور 76: أيام القيم المقاسة؛ وفقا للبروتوكول. المحور 7: الفقد أو الزيادة في الزمن على ‎Rotarod‏ نسبيا إلى اليوم 7.
‏أ: المجموعات ‎of‏ ب "عملية حقتن واحدة” و"عمليتي حقن" لبروتين تغليف؛ ب: المجموعات ‎of‏ ب ‎z‏ وو؛
‎Yo‏ ج: المجموعات ‎of‏ ب؛ءمءدوز؛د: المجموعات ‎AQ of‏ وح.
‏الشكل ‎١‏ . حرائك الزمن على ‎Rotarod‏ عند ‎Y4‏ لفة/دقيقة ‎Te8yV‏ yy ‏أيام القيم المقاسة؛ وفقا للبروتوكول.‎ Xa ١ ‏نسبيا إلى اليوم‎ (Rotarod ‏المحور 7: الفقد أو الزيادة في الزمن على‎ ‏أ: المجموعات أ؛ ب؛ "عملية حقتن واحدة” و"عمليتي حقن” لبروتين تغليف؛ ب: المجموعات أ؛ ب؛‎
Yo ‏وز؛‎ z ‏ج: المجموعات أ؛ بء د وز؛ د: المجموعات أ؛ ب؛ ه وح.‎ 0 negative ‏ب؛ ج ود (العينات الضابطة السلبية‎ of ‏حرائك النتائج السريرية للمجموعات‎ YY JAN ‏التهاب الدماغ والنخاع؛ العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع‎ A-Mock ‏ل‎ controls ‏ميكرو جرام؛ د- التهاب‎ ٠٠١0 GNDAC ‏المعالجة ب ب ؛ ج- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب‎ ‏ميكرو جرام)‎ ٠٠0٠0 GNbAC ‏الدماغ والنخاع المعالجة ب‎ ‏ه وو (العينات الضابطة السلبية ل لح‎ co df ‏حرائك النتائج السريرية للمجموعات‎ YY ‏الشكل‎ ٠ ‏التهاب الدماغ والنخاع؛ العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالجة برب‎ Mock ‏ز- التهاب الدماغ والنخاع‎ chy ‏والنخاع المعالجة ب 5- ميل - أؤو تو‎ lal) ‏د- التهاب‎ + (lp ‏5-مييل - أو و‎ + aha ‏ميكرو‎ ٠٠0 GNbAC ‏المعالجة ب‎
A- ‏(العينات الضابطة السلبية ل‎ Hy 6 ‏ب»؛‎ of ‏حرائك النتائج السريرية للمجموعات‎ LYE ‏الشكل‎ ‏التهاب الدماغ والنخاع؛ العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالجة برب‎ Mock Vo ‏التهاب الدماغ والنخاع المعالجة بفيومارات داي ميثيل؛ ح- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة‎ — a ‏؛‎ ‏ميكرو جرام + فيومارات داي ميثيل)‎ ٠٠١ GNDAC ‏ب‎ ‏الشكل 75. حرائك الزيادة في الوزن على مدار وقت الدراسة (الزيادة النسبية في الوزن مقارنة‎ ‏ج ود (العينات‎ co of ‏باليوم قبل أول عملية حقن للجينات المناعية و«ءعم«): المجموعات‎ ‏التهاب الدماغ والنخاع؛ العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ‎ A-Mock ‏الضابطة السلبية ل‎ ٠ ‏ميكرو جرام؛ د-‎ ٠٠١ ‏والنخاع المعالجة برب ؛ ج- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب ء6170‎ ‏ميكرو جرام)‎ ٠٠٠ GNbAC ‏التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب‎ ‏حرائك الزيادة في الوزن على مدار وقت الدراسة (الزيادة النسبية في الوزن مقارنة‎ LY ‏الشكل‎ ‏ب؛ ه وو (العينات الضابطة السلبية‎ of ‏باليوم قبل أول عملية حقن للجينات المناعية): المجموعات‎ ‏التهاب الدماغ والنخاع؛ العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالجة‎ A-Mock ‏ل‎ Yo ‏اخ‎ yy ‏تو برياء ز- التهاب الدماغ والنخاع‎ i— ‏باب ؛ د- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب 5- ميئل‎ (lp ‏5-مييل - أو و‎ + aha ‏ميكرو‎ ٠٠0 GNbAC ‏المعالجة ب‎ ‏الشكل 77. حرائك الزيادة في الوزن على مدار وقت الدراسة (الزيادة النسبية في الوزن مقارنة‎
A-Mock ‏ب؛ ز وح (العينات الضابطة السلبية ل‎ of ‏باليوم قبل أول عملية حقن للجينات المناعية):‎ ‏التهاب الدماغ والنخاع؛ العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب ب ؛ ه-‎ 0 ‏التهاب الدماغ والنخاع المعالجة بفيومارات داي ميثيل؛ ح- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب‎ ‏ميكرو جرام + فيومارات داي ميثيل)‎ ٠٠١ GNbAC ‏لفة/دقيقة المحور‎ ١١ ‏عند‎ Rotarod ‏حرائك الزمن على‎ (YA ‏الشكل‎ ‏أيام القيم المقاسة؛ وفقا للبروتوكول.‎ x ١ ‏نسبيا إلى اليوم‎ (Rotarod ‏الفقد أو الزيادة في الزمن على‎ cy ‏المحور‎ ٠ ‏ه وو؛ ج: المجموعات أ ب؛ ز وح.‎ cd ‏أ: المجموعات أ؛ ب؛ ج ود؛ ب: المجموعات‎ ‏لفة/دقيقة‎ 7١ ‏عند‎ Rotarod ‏الشكل 9 . حرائك الزمن على‎ ‏المحور 76: أيام القيم المقاسة؛ وفقا للبروتوكول.‎ ١ ‏نسبيا إلى اليوم‎ (Rotarod ‏المحور 7: الفقد أو الزيادة في الزمن على‎ ‎١‏ أ: المجموعات ‎coo‏ ج ود؛ ب: المجموعات ‎cod‏ 8 و7؛ ج: المجموعات أ ب؛ ز وح. الشكل ‎.٠١‏ حرائك الزمن على ‎Rotarod‏ عند 795 لفة/دقيقة المحور 76: أيام القيم المقاسة؛ وفقا للبروتوكول. المحور 7: الفقد أو الزيادة في الزمن على ‎(Rotarod‏ نسبيا إلى اليوم ‎١‏ ‏أ: المجموعات أ؛ ب؛ ج ود؛ ب: المجموعات ‎cd‏ ه وو؛ ج: المجموعات أ ب؛ ز وح. ‎٠‏ الشكل ‎YY‏ حرائك درجة التهاب الدماغ والنخاع السريرية لكل المجموعات على مدار وقت الدراسة (العينات الضابطة السلبية لالتهاب الدماغ والنخاع محاكي ل أء العينات الضابطة الإيجابية لالتهاب الدماغ والنخاع المعالجة بشكل زائف بجسم مضاد من النمط المتساوي ل ب»؛ ج- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب ‎GNbAC‏ 580 ميكرو ‎(aha‏ د- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة بفيومرات صوديوم ‎Sodium Fumarate‏ وه- التهاب الدماغ والنخاع المعالجة ب ‎٠50٠0 GNbAc‏ ‎YO‏ ميكرو جرام + فيومرات صوديوم) الاختصارات المستخدمة ‏اخ
— iT
Analysis of variance ‏تحليل الاختلاف‎ ANOVA
Adenomatous polyposis ‏ء السلاثل القولوني العصبي الغدي‎ {APC . ‏اسم سلالة فأر أسود‎ C57bl6 ‎i‏ لتحي التميية ‎Chronic Inflammatory ‏مزمن مزيل لاعتلال الأعصاب‎ باهتلا‎ CIPD
Demyelinating Polyneuropathy ‏نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي ‎diamino-2-phenylindol ‏فينيليندول‎ - Y - ‏اي أمينو‎ DAPI ‏تي ميئل يومرات ‏طلا ا |0-0»-نيترو أرجينين ميثيل إستر ‏التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي ‎ci‏ تأق أخضر مسن ‎fetal bovine serum ‏مصل بقري جنيني‎ ‎rie ‎is ‎17 ‏من النوع‎ Lind) ‏|فيروس ارتجاعي بشري داخلي‎ HERV-W ‎human ‏+-فوسفات جليسالدهايد بشري‎ زانيجورديهيدأ‎ GAPDH glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase ‎human inducible nitric ‏أوكسيد نيتريك بشري قابل للتحفيز‎ En. MNOS oxide synthase ‎HuSH‏ اختصار بنية ‏ حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين ‎(DNA) Deoxyribonucleic acid‏ معينة ‏مساعد فرويند غير مكتمل ‎Incomplete Freund's adjuvant‏ ‏سدباز أكسيد تيرك ابل للتحنيز ‎؟/١-نيكولرتنإ ‏المرتبط بمستقبل‎ ١ Sli 4 ‏أخلية ليمول محللة أميبية الشكل ‏اخ
Low density lipid ‏هون خفيفة الكتافة‎
‎NAME‏ [0-1»<-نيترو أرجينين ميثيل إستر
‏تحليل ‎LSD Fischer‏ البعدي = اسم الاختبارات الاحصائية
‎a
‎ae ‏اوسيل‎
‎Myelin oligodendrocyte ‏بروتين ميالين سكري دبقي قليل التغصن‎ MOG glycoprotein
‎=.
‎MSRV‏ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد
‎NAWM‏ شيء أبيض يظهر بشكل
‎3 1 EX B ‏لخلايا‎ K - 5 ‏عامل نووى . 1 1 م الج‎ NFkB
‏©" أجزينات أكسيد نيتزيك أو شقوق أكسيد نيتزيك.
‎pee
‎Ee
‎ornithine decarboxylase ‏يكربوكسيلاز أورنيقثين‎
‏خلايا أوليجو متغصنة كاشفة
‎Oligodendrocyte ‏محلول نمو خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة‎ OPCGS precursor cell growth solution]
‎Oligodendrocyte ‏وسط مزرعة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة‎ OPCM
‎precursor cell culture medi
‎phosphate buffered saline ‏وسفات منظم ملحي‎
‎Hil ull ‏من‎ a 8 : wr ‏تقب عامل نمو بن‎ PDGFRa
‏بارافورمالد هايد ‎paraformaldehyde‏
‎Green flusorescent protein ‏برتين تألق أخضر‎ pGEFP
‎pertussis toxin ‏السعال الديكي‎ ~ PTX
‏التحكم في الجودة ‎Quality Control‏
‎Rat Inducible nitric oxide ‏سنيثاز أكسيد نيتريك قابل للتحفيز‎ da riNOS synthase
‎reactive nitrogen species ale die ‏أنوا 2 نيتروجين‎
‎Severe Combined Immunodeficiency ‏عيب مناعي مدمج حاد‎ SCID
‏اخ
ه0١"‏ ‎SEM‏ معيار خطأ المتوسط الأمثلة التالية للتوضيح ولا يقصد بها أن تحدد منظور الاختراع. المثال ‎:١‏ إعاقة التحويل إلى ريميل المحفزة بواسطة بروتين غلاف من العائلة فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشاً من النوع 17 (يثبط تمايز الخلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة في الآفات المنزوع منها ميالين للنظام العصبي. ‎١,١ ©‏ المواد والطرق ‎١‏ مزرعة الخلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة. تمت تنقية الخلايا الأوليجو المتغصنة الكاشفة لجرذ كما هو موضح مسبقا. تم أيضا الإبقاء على خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن في وسط تكاثر ‎proliferation medium‏ (تم إجراء وسط ‎Sato‏ ‏مكمل ب ‎٠١‏ نانوجرام/مل من عامل النمو الليفي الأساسي ‎basic fibroblast growth factor‏ ناتج ‎٠‏ عودة الارتباط الجيني البشري و١٠‏ نانوجرام/مل من عامل النمو ‎AA‏ المشتق من صفيحة ناتج عودة الارتباط الجيني البشري؛ ‎(R&D Systems, Wiesbaden-Nordenstadt, Germany‏ حيث تم بدء التمايز بواسطة وسط ‎Sato‏ مكمل ب 70,5 من مصل جنين ‎fetal calf serum Jae‏ تم شراء ‎WDA‏ الأوليجو المتغصنة الكاشفة الجنينية البشرية ‎Human fetal oligodendrocyte precursor‏ ‎(hOPC) cells‏ والوسط المناظر من ‎.H Biomedical, Uppsala, SwedenY‏ & إنتاج وتنقية ‎Vo‏ بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط الجيني بواسطة ‎(Grenoble, France) PX-Therapeutics‏ وفقا لمواصفات مراقبة الجودة الخاصة ب ‎(Geneva, Switzerland) GeNewro‏ التي قامت بتوفير دفعات البروتين ‎protein batches‏ كانت مستويات السم الداخلي ‎Endotoxin levels‏ > © وحدة سم داخلي/مل كما هو مقاس بواسطة اختبار خلايا الليمول المحللة أميبية الشكل. تم تنفيذ اختبار تحفيز بروتين تغليف باستخدام ثلاثة من المناهج المختلفة باستخدام ‎(i‏ بروتين تغليف كامل الطول ‎Ye‏ ناتج عودة_الارتباط ‎hall‏ مخفف في وسط تمايز ‎٠١ de differentiation medium‏ اخ
-؟١'-‏ تانوجرام/مل» ‎٠٠١‏ نانوجرام/مل و١٠٠٠‏ تانوجرام/مل» ‎(i‏ بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط الجيني المغلفة على أطباق مزرعة الخلايا ‎cell cultwe‏ عند تركيز سطح ‎070٠7‏ تانوجرام/سمً ‎(iis‏ بواسطة بذر ‎WIA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن على خلايا الجليوبلاستوما 11343 المصابة التي تعبر بشكل مفرط عن بروتين تغليف؛ على التوالي. تم تنفيذ تجارب التحفيز الضابط باستخدام تحضير بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط ‎all‏ المحلول المنظم )+ ‎Ja¥‏ مؤلار هيستيدين ‎chistidine‏ 758 (وزن/حجم) من سكروز ‎70,0٠ sucrose‏ (وزن/حجم)_ بولي سوربات 0506م _الرقم الهيدروجيني 7,0( عند عمليات التخفيف المتساوية. لم يتم إجراء أي عملية قياس تركيز في طافيات خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة باستخدام طقم اختبار أكسيد نيتريك لقياس اللون ‎(Merck-Millipore/Calbiochem, Darmstadt, Germany)‏ وتم تحديد الامتصاصض ‎Vo‏ عند 040 تانو مولار باستخدام قارئ رقاقة ‎Anthos labtec instruments, ) ٠١١٠ Anthos‏ ‎.(Salbburg, Austria‏ تم تنفيذ تقييم مورفولوجيا خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة باستخدام جسم مضاد ‎(Germany «Darmstadt<Merck-Millipore/Chemicon‏ أخذا في الاعتبار قطر الخلية ودرجة تفرع العملية. تم إجراء تجارب مثبط ‎T‏ كيناز ‎١‏ المرتبط بمستقبل ‎YY) So)‏ (؟ -مورفولينيل)إيثيل)-7"-(3-نيترو . بنزو يل أمينو)بنزي ‎tae)‏ زول -1-2-4 ‎Y)=N <Morpholinylethyl)-2-(3-nitrobenzoylamino benzimidazole ٠‏ -مورفولينيل ايثيل)-؟- ‎ju)‏ بنزو يل أميدو)-بنز - إيميدازول ‎N-(2-Morpholinylethyl)-2-(3-‏ ‎(SigmaAldrich, Hamburg, Germany ¢nitrobenzoylamido)-benz-imidazole‏ عند تركيز 5 نانو مولارء ببتيد مجال ‎TIR‏ المحتوي على مهياً يحث إنتيرفيرون ‎P=‏ المثبط ) ‎Invivogen,‏ ‎(San Diego, USA‏ عند تركيز ‎٠٠‏ ميكرو مولار وفقا لبروتوكولات المصنع. تم تنفيذ تثبيط بروتين ‎٠‏ تغليف بواسطة تعريض بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط الجيني لدرجة حرارة ‎BTV YY‏ لمدة ساعة. تم تنفيذ تجارب إعاقة مستقبل الجسم المضاد مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ عند تركيز جسم مضاد بمقدار ‎١١‏ ميكروجرام/مل. تم تنفيذ تجارب الإعاقة ‎NE‏ - نيتو -1 - ‎NOD / jd Jie inf‏ - نيترو أرجينين ميثيل إستر عند تركيز ‎٠٠١‏ ميكرو مولار لكل منها؛ تم استخدام 5-نيتروز ‎“N=‏ ‏أسيتيل -117-بنسيلامين عند تركيز ‎٠٠١‏ نانوجرام/مل. ‎7.1.١ YO‏ إصابة خلية أوليجو متغصنة كاشفة وإصابة خلية 11343 جليوبلاستوما لاك
"١ ‏في وسط تكاثر وتمت الإصابة‎ dele VE ‏منتجة لدبقيات قليلة التغضن لمدة‎ WIA ‏تمت تنمية‎
Merck-Millipore, Darmstadt, ) NanoJuice reagent ‏الكاشفا‎ NanoJuice ‏باستخدام عامل‎ ‏يرمز حمض نووي‎ Toll ‏مستقبل 4 شبيه ب‎ suppression vector ‏تستخدم ناقل قمع‎ (Germany
OriGene, ( HuSH 29 pGFP-V-RS ‏ريبوزي ذو الإنعطاف الحاد الصغير قائم على أساس ناقل‎ ‏,عتعكم8)_لحماية نوعية جسم مضاد لمستقبل ؛ شبيه ب [10. بالنسبة‎ Maryland, USA © ‏للتعبير عن بروتين تغليف مربوط عبر الغشاء في خلايا جليوبلاستوما 0343؛ تم دمج ناقل تعبير‎ ‏لتصوير الخلايا المصابة مع جين مفرط التعبير عن (ناقل‎ citrine expression vector ‏سترين‎ ‏من النوع 17 من النوع‎ Land) ‏من فيروس ارتجاعي بشري داخلي‎ 1179 ne ‏إلى‎ ١ nt ‏مع‎ 4 ‏التي تم‎ —GenBankAF331500.1 ‏فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد التي ترمز متوالية‎ ‏تم استخدام ناقل مناظر فارغ‎ .٠:© ‏في معدل قدره‎ (Genewro SA, Switzerland ‏توفيرها بواسطة‎ ٠
Life) Lipofectamine ‏جليوبلاستوما 11343 باستخدام‎ WIA ‏كعينة ضابطة. تمت إصابة‎ . (Technologies, Darmstadt, Germany ‏تبقيعات نسيج تصلب متعدد‎ YY) formalin ‏بالنسبة تبقيعات عامل النسخ قليل التغصن/بروتين تغليف المزدوجة ذات الفورمالين‎ ‏تم قطع نسيج التصلب المتعدد البشري وتم نزع البارافين من‎ cparaffin ‏الثابت المدمج ببارافين‎ Vo 88060 ‏وتمت إعادة المعالجة بماء عبر كحول مدرج‎ xylene ‏قطاعات © ميكرومتر في زيلين‎ ‏بواسطة‎ Endogenous peroxidase ‏نشاط بيروكسيداز داخلي‎ ald) ‏في ماء مقطر. تم‎ alcohol -methanol ‏في ميثانول‎ hydrogen peroxide ‏الشرائح في ا من بيروكسيد هيدروجين‎ Alaa ‏مل مولار تريس (هيدروكسي ميثيل)‎ ٠١ ‏بعد ذلك تم شطف الشرائح بماء مقطر وتم تقلها إلى‎ ‏(8ل:1)؛ و١ مل مولار من محلول ثنائي أمين‎ tristhydroxymethy)aminomethane ‏أمينو ميثان‎ ٠ ‏(الرقم‎ (EDTA) Ethylenediaminetetraacetic ‏الإيثيلين رباعي حمض الأسيتيك لماعم‎ ‏بعد‎ heat-induced antigen ‏الهيدروجيني 4( للحصول على استرجاع للمستضد المحفز بالحراري‎ ‏الغرفة؛ وتم الشطف في محلول فوسفات ملحي منظم وتمت‎ Bla ‏تم تبريد الشرائح إلى درجة‎ eel ‏وجسم مضاد‎ (Merck-Millipore ؛٠:7٠00( ‏الحضانة بكل من مضاد عامل النسخ قليل التغصن‎ ‏طوال‎ (GeNeuro, Geneva, Switzerland 1:55 +) 3521144 ‏لبروتين تغليف ؟ بي ؟ اتش‎ Yo §AA= ‏أرنب مضاد لحمار مرقم‎ Alexa ‏الليل عند ؛"م. بعد ذلك؛ تمت حضانة القاطعات ب‎ ‏اخ‎
YA
‏_للكشف عن عامل‎ (Probes, Darmstadt, Germany Technologies/Molecular Life ¢Y:€ + +) ‏لفأر مضاد لماعز مرقم - 000 لتصوير بروتين تغليف. بالنسبة‎ Alexa sy ‏النسخ قليل التغصن‎ ‏للتبقيع المزدوج لمستقبل ؟ شبيه ب 101/مستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع ألفاء تم قطع‎ ‏ب‎ and ‏وتمت حضانة © ميكرومتر من قطاعات بمضاد مستقبل ؛‎ frozen tissue ‏نسيج مجمد‎ all ‏نمو مشتق صفيحة من النوع‎ Jalal ‏مضاد‎ awa (Merck-Millipore ؛٠:٠٠١(‎ Toll © ‏طوال الليل عند 4 أم. تم الكشف عن‎ (Diego, California, USA eBiosciences, San 11:5 +)
Life ‏لجرذ (1:46060؛‎ alas jeld AA ‏مرقم‎ Alexa ‏باستخدام‎ Toll ‏ب‎ 4nd § ‏مستقبل‎ ‏ومستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع ألفا مع أرنب‎ (Probes Technologies/Molecular
Laboratories, Vector 11:90 +) biotinylated rabbit-anti-rat ‏لجرذ معالج ببيوتينيل‎ alias
Life ¢V:f++) streptavidin ‏_لستريبتافيدين‎ 1597 8) Alkxay (Bulingame, CA, USA 0 ٠ cnuclear stainings ‏على التوالي. بالنسبة للتبقيعات النووية‎ (Probes Technologies/Molecular
Sigma- ¢):) ++) Hoechst stain solution Hoechst ‏تمت حضانة القطاعات في محلول تبقيع‎
Vector) Vectashield ‏لمدة دقيقة وتمت التغطية ب‎ (Aldrich, Hamburg, Germany ‏متحد البؤر‎ Leica TCS SP2 AOBS ‏تم إجراء تحليل ميكروسكوبي بميكروسكوب‎ «(Laboratories . (Microsystems, Heidelberg, Germany Leica) yo
Cultured Cells ‏مزروعة‎ WIA ‏تبقيع‎ 5.1 ‏تم إجراء عملية تبقيع خلايا مزروعة في بارافورمالدهايد ثابت كما هو مبين من قبل. تم تخفيف‎ ‏كما يلي: تم استخدام الجسم المضاد لمستقبل ؛‎ Primary 0000085 ‏الأجسام المضادة الأولية‎ ‏الجسم المضاد لبروتين‎ ¢(Merck-Millipore, Darmstadt, Germany 1٠٠١٠ ١/١( Toll ‏شبيه ب‎ ٠
Sa Tan IGT EY ‏,من:ه6811)؛ مضاد‎ Geneva, Switzerland ¢0 + + [V) 3B2H4 ‏تغليف‎ ‎Covance, ٠٠٠١١ ) anti-2’,3’-cyclic nucleotide 3’-phosphodiesterase ‏داي ستيراز حلقي‎ monoclonal ‏,<5ل)؛_بروتين أساسي مضاد لميالين أحادي النسيلة‎ USA Princeton, New
Convance, Princeton, ¢) +++) ‏(بروتين أساسي من الميالين؛‎ anti-myelin basic protein polyclonal anti- ‏جسم مضاد لبروتين أساسي مضاد لميالين متعدد النسيلة‎ (Jersey, USA New Yo ‏مضاد‎ awa (Millipore, Schwalbach, Germany ¢Y:Y+++) myelin basic protein
Te8yV
—vq—
Merck-Millipore, Darmstadt, Nev ‏لجالاكتروسيريبوسيد؛ مضاد-؛٠ (كل من‎ ‏ومضاد‎ (Abeam, Cambridge, MA, USA ٠٠٠١١ ) ‏؟-نيتروتيروسين‎ alias ‏؛‎ (Germany
Abeam, Cambridge, MA, ¢) +++ /١( ‏منشطة‎ B ‏لخلايا‎ K ‏عامل نووي محسن سلسلة خفيفة‎ ‏لتصوير‎ )01:5 08٠0 ‏أجسام مضادة مترافقة مع ألكسا فلور 88؛ وألكسا فلور 0% (كلاهما‎ (USA 5( 4,6-diamino-2-phenylindol ‏فينيليندول‎ — ١ - ‏الإشارة. تم تبقيع الأنوية ب 7604-داي أمينو‎ © . (Roche, Basel, Switzerland ‏مستحضر حمض نووي ريبوزي؛ تخليق الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين المتمم‎ 9.١ ‏والحساب الكمي لتفاعل سلسلة بوليمراز‎ complementary Deoxyribonucleic acid (cDNA) ‏انتساخ عكسي كمي‎
RNeasy ‏الخاصة بالمزرعة باستخدام إجراء‎ WAN ‏تم إجراء تنقية حمض نووي ريبوزي من‎ Ve ‏تم الانتساخ العكسي للحمض النووي الريبوزي المعزول باستخدام‎ (Qiagen, Hilden, Germany)
Life ) ‏طقم انتساخ عكسي للحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين المتمم عال الكثافة‎ ‏لعنام مذ/»عنومامصاء»1). تم إجراء التحديد الكمي لمستويات تعبير الجين على نظام‎ Biosystems (Life Technologies/Applied Biosystems) 7900111 ‏متوالية‎ detection system ‏اكتشاف‎ ‎Life Technologies/Applied ) Power SybrGreen ‏باستخدام وسيلة خلط عامة من نوع‎ ٠
Life ( PrimerExpress 2.0 ‏تحديد المتواليات الأساسية باستخدام برنامج‎ & «(Biosystems amplicons ‏فيما يتعلق بتوليد مستنسخات‎ HWBAY) Sg (Technologies/Applied Biosystems (V ‏(لمتوالية رقم‎ TLR4_fivd: CTGGGTTTCTGCTGTGGACA (A ‏(المتوالية رقم‎ TLR4_rev: AGGTTAGAAGCCTCGTGCTCC ٠ )4 ‏(المتوالية رقم‎ riNOS_fwd: CTCAGCACAGAGGGCTCAAAG ( ٠١ ‏(المتوالية رقم‎ riINOS_rev: TGCACCCAAACACCAAGGT ( ١١ ‏(المتوالية رقم‎ huiNOS_fwd: TGAGGAGCAGGTCGAGGACT ( "١" ‏(المتوالية رقم‎ huiNOS_rev: TGATAGCGCTTCTGGCTCTTG ( ١١ ‏(المتوالية رقم‎ huGAPDH_fwd: TGGACCTGACCTGCCGTCTA + (V¢ ‏(لمتوالية رقم‎ GAPDH _rev: AGGAGTGGGTGTCGCTGTTG ‏اخ‎
ل ‎TNFa_fwd: AGCCCTGGTATGAGCCCATGTA‏ (المتوالية رقم ‎(Yo‏ ‎TNFa_rev: CCGGACTCCGTGATGTCTAAG‏ (المتوالية رقم ‎١١‏ ( ‎TL1(3_fwd: GAAACAGCAATGGTCGGGAC‏ (المتوالية رقم ‎(VV‏ ‎TLIG_rev: AAGACACGGGTTCCATGGTG‏ (لمتوالية رقم ‎(OA‏ ‎TL6_fwd: GTTGTGCAATGGCAATTCTGA ٠‏ (لمتوالية رقم ‎(V4‏ ‎TL6_rev: TCTGACAGTGCATCATCGCTG‏ (لمتوالية رقم ‎)٠١‏ ‎GAPDHIwd: GAACGGGAAGCTCACTGGC‏ (لمتوالية ‎(Y)‏ ‎GAPDhLrev: GCATGTCAGATCCACAACGG‏ (المتوالية رقم ‎(YY‏
. (Y ‏(المتوالية رقم ؟‎ 010110: GGTTCCAGAGGCCAAACATC
.)٠؛ ‏(لمتوالية رقم‎ ODCj-ev: GTTGCCACATTGACCGTGAC ٠ ‏تم استخدام ديهيدروجيناز 7-فوسفات جليسرالدهايد و ديكربوكسيلاز أورنيثين في شكل جينات‎ ‏نسبية تم تحديدها‎ gene expression levels ‏ومستويات تعبير عن الجين‎ reference genes ‏مرجعية‎ ‎Life Technologies/Applied ) ‏طبقاً لطريقة وحدة معايرة لقياس حمض نووي ريبوزي‎ + ‏متوسطة‎ ad ‏تم قياس كل عينة في رباعيات؛ تم توضيح البيانات في شكل‎ (Biosystems
‎Vo‏ انحراف قياسي وتم تطبيق اختبار ؛ لكي يتم تحديد الأهمية الإحصائية. اه النتائج ‎١-7-١‏ ضبط موضع جرعة بروتين تغليف بالنسبة لآفات التصلب المتعدد نشطة وبالقرب من ‎WIA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغضن المتبقي تم دراسة استخدام التحليلات المناعية النسيجية ‎immunohistological analyses‏ لموضع بروتين ‎٠‏ تغليف في عينات نسيج المخ البشري ‎human brain tissue‏ يكشف ذلك عن وجود بروتين تغليف الوفير في شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي القريبة من آفات التصلب المتعدد النشطة ‎(CAL)‏ ‎(Fig 1B‏ وأيضاً حواف من ‎CALs‏ بالقرب من ‎WA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن الموجب من عامل النسخ قليل التغصن (الشكل رقم ١ج).‏ يكون شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي في مسافة إضافية خاصة بآفات لا توضح النشاط المناعي لبروتين تغليف (الشكل رقم ١أ).‏ لكي يتم البرهان ‎Yo‏ الجيد للتأثير المحتمل الخاص ببروتين تغليف على؛ خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن المتبقي وبالتالي على إصلاح الميالين وبالتالي نسعى لأن يكون مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ ومستقبل ألفا لاك
و لعامل النمو المشتق من الصفائح ‎LOA Gla‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن موجبة مزدوجة. يمكن أن نقوم باكتشافها في أنواع المخ الصحيحة (الشكل رقم ١د-د”‏ ) ‎Ay‏ شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي من مرضى التصلب المتعدد (الشكل رقم ‎١‏ ه- ه ") ‎Ay‏ شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي من مرضى التصلب المتعدد (الشكل رقم ١ه‏ -ه ”). تم فهم ذلك بشكل واضح في مخ 0 التصلب المتعدد؛ يمكن اكتشاف خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن من الموجب مستقبل 4 شبيه ب ‎Toll‏ بالقرب من ‎WA‏ معبرة عن بروتين تغليف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 7 أو من بروتينات مفرزة ‎secreted protein‏ مناظرة والتي تجعلها ‎ALE‏ لاستهدف مساعد مرضي من مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ كما تم وصفه '. وعلى الرغم من ذلك؛ فإن ذلك يتكون من نتيجة غير متوقعة والتي تفتح مناطق غير منظورة من التطبيقات بسبب أن مستقبل 4 شبيه ب ‎Toll‏ ‎٠‏ معروفة من قبل بأنها معبرة في مثل تلك الظروف في خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن وكل من الكثير منها كما لم يتم الكشف عنها بسبب بروتين مغلف فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 7 ‎Jie‏ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف والذي يمكن التنبؤ به بالتالي لكي يتفاعل بشكل مباشر مع خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن عند نفس الخطوة الدقيقة من التمايز مع تأثيرات كبيرة على جهد ‎dallas‏ بالميالين ‎.myelinating potential‏ ‎V0‏ ١-7-؟‏ التعبير عن مستقبل 4 شبيه ب ‎Toll‏ من خلال جرذ تمت الزراعة به و خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن بشرية تكون الدراسات السابقة قد تم التثبت منها بشكل أساسي من خلال التأثير الالتهابي ‎inflammatory‏ ‎effect‏ من مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ المعتمد على ‎pro-5‏ من ‎WAY‏ الدبقية الأحادية ‎monocytes‏ ‏كما هو الحال مع الخلايا التغضنية *' ‎dendritic cells™‏ يتم التثبت من مضاد مستقبل 4 ‎and‏ ‎Yo‏ ب ‎Toll‏ المرقم بشكل مناعي من خلال التعبير عن مستقبل عند السطح بالنسبة لكل من الخلايا المنتجة البشرية ‎ALE‏ التغصن (على سبيل ‎Jha‏ 7ج و7ب). بالإضافة إلى ذلك المعالجة التي يتوسطها حمض نووي ريبوزي ذو الإنعطاف الحاد الصغير الخاصة في خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن جرذية التي لها خاصية إلى حد ‎lad pS‏ يتعلق بالترقيم المناعي ‎immunolabeling‏ ‏السابق (الشكل رقم "بء ب"). لكي يتم تقييم حركيات التعبير عن المستقبل لمستقبل 4 شبيه ب ‎Toll YO‏ من خلايا منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن الصغير إلى خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن ناضجة وقد قدمنا بإجراء التبقي المشترك باستخدام الجسم المضاد -جلاكتوسيربوسيد وأيضاً أجسام ا
دو مضادة لبروتين أساسي من مضاد ميالين؛ مرقم خاص بخلايا منتجة لدبقيات قليلة التغضن أكثر بعد ثلاثة إلى ستة أيام من التمايز في الزراعة (الشكل رقم "ج -د'). ‎deg‏ نحو ‎pie‏ تم اكتشاف التعبير عن جين مستقبل ‎receptor gene‏ لمستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ على مدى الزمن بحيث يتم التنظيم الهابط أثناء فترة التمايز (الشكل رقم ‎(IY‏ بينما ينتج اكتشاف بروتين مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ ‏© معين فقط إشارة ضعيفة عند نقاط زمنية متأخرة في ‎Ha‏ ناضج من الناحية الظاهرية ‎WIA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن (الشكل رقم ؟د) بالمقارنة بخلايا أصغر. ‎YY)‏ من حث خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة من خلال بروتين تغليف الذي يحث التعبير عن سيتوكينات التهابية و سينثاز أكسيد نيتريك قابل للحث تم إجراء الحث لخلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن من خلال بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط تم ‎٠‏ تحلله في وسط (بروتين تغليف قابل للذوبان ؛ ‎٠٠١‏ نانو جرام/مل؛ الشكل رقم ‎(Iv‏ المغلف على أطباق مزرعة الخلية (بروتين تغليف صلب؛ الشكل رقم “ب) أو التعبير على السطح من خلايا ورم دبقي تم نقل العدوى لها («01714<0؛ الشكل رقم ١ج-ه)‏ الذي يؤدي إلى ‎sal)‏ انتساخية ‎transcriptional increase‏ خاصة بسينثاز أكسيد نيتريك ‎LB‏ للحث ‎Jie‏ الحث الخاص بقابلية الالتهاب. وتتم مقارنة مركبات السيتوكين ‎ie‏ عامل ورم نيكروسيس من النوع ‎ill‏ إنترلوكين ‎١-‏ ‎٠‏ (؟ و إنترلوكين-6 (الشكل رقم ط -ك) بالمقارنة بظروف عينة المقارنة (محلول منظم أو ناقل فارغ ‎empty vector‏ تمت معالجته). وبدوره فإن التعبير عن سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز محسن يؤدي إلى زيادة تعتمد على تركيز بروتين تغليف من ضغط نيترو فعال ‎nitrosative stress‏ بما في ذلك منتج أكسيد النيتريك في مواد طافية من الخلية ‎cell supernatants‏ (الشكل رقم "ح). وعلى نحو مثير فإن السمات الظاهرية لجرذ خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة تظل غير متغيرة ‎٠‏ أثناء حث بروتين تغليف كما هو موضح من خلال تبقيع ستاتين من خلية دبقية قليلة التغصن قد تم ‎ila)‏ بعد يوم واحد وخمسة أيام من التعرض لبروتين تغليف (الشكل رقم و - ز). تم أيضاً اكتشاف خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن الموجب لجلاكتوسيربروسيد بحيث أنه يعبر عن مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ (الشكل رقم دب؛ ب) مع حث باستخدام بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط ‎JS)‏ من المحاليل وأيضاً تم التغليف على سطح طبق) وعلى نحو مشابه انتساخ سينثاز ‎Yo‏ أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز تم حثه بشكل مشابه (الشكل رقم #أ). بالإضافة إلى ذلك؛ فقد لاحظنا أن حث بروتين تغليف لا يؤثر على البقاء على قيد الحياة ‎LS)‏ تم الكشف عن ذلك من خلال ‎Te8yV‏
اا _ ‎TUNEL‏ والحساب الكمي من أعداد الخلية الكلية؛ ‎aly‏ يتم توضيح البيانات) ولا يتم حث النمط الظاهري من خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الهرم (تم فحصه بواسطة (تبقيعات م-جلاكتوسيداز ‎¢B-galactosidase‏ ولم يتم توضيح البيانات). يؤدي حث بروتين تغليف من جرذ ناضج ‎WA‏ ‏منتجة لدبقيات قليلة التغصن ‎¢matOPCs) matured rat oligodendrocyte precursor cells‏ & © الحفاظ عليه في وسط تمايز لمدة ستة أيام) مما يؤدي إلى تفاعل التهابي ‎proinflammatory‏ ‎reaction‏ أضعف إلى حد كبير كما تم تحديد ذلك من خلال مستويات الانتساخ سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز» © عامل ورم نيكروسيس من النوع ‎(al‏ إنترلوكين-١‏ بيتا و» إنترلوكين ‎T=‏ ‏بالمقارنة مع تأثيرات خاصة بخلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن غير ناضج (الشكل رقم 4). تكون تلك الملاحظة متسقة مع مستويات التعبير المنخفضة عن مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ الموجودة ‎٠‏ في ‎WIA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن ناضج (الشكل رقم 7) واقتراح الحساسية الفائقة الخاصة بخلايا غير ناضجة نحو بروتين تغليف من مستوي تعبير مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ مواز. ‎:4-7-١‏ تتوسط تأثيرات بروتين تغليف كل من مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ والاستجابة المناعية ‎proinflammatory response‏ الموجودة في كيناز ‎١‏ المرتبط بمستقبل إنترلوكين-١٠/؛؛‏ مجال ‎TIR‏ ‏المحتوي على مهياً يحث إنتيرفيرون-7 و عامل نووي محسن سلسلة خفيفة ‎B PAIK‏ منشطة 00 لكي يتم تحسين الخاصية الخاصة ببروتين تغليف نحو مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ ولكي يتم بعث الضوء على إشارة التيار البعدي ‎downstream signaling‏ فقد قمنا بإجراء عدد من التجارب الخاصة بالتحكم (الشكل رقم 6). يؤدي تنشيط الحرارة من بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط قبل حث خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة إلى نقص كبير من حث سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز بالمقارنة بعينات المقارنة (الشكل رقم ١أ).‏ يمكن ملاحظة نقص كبير مشابه من الانتساخ لسينثاز ‎٠‏ أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز باستخدام انسداد يتوسطه الجسم المضاد لمستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ ‏وبالتالي التثبت من خاصية بروتين تغليف نحو المستقبل المذكور والسمات ذات الصلة المتعلقة بتأثيرات تالية للالتهاب الأولي (الشكل رقم 7د). لكي يتم وضع الضوء على مسارات داخل الخلية ‎intracellular pathways‏ على تنشيط مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ بواسطة بروتين تغليف فقد ‎Lad‏ ‏بفحص أدوار اثنين من المسارات البعدية ‎downstream pathways‏ المعروفة يلي ذلك ‎Loin‏ ‎YO‏ مستقبل 4 شبيه ب ‎(Toll‏ يشتمل مسار معتمد على الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88 ‎(MyD88) Myeloid differentiation primary response 88‏ على كل من كيناز ‎4/١٠-‏ مرتبط ‎YY‏
و بمستقبل إنترليوكين ‎١-‏ ومسار مستقل للاستجابة الأولية للتمايز النخاعي ‎AN‏ من ‎TIR‏ المحتوي على مهياً يحث إنتيرفيرون-7. مع انتساخ لمثبط كيناز ‎١‏ المرتبط بمستقبل إنترلوكين-٠/©‏ أو ببتيد مثبط مجال ‎TIR‏ المحتوي على ‎bes‏ يحث إنتيرفيرون-7 ينتج عنه نقص كبير في مستويات التعبير عن سينثاز أوكسيد نيتريك قابل للتحفيز القليلة في وجود بروتين تغليف (الشكل رقم 7ب؛ ج) الذي يوضح التنشيط الذي يتوسطه بروتين تغليف من كل من الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88 المستقل وايضاً مسار انتساخ إشارة ‎signal transduction pathway‏ يعتمد على الاستجابة الأولية للتمايز النخاعي 88؛ يمكن أن يتم تغطية كل من المسارات على عامل نووي محسن سلسلة خفيفة ‎K‏ لخلايا ‎B‏ منشطة نقل موضع نووي ‎translocation‏ تدعاعده. وباستخدام الأجسام المضادة من عامل نووي محسن سلسلة خفيفة ‎K‏ لخلايا 8 منشطة قد أثبتنا أن محاكاة ‎٠‏ -بروتين تغليف تؤدي لزيادة قوية من ‎LOA‏ منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن مع ضبط موضع عامل نووي محسن سلسلة خفيفة ا لخلايا 13 منشطة نووي (الشكل رقم 76 ه - ز) الذي يوفر شرحاً خاصاً بالزيادة المتحكم فيها في الانتساخ الخاص بالسيتوكينات الالتهابية. ‎:0-7-١‏ حث يتوسطه بروتين تغليف من مرقم ضغط نيتروساتيف ‎nitrosative stress marker‏ من نيثروتيروسين ‎NItrotyrosine‏ ‎١‏ أكسيد النيتريك؛ والتي تزيد إلى حد كبير بعد ذلك محاكاة بروتين تغليف التالية المتزايدة (انظرء الشكل رقم ؟ ح) والذي يكون عبارة عن أنواع نيتروجين متفاعلة. يمكن أن يتفاعل أكسيد النيتريك مع العديد من الجزيئات بداخل الخلية ‎Ly intracellular molecules‏ في ذلك البروتينات وأحماض نووية ‎nucleic acids‏ ومركبات شحمية ‎clipids‏ والتي ينتج عنها تشكيل وحدات بنائية من ؟- نيتروتيروسين. اكتشفنا أن التعريض التعرض لخلايا منتجة لدبقيات ‎ALE‏ التغصن جرذي خاص ‎٠٠‏ -_ببروتين تغليف ناتج عودة ‎BUY‏ يمكن أن يؤدي إلى زيادة قوية من ‎WA‏ موجبة ‎“Vd‏ ‏نيتروتيروسين في مقارنة مع عينات مقارنة لمحلول منظم (الشكل رقم اب؛ ‎do‏ ج و ج) والتي توضح حث ضغط نيتروساتيف يتوسطه أكسيد النيتريك. وعلى الرغم من ذلك وعند الحضانة المسبقة باستخدام جزيء ‎NO - L) inhibiting molecule Jani‏ نيترو أرجينين ميثيل إستر). تم اكتشاف بروتين أكسيد النيتريك بأنه قد تم تقليله بشكل كبير ( لم يتم توضيح البيانات)؛ حيث أن ‎Yo‏ تشكيل ؟-نيتروتيروسين موجب من خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن (الشكل رقم 7د د). ‎Lexie‏ يتم استخدام ‎NOD‏ -نيترو أرجينين ميثيل إستر والمتشاكل غير الفعال من 18 ‎Lm i=‏ — ‎1.4y‏
و ‎Jie cin)‏ إتر في شكل عينة مقارنة سالبة فإن صيغة 7-نيتروتيروسين التي يتوسطها بروتين تغليف والتي لا يتم التأثير عليها (الشكل رقم ‎(a ca ١‏ وعلى الجانب ‎AY)‏ فإن وضع 8 - نيتروسو ‎N=‏ - أسيتيل بنسيلامين ومانح أكسيد نيتريك قوي؛ وتم استخدامه في شكل عينة مقارنة موجبة ونتج ‎die‏ معالجة بنيتروتيروسين ‎nitrotyrosinylation‏ من معظم كل خلايا منتجة لدبقيات © قليلة التغصن (الشكل رقم 7 أ و'). وعلى نحو مهم فإن 7-نيتروتيروسين موجب لخلايا منتجة
لدبقيات قليلة التغصن؛ تم الكشف ‎die‏ من خلال التعبير الخاص بها من مرقم ‎ale‏ منتجة مستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع ألفا يمكن أن يتم اكتشافه في شيء أبيض يظهر بشكل طبيعي من أمخاخ المرضى (الشكل رقم ‎١‏ ز-ز") التي توضح آلية ضغط متعلقة بصور مرضية في التصلب المتعدد.
‎٠‏ ١-؟<1:‏ تأثيرات التعبير عن الميالين من ‎WA‏ منتجة لدبقيات ‎ALB‏ التغصن وبعد تلك الملاحظات فقد قمنا بفحص ما غذا كان بروتين تغليف يؤثر على تمايز خلية قليلة التغصن موضحة بالضرورة فيما يتعلق بأنشطة إصلاح الميالين. ولهذا السبب؛ فإن خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن من الجرذ يحث بروتين تغليف وتم تقييمه فيما يتعلق بالتعبير عن بروتينات ميالين نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي ‎FY)‏ = نيوكليوتيد حلقي ‎=F‏ فوسفو داي
‎١‏ إستيراز) بعد ثلاثة أيام من حث بروتين تغليق و بروتين أساسي من الميلين بعد ست أيام من الحث؛ على الترتيب. كشفت النتائج عن أن بروتين تغليف تقلل إلى حد كبير من نيكلوتيد ‎=F‏ ‎shag‏ داي ستيراز حلقي والخلايا الموجبة لبروتين أساسي من الميالين (الشكل رقم ‎("IA‏ ‏بالمقارنة مع التعبير غير المتغير من مرقم المادة المنتجة ل ‎+f‏ )7 و- ز'). أوضح ذلك تفاعل تمايز خلوي ‎cellular differentiation reaction‏ معيق في وجود بروتين تغليف. وعلى الرغم من
‎٠‏ ذلك؛ فإن إضافة “18 - نيتو ‎Lm‏ - أجيئين ميئل إستر ولكن ليس ‎NOD‏ -نيترو أرجينين ميثيل إستر في موازاة مع محاكاة بروتين تغليف يمن أن تنقذ تعبير بروتين أساسي من الميالين (الشكل رقم ‎A‏ ‏هه -ح)؛ وبالتالي فغن حدوث الرابطة المباشرة بين تكوين 7 -نيتروتيروسين من خلال ضغط نيتروستاتيف وقدرة تمايز خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة المنخفضة. ‎-١‏ تحليل النتائج
‎Yo‏ في إعادة المعالجة بالميالين من الجهاز العصبي الفعالة في أمراض إعادة المعالجة الميالين الالتهابية ‎Jie newroinfammatory demyelinating diseases‏ التصلب المتعدد يعتقد أن ذلك
‎Te8yV
ب
يرجع بشكل أساسي إلى قدرة تم تقليلها من خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن المتبقي الخاص بالتمايز الجيد و أكسونات معالجة بالميالين تمت إزالة الميالين منها 113 ‎remyelinate‏
3 لومحم ‎demyelinated‏ ولكن لا يوجد ‎dew‏ كبيرة خاصة بجزيء مرضي علوي ‎upstream‏ ‎pathogenic molecule‏ معروف بأنه يسبب إعادة المعالجة بالميالين. إن الدراسات السابقة بالفعل
© توضح أن بروتين مغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشاً من النوع 17 يطلق عليه أيضاً ‎pate‏ ارتجاعي مرتبط مع التصلب" عندما يتم الحصول عليه من جسيمات فيروسات ارتجاعية
' ؛ والتي تمنح تأثير التهابي على نظام ‎WA‏ أحادية النواة ‎activating mononuclear adic‏
‎cells‏ للجهاز المناعي الفطري ‎innate immune system‏ والذي؛ بدوره؛ ينتج سيتوكينات التهابية
‏كبيرة ‎.٠١‏ وعلى الرغم من ذلك فإن الارتباط المباشر بين بروتين تغليف وقدرة خلية الأوليجو
‎٠‏ المتغصنة الكاشفة قد تم تقليلها لم يتم توضيح ولا يمكن أن يتم استخدامه. وهنا فقد قمنا بتوضيح أن بروتين تغليف يمكن اكتشافه في نسيج الجهاز العصبي متأثر بالتصلب المتعدد وأن بروتين تغليف يكون قادراً على التداخل مع تمايز خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة خلال الوجود غير المعروف المسبق من مستقبل بروتين تغليف؛ و مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ على خلايا منتجة لدبقيات
‎ALE‏ التغصن عند خطوة (خطوات) تمايز معينة. يكون سبب التأثير الضار هو سينثاز أوكسيد
‎No‏ تنيتريك ‎iB‏ للتحفيز. يستجيب الضغط المذكور للنتائج الموجودة في تشكيل نيتروتيروسين ويؤثر بشكل مباشر على تعبير بروتين ميالين ‎myelin protein‏ وعلى نحو مفيد فإن محاكاة بروتين تغليف لا تؤثر على معدلات البقاء للخلية خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة والصور الظاهرية الموجودة والتي تقترح أن الإشارات التي يتوسطها بروتين تغليف لا تستهدف عناصر هيكلية خلوية ‎lay cytoskeletal elements‏ تمت ملاحظته ويدعم الجدة الخاصة بالكشوفات غير المتوقعة
‎٠‏ الحالية فإن الدراسات السابقة قد أدعت غياب مستقبل ؛ شبيه ب ‎Toll‏ على ‎WA‏ دبقية قليلة التغصن في المخ البشري. وعلى الرغم من ذلك؛ وعلى العكس من المعرفة السابقة من النطاق فيمكننا أن نوضح بشكل جيد أن لا يعبر عن خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن أساسي من المزرعة (لكل من تلك من الجرذان ومن أصل بشري) ولكن أيضاً في خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن بشري متبقي موجب لمستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع ألفا في نسيج التصلب
‎Yo‏ المتعدد. يمكن اشتقاق تلك الاختلافات من حقيقة أن ‎Lehnhardt‏ وزملاؤه قد استخدموا مرقمات أكثر عمومية 4 ‎٠‏ في ما يتعلق باكتشاف خلية قليلة التغصن بينما نعتمد على المرقم المنتج المقبول
‎Te8yV
الا
من مستقبل عامل نمو مشتق صفيحة من النوع ‎You ll‏ من ذلك. وعلى الرغم من ذلك؛ اكتشفنا أن
نمط معين من التعبير في خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن يكون خاصاً بزمن أول عندما يكون
ذلك غير موجوداً. بالإضافة إلى ذلك؛ فقد قمنا بملاحظة نقصاً يتم التحكم فيه من مستقبل ؛ شبيه
ب ‎Toll‏ أثناء تطفير خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة مما يقترح تعبير المستقبل وبعد ذلك احتمالية
© أن يكون بروتين تغليف قد تم تقييده ‎Lad‏ يتعلق بخلايا غير ناضجة ‎immature cells‏ وعلى الرغم من ذلك؛ يكون الاكتشاف المذكور متعلقاً بالنواحي المرضية حيث أنه ينتج عنه خلايا قادرة على التفاعل بشكل مباشر مع بروتين تغليف مباشر يتم التعبير عنه وإطلاقه في آفات التصلب المتعدد.
وفي ضوء تلك النتائج نستنتج أن بروتين تغليف من فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎lad‏ من النوع 7 عبارة عن مكون مناعي مرضي
‎jmmunopathological component) +‏ من التصلب المتعدد ولكنه يمكن أن يبذل تأثيراً سلبياً مهماً على أنشطة إصلاح الميالين. وبالتالي يمكن الوصول إلى أن قدرة الإصلال القليلة كما تمت ملاحظتها في العديد من مرضى التصلب المتعدد اثناء مدى المرض والذي يكون ناتجاً عن تنشيط عناصر فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد/فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lisl‏ من النوع
‏7 . ومن الجدير بالملاحظة أن الدراسة السابقة تصف تأثيرات تجريبية من بروتينات تغليف
‎Vo‏ تجريبية فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lind)‏ من ‎Weill‏ تم تشفيرها من خلال نسخة غير جيدة ‎je)‏ قادرة على إنتاج نشاط آر تي ‎RT‏ ولا جسيمات منه حيث أنه يتم ذلك بدون متواليات تشفير ‎coding sequences‏ .في جينات ‎gag‏ و ‎ae (pol‏ إدراجات تابتة على الكروموسوم ‎iY‏
‎chromosome 5‏ يمكن التعبير عن بروتين تغليف من خلال أي من جين التشفير ‎coding gene‏
‏فقط من عنصر فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lina)‏ من النوع 1770 (بروتين تغليف؛ أو موضع
‎٠‏ فيروس ارتجاعي بشري داخلي ‎Lund)‏ من النوع ‎(BIW‏ الذي له أربعة إلغاءات في الحمض الأميني في جزء الطرف © من نطاق السطح المسبب بشكل واضح لمسار خلوي ‎cellular routing‏ خاص والمعروف بأن به تعبير في الكائن الحي عن مستوي بروتين تم تقييده فيما يتعلق بالمشيمة
‏"ء *. يكون هذا البروتين بالفعل عبارة عن مثلا "بروتين فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ منزلي يلعب الآن دوراً فسيولوجيا في نسيج الأرومة الغازية المخلوية ‎syncytiotrophoblast‏
‎JEL tissue Yo‏ يطلق عليه 'سينكتين”' ‎Syneytin™®‏ يمكن أن يكون النطاق الفيوسوجيني ‎fusogenic domain‏ في بروتين تغليف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشاً من النوع17 وأيضاً
‎Te8yV
طم
نطاق ربط مستقبل ؛ شبيه ب ‎(Toll‏ يمكن أن يكون واحد أو أكثر من الأنواع الفرعية لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشا من النوع 17 (على سبيل المثال؛ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف أو سينكتين). تم التنظيم العالي للإتاحة الخاصة بالبروتين خارج الخلية أو السطحي مع التعرض الكبير لنطاق فعال والذي تم تنظيمه بشكل عال والذي له دور فسيولوجي
من سينكتين يظل مدفوناً في الأرومة الغازية المخلوية ويكون محدوداً في الوجود في المشيمة ‎(Jul, placenta‏ تظهر_السمة_المرتبطة_ بالمرض في ‎Ade‏ كبيرة من التنشيط غير الفسيولوجي؛ على سبيل المثال من خلال عوامل عدوى بيئية معينة ‎ATT‏ البشر أو من الظروف التجريبية لنقل العدوى التجريبي في المعمل أو في الكائن الحي. تم تقرير أن سينكتني موجوداً في دبق نجمي الخلايا الجهاز العصبي الخاص بالأفراد مع التصلب المتعدد ولكن
‎٠‏ باستخدام جسم مضاد تم ذكره في مكان ‎AT‏ لاكتشاف النوع الفرعي فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع17 فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف وليس سينكتين ‎OS‏
‏أن تكون متوالية سينكتين غير مهمة ويمكن التعبير عنها من خلال التوليد الجيني ‎transgenesis‏
‏في الخلايا النجمية الفأرية ‎mouse astrocytes‏ التي تسبب إطلا سيتوكينات ضارةٍ لخلايا قليلة التغصن ‎١١‏ ولكن ‎had‏ المعالجة ‎transgenic mice‏ تكشف عن عدم قابليتها للتطبيق ( .©
‎Power's personal communication to H.
Perron, Neurovirology symposium, San Diego, © ‏المرجلات القولونية‎ lESh Antony and colleagues ‏الرغم من ذلك؛ وبينما قام‎ Jey (2007
‎ALB ‏القولوني العصبي الغدي) من الدبقيات‎ JBL ‏_من نوع (داء‎ adomatosis polyposis coli ‏القولوني العصبي الغدي) الخاص السمية الخلوية‎ JBL ‏التغصن من الميلانين الموجب (داء‎
‏التي يتوسطها سينكتين في أمخاخ جرذان ‎dallas‏ بشكل جيني ‎«transgenic mouse brains‏ والتي
‎٠‏ تكون قادرة فقط على توضيح ‎WIA‏ منتجة لدبقيات قليلة التغصن غير ناضج والذي يكون قابلاً لوجود ضفائر صغيرة التهابية ‎proinflammatory cues‏ يتوسطها بروتين تغليف التي تكون معرضة لضفائر التهابية يتوسطها بروتين تغليف عندما لا تكون ‎WIA‏ ناضجة ‎mature cells‏ وبالتالي؛
‏فإن نتائج تلك الدراسة تكون واضحة الآن وينتج عنها ظروف تجريبية مرتطبة مع الظروف الخاصة بها من التعبير الخاضع لبروتين مشيمي ‎placental protein‏ في خلايا المخ ‎brain cells‏
‎YO‏ وعلى العكس من ذلك فإن تلك النتائج التي تم استنتاجها من الظروف الصناعية تكشف ‎OY)‏ عن وجود آلية ضارة والتي تتعامل مع قدرة الإصلاح الداخلية للجهاز العصبي المركزي في البالغ وليس
‏ل
وب السمة المرضية التصلب المتعدد مثل السمات السائدة والفقد المتوسط المناعي من الخلايا قليلة التغصن وأغلفة الميالين مع تلف أكسونات. وبالفعل فإن التأثيرات التي يتوسطها بروتين تغليف على الخلايا المناعية في ارتباط مع الآفات الالتهابية الجهاز العصبي قد تم توثيقها الآن 1025 7 ولكن لم توضح أي دراسة سابقة أن السمات المرضية المباشرة من بروتين تغليف لفيروس ارتجاعي 0 بشري داخلي ‎lad)‏ من ‎Weal‏ على الخلايا الدبقية مع تضمين الإعاقة الخاصة بلويحات التصلب المتعدد خاصة بعودة المعالجة بالميالين من خلال خلايا منتجة لدبقيات قليلة التغصن. ترتبط النتائج الحالية بمرض مناعي للمخ التصلب المتعدد نسيجي مناعي يوضح تعبير عن بروتين تغليف كثيف في لويحات التصلب المتعدد نشطة أو عند الطرف من الآفات النشطة والتي تدعم الآن الدور المذكور في عيوب معروفة في عملية إعادة المعالجة بالميالين بواسطة خلية الأوليجو ‎٠‏ المتغصنة الكاشفة في آفات التصلب المتعدد. ‎J‏ رقم 7: انسداد عودة المعالجة بالميالين الذي يتم حثه من خلل بروتين مغلف من عائلة فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 17 والذي تتم معالجته بشكل فعال باستخدام الجسم المضاد لبروتين تغليف يكون بروتين الغلاف من غلاف عائلة فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 17 (بروتين ‎١‏ تغليف؛ وعلى نحو خاص من التصلب المتعدد المرتبط مع النوع الفرعي من فيروس ارتجاعي؛ فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف) والذي يكون عبارة عن مثبط مهم من القدرة الخاصة بإعادة الميالين من خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة بالنسبة للتمايز بداخل قليلات التغصن الناضجة المنتجة للميالين والتي تظهر في شلك خطوة مهمة في عملية إعادة المعالجة بالميالين. وقد قمنا بفحص تأثير بروتين فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف على ‎٠‏ التعبير الخاص باثنين من المرقمات المختلفة من تمايز قليلات التغصن: ‎CNPase -‏ (7 ء ‏ — نيوكليوتيد حلقي -؟'- فوسفو هيدرولاز ‎2°,3’-Cyclic nucleotide-3’-‏ ‎(phosphohydrolase‏ تم تمثيله 4 7 من بروتينات الميالين ‎myelin proteins‏ الكلية ‎Ally‏ تم تمثيلها في السيتوبلازم ‎cytoplasm‏ من غلاف .من الأكسونات قليل التغضن ‎oligodendroglial‏ ‎ensheathment of axons‏ غير ‎z=‏ من الأكسونات ‎٠.‏ تكون نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي ‎YO‏ عبارة عن بروتين خاص بالميالين المعروف بأنه يتم تخليقه من خلال خلايا دبقية ‎ALE‏ التغصن ا
ل ‎MBP -‏ (بروتين أساسي من الميالين) يتكون بأكثر من 770 من بروتينات الميالين وتلعق دوراً رئيسياً في دمج الميالين في الجهاز العصبي المركزي والطرفي. يظهر أنها تكون متتابعة بعد نيكلوتيد ‎ha dT‏ داي ستيراز حلقي حيث أن كل منها تكون في الكائن ‎all‏ وفي المعمل وتكون عبارة عن مرقم خاص بخلية ‎ALB‏ التغضن ناضجة ‎mature oligodendrocyte‏ يكون هدف © الدراسة الحالية هو تحديد ما إذا كان الجسم المضاد لبروتين تغليف ‎ie‏ 6870801 الجسم المضاد أحادي النسيلة لبروتين تغليف جلوبولين مناعي ‎(IgG4) tz‏ 64 نان ماع 1:00 البشري يمكن أن يعيق تثبيط نضج خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة المستحث بواسطة فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف. وبالفعل فإن مثل هذا التأثير يمن أن يكون عبارة عن مؤشر المضادة إعاقة عودة المعالجة بخلايا الميالين ‎"remyelinating cells‏ لخصائص الجسم المضاد. ‎٠‏ ولكي يتم اختبار تلك الفرضية؛ تمت حضانة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة بشري في مزرعة أساسية باستخدام خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة في مزرعة أساسية تمت حضانتها باستخدام فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف مع أو بدون 080801 إما من خلال التغليف الخاص ببروتين ناتج عودة الارتباط على سطح الخلية أو من خلال إضافة البورتين في وسط المزرعة. تم اختبار التعبيرات الخاصة بنيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي (في شكل مرقم ‎١٠‏ تطفير ‎maturation marker‏ مبكر) و بروتين أساسي من الميالين (كمرقم تطفير بعدي) تم اختباره من خلال الكيمياء المناعية الكيميائية الخلوية بعد واحد أو ثلاثة أيام من الحث؛ على الترتيب. في المثال الحالي؛ فإن فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف تشير إلى طول كامل من بروتين فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف ناتج عودة الارتباط كامل الطول يشتمل على نطاقات داخل الخلية أو نطاقات عبر الغشاء ‎ransmembrane‏ أو نطاقات خارج ‎٠‏ الخلية من بروتين مغلف من فيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع 177. تعرض النتائج الموضحة هنا أن خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري يعبر بشكل خاص عن مستقبل ؛ ‎and‏ ب ‎Toll‏ على غشاء البلازما ‎plasma membrane‏ الخاص به ويوضح بروتين ناتج عودة الارتباط مغلف لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف وعلى نحو خاص ويقلل بشلك كبير من النقص في عدد نيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي والخلايا الموجبة ‎Yo‏ لبروتين أساسي من الميالين. تكون تلك الملاحظات في خط مع تلك الخاصة بالمثال رقم ‎١‏ على بشري و خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة جرذي. وعلى نحو خاص فإن التجارب الخاصة بنا ‎Te8yV‏
توضح الزمن الأول التي تثبط (الإعاقة) من تطفير خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة بشري تم حثه من خلال فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف والذي تم عكسه بشكل كامل من خلال المعالجة باستخدام 06177021 الذي يوضح الخصائص العلاجية غير المتوقعة السابقة. يوف ذلك بعد ذلك توضيحات إضافية في معالجة الصور المتطورة من التصلب المتعدد. ‎YY o‏ المادة و الطرق ‎١٠-١-"‏ المواد والطرق المستخدمة من مزرعة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشرية ا وسيلة .34 | ‎HePA Class 100١ ThermoScientific‏ خلية ‎Cell‏ ‎incubator‏ ‏غطاء معقم ‎Steril VBH | Fisher | Bioblock‏ ‎Compact Scientific‏ ‎Sterile hood‏ ‎ala‏ الأوليجو ‎3H Biomedical‏ | .و م٠‏ ‎(ScienCell) | ~° 1 1‏ المتغصنة الكاشفة البشرية ‎ala‏ الأوليجو ‎YC AAY v1.3 | 3H Biomedical‏ ‎(ScienCell) 0 1‏ المتغصنة الكاشفة الكاملة الوسط 7 (محلول ‎VeovT|‏ ‏نمو خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة) كيت (بنسيلين 47 ‎penicillin‏ ‏إستربتوميسين ‎(streptomycin‏ ‏لاك
فوسفات منظم ‎29/٠ ١.١٠ Gibco‏ 0ه ملحي 0 0 "0 ‎١٠4 Nunc Labtek 8-wells‏ محا كلأال ‎AYIA‏ ‎RNBC2451 P4707 Sigma-Aldrich Poly L-Lysine‏ أنابيب ‏ صغية | ‎one‏ 000-80 يدص ‎VY TYE)‏ ٠مل‏ أنابيب صغيرة 4 | ‎٠١١11 66 Greiner-Bio one‏ مل المواد المستخدمة في اختبار مرقمات تطفير التعبير عن خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشرية 8 فوسفات منظم ‎٠١.١٠ Gibco‏ 6ه ملحي بارافورمالديهيد ‎١ Sigma-Aldrich‏ -ا ايها ‎STBB5309‏ ‎BP151-100 TritonX100‏ ل ألبومين ‎090M8404 F6178-500ML Sigma-Aldrich‏ بقري ‎SMI91-R Eurogentec |. 1‏ 7 6 ‎(Covance) ١‏ ‎Jd‏ نيكا تيد الا فوسفو داي ستيراز لاك
‎E12DF00468 SM99 Eurogentec | y . 1‏ ‎(Covance) ١‏ لبروتين أساسي من الميالين ‎11293-1H7 | HO0007099-M03 ABNOVA | 1‏ لمستقبل 4 شبيه ب ‎Toll‏ ‎i‏ المضاه ل | ‎Millipore‏ م ‎LV1688510‏ ‏فلوروسين للفثران المأخوذ من الماعز ‎B7257M | Gerhard Menzel‏ ”7 وسط تركيب من ‎X1118 H1500 Vector‏ ‎Laboratories‏ ‏نوع ‎Vectashield‏ ‏+ داى أمينو - ‎Y‏ ‏- فينيليندول ميكروسكوب من | ‎ZS‏ ‏نوع ‎Axioscope‏ ‏ننس كان نان برنامج ‎Zeiss‏ ‎AxioVision‏ ‏اخ
و المواد المستخدمة في حث خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة مع فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف» ‎(GNDACT‏ تطفير التعبير عن خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري ومحلول منظم من نوع فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد -بروتين تغليف فيروس ارتجاعي ‎(22A) ENV-T PXTherapeutics‏ 110719-1 ‎Laie‏ بتصلب متعدد -بروتين تغليف ناتج عودة الاختبار محلول منظم من ‎PXTherapeutics‏ ‏ادن ان ا "-١-؟‏ البروتوكولات حضانة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري مع فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف والمحلول المنظم لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف والمحلول المنظم و ‎GNDbAC1‏ ‏تم إنتاج فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف كامل الطول وتمت التنقية بواسطة ‎Sab) ©¢A) PXTherapeutics‏ تجاسمية؛ 86 ‎TY,‏ كيلو دالتون (الدفعة ‎.)٠-١١719‏ كان ‎٠‏ التركيز الأولي هو ‎١57‏ مجم/مل (9,776_ميكرو مولار). تم توفير المحلول المنظم لفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف ‎Vo)‏ مل مولار من ‎(Trizma-HCT‏ رقم هيدروجيني ‎YOu 58‏ مل مولار من كلوريد الصوديوم ‎7٠# »)11201( sodium chloride‏ دوديسيل كبريتات صوديوم ‎٠١ «(SDS) Sodium dodecyl sulfate‏ مل مولار من داي ثيوثيريتول ‎Dithiothreitol‏ ‎(DTT)‏ وتم توفيره من خلال ‎PXTherapeutics‏ تم استخدام هاذ المحلول في شكل ‎due‏ مقارنة ‎Ad Vo‏ & إنتاج 66801 (الدفعة 196/0801/51؛ إنتاج جوانوسين أحادي الفوسفات ا too
Polymun Scientific, Vienna, ‏وتمت التنقية من خلال‎ ((GMP) Guanosine monophosphate ‎SL Austria‏ التركيز الأولي هو ‎٠١‏ مجم/مل ‎TAY)‏ ميكرو مولار). ‏تم حث خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري باستخدام معالجات مختلفة إما من خلال التغليف ‏للمحاليل على سطح طبق مزرعة خلية قبل زراعة الخلايا أو من خلال إضافتها في وسط مزرعة ‏© الخلية بعد بذر الخلايا. في أي ‎dla‏ فإن شرائح غرفة بها ‎A‏ عيون من ‎(Nunc) labtek‏ يتم ‏تغطيتها بشكل مسبق باستخدام بولي -1 - لايسين ‎(Sigma-Aldrich) poly-L-lysine‏ طوال الليل ‏عند ‎١‏ م. ‏تغليف شرائح غرف بها ‎A‏ عيون من نوع ‎Labtek‏ ‏تم تخفيف المعالجات المختلفة في فوسفات منظم ملحي تحت قمع تدفق صفائحي ‎sterile.‏ ‎٠‏ لومط ‎(Fischer Bioblock, France) laminar flow‏ وشرائح غرف بها ‎Ose A‏ من ‎Labtek‏ ‎Nunc)‏ ؛ ‎YOu‏ ميكرو لتر لكل عين) كما يلي: ‏- فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف: ‎١(‏ ميكرو جرام/مل) تم تغليفه لمدة ‎ie le‏ عند لام ‏- محلول منظم فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف: (نفس التخفيف بالمقارنة ‎١5‏ بفيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف) تم التغليف ‎sad‏ ؟ ساعة عند ‎١‏ م ‏- فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف + ‎Al‏ 0170801: خليط فيروس ارتجاعي ‏مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف ‎١(‏ ميكرو جرام/مل) و ‎V, V0) GNDACT‏ ميكرو جرام = ‎Ov‏ ‏نانو مولار) تم تغليفه لمدة ساعتين عند ‎YY‏ م ‏-فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف + ‎:GNDACT A2‏ خليط فيروس ارتجاعي ‎Yo‏ مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف ‎١(‏ ميكرو جرام/مل) و ‎GNDACL‏ (9,4 7 ميكرو جرام/مل = ‎ATV ‏مولار) تم تغليفها لمدة ساعتين عند‎ 56 Yo ‏- فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف + ‎:GNDACT BI‏ فيروس ارتجاعي مرتبط ‏بتصلب متعدد-بروتين تغليف ‎١(‏ ميكرو جرام/مل) تم تغليفه لمدة ساعتين عند ‎TV‏ م وتم الغسل ‏باستخدام فوسفات منظم ملحي وبعد ذلك تم التغليف باستخدام ‎GNDACT‏ (© 7,7 ميك روجرام/مل = ‎١ Yo‏ نانو مولار) لمدة ساعة واحدة عند ‎ATV‏ ‎YY
Cine ‏فيروس ارتجاعي مرتبط‎ :GNDACT B2 + ‏فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ - ‏م وتم الغسل‎ FY ‏ميكرو جرام/مل) تم تغليفه لمدة ساعتين عند‎ ١( ‏بتصلب متعدد-بروتين تغليف‎ ‏باستخدام فوسفات منظم ملحي وبعد ذلك تم التغليف باستخدام 0370801 (79,4 ميكرو جرام/مل‎ ‏م‎ YY ‏نانو مولار) لمدة ساعة واحدة عند‎ Yom ‏ميكرو جرام/مل = © نانو مولار) تم تغليفه لمدة‎ V,T0) GNDACI ‏بمفرده:‎ - 0١10801 ‏1م‎ © ‏عند لام‎ ie le sad ‏نانو مولار) مغلف‎ ٠٠١< ‏ميكرو جرام/مل‎ Y4,2) 0170501 ‏بمفرده:‎ GNDACI A2 - ‏عند لام‎ ie le ‏م؛ وبعد ذلك تم التغليف‎ VY ‏بمفرده: فوسفات منظم ملحي لمدة ساعتين عند‎ GNDACI Bl - ‏م‎ TY ‏نانو مولار) لمدة ساعة عند‎ ٠٠ = ‏ميكرو جرام/مل‎ V,¥0) GNDACT ‏باستخدام‎ ٠ ‏م؛ وبعد ذلك تم التغليف‎ VY ‏بمفرده : فوسفات منظم ملحي لمدة ساعتين عند‎ 0776801 B2 - ‏م‎ ١ ‏نانو مولار) لمدة ساعة عند‎ ٠٠١ = ‏باستخدام61708©1 (9,4؟ ميكرو جرام/مل‎ ‏م‎ ١ ‏ساعتين عند‎ sad ‏ميكرو جرام/مل) مغلف‎ ١( ‏ألبومين مصل بقرى‎ - ‏ميكرو جرام/مل) و‎ ١( ‏خليط ألبومين مصل بقرى‎ :0110801 Al + ‏ألبومين مصل بقرى‎ - ‏م‎ YY ‏نانو مولار) مغلف لمدة ساعتين عند‎ ٠٠ = ‏ميكرو جرام/مل‎ V,¥0) GNDACI 5 ‏ميكرو جران/ مل) و‎ ١( ‏ألبومين مصل بقرى‎ :GNDACT 82 + ‏يتم تغليف ألبومين مصل بقرى‎ - ‏نانو مولار) لمدة ساعتين عند لام‎ ٠٠١ = ‏ميكرو جرام/مل‎ Y4,£)GNDACI ‏ميكرو جرام/مل) تم تغليفه لمدة‎ ١( ‏ألبومين مصل بقرى‎ :GNDACT 31 + ‏ألبومين مصل بقرى‎ = ‏م؛ تم غسله باستخدام فوسفات منظم ملحي وبعد ذلك تم التغليف باستخدام‎ TY ‏ساعتين عند‎ ‏م‎ TY ‏نانو مولار) لمدة ساعة واحدة عند‎ ٠٠ = ‏ميكرو جرام/ل‎ V,¥0) GNDACI ٠ ‏ميكرو جرام/مل) تم تغليفه لمدة‎ ١ ( ‏ألبومين مصل بقرى + 32 01150801: ألبومين مصل بقرى‎ = ‏م وتم السل باستخدام فوسفات منظم ملحي وبعد ذلك تم التغليف باستخدام‎ TY ‏ساعتين عند‎ ‏نانو مولار) لمدة ساعة واحدة عند لام‎ ٠٠١ = ‏ميكرو جرام/مل‎ 7 ,4( GNDACI ‏مزرعة خلايا منتجة من مادة قليلة التغضن بشرية‎
ScienCell Research ‏ثم شراء خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة؛ تم عزله من نسيج مخ بشري من‎ 8 ‏خلية في‎ ٠١ ١ > ‏تشتمل كل زاجة على‎ « (3H Biomedical, Sweden ‏(خلال‎ Laboratories ‏اخ‎
7ج ١مل.‏ تم إعادة تشكيل وسط مزرعة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة الكامل من خلال إضافة محلول نمو من خلية الأوليجو المتغصنة ‎Vo ALK‏ من بنسيلين / ستربتوميسين ‎(P/S) penicillin/streptomycin‏ إلى وسط مزرعة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة طبقاً لتوصيلات المُصنع ‎(Sciencell)‏ . © تمت إذابة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة البشري الموجود في الزجاجة الموضعة في حمام ماء ‎TY‏ درجة مثوية وتم التقليب بلطف من خلال دوران المحتوي حتى الذوبان بالكامل. تم ‎sale)‏ ‏التعليق بلطف باستخدام أنبوب صغير من الجيلسون ‎١ Gilson pipette‏ مل. وبعد ذلك تم التخفيف في وسط مزرعة خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة كامل؛ وتمت الزراعة بداخل أوعية مزرعة ‎culture vessels‏ من نوع ‎A labtek‏ عيون ‎Veer)‏ خلية/ ‎٠٠٠١ = Yau‏ خلية لكل عين) تم ‎٠‏ تخفيفها ‎Led‏ سبق باستخدام بولي -1 -لايسين (70.091 ‎(Sigma‏ وباستخدام (أو بدون) المعالجات التي تم وصفها أعلاه (انظر ؟7-7-١-١)‏ تحت قمع تدفق صفائحي معقم ) ‎Fischer Bioblock,‏ ‎٠ (France‏ تم حضانة المزارح عند ‎Lo tah VV‏ من ثأني أكسيد الكربون ‎(CO2) carbon dioxide‏ تحت التجارب الكيميائية المناعية التالية. تم شحن وسط النمو في اليوم التالي لكي تتم إزالة داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) Dimethyl sulfoxide‏ المتبقي والخلايا غير المرتبطة في المزارع التي ‎Vo‏ تمت معالجتها ‎VY sad‏ ساعة. الحضانة باستخدام فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف في وسط المزرعة وبعد ؟ ساعات من الحضانة المسبقة (انظرء 7 ‎(YI = Y=‏ من خلية الأوليجو المتغصنة الكاشفة في أوعية مزرعة من نوع ‎Tablek‏ ها ‎A‏ عيون؛ تمت حضانة العيون عند ‎TY‏ م لمدة ‎YE‏ ساعة أو ‎VY‏ ساعة في أطباق بها ‎AY‏ لمدة ‎VY‏ ساعة ‎YOu)‏ ميكرو لتر /العين) مع إضافة المحاليل ‎ve‏ التالية: - محلول منظم فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف؛ تم استخدامه في شكل عينة مقارنة سالبة ‎negative control‏ واضافته في وسط مزرعة بخلية كاملة ‎complete cell culture‏ ‎medium‏ ‏- فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف تمت إضافته عند ؟ نانو مولار ‎YAR)‏ ‎YO‏ ميكرو جرام ‎(Je‏ في وسط مزرعة لخلية ‎AS‏ ‏لاك
A
GNDACT + ‏خليط فيروس ارتجاعي مرتبط بتصلب متعدد-بروتين تغليف (؟ نانو مولار)‎ - ‏نانو مولار ؛ 79,4 ميكرو جرام/مل) في وسط مزرعة بخلية كاملة‎ You) ‏نانو مولار) بمفرده في وسط مزرعة خلية كاملة‎ ٠٠١( GNDACT ‏تمت إضافة‎ - ‏في خلية‎ myelination markers ‏ومرقمات عودة الميالين‎ Toll ‏التعبير عن مستقبل 4 شبيه ب‎ © ‏الأوليجو المتغصنة الكاشفة في المعمل.‎ ‏ساعة من الحضانة تمت إزالة وسط الخلية وتم حث خلية الأوليجو المتغصنة‎ VY ‏و‎ YE ‏وبعد‎ ‏تم تثبيتها في‎ ally )١٠-7-"؟ ‏الكاشفة بواسطة المعالجات الموصوفة أعلاه (انظر الشكل رقم‎ ‏ميكرو لتر لكل‎ You (ale ‏محلول من بارا فورمالديهيد (74 بارا فورمالديهيد في فوسفات منظم‎ ‏ساعة واحدة. وبعد ذلك فقد تم الغسل ثلاث مرات في فوسفات‎ sad ‏غرفة) عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏ميكرو لتر لكل غرفة) ومواض رابطة محددة تم تشبها من خلال الحضانة‎ You XT) ‏منظم ملحي‎ ‏من مصل ألبومين بقري في محلول فوسفات منظم ملحي يشتمل على 7001 من‎ 7٠١ ‏باستخدام‎ ‏تبقيع مستقبل‎ Alla ‏م. في‎ TY ‏ميكرو لتر لكل غرفة) لمدة ساعة واحدة عند‎ YOu) 20100 ‏تريتون‎ ‏من مصل بقري جنيني في فوسفات منظم‎ 7٠١ ‏تمت حضانة الخلايا باستخدام‎ (Toll ‏؟ شبيه ب‎ ‏ميكرو لتر لكل غرفة). وبعد التشبع؛ تمت حضانة مزارع خلية الأوليجو‎ You) ‏ملحي فقط‎ No 71٠١ ‏المتغصنة الكاشفة باستخدام محاليل جسم مضاد أولي طوال الليل عند ؛ م؛ وتم التخفيف في‎ ‏ميكرو لتر لكل غرفة) كما يلي:‎ Yo) ‏من مصل بقري جنيني في محلول‎ ‏و77 ساعة من‎ YE ‏(بعد‎ ٠٠٠١| ١ ‏من الفثران عد‎ Toll ‏-الأجسام المضادة لمستقبل ؛ شبيه ب‎ ‏الزراعة)‎ ‎YE ‏(بعد‎ ٠٠00/ ١ ‏الأجسام المضادة لنيكلوتيد ؟”-فوسفو داي ستيراز حلقي من الفئران عند‎ - ‏ساعة من الحث)‎ ‏ساعة من الحث)‎ YY ‏(بعد‎ ٠٠١/ ١ ‏الأجسام المضادة لبروتين أساسي من الميالين عند‎ - ‏ميكرو لتر لكل غرفة) وتمت‎ You XY) ‏لمدة ؟ مرات في فوسفات منظم ملحي‎ WAN ‏تم غسل‎ ‏ميكرو لتر لكل‎ You ( ‏م‎ TY ‏الحضانة باستخدام محاليل جسم مضاد ثانوي لمدة ساعة واحدة عند‎ ‏غرفة) كما يلي:‎ Yo ٠٠١/١ ‏الأجسام المضادة من مضاد للمائع مترافق مع فلوروسين عند‎ - ‏اخ‎

Claims (1)

  1. “VY ‏عناصر الحمابة‎ ‏تتضمن:‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ .١ ‏أحادي النسيلة متوافق‎ (IgG4) Immunoglobulin 64 ‏4؛‎ a ‏جسم مضاد الجلوبولين المناعي‎ - ‏مضاد للفيروسية العكسية داخلية المنشأ‎ (ENV) envelope protein ‏مع البشر للبروتين المغلف‎ ‏منطقة متغيرة‎ (i) ‏يتضمن‎ (HERV-W) human endogenous retrovirus-W 177 ‏البشرية من النوع‎ ‏كل من مناطق متممة محددة‎ ةلماش‎ light chain variable region ‏ا لسلسلة خفيفة‎ ‏المذكورة في متوالية بهوية رقم ١؛ متوالية بهوية‎ (CDRs) complementary-determining regions heavy chain variable region ‏و(ة) منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة‎ oF ‏ومتوالية بهوية رقم‎ FV ‏رقم‎ ‏المذكورة في متوالية‎ complementary-determining regions ‏شاملة كل من مناطق متممة محددة‎ ‏بهوية رقم 4؛ متوالية بهوية رقم ©؛ ومتوالية بهوية رقم ١؛ و‎ - ‏مختار من المجموعة المكونة من 5-ميثيل‎ (NO) Nitric Oxyde ‏مثبط شق أوكسيد نيتريك‎ - ٠ dimethyl fumarate ‏وداي ميثيل فيومارات‎ (SMT) S-methykisothiourea ls ‏أيزو تيو‎ -(DMF) ‏مثبط‎ da) ‏وفقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الصيدلانية‎ ." .S-methyl-isothiourea ‏تيو يريا‎ sub ‏عبارة عن 8-ميثيل‎ Nitric Oxyde ‏أوكسيد نيتريك‎ ١٠ Lie ‏حيث‎ 6١٠ ‏وفقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الصيدلانية‎ LY «dimethyl fumarate ‏عبارة عن داي ميثيل فيومارات‎ Nitric Oxyde ‏أوكسيد نيتريك‎
    ‏؟. منتج توليفة صيدلانية تتضمن:‎ Yo ‏أولى تتضمن جسم مضاد الجلوبولين المناعي‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ - envelope ‏أحادي النسيلة متوافق مع البشر للبروتين المغلف‎ Immunoglobulin 64 ¢ ‏جي‎ ‎human endogenous W ‏البشرية من النوع‎ Land ‏مضاد للفيروسية العكسية داخلية‎ protein light chain variable region ‏منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة‎ (i) (=a (HERV-W) retrovirus-W ‏المذكورة في متوالية‎ complementary-determining regions ‏شاملة كل من مناطق متممة محددة‎ Yo ‏اخ‎
    -١١6- ‏منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة‎ a ‏و(ة)‎ oF ‏بهوية رقم ١؛ متوالية بهوية رقم ؛ ومتوالية بهوية رقم‎ complementary- ‏شاملة كل من مناطق متممة محددة‎ heavy chain variable region ‏المذكورة في متوالية بهوية رقم 4؛ متوالية بهوية رقم ©؛ ومتوالية بهوية رقم‎ determining regions 567 Nitric ‏ثنية تتضمن مثبط شق أوكسيد نيتريك‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ - © ‏وداي‎ S-methyl-isothiourea ‏مختار من المجموعة المكونة من 5-ميثيل -أيزو تيو يوريا‎ Oxyde .dimethyl fumarate ‏ميثيل فيومارات‎ Nitric Oxyde ‏حيث مثبط أوكسيد نيتريك‎ of ‏منتج التوليفة الصيدلانية وفقا لعنصر الحماية‎ 0 .S-methyl-isothiourea Lys: ‏تيو‎ sub ‏عبارة عن 5-ميثيل‎ ٠ Nitric Oxyde ‏حيث مثبط أوكسيد نيتريك‎ of ‏منتج التوليفة الصيدلانية وفقا لعنصر الحماية‎ .1 .dimethyl fumarate ‏عبارة عن داي ميثيل فيومارات‎ YY
    — \ \ ‏اج‎ ‏لإ أ ا ا ا ا ا اسم ا اح ل م ل ال ا‎ rr ir To fr ro ‏ا ا ا‎ ee ‏أ ا أشي الأب ا ل ا ا ل‎ we SF ‏ا‎ A eR na SEER ENR BRA: SN § RR HO CR Bs SRR URRR A. a A RR [4 3 ‏تل‎ REA ha ‏ها‎ RE 8 ‏ا خا‎ Fay TEES ‏ا ل ييه ل اا‎ EY FE pe ‏ا‎ EAE Nea Ny 103 ‏التي هات‎ UPR CR NO ERR V ESR 2 EA ‏الح‎ RES SERRATE ‏ا ا‎ EN SR Re ARE ‏ا‎ Bi Ta NE ARE TRIN ay SR ra a » ‏ل‎ eT ONE RR re, TR a TEES ‏ا ل ال ا‎ RENE ‏ا‎ DNR BE ‏ل حت د حي ال‎ BRR ‏ا ل‎ al ‏ا‎ ES pk) ‏ا‎ TERR Sa 3 ‏ا‎ 5 I ‏ا م لت ل‎ ER RRS ‏اله‎ ARS SOKRIOTY ‏وا جا لا ل ا‎ LN Te AR NR SE ‏ل‎ RAGS GAIA NARS SAI SRSA HAS ARR Eada Pia eal ‏الا ا‎ dhe ‏امك‎ LITER SR NN ] EE QUT I a REAR a RRR AAR Roan ‏ل‎ ‏مي حي الت الم الح ا ال دجي ا ا ا ا‎ RT RS ‏ل ا‎ RI oo ee CORRS RRA. ‏ال 2 ا ا‎ 0 A 0 ‏ا ا‎ RE SER IE EEE Ne nn el ee Nn RT SR a re a fe eh ‏ال تت لد‎ = site Gude SE ‏ل‎ ‎SE RT ‏الت سه اال جا م ا‎ SN ‏تج ل‎ RE Rh Set Re RR RRR EE ‏ا‎ ‎Te RT ‏الا الس‎ ARR Rh TR IR RRR ET SN ‏ا اموي تاي الا الل ا ل‎ en ORR IR AR RN a ‏وي لي‎ RS ‏ا‎ ‏ا ا‎ Eh Err aE SINR ERS NRE ‏ل‎ ‎EEG send RE esa en LRG eran Rien ey SRE SE Se Ee ‏ا ل ل ل ا ا اع ا ل ا ات‎ ‏ا د‎ VOT Raa en SRE BARE ae Baath, Eien iene ni EE a SEER ae Te ‏ال ا ال‎ SEER OR HRA ‏لوك ا 2 ا‎ ‏الل الل ل ا ال ا ا ا‎ on: ERE NE ‏ا‎ ‎Tee EST ‏ا ا ل‎ PE aE a SRE RE ‏تا ا‎ IR ‏ال‎ SE BT SRE RT AY SR pS EO SE Ls Ci KK SH EERE NURSE RECA ATR ER HSA ‏ل‎ 0 7 Tm ee
    ‎i |‏ 5 وجوج :لل ‎JER‏ لج ب الل اللا لاا ييا جب تحني لج = ‎CE ST‏
    ‎8 0 ee in ‏ا‎ RENEE Lo TE ‏ارا‎ RRR TE iE EY ‏الي ا‎
    ‎0 ‏ل الما § الي ا يي‎ ¥ L 3 SRR oa 3 ¥ ¥ ¥ } 8 i 8 ER TR: ans § ‏ا ا‎ La ‏م ل ل‎ 0 [ . ‏ابيع‎ ١ 0707 “A SESE ‏ليسي‎ RY A CEE ‏ا‎ A Gan | 23 ‏اا ااي > ال © ااا‎ En Te nn fe ‏ا‎ = i ie ag TRY TA ee RES SEE aE BEERS | FE i RR aE ‏ل لاا ان لتو امسا‎ Ra ‏ا‎ i EE i EEN NNR ER RRR NL Sn i
    ‎RRR ‏ل 1 ال ا الي العا اا الا ا ا ا ا حا 0 الا‎ f ‏ا ال ل ل ل ل‎ AR an ‏له سات ات تت أ اانا ل‎ Brats: ‏ال ا اد د‎ | [ ‏ل‎ ١ #4 ‏سا‎ Coe Ey A TEL ee Pig EER EARN Sa. | ]
    ‎RE nT ‏حا ا د ا ا ال اما فت‎ LR gl ‏سا سول ا‎ en ‏خا‎ 0 i
    ‎TE RE : in SE DI ٠ ‏ال ناه اله‎ ee ns oe ‏الب ب‎ CE En 0 Vv Fo EE ES 5 SEE ‏ل 7 ل 2 + ال ا‎ ES i EERE SE BE ES BI JRE Sth, SRE. | i se he ie CERT Th ie dig ‏ا ا ا‎ RT eT a
    ‎" ‏ل ا‎ . Pon RI or pl El gg ‏لح‎ 3 ERTS i ‏ا ال‎ Re ME ‏لدي‎ TY § ‏م ا م‎ HEE ‏ا ال اذ‎ ET TT ‏اي ا‎ 1 4
    ‎Rn 1 |‏ الب ا اها ا ا الا ا ل ل ل ‎Ty 8 |‏ د لل لنن ا . ا ممح ‎as‏ ‎BS FO Fo 000 020 | ST RE nn ٠ Anna |‏ ةا
    ‎1 ‏ال‎ mh § WC NET TER 3 oR " 0 47 1
    ‎RRS Eo: 5 og Sey 1‏ ااا الا ‎SAN‏ ب
    ‏| ال اللا اكه ا ا الت ا ا ال ال ا ‎i”. 3 EEN ERROR wilt emi‏ ‎f‏ | لكاي ل ات + ااا + الا ا ‎RE § FE 3 RUBE. ٠‏
    ‎BRI.
    Jt NL I ES ao [
    ‎TT ROL ‏اص ال اه‎ RRR ‏ل م‎ en ‏ا ا ا‎ RT : fe i van SELLER : NE RR A ET EE AR NE TL ‏ا‎ 5 ‏إ 5 ل ل ا ل‎ ‏ا لا اه ا ل ا‎ CR ST ‏ال د‎ ET ‏لا ا‎ [ ‏[ 3 ا ل ا ل ا ا ال ارا لت الل ا ل 5 ‎TE‏ ا ل ‎i‏ 1 ا الها ا ‎i Tn a‏ ال ‎hh a‏ ‎0G: FRSC oie She i‏ ا ‎a cn‏ ا 8 ‎TUL LI‏
    ‎LF | 0 PE Ne AEE Ny ‏ل‎ i CEL RE : ‏ا‎ RE ‏د الات د ان اا لات لل‎ Eg i SER oa EAR 8 ‏ل‎ AN RE ‏ال‎ Modis Ea PRs [ EE EEE RB ee ‎RA : 7 ‏اا‎ al ‏بن اس الل‎ 8 ap x JE Lean ‏ا ا ل 7 د‎ [ : ‏ا ا‎ SNE BR La ‏ب )2 ب‎ LP EE TE ETRE ١ 1: Tp ‏ا‎ 55 i 2 > ‏م ع اي‎ BE : LITE Noor E JERE Xk As SERN i [ \ ‏ا‎ :1 3 > . { ‏اخ‎
    -١١- : ‏لا ان‎ 1 ‏مو 1 ملظ : + ع ل‎ ٠, ‏ص[ بج‎ ‏يف طن‎ sa ‏ارك‎ any ‏ا‎ ‎Ag 8 > : ‏د : | ا سس‎ 1 i 0" ‏ل‎ ‎ns ‏ب‎ : A] ©» _ WR sx WW WB | ‏ددا‎ ‏الود‎ SEN ‏اا اا‎ 7 “ag a Ma - SE SE a . 1 3 : “ ‏الحا‎ a : x 1 8 Lon Sr BB |B ‏الوا ب‎ FO 4 lll ‏ند‎ AE. ‏م 8 ا‎ 7 w a . 7 ET [APRS ‏متا‎ ‎3% 3 ‏ا ال ا اا 3 ب‎ 8 § a 8 Fe ‏اجا‎ E x SEE EE LER 0 Ho of La oom OR be ‏ا‎ SN RE ‏خا بحيام 8 : ا ا 8 . : لبا ا‎ ٍ ‏ب لصن — 7 اع ا‎ Y ‏الشكل‎ ‏ا‎
    -١١- & (ri ‏حم و‎ on ] 0 ‏طّّ ا خلا ل لل م ال‎ bon ‏-ا حل- ؤ ححا‎ ٠. peel : 1 2 FN Tn 0" ‏الا‎ or he ww ‏ا‎ . : Nit : HE 2 8 CL : : 0 TE E Ee eo 0 A : TY ‏ا ب" ل‎ TERE 1
    : . ST Rg ‏مت ل ان الم ا‎ 9 ‏اي‎ : sein eis ‏اليب ييا‎ 0 ‏ان‎ NN EEN EA Yel ‏الهم‎ " ْ: ‏اا ا‎ ‏ل‎ ps i HE Sg I 2 ‏ا‎ ‏لس‎ mE iN iB J © SEN RR ae cw Sa a & ‏نا‎ SAE Cc Juan 000 oo...) oie 1 Sod ٠ Wo ge 3 + ‏يِِ 7 ا‎ oF Fe ‏بي‎ ‎FE 3 ‏م 0 3 ا الب بيجا‎ ١ ‏ا ماج‎ ‏الام‎ 5 . > = 3 + ‏بج‎ : FIT + ‏ب ااا‎ . 3 RE ‏ا‎ ‎ٌ 4 wi > we Br = I Te B fry, | RE ْ: ‏لم‎ 6 BE EE : NN: 3 J & Yon ‏ع‎ ESRI he ‏ب وجرا‎ : 0 ْ Ye : sie WC EE IN : 0 ‏اس ا ب‎ - ne ‏اا احج جم ني . ب ا ا عي‎ “ 5 a ‏المي ل‎ i ‏ال ب‎ ‏المي ب تي‎ {= ‏يج لد نا م‎ 3 het 83 5 {oo EE ‏الدج‎ pee— a Yd ١ 3 : 8 ‏ل‎ To. ‏ب‎ fe AT I : | . " i Fo ‏د ات‎ 4 Li “4 38 : 1 I Na] : ~ a | r. 8 : ‏د إٍْ‎ 7 : : 1 : 8 ; Va : 1 Led 8 N : 4 ‏ف ا ألا سي ل‎ : Nn : 0 ‏امم‎ ‏الف‎ i 4 Yo ‏وح .و3‎ Ya ‏م«‎ He ® or i EI ERE 4 ‏د د‎ 7 i 9 ‏الا أ‎ oH 2 ‏«قن*‎ ‎٠ ‏الشكل‎ ‎Te8yV
    -١ ١ ‏ح‎ ‎5 x 1 ‏م‎ ‏حسم‎ ‎Ae 0 7 4 Veo :
    +. COS ‏ليق‎ $4 Teo X, : ْ re 88 : 5 ‏ا‎ 9 3 8 0 + ٍ ‏الس‎ x RE ‏ا ل‎ # + # A : > ‏الدع > 8 £5 ل‎ grees gas N NY ie ee NON Eo ‏...الا الا‎ ere SON ‏ااا‎ cs SA. CR ‏انه اي ا ام‎ CE EE # EOE ‏اين‎ 3 SE. TEE ‏عا‎ ‎LER 3 2 £6 3 0 eB £§ h) 3 $ ! 5 ‏أل‎ ‏اخ‎
    -١١4- Cs You, en Fry 8 ot i 2 — Sas : : ‏ات‎ Rtn A 5 0 : ٌ N Ve | ‏ض ب ني تلح‎ “J | ‏ب‎ i our | B= TI tor] ; LL ‏لاه‎ BEE ‏الا‎ ‏ا‎ : a i ee ‏رن‎ ‎Ter ] LL EE J : La That ML RETR Y oo i : LL GE a i 1 0 FS R ER : \ 8 : Renny NX X : RR Ra LE Tw om fh ® RE we, oF el wi < ‏ا‎ ‎& ‏الشكل‎ ‏اخ‎
    “AY. — » TEE Co ‏ن 2# د‎ : : ‏ما ل م م‎ re A : pron BEE : ‏سس‎ LR OT... . 1 8 : I. : I i Lg : LI i 43 ‏يلا‎ i 1 ّ a : ْ: * : ST ] sd : EE PC RR : w iw : ‏ل | 9841 الم‎ ‏بن‎ : : 1 : rx 0 [ ٍْ x ELE x & : or ‏ب‎ ْ: +: 0 1 Yi a : Pot 1 5, ¥ : : a : 1 : aaa I.
    FEE sm em ho ER © 0 Ww % aM iE b ‏بي‎ i i 9 ERE he os } me Ey! WR og Gr RO] 33 ‏لل‎ B® h i ‏5ش‎ og 3 . ‏اليل ا‎ = a = Ye L s - ‏ل‎ ty “ ‏الست سس‎ A Fee co 3 3 + i ; RRR FE ! f : Fr ‏ليطي‎ ‎1 : : ‏الح تح‎ i 5 . i ¥ ‏ل‎ ‏عا‎ : ; ; N Foes 1 3 aE «oA ‏ل يات ل ب‎ 7 ™ ted £8 San ; ; i Fo Fo ON ‏حا لخ‎ : i ; Ww 3 is WR oJ : : VITA TANG : prey : i ‏.ا‎ Ee SESE i ; ; ; ‏سبج‎ Manes amis o 35 : i ed io ‏د ا‎ : ‏إٍْ‎ 33 ْ 4 I ‏بج‎ ‎xl : i i 1 i RU ‏ل‎ ‎AS ‏إٍْ‎ | JT ُ ‏الح ل ا‎ ¥ : : i Pog : i ‏ب‎ SOE iy a srr [STU TN ER ‏ا 0 :ا‎ 0 ‏ا * _ م ا‎ I N : ‏اد ل لالتخا ب‎ 3 - i wy VE PANO ST ow ‏بي‎ - ١ : *, at jis ‏م‎ 1 { ‏اخ‎
    ARE & ‏ادام‎ ‎1 ‏لسلا بحيو‎ ‏مح لتم‎ ‏ف‎ x ‏وح ل امب لج‎ =
    FR... SU... : 0 : ٍ ‏ا‎ NN wt | = 8 : ‏ا ا‎ ‏تج‎ an § ho = BLY a . NS S23 0% RA + 8 ‏ال ل ا :. اا الى‎ RL oN ot ‏و‎ 4 0 CEE § ‏مو‎ 8 y FREER TINE Be L ww Es ‏امد‎ IRI = vr BATS [TS ‏لكي التي‎ : ‏الل د اد ا‎ SNA 6 Rf ‏#ولو# ا ألو بلاطو ا‎ 7 ‏تا‎ JE ; te Ia] 2 8 ‏ال يي‎ FN SR ii pe 3 8 ‏ب‎ 1 0 ‏ا ® ةق‎ EB TA a CA gE od bo ok | hme NN ERS ‏ا‎ cong > grt Liane iy Cael ‏اميد امد‎ ٠ ‏الشكل أ‎ ‏اخ‎
    -\YY- oo ® 3 J » 8 8 ‏اج كوت ردي‎ T Pe RARRRRE Et 3 ١ 9 [a ‏ج سسا‎ EE JN... CHUTE... NO ‏ال ال ا أ شا‎ Ee ‏ل نط‎ an BE Awd STAN ‏اا‎ ae ‏ا‎ on ATE Han ‏ا 6 لل‎ ‏ل‎ Ee 000 ‏ا‎ ‎8 ‏+ع‎ : i E33 z aE foi 1 Te, 8 : fie Yee Lr : No ne os LCHEEE CE ‏د ا‎ wm OY pm : : : 10 ERE * 3 2 ey Se 8 Bi 5 nm BE a NN ;. ٠٠ i ‏و ب‎ ّ fo a I A ‏ل سن‎ i ST ] wan Sear wy iS od 9 ‏لدت‎ oa is] 7 ‏وا اا ¥ موي‎ re ‏اير ا ا ا‎ ‏قي‎ BEY : L.A ‏ص ران إلى‎ 0 sgh ‏مصاع‎ Hate 3 3 ‏الم‎ ٠ aa ِ ERS at y ‏مكو‎ 3 | i ‏امو‎ 0 oye l= 2 Tage ‏متو‎ ; LL [a] J By 1 41! ‏كن إلى‎ EN ‏وا‎ : I ‏از‎ EIR kd CARE 0 ‏ب‎ CL a ~ Bie i » 3 a : 0 de ‏تخي ب ااي‎ ١ won Wa Crug | : ] x - ٍ ‏اع م سس‎ : A ‏الشكل‎ ‏اخ‎
    ا =
    -١؟64-‎ TY ‏وخر‎ ‎! ‏ب‎ ‎Ask am - ‏سكير‎ ‏م ]5 »ال‎ aoe lexi bid ‏اال‎ 0 ‏ا إن‎ BB ‏نم م ةم‎ 1 0 = ‏ام ا ان‎ rl 0 ‏ا ا‎ == IE 8 RAN Ab mM. ‏م لم الا »هه‎ “ETRY ‏ا را‎ Tae se Tak | 4, 8 ‏“قي‎ § 3 y Th ha at Ao : ‏“بحب‎ moods So of 1 ede 0 pp nil WE ‏اا‎ ١ ١ ١ ١ 1 pL BERR ١ oy Em al @ ‏أ‎ a7 iN § Fa 3 a ٠١ ‏الشكل‎ ‏لاك‎
    —\Yo-— w
    Ar ‏بم سسب انا‎ » 1 ‏بك‎ ‎3 Ba BN © NE. = 1 wo || | nn REE | | "0 = 2| | 11 LE =. ١ IS 3 wa %y ‏ب 4* ص‎ 5 3 Ty ‏با كين و*‎ RE
    ١١ ‏الشكل‎
    اخ
    -١؟1-‎ !
    Fe . * ‏بك 7 حالم‎ Ye ‏ا ]ا نسم ا‎ » ١ a . ‏أ‎ ‏لل‎ 0 nn in 2 BB ony yt Er Xue Be Fes “yt ys Ax X ‏وج ب‎ ‏ا "*_ بال‎ ‏م‎ ١ wit] n "0 ti i ‏مه - ل[‎ ‏ا قي‎ * “ — Va ٠١ ‏الشكل‎ ‎TRY
    Mall wf 3] 1 nan ‏لللللللا‎ ‏ا ال‎ <TR “I 0 ‏ل‎ ‎Vy ‏الشكل‎
    SLL WIE TE yo ‏الشكل‎ RE
    ١م‎ ! ka . = AA ‏انا ااانا انا انا ااانا جات‎ A A i H ¥ 0” J 3 8 : i Te Ra ‏جا‎ "١ >“ i i Coad 1 2 “ 5 Rr ] i H Ye A a = Ahn ‏ا‎ A. eR ; : : ‏ل‎ 13 A i, ‏ا ا‎ 3 H H TL ny ‏اال 7 ب اادج الاين‎ 0 ¢ H N ‏ا‎ RRO ‏ا ار ¥ #و‎ SOREL ‏ل‎ 0 ey ‏سي جيم :1 اا‎ - H i i ‘ i ae ‏اا‎ at ‏ار اوس‎ ST ‏اا‎ i i HER ai i ‏أ‎ TA ‏ار‎ Ee ‏اريزا اا ا ا‎ 5 i 8 i ERTS J ‏ب ين بي‎ Hohe i i ‏لاق‎ gl REN TNR Sf elec { 2 5 RE Fa ‏الع ل > جمدي لس ا ا‎ od wd i k H Jr ‏ا‎ PA a 3 3 i ; FS ‏ص‎ "= ; i 3 ‏مني‎ Sd ‏ااا ااا لي ها‎ AAA AA AAA AAA AAA MAA ‏سيق‎ & i 8 1 ‏ب‎ , : H 3 H N LI 8 ‏ا ا ل‎ A EEE ‏ا ا‎ AR H H aS JE ‏لان عا نا اام نا ها لقا ها ات أنه ان‎ ; : Jha gE a hha ‏لا الي‎ en gen ‏انا لاسا‎ ge er 3 : ‏لا لاخ اس ا الا الا‎ * 8# 3 3 +1 3 t 1 i H DS Ha ER TLS NE ‏ا أن‎ TE ‏اي‎ H { ‏ا انحن اا‎ GE ‏حك جح كرد‎ i 0 ) 2 A H N H ‏ب‎ Ny i 1 eA SE i 3 ‏د‎ 1 3 H 3 i H oR N H oR 3 ‏يم الاي ا‎ N H 3 ‏ين‎ o he rH + LY ‏لا‎ i § ‏ا لس‎ SH CS: SOU YUE ¢ 4 { H TET EE EF ‏الج‎ Goal i : Co py BA : H 3 FN ‏ال‎ Rs JOE EP Saleh dba ol . N Traian sans dpe SRE TY.
    NRT AT CI Rate >olRK aX ‏اج ات‎ AC CN 1 : H ¥ 8 TET a, ; 3 ge ‏كد‎ 8 Fo : ‏مض بيب‎ - H i Pow wie : GR acide NEF 7 aed ‏يا‎ i : : : ‏مان لا به ان‎ H IE ‏اح‎ coli RRR: ‏ا الست حت مستت‎ TERR ‏جد جح كيم بهد‎ Sask 1 H 5 : 1 34 2 RE 0 a ‏حجيهة‎ " 8 i | ‏تن ابيا بن رن‎ : 0" H h JR J ‘CRI. | RRR SCR CT ‏مسقت‎ a 1 H : Fy 1 { i 0 i bl 1 HR ‏ل‎ bs H 3 1 1 N i BBE enon JBI naan A ‏مسقت‎ {1 H ‏لان‎ Wd H 3 N bs N s i EY | N H N 3 or 5 0 3 i PSST 5 TEE UC A SES SNE a SEE CER ‏قد را ليما سد‎ § H ١ N H + + ‏اذا نما نا‎ ae en Tee ‏اها اها اها‎ ae ar i H Yom bl Vi hd Haw ‏نه ا جر‎ -~ i . ¥ ¥ ‏ا 0 0 ب‎ 0 5 0 01 3 i i fa he fa BR ET ROS ‏ريم اليد ال روا‎ Tag ig H H FV 8 N H N i i EY ‏اخ‎
    ال صصص صصص صصص صصص صصص صصص صصص ص صصص صصص 1 لاج ‎HN ky‏ ‎i ES. J SRR :‏ ‎HN Tl] 3‏ ‎By N H i‏
    ‎i . i‏ 1 ‎i‏ الت لتحت حت لجو ‎FE‏ « 3 ‎LI 8‏ 3 3 اا .. ‎H‏ 3 ‎R i x Wi of H‏ ‎i‏ 1 ب“ 7 ‎i i‏ 3 ‎i‏ + يد يت ا الح ا ا الت جين تح ا ال ‎X‏ 3 ‎L i‏ 3 ا 0 ‎H 5 pt d‏ ? 3 ‎bY kl oo LN oa] £0 2‏ 8 & لي 3" جما ‎i 8 1 7 oe a]‏ ‎We 2 Breve wears ro KN SNE , |:‏ ا ل م ال ا ‎i oT‏ @ 3 ‎i 3‏ » مز بيير ‎EFS vt N SAR a By‏ 5 الننيوي تت ¥ 8 ال ‎i‏ 9 3 ا الي 28 ‎H Wu § * H Ch‏ ا و لح 3 ل ‎by Sad WR‏ 3 ‎R i 581 . i TG ee 4 i‏ ‎i‏ ب ب ‎Fim‏ - ا لبج" ‎A‏ : و ااا ا ا ا ا ا ااا وا ‎et‏ 8 اح ‎Ful‏ % 3 ‎H‏ انه ‎LE a‏ ل ‎HN‏ ا ‎By‏ ‎x ey :‏ ار ايا 00 \ ‎i 1 KA iy a :‏ ‎4h hn N‏ ان ‎H Bad‏ 3 ‎i i i §‏ ‎i tf,‏ = : ‎ARR RAR A A ARR AA hy‏ ا ا ا ‎A AA‏ ل الت اح 3 ‎Le & § = _ i‏ 3 ‎by h 3 H‏ ‎H 4 i‏ 3 ‎Ll i‏ 1 ‎rrr ETE RR TAA TA ARE EA AAA TA AAR AR RA RRA RR aa Hy‏ ا 3 ‎HN 1 i‏ اد ا لب ساد ‎TE‏ الس دا سا ا اس ل ‎i‏ ‎i‏ ارا عدا ادا ارا لير لبا لعا انا ا ا 8 + + 3 3 ‎NI + 8 0 71 0‏ لالت الم ف 3 ‎NE Sr {‏ ل لذ ا ل د ل الاب انية الي لني 8 ‎a 3 > = x wT Pa I Mae H‏ = نيا ‎ee‏ اليا ‎Se Ne‏ 3 ‎SF AE i‏ د اس اا ا ات ‎het‏ 3 ‎i‏ ; ‎i i‏ ‎N‏ ‎A AAA AAR AR AR AAA‏ ححح ‎AAA AAA AA AAA A AA A LA AA AAA AA AA AAA AAA A A A AEA A AAA AA AR AAA AA A AL LALA AA AAA AA AAA ALAR AAA‏ حوا جح ححا ‏ل * 1 1 ‎A‏ ‏اخ
    R v an R ¥ ps ¥ N 3 3 : Hy : aN i i : ox Ne 2 : x a ¥ BE ere ESI gaa aan = 3 : 1 ‏يي‎ A 0 pe. i : 8 " ‏نج‎ > EB E v » RES £ 8 : 8 w > ‏ا‎ ‎: A I oo ak "5 i : PY ‏الم ل لم عع م‎ ens > ‏ا‎ i : N on eof ‏ييا مس الهاي الا‎ i : bs ‏ب يا‎ 4 : 0 ‏ل‎ 3 : v > 3 3 4 ; 5 Besson 1 : ‏ل ا ا لا الا لمحا الك اا وا‎ vr rs ER vi ve vr ‏ات ل لم‎ 3 : 3 TTY RY 80 RIE Sa 0 3 ES TTI BCT ‏الع ريح الا‎ LE ‏لحلا‎ Vd i apt H AS N Noronha Be 1 ob Vi : 8: ‏ا 8 دل ا اذا‎ : ‏ا اا ا الل‎ > i : EE ‏الت نت ع اباس الاح مسي‎ See 3 : B 8: ‏اليس ام ا‎ SM 1 : : i 3 Na 3 - H : 8 = Rae EC 8 : v i pe ‏الأ لا‎ B ‏د ا‎ i 8 i BH R iu 8 8 : ‏ج سخ‎ : ‏لأا ا ا ا ا اح اا اماو ااا‎ : : A ih Pe o ry : i 20 AEB HER Y HH HRY i £ 1 * : 3 H 3 H 3 H 3 i H i Lo : i Peevey i : : 3 H : 3 i : 3 6 : = 5 : ‏ا م ها م ا ا اا‎ © § 3 i EI ‏نا لمجم‎ § 3 H : N 3 i B i ‏ات‎ i i H N + H i H : 3 § Xe 0 J ens 3 { LR RENCE cia H H : YT Sone ie Bad 3 i H 2 ‏ل‎ 3 3 i 8 i ~~ i Vy ie § EL H > A nig 3 i roof B 1 ‏اا‎ a “a H
    >. ‏اح احا ااا # ا‎ a ‏الما يبا بايد "ا‎ Re, ‏مت ضل تيه‎ : : i i wag VN ‏اطي‎ ee =a Toe wolfe § i : > > NN ١ ‏ني 1 حر الا‎ 3 1 : : ANIA Fane 2 : ; i | ZEST SU TR ‏لاه تح لأ أ‎ i i 1 H N ‏تنه مح‎ NS a 0 ‏السك ا‎ H i H 2 ‏ل‎ at RN H i : 5 ol Nina, ‏ب‎ 1 : 1 ١ : 7 >“ ‏ا الا‎ 1 H o - ot 3 SR ‏العامة‎ 3 8 TR PN H i H 8 : : 3 i : 3 ¥ fa pS 3 i hE ‏احلا ا اا ات ااا ا اده كي‎ H i i H hE Ee ‏ا ابا ار اع ال امام الع‎ 3 : ‏يج‎ ae FLT FX R FEY : 1 ا م 8 5 1 0 4 اخ
    AAA AAA 1 AAA ْ ١ ‏ض‎ ‎ ‏ض‎ ‎NE A be i be i i J, JER, FESR, FESR, ) : i 4 EEE RIERA, ; H Tne FRAN. ‏ض‎ ‎| ] wens nnn Annan / ٍ ْ ْ ٍ : : 8 ‏ل‎ : 8 ‏ل‎ 0 + ‏ل‎ ‏ا ل‎ ٍ 3 PTR 4 SUT PSE ——— - — ———— >” ¥ be ‏ص‎ = 2 : ; rsa 1 BN Ny revere ) B I SUN.
    A i PR Pe ) 0 NC PPP ean CRT 1 RT es BR be nnn ER + | : ]ٍ RE ‏ني الجن ا ال‎ J ‏بح ااا‎ be : ‏ينا الي ا‎ i 8 ‏ان 1 ا‎ H i NS . - 3 i og Nd ‏ترا نينا‎ ' : £1 0 MN ea ‏ا ليح‎ Yar *® i Fen, a 3 5 ‏لي‎ NTR 7 ‏ب‎ . i RN ‏ل سا الس ب‎ " v N 2 ‏ا اح‎ pr . v Arran Bn ° SR ; H i 0 Sates § 1 ‏ض‎ 0 | 0 ‏ا‎ . 1 UTR 3 STR : en nn ; —— H RIS ‏شحو كي‎ BN ‏ل ض‎ ] SU ES ; PRT ES — - ! i esses - ro” ‏ا‎ ‎| ’ I 8 ‏ون 3 ال‎ i Ende ‏ب"‎ pe } 34 al > 8 ‏ل‎ ‎; 3 #2 TE ‏الجا ااانا ايا اياي ااا اياي‎ : ‏يجا‎ =e : we i ‏اااي ااا اليا‎ H ‏الخلا ياي يالا اللا ااا اليا‎ EMER pr : ‏ض‎ : H ‏ذ ض‎ SR ; Tr aN 1 : ‏]السلا ا ض ض‎ ِ ْ: : ‏ذ ون ني‎ : : i H Tagen EA : H ‏ل‎ ْ: : ‏ا‎ ei mre En WN - 2 ; : ! H meena H Tage ‏سل‎ َ 4 ‏الاي‎ ‎| or iv : ٍ ١ en T : H H ‏ل‎ i 0 H Ye PE eens HE WF os ‏ب‎ : 0 : = A A i 7 ٍ 3 ; SRR RI.
    Na wo Be © owid 1 ‏بال‎ H . eee A Spe 5 3 ‏ل لا ةج ل : جب ؟‎ : : ‏من‎ pre ERIE Be ‏ين الست‎ 1 2 H ap ao : ! 0 0 > Fe «Pd y 1 ‏ض 0 ان‎ 5 a 3 x 3 ‏لل ال‎ ‏ض‎ = HE 2 Lo i i H a, Ey ‏ض ا ساو‎ i H Nghe a ‏ا‎ Sees Nu Sing RR camel ‏الس‎ : ْ' ٍْ TA ‏ب ا‎ 2 0 ‏ض‎ ٍ 1 RE. 1 ٍ ARR . 8 AAAS Be ‏امن‎ ; FREI 4 : ‏سسا‎ > ' d SN : : Xe RIE TV Se ‏ا‎ ‏الحا‎ A - H H NTR 0 : y N ‏س0‎ ‎H H ‏ا 8 :0 : الح جحت‎ ‏ا‎ | av or , a 83 ‏بدي‎ A ‏ض‎ ٍْ ik i an oY re NS ( ¥ ) y \ ‏أ لشكل‎ Te8yV
    { : La FE ‏ا م د رت ب لل ل‎ 8 i H : Tx y ‏ا يا مس ووا]مسسسسسا‎ i i « B
    : . : oo ‏امسن‎ ps H : EJ SURI SRR, A ———— SS ‏دا‎ i : : : rx ‏ف‎ H : * 5 : BE ‏م‎ H : ‏فيا‎ Lo 7 = x H : Pld ee en ‏ني‎ ees BR se ‏ا ل‎ ila eae ’ B : Tod ‏جيه‎ x FS oo FIR ‏ا‎ slid IS WAL FAT i i ERE EI ‏قد حم‎ bs RE EL : : RY RS REIS ey 8 ‏هخ ا‎ : i Xa RL J SOR ‏لاع‎ Sd penn SR B : : "J ES 1 ْ ,/ i i i y p : 3 a PR? 3 SS ® x JE RPRTS SN SE ST i i 85 - Ne TE : fd : 8 : 2% ‏مجم‎ Fey mad HEX : ‏ال ميت المي ريا لي لنت لات ين يت ل ا‎ ‏تيبا‎ ‏ال ا اا اما انا اناا ناا للا أ ناا ل ا ل‎ i 3 0 3 ! ‏لاسي دوتع‎ ) 0" 8: i Re 10: i RE ET TE UU UU URE UR HERO ١ RE Rl 2 = 3 1 i N i UAE: ‏اتا‎ H 8: H RT > ‏ا‎ ‎i 3 EA) ‏بيه سس‎ 0 3 1 ‏ل لان ميت ل ا ا‎ 5 8 i 8 ) i bong i ge ‏ادا ا‎ . i 1 ‏ا ا #لحصمي ا وا اج لا ...ل مل ا بيخ‎ IN 3 8: H 2 Si ERR ROE ‏ا باب : 8 ون رح اح تا حيبي ان 5 : لاه‎ 3 i 4 i ‏الها‎ SS ) » PER H 0# ‏لراك وار ررض أأ111 ممت ردي ا الاين جر ا الا عم كن‎ ١ ‏ا‎ ‎H H “NT ee 1 5 8 8 ‏اا“‎ H ix . | 3 i RELI ‏امي الت ل ا ا ملست د ال للم ال‎ H i i x ‏بج‎ NE TE SI i re at. AAA AAA A x ‏د‎ i i i i 1 1 Aa: . ‏ب"‎ i i ‏الاح ا ا مق‎ FE 3 ‏جا خوك ةج جح جك جح اي‎ A TE TEES ‏ياج جه‎ TES SE A FEES ‏يا م‎ ES ‏به جه به اه امه‎ TT A ‏واه جه‎ TR ‏اج يح جا واي لج‎ SSA ‏مك .ل‎ all Te8yV
    ١*8 { ‏عر‎ ‏اله ا 1 إٍْ‎ ‏إٍْ‎ 4 oe Wes MT I S—- : ‏ذه ادي ا‎ eS ‏الم‎ pig 8 : i Se ‏ا م‎ i ‏المت‎ WT TI TO A SOMA Ea: 1 5 at i Fon ‏اللا‎ At ‏الل‎ :
    bw . H 3 oS SSPE CANE oo : : 3 6: hi LINE A WR. Sieh eee : ‏ب‎ : Oy . y 7 wes iy % 2 re ‏اتات لت ع د ا ل‎ LOS ‏ااا‎ = : TT ‏إٍْ ب‎ 8 : H 8 H 4 Fi. : 8 8 2 Ee (PE ITPTARRUEL. | Srv peN : ; i ‏الم ا يا ا اا دفي‎ RE N . : ¢ i = ‏ل نهد‎ 7 ; Ta BF rr EAA A ‏هم ا‎ : ‏إٍْ‎ PEE : ‏للد إٍْ‎ EES WEY Seid ‏خاي‎ : 0 ‏ا‎ ‎: te ; i ‏ا‎ Een | i : ‏ا اا اا اي ا إ عل‎ at ; : ; ‏ا امس ا‎ : ‏مي > مدا اا لم‎ 5 1 ‏ا‎ ¥ i i : : ES FIER ‏ا‎ RE ‏ال الاي ا اا‎ i : 2 at ‏الا ا 8 د‎ 8 EES Te oh BEY ; : i ‏ا ار‎ ETS ‏م‎ i : ‏قر‎ SU # ‏اللا‎ rt EAR Tr IR i : i Ee 3 ‏م‎ 8: td i SN I ER CER i EE en RRs 8 ‏ل‎ T= ; : i 3 : : oa PE ‏لل‎ AAAS AAAS AAA SAAS AAS AAA i : SAA SE RL GEERT SESE i a EY i © Soy {J ‏يي‎ ) A + ‏الل‎ ‎Te8yV i ‏هال لق‎ A A ‏ااممة مم‎ i i HI 8 i GF SU IE ) 3 H ‏ا "م‎ i i ‏مستت كدت د ا‎ Ra i 3 H a ‏التعتة ا‎ H : i: ve 3 + N.S Spt SP 3 H REET Ah N ‏ا :6 الا‎ 3 : Pe Vo, ‏لح‎ fd H Fi 0333 IIIT EAE snes i W ¥ 1 i « A oo 3 RE i 01 ‏ارا ا‎ I ‏ولت أ ل ا الا يت وه‎ i 3 HN ‏را أن اماه سسا ورد انير اما لي نا‎ 3 i a 8 = Yon ada 5 TE % 3 H ‏الت عن ال ع لا ان للم لجنا لال اتات الى أ يدا‎ FL Po ; NC i Food 3 YR webs ‏ا ا ا الم ل‎ isa ‏مت م م ما امس‎ aa Se A H > H EN 3 RRs : 3 Toye, Do + ‏ب‎ ١ 3 i YOR yA steerer ‏بلاط ا تحط ل‎ JOE LAE AU rere 3 i ! wd IE I NE ‏ا لاا‎ iE H ‏ا‎ SN SE I SER ‏ب م الا 0 امس ا ل‎ Hg 5 H : ‏اذا‎ 1 3 ra ‏ال‎ i i ‏وا«‎ : : 0" : 1 i EE Fa ‏اح 25 ريج‎ 1 ‏تتا‎ ‎& ‎i ! 8 ‏ما‎ 8 : 8 . : T E v <p o 3 i 0 Es : 8 ‏ممسلمسيسسسساا أ ا اا‎ 8 Lo Yee i i i Sa : i EE ‏ل امد أ ل م لا ا ا لا لل ل ل‎ : i ¢ £0 E ‏الا‎ TE i Fy ‏ا ل ل‎ Fn + : ® 8 ‏ا 5 حي ا‎ 1 ‏اوها‎ Jw La ‏ا الها‎ a es ; by ‏ايا‎ 3 oo 3 So) IS UO ‏ارد‎ or ‏ال ات لس د ل ع ا عت د مستا اتيت‎ : 0 ‏سلا الو اق“‎ " 3 ‏وها ل ا‎ SOL oc AU.
    ATU TUTTI Co CO h So ‏ممتي يتسا‎ 6 . Ji + 1 : 0 9 i 0 ‏مس الإ اي اال 0 ع جا‎ JESU : : Premed EY Re ‏تا‎ : : 3 8 NS ko} ‏اهار‎ hos ¥ 8 HE, wa drome freee Eee dees 8 i i Nd . tN “eee § i 8 ‏سح ل‎ ea ‏ال به م‎ FET ‏د‎ 8 + 7 > Sa She RN eee Re ¥ 3 be 3 i BD am ‏الا ا‎ : i & vy EEN] SEY SR YY ; Te8yV
    & t 3 t 3 ! : 14 A Fo ‏ا‎ 3 i : H I ‏الاق اا ا ا‎ 3 i et NE 7 : : ‏لمشت‎ ‎i 8 3 I Ya Ty H t EL : . 3 4 H CT H i ED, ‏ع‎ a a a ‏يت 1 اا‎ Rend 1 5 SE aE 3 Pag ‏حي‎ : a. % aT i PHY ‏ا‎ RR © ‏ل ات ا‎ Rr ‏ال‎ ‏ا ل ل ل ل ل الا‎ i I A 3 Fa TER sn SR Se ‏ا‎ NIN net IN] : Dy al ‏ا ا ا الا ساسا‎ CREM ols ‏ال‎ ‎N : 1 TREE 3 3 i i H 5 5 i H Yi 4 rr A 3 4 ER ‏ب‎ : 0 3 : Loa : wT 8 1 ‏ا له‎ i SRL ! : 3 ST wed i Yoo arrose ree SEAN sven AE TT ‏ل ا أ‎ H i H H i H H i ‏لمحتت خم تتم مامتا تاتس ل رق‎ i i H 4 aN oe er Eas RY 3 ; HAF 23% aid APF 21 H hy : H 1 i . 3 H H Sans 1 : H 3 : J : i k) <2 N 2 ‏جح ل ججح‎ sss ‏ابنج جح ياب ان له اج تح تح لخيحيابا بج‎ “ t : H H H : Hy 0. 8 2 t] 1 i EE ‏وح م د المي دم الم يت‎ 1 : : Regt 3 8 ‏ل الت او ا ل‎ Ed VJ Va ‏ا > 2 أ‎ : Heh SUPE H ‏الي اج 5 الاي‎ + : 3 ‏اين‎ Eanes ‏جو‎ Siig Rossman ‏يبي" شام لس‎ : § KC ‏من سوا متت الا‎ SE ; 1
    N . ‏ب‎ . SRE ers cet 6 : § ~ 0 SU "WSN TONNE SESE: A : H ‏وار‎ : 3 pa a ‏الات‎ : ; ea 5 i Tok : ‏شا«‎ ‎i i 3 pe 3 H 3 + ‏سال جد‎ WO. = Rn nnn nn : H > H N . 7 H ES : { i 5 5 : ‏؟‎ J [RE WA a Se ‏الاي‎ : i 3 1 8 Ta : H 3 : 3 BN HE SOY: RE: i H Te Fe rere ARERR A eT ‏ا‎ had : H H 1 : : 1 i 3 i . 8 : 1 : H > SE LEERY FEAR! ERLE : B 3 { ‏اللي‎ 8) ¥ \) is & ‏ا[‎ 1 ‏اخ‎
    8 2 bY N oS i ‏ااا اي‎ i i ‏د‎ i
    3 ‏اا‎ A EMA i
    \ RE 0 i
    0 ال ال ا قن 0
    0 0" 1 0
    8 3 fs oo NEAR = . 1 i
    3 3 1 es Es H i 0 ‏ب اب لممتستتس ا‎ X i i
    B eh J 1 EH apie, WE : 1 i
    \ FY SB ‏ا ل ا‎ a ‏ون‎ wt §
    by RK on 1 3 3
    ! ١ A ‏؟"‎
    + + 1 Ro 3 i ; Dhaest : meld
    H SI NES Sloat 3 Nh I. §
    i ra BRETT EN mens
    3 + ERR SHIA ‏حت ام‎ SR TE ‏ا‎ Ed i i TE Sp : ‏اا‎ i
    3 : 8 1 + i ay we ‏ا‎ Be Be i i whom ot doe - ‏با يا‎ i i ‏ابد لا حخ‎ + 2 4 + i
    BN ‏ليلا‎ had 35 ow ‏ا ا‎ 0 ks i RE OO ‏»ا الها‎ 1
    1 ١ fin See LE 1
    3 ®
    0 0:
    ام ا
    : + ‏الشكل ؟ ؟‎ 1 i ‏ل يخ‎ : EE : § of i : Lf ‏ليت اس‎ : : AA AA AA AA i : SO J TO — cd ‏ل في‎ nn : Hy i Ey 7 ‏ا‎ : : 3 ‏اا أ ل ومسا قرا‎ LL : ‏ا سا يم اق ااا #إإتتتااطا أ‎ ; { : 8 f TORR 0 ‏ل 3 ل‎ LAE. 8 8 ‏ا‎ oe ‏ال وكيا > ب‎ ge 3 ; ‏لج امع لاه كا ا ا يا ا ل"‎ ٍ : Sad ‏اللخ‎ wees 3 * ‏م‎ ed wr ‏شي‎ pS i 3 wow 0 we or ‏ا ب‎ ; : ‏ا ايد‎ § 1 ES ¥ § % % ad BN ow pod 3 W 3 bo) : : eo 0 Set Wa ‏الي‎ Ey, § ; HORE WE CE A i A A ‏احاح كت كت كك للخ‎ AAAS AAR ARRAN ‏الشكل ؟+؟‎ Te8yV i $ ; i 2 : H : H H 3 ¥ : ¥ RY EP PPV ‏لالتحا‎ 8 Hy TY 3 : i 3 H H ¢ i i 3 3 H H wow b t H ¥ s xd ‏امس ا سي مس د‎ i H 3 0 ‏اج‎ ‎; Ee i \ a 8 1 8 : EY] ¥ 1 I da NP i i b 3 0٠ ‏يه‎ 8 Hy i 3 - : iC : H i j ‏اله لح الال"‎ 1 8 ‏ا الع اذ‎ = H : ‏و‎ hg ‏بت لهت‎ i. : ‏الا هد"‎ £3 ww y
    ; i. FRY 1 ‏اسم‎ ‎i ‏ا ا ال وا ا‎ i H 3 Sh % 1 ‏!الي‎ ‎H 3 FR § ’ we i ‏نج‎ H i ‏ل م ا‎ 8 5 i ‏اك‎ ‎H SN SR ‏المح اح امات اح لاض الاسم‎ ٠ SN H 3 ! 3 FS 2 oa x H : ge SR A Nin H ; {oe ‏بح‎ po SO ‏وود‎ WU Saal, BR 63 xy H i RE TIC gL ‏اا‎ i ; ‏اس اس سوا ل الي ا‎ : : Gi ; i PE Sl ‏ا رثا سارد عم زنا لمر ا ا‎ 5 H 4 ¥ ¥ Le ‏اير‎ Pes i § Wo WEL WL WE R 3 ‏ب ب‎ Ww ¥ H i FOE Pa He + Tan x ig M Ce > Ci Now NX So a H § Ba Rw EG ‏البح الملا‎ we ‏بها‎ Hi ٌ ‏ا ل ايوخل‎ : i NE fr df : i 8 : ‏ب" ال‎ : i w Lats Ea BR 3 K i . : : 1# ‏بي‎ SRNR ‏أ‎ J ‏ا‎ : 3 i EY FTF 3 i i a I ‏ا ا‎ i 1 : 1 Bo ‏أي ام اا لاد را‎ i ‏عويش‎ ST CE S.J To ‏لامي ال‎ Hl , 4 : ‏ا اذ‎ 0 Cdl : ‏ا ا 5 ا‎ 3 : ‏ير 2 ا 8 : ا اليج ال‎ : ‏مو‎ : AEE AN : H ; J EE Oh ‏بود‎ : H : of : 1 ‏الب‎ WR : ٌ ‏ا اا مورب لنت تت الور ع‎ TE : i : eT - 3 ww ‏ازا سدم‎ : : ‏م يام ا‎ XEF 2 i : 7 Fe * Sk 3 H ‏ات ات ها مياه وا‎ EY AI cS. : : RP ٍْ : : pea H ‏ل تجهب 7 م‎ ; 8 01 ‏الم ل‎ : i ‏لاني لمي ما‎ pu 8 ‏ا‎ EE EE EE EE EEE : : RE, ae ‏ا‎ : 8 RE ¥en ‏بعر نج‎ Tip Rees YE TAI TIE 8 Te8yV
    _ \ ¢ «= : ‏اا اا و ا‎ H RE ‏ا ا ا ب و او‎ : : kt ¥ : 8 ْ : : ‏ها[ ا‎ i : i RR Pe 3 : : ‏ا ا‎ ¥ BE Ce WY H ‏ال‎ ARSRERUREETERURRERERUARERSRERCARERER ‏ل ا ل‎ : i HEFCE : CURR 6 0 ‏ال‎ ‎i k : hee! ‏الى ولا‎ ER 1 ‏ال إ‎ a ‏لاسا‎ ‎ٌ : : 2 ‏ايا الا‎ 0 1 ‏أ ع كل‎ be 5: ‏يخي امي‎ JN SRT Chia gH : wr Re lh ‏ا‎ ‎ - : Res, J wey ; : Re me = nen J i ES aya Rf ‏ا ين‎ BH : ps Nal i : wo AXES § ; RR gee ¥ 1 i brie pond 5 ‘ i x3 ‏يكاج اننا‎ bad VRAIS TE VAM TI Tay 1 : eu FN AR ‏الشكل‎ ‎Tepe ‏بدو‎ . 8 i H fe uy , H H Fe Shah . i o RATE i 0 K he i # ] ‏ل‎ ‎8 7 8 8 + : 0 ٍ 03 i > ah hE ‏اس أ : ™ د‎ ied Wha, $4 0 & at i SE IF SRI 3 ‏سمل المل‎ ١ ‏ج * ا ل ا‎ a a 4 35 d Ea ‏ا ل ا‎ - H Tag FAIR A SREY, : ANE . ‏الوم الا د‎ 5! Sree pa ONAL ‏هين‎ ‏ب ا‎ I.
    APE NF ١ al TOR NY ‏لجلا‎ wd Ww : 3 To ee Aen >» ‏لاهو‎ SCA car 1 ‏ا ى|‎ ¥ <7 RE ‏لهي ا را‎ I ‏ب ا ادا الا‎ ‏اا‎ ww ‏ساس‎ ‎0 ‎+ ‏مج يب‎ wa 8% ‏الاج يع روجع ركع‎ SE Te a ‏راض‎ ‎1 ‏الشكل ؟؟‎ : J I 3 Te8yV
    + : : i H i H i H i H i : H 3 i sae i : ‏سه .سس ا لاسا لال‎ — : i To £3 Th i i | ve +. ; i i : Yas ‏الا * ند ال عد — ا الا‎ Nan at BE i i a ‏م 1 ب‎ H 3 pe H a rd ES a ‏علي ل‎ 3 i & oh fst Gelling Be Cah ; 1 RJ i Ea 5 il tet 3 iow ¥ i= H a ‏ا اي ري‎ H Po Ned IAN SC > FRE 0 iF oe RRR ‏سا سو‎ nnn we = ; i i en cI ; i a i Nong Ns Lg H i ET CEFF RE ‏ما اد‎ ; i 8 . H ; 4 ١ ; ; 1 ‏وا‎ # rr A ‏الت حا‎ ; ‏'د : إْ‎ .' ٍ 4 ‏و‎ 1 HS : ‏وي سالا‎ $Y ba 4+ :
    Sad
    £3 ‏اا ا ا ااا‎ 5 i 8 i ¥ oo AAA AAA A AAA AAA AAA LA A AAA AAA ARRAS. 3 1# bd NE : : } i - ‏مح‎ 0 ty i pi § ; ١ i SP : 8 i : 0 & ‏الا ااا ا نس 1 ا‎ i : * i : ‏ل‎ H 1 Pd : ‏إْ داق‎ : i | * « * ‏ا ل‎ ta : ‏مساق مسا حا ا‎ ad i : § ; ea 3 2 oe ‏دان‎ 5 o Ha 1 i 3 H a [ LE 0. ‏ا ما‎ : i oy b Eh LE ‏الجن ان‎ i a ‏ل‎ FAR : : H 5 ‏ب © لشن‎ ig H 3 Ee ‏جحي‎ H oa id 5 ‏ادها ب‎ 1 * ‏د - 0 ® د‎ GT ‏ا جا‎ ed ‏ا أل‎ Po : i Te Tr ‏الست ست‎ y : i Pa 3 i i i : E Hd i © ‏اجا ااا ام ف‎ ; 0 ‏ا‎ BY ! i Rs ‏ل‎ i : Ys ‏ا امسسمسسس تسسا أيه #له‎ i 1 ‏ل‎ i Ys S43 ERE ARE : 0
    YA ‏الشكل‎ ‎0 ¥ ~ = . 3 8 x E 3 Te8yV
    AAA AAA AR TT mn nn a mn mn mn I BN
    VR. oo ‏ض ض‎ ‏ااا‎ 0 0 mA So ~ : oo ‏ا‎ 3 a ' ID T . ‏قبا‎ : ty 3 t bl Cw 3 ns ‏عا ِ فغ 0 ض‎ : ‏ض‎ ; So : ‏ذا حا ا حب‎ Soman de i ‏وس‎ ٍ ْ ‏ض‎ "TT i ee ‏ا‎ SW i ‏اق‎ i N ‏ض ض‎ ] Lat 3 0 ‏ا م‎ : N oe ! b + ‏ا ب‎ ٍْ i H reread EH San wT ‏ب"‎ 1 ‏ف(“‎ 2 ١ - 7 i ‏اتيك ها هأ‎ oie Le pe. 0 1 ‏مهاعم ااا ,= 3 د‎ 9 } : ERNE CA ‏ات ا الى‎ : : i : es 1: ‏ا‎ So pe SS ‏ا‎ i i ‏ومس عاق‎ ws T ; ‏ض‎ ‎i H ‏ل‎ SB os 2 ‏ل‎ H a ‏ل‎ i ‏ا‎ 0 "ّ AE ee rs ‏رد الس‎ “ 7 ٍ 1 ‏ال‎ EE. ١ ‏ا‎ I a 3 H ‏وو‎ i ae SRR a i : , SN SR REN 3 ‏ض‎ ‏لاه زات" ض‎ BB ‏اد‎ { oh b i i ‏ا ب‎ i ‏مس ب‎ i ‏ا ب‎ ‏إٍْ ري سس‎ 0 I EAE SAAR so Ce + : od 4 i H nnn AR Fo 0" ْ i ; RRR ١ 8 : ٍ! ‏ا‎ ‏ب‎ x ‏ام ؛ 8 رأ ورا‎ ‏ص 8 0 ض‎ ! ً : : i ‏ا‎ ‏(مستمر‎ ¥ A ‏الشكل‎ ‎( : 8: ‏و ل‎ k ‏اخ‎ x Tee \ ¢ 8 1 : RE ‏ل احج‎ 3 : 5 Fo CRN. NUTT ‏اتح‎ H 0 i 8 TUE - ١ ‏ا‎ 3 i H ogg 3 Po, Ld Toren x ; : 5 ‏ااا ااا ااا ااانا ااا ااانا ارا اا ااا ماني ”بالا ااانا‎ bl : Phat ide ‏ليه‎ ‏ا‎ a i aT & = 3 i ‏إٍْ‎ faced = + fms Sg ye ‏ب‎ SSR i : H a SE ‏الج‎ - 3 i Ry and ‏ال الت > لمعي ب‎ 3 i 5 gt fro ‏الك ا تمجه‎ Ey + i i : Bd “va, + ‏ابا‎ . 3 f Hy Nag ١ ‏الاي‎ 3 : AE ‏ال ا الا‎ i ; H LUNE. SN ‏ااي يا ا‎ ss sans sas ss ss ssa i p 3 : ok 3 3 : Wes ‏دي‎ ERE OF ERS i : : ‏لا‎ ‎i Ty ‏لاا للا ل لا لل لا‎ sy ‏ا‎ i 8 Po 5 H ie} TN * 1 ٍْ : ays : RE INE IEE RENEE i ‏ا ال‎ i H ‏ا اررق‎ Rr sissies gee gos H fw Lr To Fes Yet 0 ‏خ‎ 3 i oe 8 a ic a Th ‏الس‎ 03 SET 3 i LFA HE ‏الا لجيه‎ SER ‏الى > 3 ا ومتسيية أي جل‎ 1 8 : ia HE ‏8خ‎ i
    H . : ‏ااا‎ IC : i ‏بارا‎ demeanor SE nese i i i ETO ‏اريخ لمسمسسسسم سس سسبللللللسلسل سا الا # اا‎ : Weed BFE 9+ 4+3 8 cl $ : ‏المت‎ 3 4
    : . : ‏الم‎ § i { ‏رشا‎ ةصص٠صصتصصصا‎ ta : : HN H i 3 ‏الست د د لد ل ل ل‎ ٍ : : : ‏امسج 8 "م‎ Smad : N : H : ‏ل اج ل‎ i SETTLE PO WERE 1 ‏ا 82 جلي ااا ال‎ 1 ‏كي‎ Son ‏ا مرج ربولا‎ grapes ‏ال 8 مج ا‎ a 3 : t x 3 Te ‏لات ال ذا‎ = be H SE: aT i ] Le ‏به 0 ا ل‎ : ‏تت ا ا ا‎ A CS : + an ann nnn nnn SE i H H N 5 a a 8 oe i 1 ‏رسالا‎ «+ 7 + 15+ 1 ve ‏الشكل‎ ‏لاك‎
    ‎i‏ 8 م 0 ب : ‎AAA AAA AAA AAA AA AAA AAA AAA AAA AA AA oreo‏ 1 : ‎H 3 H‏ ج: 0 ‎Hl‏ ‏: : : كيو له ن ‎١‏ ‎i : =~‏ ‎HB 1 i‏ ‎i : i‏ 8 ات ان الا اا ا ااا ‎B Ne‏ ‎HB : ES B i‏ ‎H 5 Fo hot‏ : : ‎E i‏ ااال - ‎AU‏ هوي سس ‎SERVIER ot cores‏ اس ا ا ا سل ب ‎i‏ ‎i : ale ١ 8‏ 8 ميديم اح دنه ما ‎ie‏ اسه ب ‎i wd‏ ٌ ا اي ا ا اجا ا > ا ا ا : ‎i : aa i + ;‏ ‎JRE :‏ المستت التت سدس #اسساس اسدا السام لا ‎GRRE‏ ال ‎win‏ ; ‎Hd . 1 ede ment rE ann 1 0: ;‏ ‎SA H‏ ا ساسج ‎H Jr EIA‏ ‎i : i‏ ‎i : i‏ ‎i ) : §‏ ‎H‏ اليا ياي ياي لاوا مااي اااي الاي اياي بايا ‎a‏ للا لاا ‎Bi‏ ل ‎H‏ ‎H 6 5 5 H‏ ‎LE) Fd ١9 + ١ Ropes 1‏ ; ‎i §‏ الاح ا ا حا اا ا ا ا ححا ما ا ا اح حا ا ااا ا ‎A‏ ااا ‎weed‏ 5 : 8 اج ٍ 8 1 ثبية ‎i i 1 i ores‏ 8 إٍْ ‎RAE con‏ ب" إٍْ 8 ااه اك اا ‎it‏ 5 8 ‎nh |‏ ال 1 ا ‎a = J‏ : : 8 ملي ل وز ال ‎E ee IE 4 NA‏ : ‎i” EC : 3 R‏ ّ 0 : : ال ا لا اا لل ا االو ا ةا 8 ‎FE tL DARA SO: SE 8‏ 8 ‎E PT > 3 : 3 : :‏ : 8 يد اداه يجحا متحت حم للحي جح نجي & ‎Tan‏ . 7 : 8 ‎$d 5‏ : ‎a A AAA AAA AA AA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AA AA AAA A AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AA AAA R‏ ا ال ‎R‏ ‏إٍْ +54 ‎Yeriz S43 ARE‏ إٍْ 3 "0 ‎HS i‏ الواح 8 ‎i‏ 7 1111111111111111111111111111111111111111111111111 077111111111111 مر 2 5 َ ‎H‏ ‎i‏ لي سكت ] ‎UU UU UU UU UU UU UU EEUU EEUU‏ 3 ارال ‎i‏ ‎Mh a EE a Te a i‏ : : ا ‎AE Trae‏ ل ‎gn essai‏ : ‎i‏ 4 وي امن ; : ‎i pe = H‏ : ‎TAY = LenB SAAS AAA AAA BH‏ 3 “اج > 1 ‎oa 1 :‏ ; : ‎H i I aa ] 3 1 i‏ ‎ol i‏ لاا ‎a‏ لخر ‎i‏ ‎i‏ ا سس 8 ‎H Ne,‏ : ‎i H RE IEE Sly H‏ ‎Ns sa i‏ ا ‎i Wn ners PREETI‏ : معد 1 ‎Wd S43‏ : ا 0ب - 3 ‎B‏ ‎i‏ لشكل و ‎Te8yV‏
    _ \ ¢ ‏اج‎ ‎EE ‎; ¥ se 7 i 1 i i i 3 ; H i ¥ i i ¥ : H HE 1 ‏جا أ‎ i VOW ‏أ = ا ا ا و ا ل‎ Ta i i ; ; P ‏ا را‎ ped i i HB A r by HB H oF Sa H § H EG ‏لا‎ H LI i 1 > H RYE EC SNE ud 4 ‏الس ات اها اله في‎ 0 i : hi ‏ل‎ 1 : ER § i ‏لال‎ 5 & + oe y \ § : ‏ا‎ % od i : i % = 0 iy st ‏ا الس ا سل لا‎ = : | F A NTS, ol i ; 2 ‏در‎ 9 م٠‎ ald [ # of A TN : 8 1 3 1 ‏اسه تت تاه ها الا ا الس اا امسا لي ا‎ >< ‏اداه‎ ‎ps ‏تل ريل ا‎ : H i by 2 3 A H Poe, lL REE 5 2D o£ EN i Bi Ge oo Bi Wo x ‏يحب‎ 6 Ne 0 : Ge v ot 5 5 8 H
    3 . Tr Lo No es FRE] 4 ‏اا‎ a by : oF ‏با‎ OYE ‏عمد‎ AG ‏ادا ي<ا‎ WG ‏إْ‎ ‎ٌ H Aol aL RAL خخ
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360207A 2012-10-02 2015-03-30 مركبات لعلاج عودة الانسداد بالميالين في الأمراض المرتبطة بالتعبير الوراثي عن البروتين المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع w SA515360207B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261708779P 2012-10-02 2012-10-02
US201261746792P 2012-12-28 2012-12-28
PCT/EP2013/070452 WO2014053489A1 (en) 2012-10-02 2013-10-01 Compounds for treating the remyelination blockade in diseases associated with the expression of herv-w envelope protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360207B1 true SA515360207B1 (ar) 2018-09-18

Family

ID=49274655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360207A SA515360207B1 (ar) 2012-10-02 2015-03-30 مركبات لعلاج عودة الانسداد بالميالين في الأمراض المرتبطة بالتعبير الوراثي عن البروتين المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع w

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9840550B2 (ar)
EP (2) EP3447070B9 (ar)
JP (2) JP6379331B2 (ar)
KR (1) KR102098033B1 (ar)
CN (2) CN104684927B (ar)
AU (2) AU2013326552B2 (ar)
BR (1) BR112015007150A8 (ar)
CA (1) CA2882781C (ar)
CY (2) CY1121237T1 (ar)
DK (2) DK3447070T3 (ar)
EA (2) EA037253B1 (ar)
EC (1) ECSP15014925A (ar)
ES (2) ES2710748T3 (ar)
HK (1) HK1221399A1 (ar)
HR (2) HRP20190274T1 (ar)
HU (2) HUE054051T2 (ar)
IL (3) IL237474A0 (ar)
IN (1) IN2015DN02397A (ar)
LT (2) LT3447070T (ar)
MX (2) MX366846B (ar)
MY (1) MY172209A (ar)
PL (2) PL2904009T3 (ar)
PT (2) PT2904009T (ar)
RS (2) RS58320B1 (ar)
RU (1) RU2636355C2 (ar)
SA (1) SA515360207B1 (ar)
SG (1) SG11201501274VA (ar)
SI (2) SI3447070T1 (ar)
UA (1) UA119032C2 (ar)
WO (1) WO2014053489A1 (ar)
ZA (1) ZA201501491B (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2949342A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-02 Geneuro SA Antiretroviral drug targeting human endogenous retrovirus
EP3351265A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-25 Geneuro SA Anti-herv-k envelope antibody and uses thereof
US11733232B2 (en) 2017-03-01 2023-08-22 National University Corporation Hokkaido University Method for producing disease modeling non-human animal, disease modeling non-human animal, and method for screening drug and method for determining risk of disease using the same
WO2020045683A1 (ja) * 2018-09-01 2020-03-05 国立大学法人北海道大学 ストレス負荷が関与する疾患を予防及び／又は治療するための医薬
WO2021044009A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E.V. (Dzne) Herv inhibitors for use in treating tauopathies

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753098B1 (fr) * 1996-09-06 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene
WO2001070941A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Ms Research A/S An infective endogenous retrovirus in association with demyelinating diseases e.g. multiple sclerosis
CN1268394C (zh) 2001-01-17 2006-08-09 特鲁比昂药品公司 结合域－免疫球蛋白融合蛋白
FR2865403B1 (fr) * 2004-01-23 2009-06-12 Biomerieux Sa Composition pour le traitement d'une pathologie associee a la msrv/herv-w
WO2006102536A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
JP2009531304A (ja) * 2006-02-28 2009-09-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α−４阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法
RS55215B1 (sr) * 2007-02-08 2017-02-28 Biogen Ma Inc Neuroprotekcija kod demijelinizacionih bolesti
WO2009062926A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Ares Trading S.A. Taci-immunoglobulin fusion proteins for treatment of relapsing multiple sclerosis
SI3211005T1 (sl) * 2008-07-08 2021-06-30 Geneuro Sa Terapevtska uporaba specifičnega liganda pri boleznih, povezanih z MSRV
EP2355660A4 (en) * 2008-10-13 2012-05-02 Biovista Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
WO2010148323A2 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Whittemore Peterson Institute For Neuro-Immune Disease Diagnosis and treatment of diseases or disorders associated with xenotropic murine leukemia virus
ES2555279T3 (es) * 2010-02-12 2015-12-30 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes

Also Published As

Publication number Publication date
DK2904009T3 (en) 2019-03-11
JP6538138B2 (ja) 2019-07-03
RS58320B1 (sr) 2019-03-29
CA2882781A1 (en) 2014-04-10
MX2015003572A (es) 2015-08-20
EA201791525A2 (ru) 2018-07-31
ES2710748T3 (es) 2019-04-26
CY1121237T1 (el) 2020-05-29
IL274047A (en) 2020-06-30
IL274047B (en) 2020-11-30
JP2016500651A (ja) 2016-01-14
IL264382B (en) 2020-05-31
RU2015116149A (ru) 2016-11-27
HUE043419T2 (hu) 2019-08-28
PL2904009T3 (pl) 2019-06-28
EP3447070A1 (en) 2019-02-27
JP2018065814A (ja) 2018-04-26
HRP20210779T1 (hr) 2021-09-17
AU2018217328B2 (en) 2019-09-19
SI3447070T1 (sl) 2021-08-31
KR102098033B1 (ko) 2020-04-08
ES2878248T3 (es) 2021-11-18
RU2636355C2 (ru) 2017-11-22
HUE054051T2 (hu) 2021-08-30
SG11201501274VA (en) 2015-05-28
MY172209A (en) 2019-11-15
HRP20190274T1 (hr) 2019-04-05
LT3447070T (lt) 2021-06-10
IL237474A0 (en) 2015-04-30
EP2904009A1 (en) 2015-08-12
AU2018217328A1 (en) 2018-09-06
EA028245B1 (ru) 2017-10-31
BR112015007150A8 (pt) 2018-02-06
UA119032C2 (uk) 2019-04-25
ZA201501491B (en) 2016-01-27
RS61794B1 (sr) 2021-06-30
US9840550B2 (en) 2017-12-12
LT2904009T (lt) 2019-03-12
ECSP15014925A (es) 2017-07-31
EA201590678A1 (ru) 2015-07-30
EP3447070B1 (en) 2021-02-24
EP3447070B9 (en) 2021-08-11
BR112015007150A2 (pt) 2017-07-04
IN2015DN02397A (ar) 2015-09-04
SI2904009T1 (sl) 2019-04-30
PT3447070T (pt) 2021-05-19
EA201791525A3 (ru) 2018-12-28
HK1221399A1 (zh) 2017-06-02
PL3447070T3 (pl) 2021-09-06
EA037253B1 (ru) 2021-02-26
EP2904009B1 (en) 2018-11-21
CN104684927A (zh) 2015-06-03
US20150218256A1 (en) 2015-08-06
CY1124378T1 (el) 2022-07-22
MX366846B (es) 2019-07-26
MX2019008916A (es) 2019-11-11
WO2014053489A1 (en) 2014-04-10
KR20150064147A (ko) 2015-06-10
CN105709224A (zh) 2016-06-29
CA2882781C (en) 2021-06-15
AU2013326552B2 (en) 2018-05-24
IL264382A (en) 2019-02-28
AU2013326552A1 (en) 2015-03-05
US10752675B2 (en) 2020-08-25
JP6379331B2 (ja) 2018-08-29
CN105709224B (zh) 2020-06-05
US20180066040A1 (en) 2018-03-08
CN104684927B (zh) 2018-06-19
PT2904009T (pt) 2019-02-19
DK3447070T3 (da) 2021-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360207B1 (ar) مركبات لعلاج عودة الانسداد بالميالين في الأمراض المرتبطة بالتعبير الوراثي عن البروتين المغلف لفيروس ارتجاعي بشري داخلي المنشأ من النوع w
Fausther-Bovendo et al. HIV gp41 engages gC1qR on CD4+ T cells to induce the expression of an NK ligand through the PIP3/H2O2 pathway
SA517381676B1 (ar) Pd-1 أجسام مضادة ضد وطرق استخدامها
US20220098594A1 (en) Compositions comprising sasp modulators and senescence attenuators and uses thereof for modulating cellular senescence
UA125208C2 (uk) Антитіло до cd40
JP2020062014A (ja) ポリペプチド、核酸およびその使用
JP2015043773A (ja) Ｒａｓ変異並びにこれに関連する組成物及び方法
JP2014210793A (ja) 感染症および腫瘍を処置するための組成物および方法
Yang et al. Annexin 2 is a host protein binding to classical swine fever virus E2 glycoprotein and promoting viral growth in PK-15 cells
JP2021514994A (ja) 癌を治療するための治療方法
KR20220152248A (ko) 면역 반응을 유도하기 위한 조성물 및 방법
CN104168903B (zh) 用于治疗由包膜病毒导致的疾病的抑制剂、组合物和疫苗
US8883754B2 (en) Method for inhibiting angiogenesis
US20230095010A1 (en) Ubiquitin ligase kpc1 promotes processing of p105 nf-kappab1 to p50, eliciting strong tumor suppression
SA02230159B1 (ar) طرق للتعرف على مركبات لتنظيم الكتلة أو الوظيفة العظلية باستخدام منشطات لمستقبلات عامل اطلاق الكورتيكوتربين corticotropin
EP2334300B1 (en) Composition and method for treatment of preterm labor
CN107098965B (zh) Beclin1突变蛋白及其制备方法和应用
CN110234757A (zh) 包含eprs蛋白或其片段的抗rna病毒组合物
Olal Dendritic Cell-and T Cell-based Immune Therapies Against Ebola Virus Infection
CA3234656A1 (en) Coronavirus vaccines
KR20130134628A (ko) Ａ형 인플루엔자 바이러스 감염 질환의 예방 및 치료용 조성물
US7838238B2 (en) Method for screening anti-HIV Drugs and a diagnostic method of AIDS
WO2015182121A1 (ja) アレルギー誘発性物質の検査、アレルギーの診断および治療
Rodrigues Regulation of Immunity to Visceral Leishmania in a Non-Human Primate Model of Infection
Giolo Role of the HIV-1 Nef protein in the activation of infected CD4+ T lymphocytes