SA112330402B1 - اتحادات جسم مضاد- عقار - Google Patents

اتحادات جسم مضاد- عقار Download PDF

Info

Publication number
SA112330402B1
SA112330402B1 SA112330402A SA112330402A SA112330402B1 SA 112330402 B1 SA112330402 B1 SA 112330402B1 SA 112330402 A SA112330402 A SA 112330402A SA 112330402 A SA112330402 A SA 112330402A SA 112330402 B1 SA112330402 B1 SA 112330402B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
ser
val
leu
thr
Prior art date
Application number
SA112330402A
Other languages
English (en)
Inventor
جون فرانسيس ديجوسف
هانس ـ بيتر جيربر
كيران مانوهار كاندك
كيمبرلي آن ماركيوت
بيوجا سابرا
ليودميلا جيناديفنا تشيستياكوفا
Original Assignee
ويث ال ال سي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ويث ال ال سي filed Critical ويث ال ال سي
Publication of SA112330402B1 publication Critical patent/SA112330402B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي باتحادات جسم مضاد ضد-5T4- عقار (anti-5T4 antibody-drug conjugates) وطرق لتحضيرها واستخدامها.

Description

اتحادات جسم مضاد - عقار ‎ANTIBODY-DRUG CONJUGATES‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع بتعلق الاختراع الحالي بصفة عامة باتحادات جسم مضاد ضد-574- عقار ‎(anti-5T4 antibody-drug conjugates)‏ لمعالجة السرطان. إن اتحادات جسم مضاد- عقار ‎(ADCs)‏ تجمع بين خصوصية ارتباط الأجسام المضادة 0 أحادية النسخ وفعالية عوامل كيميائية علاجية. إن التقنية المصاحبة لتطوير الأجسام المضادة أحادية النسخ لجزيئات مستهدفة ملازمة لورم؛ استخدام عوامل سامة للخلية مؤثرةٍ أكثر؛ وتصميم الوصلات الكيميائية لكي تربط تساهميا هذه المكونات؛ قد تطورت بسرعة في السنوات الأخيرة ‎(Ducry L., et al.
Bioconjugate Chemistry, 21:5-13, 2010}.‏ ‎Ya‏ هناك ‎ADCs‏ واعدة مفلل ‎trastuzumab-DM1 5 (US2009/148942) SGN-75‏ ‎(US2009/0226465)‏ خاضعة حاليا لتجارب إكلينيكية. على أية حال؛ لأن هناك مولدات مضاد أخرى ملازمة للورم تعتبر أهدافا للمعالجة؛ فلا تزال هناك تحديات كثيرة. لايد من تمييز كل جسم مضاد أحادي النسخ بصورة منفصلة؛ تصميم وصلة ملائمة؛ وتحديد عامل سام للخلية مناسب يحتفظ بالفعالية عند التوصيل إلى خلايا الورم. لابد من أن يوضع في الاعتبار ‎١‏ كثافة مولد المضاد على هدف السرطان وما إذا كانت الأنسجة الطبيعية تظهر مولد المضاد المستهدف أم لا. تتضمن اعتبارات أخرى ما إذا كان ‎ADC‏ كله يتذوت عند الارتباط مع الهدف؛ ما إذا كان العقار الموقف لنمو الخلايا أو السام للخلايا مفضلا عندما يوضع في الاعتبار الخضوع الممكن للنسيج الطبيعي و/أو نوع ومرحلة السرطان الخاضع للمعالجة؛ 5 ما إذا كانت الوصلة التي تصل الجسم المضاد بحمل العقار وصلة قابلة للانفصال أو وصلة ‎Te‏ غير ‎ALE‏ للانفصال. إضافة لذلك؛ لابد أن تكون نسبة اتحاد الجسم المضاد مع ‎gra‏ العقار كافية بدون إعاقة لنشاط الارتباط للجسم المضاد و/أو فعالية العقار. من الواضح أن ‎ADCs‏ ‏هي مواد حيوية مركبة وإن التحديات لتطوير ‎ADC‏ مؤثر لا تزال ملحوظة. إن مولد المضاد المصاحب لورم 514 الآدمي هو مولد المضاد المستهدف في الاختراع الحالي. لقد اتضح مؤخرا أن مولد المضاد 514 يظهر بمستويات كبيرة على خلايا خاصة
- مولدة للورم للغاية؛ تسمى أيضا خلايا بادئة للورم ‎(WO2010/111659)‏ تظهر الخلايا البادئة للورم مقاومة للعلاجات القياسية ويعتقد أنها مسئولة عن رجوع الإصابة بالمرض وانتشاره بعيدا عن المنشأ ولذلك تمثل أيضا عقبة أخرى لتطوبر ‎ADC‏ ‏إن ‎ADCs‏ الجديدة المضادة 514 من الاختراع الحالي تتغلب على التحديات المصاحبة © _لتقنية ‎ADC‏ وتوفر ‎ADCs‏ خاصة للغاية وفعالة ترتبط مع خلايا الورم التي تظهر مولد المضاد 4 وتوصل عقارا ساما للخلية كافيا إلى ‎(LOAN‏ وبالتالي توفر معالجة مبتكرةٍ ومؤثرة للسرطان. الوصف العام للاختراع في تجسيد؛ يكون لاتحاد جسم مضاد عقار من الاختراع الحالي الصيغة: ‎Ab-(LU-D)p‏ ‎٠‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك حيث؛ يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد ضد 574 أو قسم منه يربط مولد مضاد؛ يشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة بها منطقة 00181 ‎VH‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: © منطقة ‎CDR2‏ 11 كما هو مبين في تعريف ‎cal‏ رقم: 6؛ ومنطقة 0083 711 كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ؛ ‎LU‏ هي وحدة وصلة تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎¢maleimidocaproyl-Val-Cit-PABA 5 maleimidocaproyl‏ م هو ‎٠‏ عدد صحيح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎Dg A‏ هو وحدة عقار تنتقي من المجموعة المتكونة من ‎MMAD 3 sMMAF (MMAE‏ يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحادات جسم مضاد ضد 514- عقار حيث يشمل الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو قسم منه يربط مولد مضادء منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة بها (أ) منطقة ‎VH CDRI‏ كما هو مبين في تعريف الترثيب رقم: ©« (ب) منطقة 0082 ‎VH‏ كما هو ‎ope Te‏ في تعريف الترتيب رقم: 7 و(ج) منطفة 00183 ‎VH‏ كما هو مبين في تعريف الترثيب ‎Not,‏ ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 574- عقار حيث يشمل الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو قسم منه يربط مولد مضاد؛ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة بها (أ) منطقة ‎VE CDR‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ‎+A‏ (ب) منطقة ‎VL CDR?‏ كما ‎TO‏ هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ‎ed‏ و(ج) منطقة 0083 ‎VL‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ‎.٠١‏
£ يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 574- عقار حيث يشمل الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو قسم منه يربط مولد مضادء ‎Lilia)‏ منطقة متغيرةٍ سلسلة ثقبلة بها (أ) منطقة 000181 ‎VH‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب ‎tad)‏ ©؛ (ب) منطقة ‎VH CDR?‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: 6 و(ج) منطقة ‎VH CDR3‏ كما هو مببن في تعريف © الترتيب رقم: ‎V‏ ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة بها (أ) منطقة ‎VL CDRI‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: ‎A‏ (ب) منطقة ‎VL CDR2‏ كما هو مبين في تعريف الترتيب ‎A tad)‏ و(ج) منطقة 53 .آل كما هو مبين في تعريف الترتيب رقّم: ‎.٠١‏ ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 5714- عقار حيث يشمل الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو قسم منه يربط مولد ‎cline‏ منطقة ‎VH‏ من تعريف الترثيب ‎٠‏ رقم: ؟ ومنطقة ‎VL‏ من تعريف الترتيب رقم: 4. يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 574- عقار حيث يتكون الجسم المضاد المذكور المضاد 514 من سلسلة ثقيلة لها تعريف الثرتيب رقم: ‎١‏ وسلسلة خفيفة لها تعريف الترتيب رقم: ؟. يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 574- عقار فيه: (أ) يتكون الجسم ‎٠5‏ المضاد المذكور المضاد 514 من سلسلة ثقيلة لها تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ وسلسلة خفيفة لها تعريف الترتيب رقم: ‎١7‏ (ب) ‎LU‏ المذكور هو ‎cmaleimidocaproyl‏ (ج) العقار المذكور هو ‎p(3) s MMAD‏ هو عدد صحيح حوالي 4 . يوفر الاختراع ‎Mall‏ إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 574- عقار فيه: )1( يتكون الجسم المضاد المذكور المضاد 514 من سلسلة ثقيلة لها تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ وسلسلة خفيفة لها ‎٠‏ تعريف الترتيب رقم: ‎oF‏ (ب) ‎LU‏ المذكور فى ‎«maleimidocaproyl-Val-Cit-PABA‏ (ج) العقار المذكور هر ‎MMAE‏ و )3( هو عدد صحيح حوالي 4. يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 514- عقار فيه: (أ) يتكون الجسم المضاد المذكور المضاد 514 من سلسلة ‎ALS‏ لها تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ وسلسلة خفيفة لها تعريف ألترتيب رقم: ‎oF‏ (ب) ‎LU‏ المذكور هر ‎¢maleimidocaproyi-Val-Cit-PABA‏ )=( ‎Ye‏ العقار المذكور هى ‎MMAD‏ و(د) م هو عدد صحيح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎A‏ ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحاد جسم مضاد ضد 514- عقار فيه: (أ) يتكون الجسم المضاد المذكور المضاد 514 من سلسلة ثقيلة لها تعريف ‎cai ill‏ رقم: ‎Vo‏ وسلسلة خفيفة لها
° تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ب) ‎LU‏ المذكور مر ‎«maleimidocaproyl-Val-Cit-PABA‏ (ج) العقار المذكور هو ‎MMAE‏ و(د) م هو عدد صحيح من حوالي ‎١‏ إلى ‎Asa‏ ‏يوفر الاختراع الحالي اتحاد جسم مضاد ضد 514- عقار حيث يدرك الجسم المضاد المذكور ‎epitope‏ على مولد مضاد 514 آدمي حيث يشمل ‎epitope‏ المذكور متخلفات ‎amino‏ ‏© لزعو ‎Y 5 YOA=IVY‏ 11-74 من ترتيب ‎amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎AY‏ ‏يوفر الاختراع الحالي تركيبة دوائية تشمل اتحاد جسم مضاد- عقار مشار إليه أعلاه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يوفر الاختراع الحالي إضافيا طريقة لعلاج سرطان موجب- 514 في مريض بحاجة لذلك؛ تشمل إعطاء المريض المذكور ‎ADC‏ المشار إليه أعلاه. ‎١‏ يوفر الاختراع الحالي إضافيا طريقة لعلاج سرطان موجب- 514 حيث ينتقى السرطان المذكور من المجموعة المتكونة من أورام سرطانية في المثانة؛ الثتدي؛ عنق الرحم؛ القولونء بطانة الرحم؛ الكلى؛ ‎ASH‏ المريء؛ المبيضء البروستاتا؛ البنكرياس؛ الكبد؛ الجلد؛ ‎Gamal‏ ‏والخصية. ‏بدرجة مفضلة أكثرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج سرطان موجب- 514 حيث ينتقى ‎٠‏ السرطان المذكور من المجموعة المتكونة من أورام سرطائية في القولون والمستقيم؛ الثدي؛ البنكرياس؛ والرئة في خلية غير صغيرة. يوفر الاختراع إضافيا ‎ADC‏ المشار إليه أعلاه للاستخدام في العلاج. يوفر الاختراع إضافيا استخدام ‎ADC‏ المشار ‎ad)‏ أعلاه لتصنيع دواء. يوفر الاختراع إضافيا الاستخدام المشار إليه أعلاه؛ حيث يكون الاستخدام المذكور ‎٠‏ المعالجة سرطان ‎STE “ange‏ وحيث ينتقى السرطان المذكور من المجموعة المتكونة من: أورام سرطانية في المثانة؛ الثدي؛ عنق الرحم؛ القولون؛ بطانة الرحم؛ الكلى؛ ‎AM‏ المريء؛ المبيضء البروستاتاء البنكرياسء الكبد؛ الجلد؛ المعدة؛ والخصية. بصورة مفضلة أكثر؛ يوفر الاختراع إضافيا الاستخدام المشار إليه أعلاه؛. حيث يكون الاستخدام المذكور لمعالجة سرطان موجب- 514 وحيث ينتقى السرطان المذكور من ‎YO‏ المجموعة المتكونة من: أورام سرطانية في القولون والمستقيم؛ الثدي, البنكرياسء والرئة في خلية غير صغيرة.
يوفر الاختراع إضافيا ‎nucleic acid‏ يشفر جسم مضاد 514 ناقل يشمل ‎nucleic acid‏ ‎«Sad‏ وخلية عائلة تشمل الناقل المذكور. يوفر الاختراع إضافبا عملية لإنتاج جسم مضاد 514 تشمل زراعة الخلية العائلة المشتملة على الناقل المذكور أعلاه واسترجاع الجسم المضاد من مزرعة الخلية.
° يوفر الاختراع إضافيا عملية لإنتاج اتحاد جسم مضاد 574- عقار تشمل: (أ) أخذ الجسم المضاد المسترجع من مزرعة الخلية؛ (ب) التوصيل كيميائيا للجسم المضاد المذكور بواسطة وحدة وصلة ‎(AE‏ من المجموعة المتكونة من ‎maleimidocaproyl‏ أو ‎maleimidocaproyl-‏ ‎Val-Cit‏ مع وحدة عفار ‎Hi‏ من المجموعة المتكرنة من ‎MMAD (MMAE‏ أر ‎(MMAF‏ ‏و(ج) تنقية اتحاد الجسم المضاد- العقار.
‎٠‏ الوصف التفصيلي يوفر الاختراع ‎Mall‏ اتحادات جسم مضاد ضد 514- عفار لمعالجة سرطان. من أجل إدراك الاختراع الحالي بسهولة أكثر؛ لابد ‎Vol‏ من تعريف مصطلحات خاصة. إن كل اختصارات ‎amino acid‏ المستخدمة في هذا الاختراع هي تلك المقبولة بواسطة . ‎United States Patent and Trademark Office as set forth in 37 C.F.R. § 1.822 (B)(I).‏ ‎Vo‏ إن 514 يشير إلى مولد مضاد جنيني ورمي ‎Ble STH‏ عن ‎protein‏ سكري عبر الغشاء ‎glycosylated‏ للغاية وزنه ‎VY‏ كيلو دالتون يشمل قلب غير ‎£Y glycosylated‏ كيلو دالتون (انظر البراءة الأمريكية 087 ‎(CATA‏ يظهر ‎STS‏ الآدمي في أنواع سرطان كثيرة؛ تتضمن أررام سرطانية في المثانة؛ الثديء عنق ‎andl‏ القولون؛ بطانة الرحم؛ الكلى؛ ‎A‏ المريء؛ المبيضء البروستاتاء البنكرياسء الكبد؛ الجلد؛ المعدة؛ والخصية. اتضح أن الخلايا المولدة ‎٠‏ ا للورم للغاية؛ المسماة أيضا خلايا ‎Line‏ للسرطان أو خلايا بادئة لورم بها مستويات عالية من إظهار 514 (1/02010/111659). تتضمن الأجسام المضادة مضادة 514 من الاختراع أجسام مضادة تربط بصفة خاصة مولد المضاد 514 الآدمي (انظر 2007/0231333 ‎(US‏ ‏إن "جسم مضاد (2010500)' هو جزيء ‎globulin‏ مناعي قادر على الارتباط الخاص مع هدف؛ ‎«polypeptide lipid «polynucleotide «carbohydrate Jha‏ إلخ؛ من خلال مكان ‎Yo‏ إدراك مولد مضاد واحد على الأقل؛ يقع في المنطقة المتغيرة من جزيء ‎globulin‏ المناعي. حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح "جسم مضاد ‎(antibody)‏ لا يشمل فقط أجسام مضادة سليمة عديدة أو أحادية النسخ. لكن أيضا أي جزءٍ يربط مولد مضاد (أي؛ ‎and‏ يربط مولد
ب مضاد') أو سلسلة وحيدة من ‎proteins «ld‏ اندماج تشمل جسم مضاد؛ وأي هيئة أخرى معدلة لجزيء ‎globulin‏ المناعي تشمل مكان إدراك مولد مضاد متضمنة؛ على سبيل المثال بدون تحديد» ‎F(ab’), «Fab® «Fab gpa‏ و70 يتكون من مجالات سيطرة ‎VH‏ و0111؛ وجزء ‎Fv‏ ‏يتكون من مجالات سيطرة ‎VL‏ و11 لذراع وحيدة لجسم مضادء منطقة معزولة محددة للتكملة ‎(CDR) ©‏ 017 أجسام مضادة وحيدة مجال السيطرة ‎(Sig)‏ أجسام مضادة حوت وجملية)؛ أجسام قصوى؛ أجسام صغيرة؛ أجسام داخلية؛ أجسام ثنائية؛ أجسام ثلاثية؛ أجسام رباعية؛ -» ‎NAR‏ بي ‎.bis-scFv‏ ‏يتضمن الجسم المضاد جسم مضاد من أي نوع؛ ‎IgM of dgA dgG Jie‏ (أو نوع فرعي من ذلك)؛ ولا حاجة للجسم المضاد ‎OF‏ يكون من أي نوع خاص. اعتمادا على ترثتيب ‎amino‏ ‎٠‏ لزع للجسم المضاد للمنطقة الثابتة من سلاسله ‎LEN‏ يمكن أن تنتسب ‎globulin‏ المناعية إلى أنواع مختلفة. هناك © أنواع كبرى من ‎globulin‏ المناعية: ‎«IgA‏ طعا ‎«IgE‏ 0ع]؛ ‎IgM‏ ويقسم الكثير منها إلى أنواع فرعية (أنواع مماثلة)؛ مثل: 1:01 1602 1803 ‎TgAT 4‏ و82ع1. إن المناطق الثابتة السلسلة الثقيلة المقابلة للأنواع المختلفة من ‎globuling‏ المناعية تسمى ‎emu g «gamma «epsilon «delta «alpha‏ على الترتيب. إن بناءات ‎٠5‏ الوحدة الفرعية والهيئات ثلاثية الأبعاد لأنوا ع ‎globulins‏ المناعية المختلفة معروفة جيدا. تشير "منطقة متغيرة ‎"(variable region)‏ من جسم مضاد إلى المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد؛ إما وحدها أو في اتحاد. كما معلوم في الفن؛ فإن المناطق المتغيرة للسلسلة الثقيلة والخفيفة تتكون كل منها من ؛ مناطق إطار ‎(FRs)‏ متصلة بثلاث مناطق محددة للتكملة ‎(CDRs)‏ تسمى أيضا مناطق ‎٠‏ مفرطة التغير؛ تساهم في تكوين مكان ربط مولد المضاد للأجسام المضادة. عندما تطلب أشكال متباينة لمنطقة متغيرة خاصة؛ تحديدا مع استبدال في متخلفات ‎amino acid‏ خارج منطقة ‎CDR‏ (أيء في منطقة الإطار)؛ يمكن تحديد استبدال ‎amino acid‏ الملائم؛ يفضلء استبدال ‎amino acid‏ الحاميء بمقارنة المنطقة المتغيرة الخاصة مع المناطق المتغيرة لأجسام مضادة أخرى تحتوي على ترتيبات 0181© و6012 في نفس النوع المعترف به ‎Jie‏ المنطقة ‎Yo‏ المتغيرة الخاصة ‎(Chothia and Lesk, 1 Mol Biol 196(4): 901-917, 1987).‏
A
‏مثلاء عند إكساب السمة الآدمية لجسم‎ «CDRs ‏عند اختيار 118 من أجل تفرع جانبي لمناطق‎
CDR! ‏من أجسام مضادة تحتوي على ترتيبات‎ FRs ‏مضاد أو جعله في صورةٍ مثلى؛ تفضل‎ ‏من نفس النوع المعترف به.‎ CDR2 ‏في المنطقة المتغيرة محددة‎ amino acid ‏لمجال سيطرة متغير هي متخلفات‎ “CDR” ‏إن‎ ‏تلامسء و/أر‎ «ABM <Chothia s Kabat ‏تراكم كل من‎ «Chothia «Kabat ‏طبقا لتعريقات‎ ©
Jie CDRs ‏معروفة جيدا في الفن. يمكن تحديد جسم مضاد‎ CDR ‏بنائية أو أي طريقة لتحديد‎ ‏انطرء مثلاء‎ Kabat et ‏التغير المحددة أصليا بواسطة لم‎ Ab de ‏المناطق‎ ‎Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Sth ed., Public
Health Service, NIH, Washington, D.C. ‏يمكن تحديدها أيضا لبناءات اللولب البنائي الموصوفة أصليا بواسطة‎ CDRs ‏إن أماكن‎ ٠ ‏8لا00©. تتضمن طرق‎ et al., 1989, Nature 342:877-883 «Mis ‏وآخرين. انظرء‎ Chothia ‏ومشتق باستخدام‎ Chothia s Kabat ‏وهو وسط بين‎ ¢'AbM ‏'تحديد‎ CDR ‏أخرى لتحديد‎
Oxford Molecular's AbM antibody modeling software (now Accelrys®), ‏على أساس تلامسات مولد المضاد الملحوظة؛ المذكورة‎ CDRs ‏أو 'تحديد التلامس" لمناطق‎ ‏في‎ ١٠
MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745. ‏يمكن تحديد أماكن‎ «CDRs ‏لمناطق‎ “ly ‏في طريقة أخرى. يشار إليها هنا بأنها "تحديد‎ «hil ‏على أنها المتخلفات التي تقوم بمساهمات المحتوى الحراري لربط مولد المضاد.‎ CDRs
Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166 ‏د‎ ‏لا تتبع بحزم الطرق أعلاه؛ لكنها برغم‎ CDR ‏لازالت هناك بعض التحديدات الحدية لمنطقة‎ ‏برغم أنه قد يمكن تقصيرها أو إطالتها‎ (Kabat CDRs ‏ذلك قد تتداخل مع قسم على الأقل من‎ ‏على ضوء التنبؤ أو النتائج التجريبية بأن متخلفات أو مجموعة متخلفات خاصة أو حتى‎ ‏كاملة لا تؤثر بدرجة هامة على ربط مولد مضاد. حسب الاستخدام هناء قد تشير‎ CDRs ‏محددة بأي طريقة معروفة في الفن؛ متضمنة اتحادات من الطرق. إن‎ CDRs ‏إلى‎ 008 Yo ‏محددة طبقا لأي من هذه الطرق. بالنسبة لأي‎ CDRs ‏الطرق المستخدمة هنا قد تستعمل‎
تجسيد محدد يحتوي على أكثر من ‎CDR‏ واحدة؛ فإن ‎CDRs‏ يمكن تحديدها طبقا لأي من تحديدات ‎«ABM extended «Chothia «Kabat‏ تلامسء و/أو بنائية. يشير المصطلح "جسم مضاد أحادي النسخ ‎"(monoclonal antibody)‏ إلى جسم مضاد مشتق من نسخة وحيدة؛ متضمنة ‎Ollie‏ أي نسخة سوية النواة؛ بدائية النواة أو بلعم؛ وليست © الطريقة الناتج بها. يفضل أن يتواجد الجسم المضاد أحادي النسخ من الاختراع في مجموعة متماثلة أو متماثلة جوهريا. يشير جسم مضاد "مكتسب السمة الآدمية ‎(humanized)‏ إلى أشكال أجسام مضادة غير آدمية ‎(Mia)‏ فأرية) عبارة عن ‎globulins‏ مناعية هجينة؛ سلاسل ‎globulin‏ مناعي» أو أجزاء من ذلك (مثل ‎«Fab «Fv‏ "طول ‎F(ab’),‏ أو ترتببات أخرى لأجسام مضادة تربط مولد ‎(slime‏ ‎٠‏ تحتوي على ترتيب أدنى مشتق من ‎globulin‏ مناعي غير آدمي. بصورةٍ مفضلة؛ فإن الأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية هي ‎globulins‏ مناعية آدمية (جسم مضاد مستلم) مستبدلة فيها متخلفات من 01018 من المسئلم بمتخلفات من ‎CDR‏ من نوع غير أدمي (الجسم المضاد المعطي) ‎ol Jie‏ حيوان قارضء أو أرتب لها الخصوصية؛ الانجذاب؛ القدرة المطلوبة. يقصد بالمصطلح "جسم مضاد هجين ‎"(chimeric antibody)‏ أن يشير إلى أجسام مضادة 59 - مشتقة فيها ترتيبات المنطقة المتغيرة من نوع ومشتقة فيها ترتيبات المنطقة الثابتة من نوع ‎AT‏ ‏مثل جسم مضاد مشتقة فيه ترتيبات المنطقة المتغيرة من جسم مضاد فأري ومشتقة فيها ترتيبات المنطقة الثابتة من جسم مضاد أدمي. يمكن إنتاج أجسام مضادة من الاختراع بتقنيات معروفة جيدا في الفن؛ مثل؛ تقنيات تخليقية؛ تقنيات إظهار بلعم؛ تقنيات تصنيعية أو اتحادات من تلك التقنئيات أو تقنيات أخرى ‎٠‏ معروفة تماما في الفن؛ ‎lal‏ مثلاء ‎etal, J.
Mol.‏ مخ ‎(Jayasena, 5.0. Clin.
Chem., 45: 1628-50 (1999) and Fellouse,‏ ‎Biol., 373(4):924-40 (2007).‏ يبين جدول ‎١‏ و ؟ أدناه وصف ‎CDRs‏ مفضلة للأجسام المضادة من الاختراع الحالي. جدول ‎١‏ ‎QODYSSPWT FATNRYT‏ تعريف الترتيب ‎A tad)‏ ] .
ذا ‎QQYSSYPYT WASTRLT‏ ‎TT KASQDVDTAVA‏ . اج الام ده + ‎A3‏ . تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب رقم ‎VY‏ ‎v4 YA‏ جدول ؟ الجسم ‎HCDR3 HCDR2 HCDRI‏ المضاد ‎NFGMN‏ ‏اه ‎DWDGAYFEDY WINTNTGEPRYAEEFKG can‏ ‎A‏ _تعريف الترتيب ‎Ca Ce‏ . تعريف الترتيب رقم: + تعريف الترتيب رقم: ‎٠7‏ ‎o a‏ رقم : ‎GYTFTNFGMN‏ ‎DWDGAYFFDY WINTNTGEPRYAEEFKG val ew Al-‏ تعريف الترتيب 04ع] ِ تعريف الترتيب رقم: + تعريف الترثيب رقم: ‎٠‏ ‏رقم: ‎VE‏ ‎QWDYDVRAMNY TYAMN‏ ‎RIRSKSNNYATYYADSVKD vat a.‏ | . لا "0 ‎A3‏ تعريف الترتيب ) تعريف الترتيب رقم: تعريف الترتيب ‎a)‏ ",أ رقم: ‎Y¢ YY‏ يتضمن الاختراع الحالي جسم مضاد أو جزءٍ ارتباط مولد مضاد من ذلك؛ يشمل: (أ) منطقة متغيرة سلسلة خفيفة تشمل: ‎LCDRI )١‏ لها ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترثيب أرقام: ‎VY 3 A 2‏ ‎LCDR2 (¥‏ لها ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف ‎adil‏ أرقام : كوو ‎LCDR3 (¥‏ لها ترتيب ‎amino acid‏ منتقي من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: ‎١ 31 3 3 ٠‏ ¢ 3 ‎il . (2) 1.‏ تغيرة 1 ‎Al‏ ثقيلة ‎i Gi‏ : ‎HCDRI 1 ١‏ لها ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: ‎YY 3 2‏ ‎HCDR2 )"‏ لها ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام: 3 و ¥ ‎FR‏
١ ‏منتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب أرقام:‎ amino acid ‏لها ترتيب‎ 1.0011 (¥
NEV
‏يشتمل جسم مضاد مفضل أو جزءٍ ارتباط مولد مضاد من ذلك»؛ من الاختراع على:‎ ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ 100182 eA tad) ‏يشمل : 100181 من تعريف الترتيب‎ LCVR ‏(أ)‎ ‏+ءو10083 من تعريف الترثيب رقم: ١٠؛ و‎ © ‏يشمل : 1106011 من تعريف الترتيب رقم: © 1100182 من تعريف الترتيب رقم:‎ HCVR (=) .7 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ HCDR3 5 67 ‏(جسم مضاد‎ Al Nie ‏تشير أجسام مضادة أحادية النسخ مفضلة من الاختراع هنا إلى‎ ‏ضد 514 مكتسب السمة الآدمية) ؛ 1-1504 (جسم مضاد 1804 ضد 514 مكتسب‎ 1801 514 ‏(جسم مضاد هجين فأري/ أدمي)؛ و31 (جسم مضاد 1801 ضد‎ A3 ‏السمة الآدمية)؛‎ ٠ ‏الي تشفر‎ amino acid ‏مكتسب السمة الآدمية). تتوفر تعريف الترتيب أرقام من ترتيبات‎ ‏في جدول ؟ أدناء:‎ A3 5 Al-IgG4 «Mabs Al
Yd 3 2 1 R 3 2 i R © ‏ا عا م‎ re pa fe ep ep ‏اا "|| ا ةا‎ ‏و "جسم‎ (antibody recognizing an antigen) ‏إن العبارات "جسم مضاد يدرك مولد مضاد‎ ‏مستخدمة بالتبادل هنا مع‎ (antibody specific for an antigen) ‏مضاد‎ Age ‏مضاد خاص‎ VO (antibody which binds lias Ase ‏المصطلح "جسم مضاد يرتبط بصفة خاصة مع‎ "specifically to an antigen) ‏يشير اتحاد جسم مضاد ضد 574- عقار إلى جسم مضاد 514 أو قسم منه يربط مولد‎ ‏من خلال جزيء وحدة‎ (D) ‏مضاد؛ حسب الوصف هنا متصل مع جزء عقار سام للخلايا‎ (LU) ‏وصلة‎ ٠ ‏الرابطة المباشرة أو غير المباشرةٍ للجسم المضاد مع‎ LU ‏وحدة الوصلة (1.10): تصف‎
Mie ‏العقار. إن ارتباط وصلة مع جسم مضاد أحادي النسخ يمكن أن يتم بتشكيلة من الطرق؛‎
YY
‏مؤكسدة؛ ومن خلال متخلفات‎ carbohydrates ‏سطحء اقتران اختزالي مع‎ lysines ‏من خلال‎ ‏مختزلة بين السلاسل. هناك تشكيلة من أنظمة‎ disulfide ‏متحررة بواسطة روابط‎ 6 peptide- 5 disulfide chydrazone ‏معروفة في الفن؛ متضمنة روابط تعتمد على‎ ADC ‏رابطة‎ ‏العقار (د): إن العقار هو أي مادة لها نشاط حيوي أو يمكن تحديده؛ على سبيل المثالء‎ ° ‏عوامل علاجية؛ علامات يمكن تحديدهاء عوامل رابطة؛ إلخ؛ وعقاقير أولية؛ يتم أيضها إلى‎ ‏عامل نشط في الجسم. إن المصطلحات عقار وحمل صافي مستخدمان بالتبادل. في بعض‎ ‏(المعروف أيضا في الفن بأنه‎ auristatin E Jie cauristatin ‏التجسيدات؛ يكون العقار هى‎ ‏على سبيل المثال؛ عبارة عن‎ cauristatin ‏أو مشثق من ذلك. قد يكون‎ (dolastatin-10 ‏مشتق‎ ‎auristatin E ‏يمكن أن يتفاعل‎ «Jad ‏على سبيل‎ keto acid g auristatin ] ‏متكون بين‎ ester Ve ‏على‎ «AEVB 3 AEB ‏لإنتاج‎ benzoylvaleric acid ‏أو‎ paraacetyl benzoic acid ‏مع‎ ‏إن تكوين وبناء‎ MMAE 5 (MMAF (AFP ‏أخرى نموذجية‎ auristating ‏الترتيب. تتضمن‎ 7,098,308 6,884,869 ‏تمثيلية موصوف في براءة الاختراع الأمريكية أرقام‎ 5 ‏و7,745,394 كل منها مندمجة هنا بالمرجع بالكامل‎ 7,498,298 +6 7,256,257 ‏ولأجل كل الأغراض.‎ ١٠ ‏اتضح أن 5 تعوق ديناميكيات الأنيبيب الصغير والانقسام النووي والخلوي ولها‎ ‏ويمكن أن تسبب‎ tubulin ‏من الاختراع الحالي تربط‎ Auristatins ‏نشاط مضاد للسرطان. إن‎ ‏هناك عدد من‎ LSTA ‏تأثير سام للخلية أو موقف لنمو الخلية على خلية أو خط خلية تظهر‎ ‏أو‎ auristatin ‏التي يمكن استخدامها لتحديد ما إذا كان‎ coal ‏الاختبارات المختلفة؛ المعروفة في‎ ‏اتحاد الجسم المضاد- عقار ناتج يحدث تأثير موقف لنمو الخلية أو سام للخلية على خلية أو‎ ٠ ‏مثلا؛‎ «hil ‏معروفة في الفن.‎ tubulin ‏خط خلية مطلوبة. إن الطرق لتحديد ارتباط مركب مع‎
Muller et al., Anal. Chem 2006, 78, 4390-4397; Hamel et al., Molecular
Pharmacology, 1995 47: 965-976; and Hamel et ‏ملم‎ The Journal of Biological
Chemistry, 1990 265:28, 17141-17149. ‏تنتقى أمثلة لعقاقير أو أحمال صافية من المجموعة المتكونة من‎ vo
DMI (maytansine, N2'-deacetyl-N2'-(3-mercapto-| -oxopropyl)- or N2'-deacetyl-
N2'-(3-mercapto-1-oxopropyl)-maytansine), me-MMAD (6-maleimidocaproyl-
VY monomethylauristatin-D or N-methyl-L-valyl-N-[(1 S,2R)-2-methoxy-4-[(25)-2- [(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-0x0-3-[[(1 S)-2-phenyl-1-(2- thiazolyl)ethyl]amino]propyl]-1-pyrrolidinyl]-1-[(1S)-1 -methylpropyl]-4-oxobutyl]-
N-methyl- (9CI)- L-valinamide), me-MMAF (maleimidocaproyl- monomethylauristatin F or N-[6-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1 H-pyrrol-1-yl)-1- ° oxohexy!]-N-methyl-L-valyl-L-valyl-(3R,48,5S)-3-methoxy-5 -methyl-4- (methylamino)heptanoyl-(aR,BR,2S)- -methoxy-a-methyl-2-pyrrolidinepropanoyl-
L-phenylalanine) and me-Val-Cit-PABA-MMAE (6-maleimidocaproyl —ValcCit-(p- aminobenzyloxycarbonyl)- monomethylauristatin E or N-[[{4-[[N-[6-(2,5-dihydro- 2.5-dioxo-1H-pyrrol-1-yl)-1-oxohexyl]-L-valyl-N5 -(aminocarbonyl)-L- Ye ornithyl]Jamino}phenyl]methoxy]carbonyl] -N-methyl-L-valyl-N-[(1S,2R)-4-[(2S)-2- [(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-hydroxy-1 -methyl-2-phenylethyl]amino]-1-methoxy-2- methyl-3-oxopropyl]-1-pyrrolidinyl]-2-methoxy-1- [(1S)-1-methylpropyl]-4- oxobutyl]-N-methyl-L-valinamide). ‏هي‎ MMAF 5 (MMAE :MMAD ‏بينما أن‎ maytansine tubulin ‏إن 0111 مشتق من متبط‎ ٠ ‏تنتقى الأحمال الصافية المفضلة من الاختراع الحالي من المجموعة‎ -quristatin ‏مشتقات‎ ‎.me-Val-Cit-PABA-MMAE 5 me-MMAF ‏المتكونة من‎ ‏إلى ذلك القسم من جزيء القادر على أن يتم إدراكه‎ epitope” gliadin ‏بواسطة وعلى أن يرتبط بواسطة جسم مضاد عند واحد أو أكثر من مناطق تربط‎ ‏غالبا ما تتكون من تجمعاث سطحية نشطة‎ epitopes ‏مولد مضاد في الجسم المضاد. إن‎ Yo ‏أو سلاسل جانبية سكر ولها سمات بنائية خاصة‎ amino acids Jie ‏كيميائيا من الجزئيات‎ ‏مولد المضاد‎ epitope’ ‏ثلاثية الأبعاد بالإضافة إلى سمات شحنة خاصة. إن المصسطلح‎ ‏يمكن أن يرتبط‎ polypeptide ‏حسب الاستخدام هناء محدد بأنه قسم من‎ “(antigenic epitope) ‏على سبيل‎ oll ‏معه بصفة خاصة جسم مضاد حسب التحديد بأي طريقة معروفة جيدا في‎ ‏أو‎ "(nonlinear epitope) ‏غير خطي‎ epitope’ ‏المثال؛ باختبارات مناعية تقلبدية. يشمل‎ Yo (amino acids ‏غير متجاورة (أو‎ polypeptides "(conformational epitope) ‏بنائي‎ epitope’ epitope ‏مولد لمضاد يرتبط معه جسم مضاد خاص مع‎ protein ‏في‎
AR
‏حسب الاستخدام هناء يقصد به‎ (Kp) (binding affinity) ‏إن المصطلح "انجذاب ارتباط‎ ‏هي نسبة معدل‎ Kp ‏الإشارة إلى معدل تحلل تفاعل مولد مضاد- جسم مضاد خاص. إن‎ ‏إلى معدل الملازمة؛ أو “معدل التشغيل‎ (kor) (offrate) ‏وتسمى أيضا "معدل التدفق‎ Jnl
AM) ‏ويتم التعبير عنها كتركيز جزيئي جرامي‎ Kerr / Kon = Ko ‏لذلك»؛ فإن‎ (kon) )00- rate) ‏ميكروجزيئي جرامي‎ ١ Kp ‏أقل» كلما كان انجذاب الارتباط أقوى. لذلك؛ فإن‎ Kp ‏كلما كانت‎ ٠ ‏نانوجزيئي جرامي. يمكن تحديد قيم‎ ١ ‏بمقدار‎ Kp ‏تدل على انجذاب ارتباط ضعيف مقارنة مع‎ ‏لجسم مضاد هي‎ Kp ‏للأجسام المضادة بطرق راسخة جيدا في الفن. إن طريقة لتحديد‎ Kp
Jie ‏نموذجيا باستخدام نظام إحساس حيوي‎ (SPR) ‏سطح‎ plasmon ‏استخدام رنين‎ .Biacore® ‏حسب الاستخدام هنا عند الإشارة‎ "(specifically binds) ‏بصفة خاصة‎ Jay ‏إن المصطلح‎ Ye 5T4 ‏إلى الارتباط بين جسم مضاد ومولد مضاد 4 حيث يربط الجسم المضاد مولد المضاد‎ ‏عند © ؟"مئوية.‎ SPR ‏نانوجزيئي جرامي حسب التحديد بواسطة‎ Te ‏أقل من حوالي‎ Kp ‏مع‎ ‏يشير ملح مقبول دوائيا حسب الاستخدام هنا إلى أملاح عضوية أو غير عضوية مقبولة‎ ‏دوائيا من جزيء أو جزيء كبير.‎ ‏هو مقياس للنشاط الحيوي ويمكن الإشارةٍ إليها بأنها‎ (potency) Aled ‏إن المصطلح‎ 'e ‏أو التركيز المؤثر من الجسم المضاد المطلوب لتثبيط بنسبة 7560 لنمو خط خلية موجب‎ ICs ‏حسب الوصف في مثال 3. بطريقة بديلة؛ قد تشير الفعالية إلى نشاط مضاد لورم حسب‎ 4 .4 ‏التحديد في نموذج رقعة دخيلة لورم في الجسم كما مبين في مثال‎ «(nucleic acid molecule) nucleic acid se ‏أو‎ “polynucleotide” ‏إن المصطلحات‎ ‏قد يكون جزيء‎ RNA ‏وجزيئات‎ DNA ‏حسب الاستخدام هناء يقصد به أن يتضمن جزيئات‎ Yo ‏مزدوج‎ DNA ‏فردي الشريط أو مزدوج الشريط؛ لكن يفضل أن يكون عبارة عن‎ nucleic acid ‏الشريط.‎ ‏التي تشفر الأجسام المضادة من الاختراع الحالي قد تتضمن ما يلي:‎ polynucleotides ‏إن‎ ‏فقط ترتيب التشفير للشكل المتباين؛ ترتيب التشفير للشكل المتباين وترتيبات تشفير إضافية مثل‎ ‏أولي؛ ترتيب التشفير‎ protein ‏وظيفي؛ أو ترتيب إشارةٍ أو إفرازي أو ترتيب‎ polypeptide Ye ‏أو ترتيب غير تشفيري 57 و/أو '3 من‎ introns ‏للجسم المضاد وترتيب غير تشفيري؛ مثل‎ ‏يشفر جسم مضاد‎ polynucleotide” ‏الترتيب المشفر للجسم المضاد . يشتمل المصطلح‎
١٠ ‏يتضمن ترتيب تشفير‎ polynucleotide ‏على‎ "(polynucleotide encoding an antibody) ‏يتضمن ترتيب تشفيري و/أو غير تشفيري‎ polynucleotide ‏إضافي للشكل المتباين لكنه أيضا‎ ‏أمثل بالنسبة‎ polynucleotide ‏إضافي. من المعلوم في الفن أنه يمكن الحصول على ترثيب‎ ‏المطلوب» انظر‎ protein ‏من‎ amino acid ‏لخلية عائلة خاصة/ نظام إظهار خاص من ترتيب‎ (GENEART® AG, Regensburg, Germany) ~~ ° ‏التي تشفر الأجسام المضادة من الاختراع الحالي تتضمن نموذجيا‎ polynucleotides ‏إن‎ ‏يتحكم في الإظهار متصل تشغيليا مع ترتيبات تشفير الجسم المضادة‎ polynucleotide ‏متضمنة مناطق محثة متلازمة طبيعيا أو مغايرة معروفة في الفن. بصورةٍ مفضلة؛ تكون‎ ‏ترتيبات التحكم في الإظهار عبارة عن أنظمة محثة سوية النواة في نواقل قادرة على تحويل أو‎ ‏استقبال حامل الجين من العائل في خلايا عائلة سوية النواة» لكن يمكن أيضا استخدام ترتيبات‎ ٠ ‏تحكم للعوائل بدائية النواة. بمجرد دمج الناقل في خط الخلية العائلة الملائم؛ فإن الخلية العائلة‎ ‏و حسب الطلب؛ لجمع وتنقية‎ «nucleotide ‏تنتشر تحت شروط مناسبة لإظهار ترتيبات‎ ‏خطوط خلية‎ (CHO ‏الأجسام المضادة. تتضمن خطوط خلية سوية النواة مفضلة خطوط خلية‎ ‏خطوط خلية ورم نخاعي؛ خلايا 8» أو خطوط خلية كلية جنينية‎ (Hela ‏مختلفة؛ خلايا‎ 5
CHO ‏إن الخلية العائلة الأكثر تفضيلا هي خط خلية‎ ٠ ‏آدمية‎ ٠ ‏يشتمل الاختراع الحالي على أجسام مضادة أو أقسام منها تربط مولد مضاد ترتبط مع‎ ‏غير خطي أو بنائي‎ epitope ‏المحدد هو‎ epitope ‏خاص على مولد مضاد 514. إن‎ epitope ‏بين متخلفات‎ )١١ ‏رقم:‎ cai ‏يشمل تلامس أول مع مولد المضاد 514 الآدمي (تعريف‎ ‏و28 ؟ (انظر‎ YY amino acid ‏و27؟ ويشمل تلامس ثاني بين متخلفات‎ ١ Y¥ amino acid ‏ومناطق متغيرة سلسلة ثقيلة وخفيفة موصوفة هنا لتحمضير‎ CDRs ‏_مثال 7( لذلك؛ تستخدم‎ ٠ ‏ومماثلات وظيفية تحتفظ بانجذاب ارتباط‎ shal ‏أجسام مضادة كاملة الطول بالإضافة إلى‎ .574 ‏المذكور أعلاه من مولد المضاد‎ epitope ‏خاصة مع‎ CDRs ‏المستعمل‎ protein ‏(مثال 6). في‎ SPR ‏يتحدد انجذاب ارتباط الأجسام المضادة من | لاختراع الحالي باستخدام‎ ‏وتتدفق بعد‎ BlAcore® ‏قليلة فوق رقاقة‎ DEES ‏هذه التجارب تسكن مولدات المضاد 514 عند‎ ‏ذلك الأجسام المضادة. يقاس تراكم كتلة عند سطح الرقاقة. تسمح الطريقة التحليلية هذه‎ vo (Kp) ‏بتحديد؛ في زمن حقيقي؛ لكل من معدلات التشغيل والتدفق للحصول على انجذاب‎ ‏بين حوالي‎ Kp ‏للارتباط. إن الأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية من الاختراع الحالي لها‎
Ya
LY ‏نانوجزيئي جرامي؛ حوالي‎ ٠١ ‏وحوالي‎ oF ‏نانوجزيئي جرامي؛ حوالي‎ ٠١ ‏وحوالي‎ oF * ‏وحوالي‎ ١ ‏نانوجزيئي جرامي؛ حوالي © وحوالي 7 نانوجزيئي جرامي؛ حوالي‎ ٠١ ‏وحوالي‎ ‏وحوالي © نانوجزيني جرامي.‎ ١ ‏تانوجزيني جرامي؛ وحوالي‎ ‏اتحاد عقاقير مع جسم مضاد‎ ‏مجموعة نشطة مع نقطة اتحاد على الجسم المضاد.‎ ٠ ‏إن العقار به؛ أو معدل ليتضمن‎ ° ‏مجموعة‎ lysines ‏(مثلاء عند‎ alkylation ‏يمكن أن يرتبط عقار بعملية‎ (JA ‏على سبيل‎ ‏مؤكسدة؛‎ carbohydrate ‏للأجسام المضادة)؛ أمينية اختزالية من‎ N-i lel ‏أو‎ epsilon-amino ‏أو‎ amino ‏عند مجموعات‎ amidation carboxyl hydroxyl ‏أسترة متبادلة بين مجمرعات‎ po lind) ‏في بعض التجسيدات؛ يتراوح عدد أجزاء‎ thiols ‏واتحاد مع‎ carboxyl ‏مجموعات‎ ‎© ‏إلى‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ١ ‏إلى‎ ١ A ‏إلى‎ ١ ‏المتحدة في جزيء جسم مضاد يتراوح من متوسط‎ ٠ ‏إلى ؟. في بعض التجسيدات يتراوح م من متوسط ؟ إلى 08 ؟‎ ١ ‏إلى » أو‎ ١ ee ‏إلى‎ ١ ‏إلى /ا» ؟ إلى ؛ ؟ إلى ©؛ ؟ إلى ؛ أو ؟ إلى ©. في تجسيدات أخرى. يكون م هو متوسط‎ ‏إلى‎ ١ ‏من متوسط حوالي‎ p ‏أو ه. في بعض التجسيدات؛ يتراوح‎ 7 Te tr ‏فى‎ ‎١ ‏إلى حوالي 5؛ حوالي‎ ١ ‏إلى حوالي 7» حوالي‎ ١ ‏إلى حوالي لاء حوالي‎ ١ ‏حوالي 8؛ حوالي‎ ‏إلى حوالي ؟. ض‎ ١ ‏إلى حوالي © أو حوالي‎ ١ ‏.إلى حوالي 6؛ حوالي‎ ٠٠ ‏حوالي ؟‎ Jn ‏حوالي ؟ إلى‎ eh ‏في بعض التجسيدات؛ يتراوح م من حوالي ؟ إلى حوالي‎ .© ‏حوالي ؟ إلى حوالي 0 حوالي ؟ إلى حوالي ؛ أو حوالي ؟ إلى حوالي‎ on ‏إلى‎ ‎Sia ‏بالنسبة لأمثلة الكيمياء التي يمكن استخدامها للاتحاد؛ انظرء‎
Current Protocols in Protein Science (John Wiley & Sons, Inc.), Chapter 15 (Chemical Modifications of Proteins) Y. ‏(يندمج الشرح هنا بالكامل بالمرجع).‎ thiol ‏إلى تكوين مجموعات‎ protein ‏على سبيل المثالء عندما يؤدي التنشيط الكيميائي من‎ ‏في جانب؛ يكون العامل هو عامل خاص‎ sulfhydryl ‏مع عامل نشط‎ protein ‏يتحد‎ Jad 3 haloacetamides cmalemide ‏حرة. تتضمن تلك العوامل؛ مثلاء‎ thiol ‏جوهريا بمجموعات‎ «(chloro ‏أو‎ bromo iodo ‏إمتاا‎ 5 «{chloro ‏أو‎ bromo «odo ‏(مسثثلاء‎ YO diodide ‏(مثلاء‎ benzylic halides «(chloro ‏أو‎ bromo «iodo ‏(مثلاء‎ halomethyl ketones _pyridylthio s vinyl sulfone «(chloride sl bromide
VY
‏الوصلات‎ ‏يمكن أن يتصل العقار مع جسم مضاد بواسطة وصلة. تتضمن وصلات مناسبة؛ على‎ ‏للاتفصال. إن الوصلة القابلة للاتفصال‎ ALE ‏سبيل المثال؛ وصلات قابلة للانفصال وغير‎ ‏حساسة نموذجيا للانفصال تحت شروط داخل الخلية. تتضمن وصلات مناسبة قابلة‎ ‏داخل الخلية؛‎ protease ‏للانفصال بواسطة‎ ALE peptide ‏للانفصال؛ على سبيل المثال؛ وصلة‎ © ‏في تجسيدات تمثيلية؛ قد تكون الوصلة‎ endosomal protease ‏أو‎ lysosomal protease Jie (phe- phenylalanine-lysine «(val-cit) valine-citrulline ‏مقل وصلة‎ «dipeptide ‏رصلة‎ ‎(me- maleimidocapronic -valine-citruline-p-aminobenzyloxycarbonyl ‏أو وصلة‎ lys)
Sulfosuccinimidyl-4-[N- ‏همي‎ ala ay ‏إن‎ Val-Cit-PABA) ‏من‎ Sulfo-smec ‏يحدث اتحاد‎ -(smec) maleimidomethyl]cyclohexane-1-carboxylate ٠
Sulfo-NHS ‏1-)؛ برغم أن‎ thiols) sulfhydryls ‏تتفا عل مع‎ maleimide ‏خلال مجموعة‎ peptide ‏أو‎ protein 5 Lysine ‏الأولية (كما موجود في‎ amines ‏الخاص بها نشط باتجاه‎ ester ‏تتضمن وصلات أخرى‎ (me) maleimidocaproyl ‏وصلة أخرى أيضا في‎ of (N= Akal ‏مناسبة وصلات قابلة للتحلل المائي عند أس هيدروجيني خاص أو نطاق أس هيدروجيني‎ ‏تتضمن وصلات إضافية مناسبة قابلة للانفصال وصلات‎ .268 lay ‏خاص؛ مثل‎ 5 ‏قد ترتبط الوصلة تساهميا مع الجسم المضاد إلى تلك الدرجة بحيث لابد للجسم‎ disulfide ‏إلخ.‎ ame ‏المضاد أن يتحلل داخل الخلية لكي يتم إطلاق العقار مثلاء الوصلة‎ ‏يمكن أن تتضمن وصلة مجموعة للارتباط مع الجسم المضاد. على سبيل المثال؛ تتضمن‎ «malemide ‏أو وتان (مثات‎ carboxyl «hydroxyl «amino ‏وصلة مجموعات نشطة‎ ‏أو‎ bromo «iodo ‏(مثلاء‎ haloesters «(chloro ‏أو‎ bromo iodo ‏(مثلاء‎ haloacetamides ٠ ‏(مثلاء‎ benzylic halides «(chloro ‏أو‎ bromo «iodo ‏(مثلاء‎ halomethyl ketones «(chloro ‏انظر بصفة عامة‎ (pyridylthio ‏و‎ vinyl sulfone «(chloride ‏أو‎ bromide «iodide
Wong, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-linking; CRC Press, Inc., Boca
Raton, 1991. , oo lial z ‏العلا‎ Ye ‏بالنسبة للعلاج المناعي؛ يمكن أن يتحد الجسم المضاد مع عقار مناسب؛ مثل عامل سام‎ ‏إلخ. يمكن استخدام‎ ctoxin ‏عامل مثبط للمناعة؛ نظير مشع»‎ (LAY ‏للخلايا أو موقف لنمو‎
YA
‏الاتحاد لتثبيط تضاعف خلية ورم أو خلية سرطان؛ مما يسبب موت مبرمج في خلية الورم أو‎ ‏السرطان؛ أو لعلاج سرطان في مريض. يمكن استخدام الاتحاد طبقا لذلك في تشكيلة من‎ ‏يمكن استخدام الاتحاد لتوصيل عقار إلى خلية ورم أو‎ ٠ ‏الجلسات لمعالجة سرطانات حيوان‎ ‏خلية سرطان. بدون التقيد بالنظرية ؛ في بعض التجسيدات؛ فإن الاتحاد يرتبط مع أو يتلازم مع‎ ‏خلية سرطان أو مولد مضاد ملازم لورم ¢ ويمكن امتصاص الاتحاد و/أو العقار في داخل خلية‎ oo ‏ورم أو خلية سرطان من خلال تداخل يتوسطه مستقبل. يمكن أن يرتبط مولد المضاد مع خلية‎ ‏النسيج البيخلوي خارج الخلايا الملازمة‎ protein ‏ورم أو خلية سرطان أو قد يكون عبارة عن‎ peptide ‏فإن واحد أو أكثر من ترتيبات‎ Gal ‏لخلية ورم أو خلية سرطان بمجرد التواجد داخل‎ ‏في وصلة) تنفصل بالتحلل المائي بواسطة واحد أو أكثر من‎ Shia) ‏خاصة في الاتحاد‎ ‏ملازمة لخلية ورم أو خلية سرطانء؛ مما يؤدي إلى إطلاق العقار. إن العقار‎ 85 Ve ‏المنطلق يتحرك بحرية عندئذ في الخلية وبحث أنشطة سامة للخلية أو موقفة لنمو الخلية أو‎ ‏عن الجسم المضاد خارج خلية الورم أو خلية‎ lad ‏أخرى. في بعض التجسيدات؛ ينفصل‎ ‏السرطان ؛ ويخترق العقار بعد ذلك الخلية؛ أو يؤثر عند سطح الخلية.‎ ‏علاج للسرطان‎ ‏حسب الشرح أعلاه؛ فإن السرطانات؛ متضمنة؛ بدون تحديد؛ ورم؛ انتشار ورم بعيدا عن‎ ve ‏أو مرض أو اضطراب آخر يتميز بنمو خلية غير خاضع للسيطرة» يمكن علاجها أو‎ ad ‏عقار.‎ —protein ‏منعها بإعطاء اتحاد‎ ‏في تجسيدات أخرىء تتوافر طرق لعلاج أو منع سرطان؛ تتضمن إعطاء مريض بحاجة‎ ‏لذلك كمية مؤثرة من اتحاد وعامل كيميائي علاجي. في بعض التجسبدات؛ فإن العامل‎ ‏الكيميائي العلاجي هو ذلك الذي اتضح معه أن معالجته للسرطان لا تخضع لمقاومة. في‎ ٠ ‏بعض التجسيدات؛ فإن العامل الكيميائي العلاجي هو ذلك الذي اتضح معه أن معالجته‎ ‏جراحة‎ Jie ‏قد خضع أيضا لمعالجة؛‎ pagal ‏يمكن إعطاء الاتحاد‎ ٠ ‏للسرطان تخضع للمقاومة‎ ‏تكون الطريقة الإضافية للمعالجة هي علاج بالأشعة.‎ ٠ ‏لمعالجة للسرطان. في تجسيد آخر‎ ‏علاج متعدد العقار للسرطان‎ ‏تتضمن طرق لعلاج السرطان إعطاء مريض بحاجة لذلك كمية مؤثرةٍ من اتحاد جسم‎ Yo ‏مضاد = عقار وعامل علاجي آخر عبارة عن عامل مضاد للسرطان. تتضمن عوامل مناسبة‎ ‏]ا‎ -asparaginase taxol «methotrexate ‏مضادة للسرطان؛ لكن بدون تحديسد؛‎
«cyclophosphamide ~~ <cytarabine hydroxyurea cthioguanine «mercaptopurine «dacarbazine smitomycin «carboplatin «cisplatin enitrosoureas cifosfamide «5-fluorouracil sctoposide «cytoxan cnitrogen Jay A topotecan «procarbizine cidarubicin «doxorubicin <bleomycin «camptothecins ٠٠ irinotecan «BCNU «asparaginase ~~ ¢mitoxantrone «plicamycin ~~ «dactinomycin «daunorubicin °
.docetaxe! s «calicheamicin «paclitaxel «vinorelbine vincristine «vinblastine ‏من الاختراع الحالي في شكل تركيبة دوائية للإعطاء مصاغة لكي تكون‎ ADCs ‏قد تكون‎ ‏مواد مثبتة‎ Jie ‏ملائمة لطريقة الإعطاء المنتقاة؛ ومادة تخفيف أو مواد مسوغة مقبولة دوائيا؛‎ ‏عوامل تثبيت,‎ «fs ‏لأس الهيدورجيني؛ منشطات سطح. مواد حافظة؛ عوامل إذابة؛ عوامل‎
‎olga ٠‏ حاملة؛ إلخ. إن
‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pa., 18% ed., 1993, ‏المندمج هنا بالمرجع؛ يوفر خلاصة وافية لتقنيات الصياغة كما يعلمها الممارسين بصفة عامة.‎ ‏يمكن إعطاء هذه التركيبات الدوائية بأي طريقة معروفة في الفن تحقق الغرض المعني‎
‎VO‏ بصفة عامة لعلاج السرطان. إن طريقة الإعطاء المفضلة هي عن غير الطريق المعوي؛ المحددة هنا بأنها تشير إلى طرق إعطاء تتضمن بدون تحديد إعطاء بالحفن في ‎call‏ في العضل؛ في البريتون ؛ تحت الجلدء وفي المفاصل وبالتشريب . تعتمد الجرعة المعطاة على السن؛ الحالة الصحية؛ والوزن للمتعاطي لهاء نوع المعالجة المصاحبة؛ إذا وجدت؛ معدل تكرار المعالجة؛ وطبيعة التأثير المطلوب.
‏أ تتضمن تركييبات في نطاق الاختراع الحالي كل التركيبات الموجود فيها ‎ADC‏ بكمية مؤثرةٍ لتحقيق التأثير الطبي المطلوب لعلاج السرطان. برغم أن الاحتياجات الفردية تختلف من مريض إلى آخرء فإن تحديد النطاقات المثلى للكميات المؤثرةٍ لكل المكونات في متناول مقدرة الطبيب الذي له مهارة عادية. مثال 1
‏*؟ تحضير ‎ADC‏ مضاد-514
‏يحضر اتحاد جسم مضاد عقار مضاد 514 ‎(ADC)‏ من خلال اختزال جزئي من أجل ‎mAb‏ مع ‎(TCEP) tris(2-carboxyethyl)phosphine‏ متبوعا بتفاعل لمتخلفات ‎Cys‏ مخنزلة
مع الحمل الصافي- الوصلة المنتهية مع ‎maleimide‏ المطلوب. بصفة خاصة؛ فإن 574-81 ‎mAb‏ مختزل جزئيا بإضافة زيادة جزيئية جرامية ‎Y,A‏ من ‎tris(2-carboxyethyl)phosphine‏ ‎(TCEP)‏ في ‎٠٠١‏ مللي جزيني جرامي ‎HEPES‏ (مثبت أس هيدروجيني -4-2) ‎«(hydroxyethyl)-1 -piperazineethanesulfonic acid‏ أس هيدروجيني ‎١7‏ و١‏ مللي > ‎(DTPA) diethylenetriaminepentaacetic acid <b» ©‏ لمدة ساعتين عند ١؟"مثوية.‏ يضاف اتحاد الوصلة- الحمل الصافي المطلوب عندئذ إلى خليط التفاعل عند نسبة جزيئية جرامية من الوصلة- الحمل الصافي/ ‎(maleimidocapronic-monomethylauristatin F 25 mAb-thiol‏ ‎(maleimidocapronic —valine-citruline-p- A 5} [me-MMAF])‏ ‎aminobenzyloxycarbonyl- monomethylauristatin E [me-Val-Cit-PABA-MMAE])‏ ‎٠‏ ويتم التفاعل لمدة ساعة إضافية عند 5؟"مثوية في وجود 10[ حجم]/ حجم ‎(DMA) dimethylacetamide‏ بعد حضانة لمدة ساعةء يضاف ‎N-ethylmaleimide‏ (زيادة 8 مرة من أجل ‎me-MMAF‏ وزيادة مرتين من أجل ‎(me-Val-Cit-PABA-MMAE‏ لتغطية ‎thiols‏ غير المتفاعلة ويسمح بالتفاعل لمدة 10 دقيقة تليه إضافة زيادة 6 مرات من :1-6 لإخماد أي وصلة- حمل صافي غير متفاعل. تجرى ديلزةٍ لخليط التفاعل طوال الليل عند ‎(BAA 00‏ محلول ملح ثابت الأس الهيدروجيني بفوسفات ‎(PBS)‏ أس هيدروجيني ‎VE‏ ‏وينقى براسطة ‎.(AKTA explorer, Superdex 200 10/30 GL column) SEC‏ يتميز ‎ADC‏ ‏إضافيا بتحليل كروماتوجرافي مقصى للمقاس ‎(SEC)‏ من أجل النفاء؛ تحليل كروماتوجرافي لتفاعل صاد للماء ‎(HC)‏ وقياس طيف كتلة ترادفي مع تأين بالرش الكهربي لتحليل كروماتوجرافي سائل ‎MS)‏ 1.0-851) لحساب التحميل؛ ويتحدد التركيز بقياس طيفي ضوني ‎Uv‏ ‎Jie‏ 2 دراسات الارتباط تزرع في أطباف خلايا تظهر مولد مضاد ‎5T4‏ وخلايا ‎Raji‏ للمقارنة ‎AJL‏ عند كثافة ‎Se‏ خلية/ عين على أطباق مزرعة غير نسيج معالجة بها 97 عين وتحفظ على ثلج. ‎YO‏ تجرى تخفيفات أجسام مضادة ‎Al‏ و04ع81-1 أو ‎Al-mcMMAF ADC‏ في ‎albumin‏ مصل بقري ‎LY BSA‏ في محلول ملح ‎Dulbecco‏ ثابت الأس الهيدروجيني مع ‎(DPBS) phosphate‏ ويضاف إلى الطبق عند تركيز نهائي ‎٠١‏ ميكروجرام/ ملليلتر. تحضن الأطباق عندئذ على
ثلج لمدة ساعة ‎Ls‏ ذلك غسيل مرتين. يضاف إلى العيون الجسم المضادة الثانوي. مضاد ‎IgG Fc‏ = من ماعز متحد مع ‎.(phycoerythtin) PE‏ بعد حضانة ‎٠‏ ؟ دقيقة عند 3 "منوية يقاس ‎Mae‏ متوسط ‎J Bak‏ لاستشعا & باستخدام مقياس خلوي انسيابي ‎٠‏ ‏تشير البيانات في جدول ؛ إلى أن الجسم المضاد ‎Al‏ يربط مجموعة متنوعة من خطوط ‎oe‏ الخلية موجب 514. تدل البيانات في جدول 0 على أن يلاحظ ارتباط ‎lee‏ على خطوط خلية مختلفة متعددة مع الأجسام المضادة ‎Al-IgG4 5 Al‏ بالإضافة إلى ‎Al-meMMAF ADC‏ جدول ؛ خطوط خلية أدمية جسم مضاد ‎Al‏ ‏متوسط شدة الفلوريسينية اتا بيس نا امسا ‎TT‏ ‎AVIS‏ زفي ‎EES‏ ‎en Gene‏ قا إظياري جف سو يس ‎renee‏ )3( ااا ا ‎IEE (iid) pcs‏ ‎ne ra) Sa‏ ‎2A‏ خلا سرطان ‎mere I‏ جدول © آٍ .م ‎igG A1-IGG4- Al-‏ خطوط الخية ‎AIGGH | pining‏ ‎MDAMD361-‏ ‏7312م ١ع ‎EA ٠ OC ua Th vs A‏ > نِْ 3
AR
3 Jha ‏اختبار سمية خلوية‎ ‏للمقارنة السالبة؛ مع تركيزات‎ Raji ‏وخط خلية‎ STH ‏تجرى زراعة لخطوط خلية تظهر‎ ‏بتراجع منطقي غير‎ ICs) ‏بعد ؛ أيام؛ تختبر حيوية كل مزرعة. تحسب قيم‎ LADC ‏متزايدة من‎
A3- AL-veMMAE (Al-mcMMAF ‏خطي وتتمثل بالنانو جرام من راح/ ملليلتر. تظير‎ © 574 ‏تقبيط لنمو خطوط الخلية التي تظهر‎ A3-mcMMAE 5 meMMAF ‏بينما تكون خامدة النشاط‎ (MDAMB361DYT2 5 <MDAMB468 1,10413435/514( ٍ A ‏جدول‎ (Raji) 514 ‏على خلايا سالبة‎ + ‏جدول‎ ‎(se /48 bn 5 ©
Raji | MDAMB468 | MDAMB361DYT2 MDAMB435/5T4 (5T4-) §0vea< 7 ٠١7 YY Al- mcMMAF $0 eK viv Yov,Y 1A Al- veMMAE
EO [A AA 79 0 A3- mcMMAF veMMAE $0 ‏ب‎ 7.25 ١١ ‏أرة‎ Ab- mcMMAF ‏غير مرتبط‎ 1 ‏اا ال‎ YVic. vava Ab- veMMAE ‏غير مرتبط‎ ‏وتنمو في مزرعة. تزرع الخلايا‎ 376228 STA ‏إضافيا؛ تعزل خلايا ورم رئة أولي موجب‎ Va
MTS ‏أيام لاحقة؛ تختبر حيوية كل مزرعة بطريقة‎ ٠١ ‏مع تركيزات متزايدة من 8100. بعد‎
Al ‏ملليلتر. تثبط‎ [Ab ‏من‎ pha ‏تحسب قيم و10 بتراجع منطقي غير خطي وتتمثل بالنانو‎
Yy ‏نمو خلايا الورم الرنوي‎ A3-veMMAE 5 <A3-mcMMAF «A l-veMMAE ¢mcMMAF
NV ‏الأولي؛ جدول‎ ‏جدول لا‎ 376220 ‏رئة أولية‎ ١١ ‏مللتر)‎ JA ‏»ا )#4 جام‎ ‏ا الا ا‎ ‏اا ا ابا‎ ‏ابا‎ | ee] ‏غير كيرا‎ Ab-mcMMAF ‏مرتبط‎ ‎4 ‏مثال‎ ‏دخيلة تحث الجلد‎ dad) ‏نموذج‎ © ‏تحقن تحت الجلد فأرات مزالة الغدة الصغرية (ناقصة المناعة) (أو سلالة أخرى بين فثران‎ .111975 5 (MDAMB361DYT2 (MDAMBA35/5T4 ‏مثبطة المناعة) مع خلايا ورم‎ ‏جم (العدد <> + إلى‎ ٠١7 ‏إلى‎ ٠١ ‏تعطى الفأرات الظاهر فيها الورم في مراحله المختلفة؛ تقريبا‎
Al- ‏مجموعة المعالجة) في الوريد 4 محلول ملح طبيعي (وسط حامل)؛‎ fehl ٠ ‏حم‎ A3-mcMMAF ‏طفاااعساف الاصعساف‎ ¢Al-veMMAE «mcMMAF ٠ ‏عند‎ WeMMAE ‏أر‎ mcMMAF ‏تختاالك»» أو جسم مضاد مقارن غير رابط متحد مع إما‎ ‏تقاس الأورام على الأقل‎ LAD ‏على أساس محتوى‎ ADCs ‏كجم. تجرع كل‎ JAD ‏جرعة ؟ مجم‎ )"درولا ‏(عرض‎ X 10 = ‏مثل مم"‎ (SEM + ‏مرة واحدة في الأسبوع ويحسب مقاسها (مم"‎ ‏(طول الورم).‎
ALveMMAD «Al-veMMAE «Al-meMMAF ‏إلى أن‎ A ‏تشير البيانات في جدول‎ ‏بينما لا تكون‎ MDAMBA35/5T4 ‏تثبط نمو رقع دخيلة‎ A3-voMMAE ‏و‎ <A3-meMMAF ‏نشطة في هذا النموذج.‎ Al-smccDMI ‏و‎ Al-mcMMAD
Yi
Al-veMMAD A l-veMMAE ‏تشير البيانات في جدول § إلى أن تاخالناعءس لف‎ ‏تشسبط نمو رقع دخيلسة‎ A3-veMMAE 5 ¢A3-mcMMAF ¢Al-smecDMI ‏نشطة في هذا النموذج.‎ AT-meMMAD ‏بينما لا تكون‎ MDAMB361DYT2
AL-veMMAD <A 1-veMMAE «AT-mcMMAF ‏إلى أن‎ ٠١ ‏تشير البيانات في جدول‎ ‏لا تكون -1م‎ Lain 111975 ‏تشبط نمو رقع دخيلة‎ A3-veMMAE 5 ‏تلمذانااعستي‎ © ‏نشطة في هذا النموذج.‎ Al-smccDMI ‏ر‎ mcMMAD
A ‏جدول‎ ‎MDAMB435/5T4 ‏رقع دخيلة‎ (sem + x « ‏حجم الورم (مم‎
Ao ‏اليوم 35 | اليوم‎ | EY ‏اليوم‎ | ٠7 ‏المركب اليوم صفر | اليوم‎ ‏مجم/ كجم‎ 7) (Q4dx4
GT GT + yes [Vr ‏الوسط الناقل حم | عم‎ 4. + Te Fave | et Eav | ‏كا »| “مج د‎ VIA Al mcMMAF
YYA 114
Free | ‏كح‎ +47 | ٠١ ٠ +4 ‏جم‎ Al vceMMAE ‏أ‎ ٠١
GT GT GT ‏.لج‎ ET ‏مح‎ Al mecMMAD ١
GT + ‏بمب‎ | Eves ‏ا قا ل ذا‎ ٠١+ 4 Al 1 ‏بد ام‎
Ct CE 0 ‏لإبيبب‎ LY + 8 Al veMMAD
GT LEENA | YON LXV ENGST EVE A3 mcMMATF
YY. VEY . 4 ‏و‎ vo « ‏ل ء« ل‎ YY + 7١ Al veMMAE
GT LARA | ‏مرا عبج‎ Ves |١١٠١ + mcMMAF Ab ‏غير مرتّبط‎
Yo ‏لا |" اس اا‎
GT 01 ‏دد ا محدج م رجيب‎ £ vy | ‏لافلطلام ط4‎ ‏قط‎ -
TWA He ‏عير‎ ‏مجموعة منتهية بسبب مقاس الورم الكبير‎ = GT + ‏جدول‎ ‎MDAMB361DYT2 ‏رقع دخيلة‎ (sem + x pa) ‏حجم الورم‎ ١3١ ‏اليوم‎ A ‏اليوم‎ EV ‏اليوم‎ ١6 ‏المركب اليوم اليوم‎ ‏(؟ مجم/ كجم | صفر‎ (Q4dx4 0 ‏إحفة يدا ربيب‎ oA ‏تم‎ | 357 | JA ‏الوسط‎ ‎YiA ٠١ ١١ +1 VEY ‏+صفر|‎ jai 2١+23 | +44 Al mcMMAF
Ve
YY + 4 448 | pak shal AAT | EYER Al veMMAE ١١ at ‏صفر + صفر صفر + صفر صفر‎ Yo + ٠ + 5 Al veMMAD
Yr
Ye 4 vor | ‏مرج ف‎ | Yer VA | ٠ IYA | +7 A3 mcMMAF yr
A3 yoo ‏ا‎ Yoo | VY x VY 7١ + 1 ؟.+١١١‎ | + 4 veMMAE
Y)
GT GT 144 ‏صل‎ | TT ETAL | ‏بخن‎ Al mcMMAD yo ‏صفر | صفر + صفر | صفر + صفر‎ + shal VO ENT ETO Al veMMAD 1
Ver PY. ‏يفيت‎ Yoox od | A ENYY | Ever Al smccDMI1
Yo
Ya
GT GT VAA £ ATE LAY 4 av | + VEY Ab mcMMAF
YA ‏قط‎ . ‏غير مزئدٍ‎ 0 ‏ميا 040 بت‎ £ YET | ‏حلل‎ © 7 | + 54 Ab veMMAE ‏و‎ . : ‏غير مرتبط‎ ‏مجموعة منتهية بسبب مقاس الورم الكبير‎ = GT ١ ٠ ‏جدول‎ ‎111975 ‏رقع دخيلة‎ (sem + x <p) ‏حجم الورم‎ ‏(مجم/ صفر‎ ‏كجم)‎ ‎044 ‎0 GT | 4 yyyd | ‏الوسط الناقل “7+ امارج‎ 7: ‏اد‎ ١ ‏اللي‎ SAY | ‏حرج‎ | +14 | 58 v Al mcMMAF
YoY va ‏م‎ 1 VE
GT | ‏ليق‎ | £4avs | ‏.لا+‎ | + 5 Y Al veMMAE "171 4 $0 I ‏مجو‎ | YE. | 6:17 | +94 | 47 v Al veMMAD
FAY Ve Xi 59 YA
GT ‏الشركة‎ ver | 289A ‏الاي‎ Y A3 mcMMAF
Y.v Vi va »
GT GT | aay | +48¢ | +١ 1 A3 veMMAE
Vv oy y¢
GT GT VERA | ‏بغي‎ | + EYY r Al meMMAD ١ ‏دق‎ 14 v1 01 GT | yay | £30) | +7 Y Al smecDM1 ‏ب‎ AY YA
YY
0 GT ‏كيديا‎ || +7" ¥ Ab- mcMMAF \ Vi ‏0ه‎ ‎ve A ‏غير مرتبط‎ 01 GT ‏محري‎ | ١7١9 | +54" 1 Ab- veMMAE v4 wv VY ‏ا‎ ‎١ ‏غير مرتبط‎ ‏مجموعة منتهية بسبب مقاس الورم الكبير‎ = GT ‏بطريقة بديلة؛ تعالج فئران ناقصة المناعة مع رقع دخيلة لخلية ورم أولي 376228 راسخة‎ (Al-veMMAD ‏الف للخا_الاعستى‎ -mcMMAF ‏في الوريد مع‎ Q4Dx4 ‏تحت الجلد مع‎ ‏كجم ويراقب نمو الورم على مدار 56 يوم.‎ [Ab ‏عند جرعة مجم‎ A3-mcMMAF ‏أو‎ ‏يشبط نمو رقع‎ A3-mCMMAF ‏و‎ Al-veMMAD ‏نف‎ .meMMAF ‏أن‎ ١١ ‏يوضح جدول‎ ©
Al- ‏دخيلة لورم أولي 376228 مقارنة بالحيوانات المقارنة المعالجة بوسط حامل بينما لا تكون‎ ‏نشط نشطة في هذا النموذج.‎ meMMAD ١١ ‏جدول‎ ‎376228 ‏رقع دخيلة لورم أولي‎ (som + x <p) ‏حجم الوم‎ 4% ‏اليوم‎ ١ 348 ‏اليوم 47 | اليوم‎ | YY ‏اليوم‎ ١ ١ ‏اليوم‎ dead | Sd ‏(مجم/‎ ‏كجم)‎ ‎Q4dx4 ‎0 GT ‏ا‎ £yyve | +9“ | +١ ‏الوسط الحامل‎ viv Veo YA
Lvov | ج١‎ | ‏لجر‎ [Ay EV + 3 Al- mcMMAF
YO Veo ‏ب‎ YA
GT GT LAY | ‏لاز | اطع‎ | " Al- mcMMAD ‏بحب‎ 114 YA ‏لمجا| .حر‎ oxy |١537| +8 v Al- veMMAD 7١ Vi
GT | yer | ‏ربج‎ | yixaal ‏لجز‎ |" A3- mcMMAF
YY. VYA YA
YA
‏مجموعة منتهية بسبب مقاس الورم الكبير‎ = GT ‏مع نفس الجسم المضاد‎ ADCs ‏أن‎ ١١-4 ‏على غير المتوقع؛ تبين البيانات في جداول‎
Al- ‏والحمل الصافي للعقار لكن مع وصلات مختلفة لها نمط فعالية غير متشابه؛ أي؛‎ ‏في كل نماذج الرقعة الدخيلة الأربعة. إضافياء تبين‎ AL-veMMAD ‏مقابل‎ meMMAD ‏البيانات أن 5 مع نفس الجسم المضاد والوصلة لكن مع أحمال صافية للعقار مختلفة لها‎ © ‏في كل نماذج الرقعة‎ cAT-meMMAD Jie Al-meMMAF ‏أيضا نمو فعالية مختلف؛ أي؛‎ ‏مؤثر في كل نماذج الرقعة الدخيلة الأربعة عندما‎ MMAD ‏الدخيلة الأربعة . لذلك» فإن العقار‎ ‏بالوصلة لكن لا يكون له نشاط في أي من النماذج المختبرة‎ Al ‏يتصل مع الجسم المضاد‎ ‏مؤثر للغاية في كل النماذج‎ MMAF ‏عندما يتصل بالوصلة ع:0. على النقيض؛ فإن العقار‎ ‏لا يكون للعقار‎ Lain me ‏الأربعة للرقعة الدخيلة عندما يتصل مع الجسم المضاد بالوصلة‎ ٠ ‏المرتبط به كيميائيا تشاط في كل النماذج الأربعة عندما يتصل مع نفس الجسم‎ MMAD ‏المضاد بنفس الوصلة.‎ .)٠١-8 ‏(الجداول‎ ADC Al-smecDMI ‏إن ملحوظة أخرى أيضا غير متوقعة تظهر مع‎ ‏مؤثر جدا ضد الرقعة الدخيلة 110/11336101712 لكن ليس له تأثير أساسيا‎ ADC ‏إن هذا‎ ‏ولو كانت كل الرقع الدخيلة تظهر مولد‎ Ja ‏ضد الرقع الدخيلة 4 و111975‎ ٠ ‏بدرجة كبيرة. توضح هذه البيانات أن فعالية الوصلة- الحمل الصافي لا‎ STA ‏مضاد مستهدف‎ ‏يمكن التنبؤ بها عند استعمال نفس الجسم المضاد عالي الانجذاب أو حتى عند استخدام نفس‎ .ADC ‏مثال‎ ‎(ADCQ) ‏سمية خلوية تتوسطها خلية تعتمد على جسم مضاد‎ Yo
ADCC ‏اختبار‎ ‎sodium ‏مع‎ BD Vacutainer CPT ‏يجمع الدم من متطوع سليم في أنبوب تحضير خلية‎ ‏ويعاد تعليقها في مثبط‎ (PBMC) ‏تجمع خلايا أحادية النواة آدمية من الدم الطرفي‎ heparin
Y,0 ‏عند‎ (HEPES ‏مللي جزيني جرامي‎ ٠١ ‏مدعم مع‎ RPMI 1640( ‏أس هيدروجيني اختبار‎ (MDAMB435/eo ‏أى‎ MDAMB435/5T4) ‏خلية/ ملليلتر. تبذر الخلايا المستهدفة‎ Tye x Ye ‏خلية/ العين في طبق اختبار به 15 عين. يضاف جسم مضاد !لم أو‎ ٠١7١ ‏عند كثافة‎ ‏في العيون مع‎ (1) 4X0) ‏الآدمية‎ PBMC ‏وعندئذ تتوزع الخلايا المستجيبة‎ <Al-meMMAF
Ya ‏يحضن طبق الاختبار عند 7؟”مئوية لمدة ؛‎ 1:0 (THE) ‏نسبة خلية مستجيبة: مستهدفة‎
Cz ‏ساعات من أجل نشاط 81000. يجمع الطبق بإضافة حجم مساوي من عامل‎ ‏ميكرولتر) إلى كل عين‎ ٠ sPromega) ‏يضاف محلول إيقاف‎ (Promega) CytoTox-One ‏بقياس كثافة الاستشعاع. كمثال مقارن موجب؛‎ lactate dehydrogenase ‏ويقدر كميا إطلاق‎ ‏أقصى‎ LDH ‏لكل عين لتوليد إطلاق‎ lysis ‏.يضاف ؟ ميكرولتر من مثبت أس هيدروجيني‎ © ‏في العيون المقارنة. تحسب السمية الخلوية7 باستخدام المعادلة التالية:‎ )77٠٠٠ ‏(سمية خلوية‎ ‏تجريبية - تلقائية مستجيبة - تلقائية مستهدفة‎ ‏سمية خلوية خاصية = ااا ااا نئي‎ ‏قصوى مستهدفة - تلقائية مستهدفة‎ ‏تقابل الإشارة المقاسة في واحد من الشروط التجريبية؛ 'تلقائية مستجيبة"‎ nad ‏حيث‎ ‏وحدهاء 'تلقائية مستهدفة” تقابل الإشارة المقاسة في‎ PBMC ‏تقابل الإشارة المقاسة في وجود‎ ‏وقصوى مستهدفة” تقابل الإشارة المقاسة في وجود خلايا مستهدفة‎ hil ‏وجود خلايا مستهدفة‎ ‏متحللة مع منظف فقط.‎ ٠
Al- ‏مقارنة مع‎ Al-meMMAF 5 Al-IgGl Ab ‏من أجل‎ ADCC ‏نشاط‎ ١١ ‏يبين جدول‎ ‏متقارب مما‎ ADCC ‏نشاط‎ Al-meMMAF 5 Al ‏يظهر كل من الجسم المضاد‎ .1864 Ab ‏يساهم في نشاطه المضاد للورم.‎ Al-meMMAF ‏للجسم المضاد‎ ADCC ‏يدل على أن نشاط‎
VY ‏جدول‎ ‎6 Jae Ve ‏انجذاب الارتباط‎ ‏لتحديد ثوابت الانجذاب‎ BlAcore® ‏باستعمال‎ (SPR) ‏سطح‎ plasmon ‏يجرى تحليل رنين‎ ‏عند أس‎ cynomolgus sf ‏عند الارتباط مع 514 إما آدمي‎ AL-IgGA 5 1-186١ ‏من أجل‎ ‏وأس هيدروجيني 4,. تستعمل تقنية »31860 التغيرات في مؤشر الانكسار‎ ١ ‏هيدروجيني‎ ‏أدمي ساكن‎ 514 protein ‏مع‎ huAl ‏عند طبقة السطح عند ارتباط أشكال متباينة جسم مضاد‎ Yo ‏لضوء ليزر منكسر من السطح. يسمح تحليل‎ SPR ‏على طبقة السطح. يتحدد الارتباط بواسطة‎
Yo
حركيات الإشارة لمعدل التشغيل ومعدل التوقف بالتميبز بين التفاعلات غير الخاصة والخاصة.
إن ‎proteins‏ 514 المستخدمة لهذا التحليل تتكون من مجال ‎Blas‏ خارجي 514 أدمي أو
£0,445 48,1( ‏مندمج مع مجال سيطرة 1801-88 = وتسكن كثافات قليلة‎ cynomolgus
وحدة رنين للادمي ‎cynomolgus‏ على الترتيب) فوق )338 01815 من أجل القياس بدقة
© لثوايت الإنجذاب. نحصل على قياس للارتباط الخاص مع مجال السيطرة الخارجي ‎STA‏ بطرح الارتباط مع
سطح مرجعي ساكن عليه فقط ‎protein‏ 1801-76 آدمي فوق رقاقة ‎CMS‏ عند نفس الكثافة مع
ذلك على أسطح *-514. بعد ذلك؛ تحقن فوق السطح تركيزات مختلفة من أجسام مضادة
آهء 1-1204 أو 3ه في مثبت أس هيدروجيني إما ‎HBS-EP‏ عند أس هيدروجيني 7,4 أو ‎٠‏ 1185-80 عند أس هيدروجيني ‎.١‏ يتجدد السطح مرتين مع ‎Glycine‏ أس هيدروجيني ‎١,7‏ +
8 منشط سطح ‎(GE Healthcare, BR-1000-54) P20‏ بين دورات الحقن.
تبين النتائج أن الم له انجذاب أعلى بدرجة بسيطة من أجل 4 أآدمي باستخدام سطح
4 قليل الكثافة عند كل من أس هيدروجيني 6 وأس هيدروجيني ‎١.4‏ مقارنة مع 81-1204
(مرة ونصف و١١‏ مرة على الترتيب؛ جدول ‎(VF‏ إضافياء يظهر 81 ارتباط أفضل بدرجة ‎٠‏ بسيطة مع 514 ‎cynomolgus‏ عند كل من أس هيدروجيني ‎+١‏ وأس هيدروجبني 7,4 مقارنة
مع 81-1804 ‎VV)‏ مرة و ‎٠,7‏ مرة؛ على الترتيب) ويربط كل من ‎AL‏ و81-1804 الآدمي؛
أفضل بمقدار *-4 مرات من 514 ‎cynomolgus‏ (جدول ‎.)١١‏
١١ ‏جدول‎
الجسم المولد الأس ‎KD ١/١ Kd Ka‏ (نانوجزيئي المضاد | المضاد ‎١‏ الهيدروجيني | ‎MS)‏ ثانية) جرامي) ‎Al-IgG4‏ | 14دمومن + ‎9.50E-04 | 2.02E+05‏ 1 vy ‏يربط 514 آدمي‎ Al ‏يبدو أن الجسم المضاد‎ (A3 5 Al ‏بمقارنة الأجسام المضادة‎ ‏مقارنة مع أس هيدروجيني + بينما‎ VE ‏بدرجة أفضل عند أس هيدروجيني‎ cynomolgus 5 7,4 ‏مقارنة مع أس هيدروجيني‎ ١ ‏ارتباط زائد عند أس هيدروجيني‎ AZ ‏يظهر الجسم المضاد‎
NE ‏جدول‎ ‎VE ‏جدول‎ 0
KD YK | (Ms) Ka | سألا ‏الجسم المولد‎ ‏(نانوجزيئي‎ (At ‏المضاد المضاد الهيدروجيني‎ ‏جرامي)‎ ‎574 ‏باستخدام هجائن‎ Epitope ‏تخطيط‎ ‎ELISA ‏رتم يجرى‎ Al ‏يرتبط معها كل من الأجسام المضادة‎ A epitopes ‏لتحديد‎ ‏خارجي 4 (1) بنيات هجينة 514 آدمي/ فأري تظهر‎ Bla ‏مجال‎ Fe ‏بنية‎ )١( ‏باستخدام‎ ‏؟ من‎ camino ‏مؤقتا في خلايا [-005. يتضمن مجال السيطرة الخارجي المنطقة الطرفية-‎ ٠ ‏والمنطقة الماصة للماء البينية. تحتوي مجالات سيطرةٍ‎ cloucing ‏الوحدات المتكررة الغنية مع‎ ‏في مناطقها الماصة‎ amino acid 7 ‏فأرية ومن حيوان قارض وحدة متكررة مباشرة من‎ 4 ‏للماء.‎ ‏من‎ Fo ‏انتدماج تحتوي على مجال سيطرة خارجي 514 ومنطقة ثابتة‎ proteins ‏تحضر‎ ‎-١ amino acids) ‏فأري‎ 514 )؟ق-١‎ amino acids) ‏أدمي باستخدام 514 أدمي‎ 1601 be amino ( cynomologus ‏نحن 4 قرد‎ amino acids) ‏حيوان قارض‎ 4 51 ‏؟)؛ و514 من 358 القشة أسود الذيل‎ 88-١ amino acids) ‏شيمبائزي‎ 514 ؛)؟28-١‎ 5 vy ‏إن نتائج ارتباط البنيات الهجينة 554 الآدمي/ الفأري ملخصة في‎ .)7 0-١ amino acids)
Al ‏ارتباط جزني؛ أو فقد الارتباط؛ بالأجسام المضادة‎ pala ‏وتدل على ارتباط‎ ٠ ‏جدول‎ ‎A3 ‏قدرةٍ ارتباط الأجسام المضادة مع الهجائن الآدمية/ الفأرية المختلفة‎ (Ve ‏يشير جدول‎ ‏وتتم التسمية طبقا لمحتوى 574 الفأري. عند عدم ملاحظة ارتباط» فإن هذا يدل على أن الجسم‎ © ‏المضاد يربط 574 الآدمي لأن هذه الأجسام المضادة لا تربط 574 الفأري. على سبيل المثال؛‎ ‏وهذا مبين بنقص‎ )١167-47 ‏(بين‎ Noga ‏الأكثر‎ Lal epitope ‏له‎ A3 ‏فإن الجسم المضاد‎ ‏مستبدلة مع 514 فأري؛ لأن 3م لا‎ ٠1-7 ‏مع هجائن 574 التي بها متخلفات‎ BLY! ‏المكتسب‎ AT ‏يستطيع الارتباط بعد ذلك. اعتمادا على هذه النتائج؛ تحدد أن الجسم المضاد‎ ‏وتلامس‎ YOY 5 ١27 amino acid ‏السمة الآدمية له تلامس أول مع 514 أدمي بين متخلفات‎ ٠ ‏يربط‎ A3 ‏و2 ؟. إن الجسم المضاد‎ YY amino acid ‏ثاني مع 514 آدمي بين متخلفات‎
AY amino acid ‏الأولي في 514 الآدمي بين متخلفات‎ leucine ‏المنطقة التكرارية الغنية مع‎ ‏لمولد مضاد 574 آدمي‎ amino acid ‏يقابل ترتيب‎ amino acid ‏إن عدد متخلفات‎ NY ‏حتى‎ ‎AY ‏له تعريف الترتيب رقم:‎ ‏اسم اه‎ ‏ل‎ hive kame
TT bam
TT [shleimn 8 ‏مثال‎ ‎A1-IgG4-CM ADC ‏مع‎ Al-mcMMAF ADC ‏مقارنة‎ ‏من أجل‎ (A1-IGG4-CM) Al-IgG4-AcBut calicheamicin ‏مع‎ Al -mcMMAF ‏يقارن‎ ‏الجسم المضاد 81-1804 متحد مع الوصلة؛‎ A1-4-CM ‏كل من الآمان والفعالية. يشمل‎ ‏إن‎ -calicheamicin ‏مع حمل صافي‎ AcBut ]-)4 acetylphenoxy) butanoic acid] A yy ‏عوامل قوية مضادة للورم من نوع المضادات الحيوية 8 المشتقة من‎ calicheamicins .Micromonospora echinospora ‏البكتيريا‎ ‏لربط‎ Al-IgG4-CM ADC 5 Al-mecMMAF ADC «Al-IgGé Ab (Al Ab ‏يقارن نشاط‎ ‏الخلية باستخدام خطوط خلية عديدة موجب 514 (انظر مثال 2« جدول 8). تدل البيانات على‎
AL-mcMMAF ‏بالإضافة إلى‎ Al-IgGé 5 Al ‏أنه يلاحظ ارتباط متشابه مع الأجسام المضادة‎ 8 ‏لكل خطوط الخلية‎ A1-IgG4-CM ‏ولكل منهم متوسط شدة استشعاع أعلى من‎ (ADC .514 ‏المختبرةة موجب‎ ‏جنبا إلى جنب في نموذج رقعة دخيلة تحت الجلد‎ Al-IgGA-CM Al 1021214! ian ‏عند وصول الأورام إلى حجم‎ (Q4dX2) ‏في الوريد‎ ADCs ‏يعطى كل من‎ . 4 ‏المضاد لورم عند جرعة ¥ مجم/ كجم مشابه لنشاط‎ Al-IgGA-CM ‏مم تقريبا. إن نشاط‎ Yee) ‏مجم/ كجم (جدول 11( اعتمادا على‎ ٠١ ‏المضاد لورم المعطى عند جرعة‎ Al-mcMMAF
Al- ‏المضاد للورم أكثر قوة بمقدار 3,5 مرة من‎ AL-1gG4-CM ‏هذه النتائج؛ فإن نشاط‎ .mcMMAF (sem = x Tr) ‏ننس حجم الورم‎ ‏كجم) صفر‎ 004 ‏مجح | يلجرب‎ | ££. | x ‏الوسط صفر 7+ | *كر‎ ‏نف‎ ١١١ eo 4 A ‏الحامل‎ ‏بوك‎ | + LEVITON | + 4 v Al- mcMMAF
Ad iy 43 A Yh ١+" ‏جمدم‎ | Ee ‏ا‎ +71 | +77 Ye Al- mcMMAF ١١ Ve
Vo + YN | Ve YE + [ENE ‏ا‎ +17١ ¥ A1-1GG4-
CM
١ ١ "١
ALmcMMAF ‏من‎ SST ‏مرة من أجل 1-1804-084م‎ TF ‏يمكن توقع أن الفعالية الزائدة‎ ‏أكثر من 81-1804-0321 في‎ AT-meMMAF ‏مرة مع‎ YY ‏سوف تترجم إلى حد أمان زائد‎ vs
Al-IgGa- ‏لقد تمت مراجعة نمط الأمان للجسم المضاد‎ cla ‏دراسة سمية حيوان. على أية‎ ‏سام أكثر بمائة مرة من‎ AL-IgG4-CM ‏ولقد تحدد أن‎ cynomolgus macques 333 ‏في‎ CM ‏عند ات‎ Al-IgG4-CM ‏عند إعطاء‎ cynomolgus macque ‏في‎ Al-mcMMAF ‏كجم/ الدورة)‎ [ealicheamicin ‏ميكروجرام‎ Yo iY) ‏كجم/ الدورة‎ [AD ‏مجم‎ + FY 4 5 ‏تراقب السمية عند كل‎ oF = ‏وإناث (العدد‎ (V = ‏ذكور (عدد‎ cynomolgus macques ‏إلى‎ © .,.55 ‏مستوى جرعة. بعد دورتين (جرعتين)؛ فإن ؛ من 1 حيوانات في مجموعة المعالجة‎ ‏لم تلاحظ وفيات عند جرعات تصل‎ OAT ‏إما تعرضوا لقتل رحيم أو وجدوا ميتين. على صعيد‎ ‏كجم/ الدورة)؛ بعد‎ [mMMAF ‏ميكروجرام‎ YY) AL-meMMAF ‏مجم/ كجم مع‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏مجم/ كجم‎ ٠١ ‏دورتين (جرعتين)؛ عبر نفس الفترة الأربعة أسابيع. بإيجاز؛ فإن مجموعة جرعة‎
Al-IgGA-CM ‏آمنة بينما أن مجموعة جرعة 0.0976 مجم/ كجم من‎ AL-meMMAF ‏من‎ ٠ ‏في فترة ملاحظة ؛‎ cynomolgus macques ‏تبدو سامة عند إعطاء كل منهما مرثين إلى‎ ٍ ‏أسابيع.‎ ‎(Veo ‏مرة (١٠/رفحن 2ح‎ ٠ ‏على غير المتوقع؛ توضح هذه النتائج حد أمان أعلى‎ ‏بخلاف حد الأمان ؟,؟ مرة المتوقع‎ (AT-IgGA-CM ‏مقارنة مع‎ Al-meMMAF ‏من أجل‎ ‏تكشف هذه البيانات عن الطبيعة التي‎ ADC ‏اعتمادا على الفعالية النسبية المضادة لورم لكل‎ Ve ‏لا يمكن التتنبؤ بها لاتحادات جسم مضاد- عقار التي تستعمل أجسام مضادة لنفس مولد‎ ‏المضاد المستهدف لكنها متحدة مع حمل صافي لعقار مختلف.‎ 9 ‏مثال‎ ‏وتوقعات جرعة إكلينيكية‎ AL-mcMMAF ‏فأرية‎ PK/PD ‏نماذج‎ ‏في‎ Al-mcMMAF ‏للتفدير الكمي لاستجابة ورم من أجل‎ PK/PD ‏تم استخدام نموذج‎ Y. ‏دراسات رقعة دخيلة فأرية؛ من أجل تحديد التركيز الفعال عبر خطوط الخلية. إن نموذج‎ ‏المستخدم موصوف مسبقا بواسطة‎ gall ‏قثل ورم القسم‎ 0
Simeoni ef al. (Simeoni et al, Cancer Res, 64:1094, (2004). ‏تم تعديل النموذج ليتلائم مع النمو الخطي؛ الأسي والمنطقي للورم؛ والقتل التشعبي بواسطة‎
PK/PD ‏العقار. تتضمن معايير نموذج‎ Yo ‏نمو أسي‎ kg ex ‏نمو منطقي‎ kg ye
‎Wo‏ حجم الورم الأولي ‎tau‏ معدل التحول ‎Jae Kone‏ القتل الأقصى ‎kCso‏ التركيز عند معدل ‎Ji‏ نصف أقصى
‏8 تستخدم نتائج نموذج ‎PK/PD‏ لحساب التركيز الساكن للورم ‎(TSC)‏ المعادلة ‎.)١‏ إن هذا هو تركيز العقار الذي تتساوي عنده معدلات نمو الورم وموت الورم ويظل حجم الورم بدون تغير. ‎(Say‏ تحديد ‎TSC‏ بأنه التركيز الأدنى المطلوب من أجل الفعالية. يستخدم ‎TSC‏ ليعطي إرشادا لاختبار جرعة إكلينيكية؛ وتكون التركيزات > ‎TSC‏ مطلوبة للفعالية في العيادات الإكلينيكية.
‎٠‏ بالنسبة لاتحاد ‎(AT-meMMAF‏ تتحدد ‎PK‏ الفأرية في دراسة منفصلة )¥ مجم/ كجم في الوريدء فأرات ‎nw/nu‏ مزالة الغدة الصغرية) . تكتمل دراسات رقعة دخيلة فأرية باستخدام + خطوط خلية 514 مختلفة مع إعطاء 1-5 عند مستويات جرعة بين ‎١‏ و30 ‎[ana‏ ‏كجم كل ؛ أيام: خط الخلية ‎MDAMB435/5T4‏ (مجرع عند ١ء ‎٠ ١‏ و30 مجم/ كجم)؛ خط الخلية 5 ل(مجرع عند ١ء‏ ؟ و١٠‏ مجم/ كجم) وخط الخلية 376225 (مجرع عند ‎١‏
‏0 و١٠‏ مجم/ كجم). يجرى تكوين نموذج 0 حسب الوصف وإن قيم 1505 مسجلة في جدول ‎AY‏
‏تجمع معايير ‎PK/PD‏ الفأرية لكل خط خلية رقعة دخيلة مع ‎PK‏ الآدمية المتوقعة من أجل
‎Al-meMMAF‏ لمحاكاة جرعات مطلوبة للفعالبة في العيادات الإكلينيكية. باستخدام هذه
‏الطريقة؛ يتوقع 81-0011217 جرعة إكلينيكية فعالة بدرجة دنيا حوالي ‎١.77‏ إلى حوالي ‎TVX‏ مجم/ كجم مرة كل © أسابيع 3 (جدول ‎(VY‏
‏في تجسيد من الاختراع الحالي؛ قد تكون نطاقات الجرعة في نطاق من حوالي ‎١.18‏ إلى
‏حوالي ‎YY‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١775‏ إلى حوالي 7.6 مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١.77‏ إلى
‏حوالي 5,؟ مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١.77‏ إلى حوالي ‎OY‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ‎OEY‏
‏حوالي 1,16 مجم/ كجم» من حوالي ‎١,57‏ إلى حوالي ‎7.١‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ‎٠.47‏ إلى
‎TO‏ حوالي 5,068 مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١,57‏ إلى حوالي ؟ مجم/ كجم؛ من حوالي 0,897 مجم/
‏كجم إلى حوالي ‎٠,35‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١77‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠,58‏ مجم/ كجم؛
‏من حوالي ‎TY‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠,85‏ مجم/ كجمء من حوالي ‎١,77‏ مجم/ كجم إلى i ‏مجم/ كجم إلى حوالي 1,70 مجم/ كجم؛ من‎ ١47 ‏مجم/ كجم؛ من حوالي‎ ٠80 ‏حوالي‎ ‏مجم/ كجم إلى‎ ٠١7 ‏مجم/ كجم؛ من حوالي‎ ٠,60 ‏مجم/ كجم إلى حوالي‎ ١.57 ‏حوالي‎ ‏مجم/ كجم؛ أو من‎ VE ‏مجم/ كجم إلى حوالي‎ ١١١ ‏مجم/ كجم؛ من حوالي‎ ٠,90 ‏حوالي‎ ‏مجم/ كجم؛ مع التجريع عند الأسابيع 03. بصورة‎ ٠١7١ ‏مجم/ كجم إلى حوالي‎ VT ‏حوالي‎ ‏مجم/ كجم إلى حوالي‎ ١.77 ‏مفضلة؛ يمكن أن تكون نطاقات الجرعة في نطاق من حوالي‎ © ‏كجم.‎ [pas YY ١ ‏معادلة‎ ‎1.1 ‎If ‎“gEx kp k “Yo <1 TSC = gEx 00 g K rx = LI. Ya 12
If k = wo>1 ‏ادر‎ ke 9 Wy ’ LS = k,
VY ‏جدول‎ ‎i ad TSC ‏جرعة ركود متوقعة‎ : : As ast] ey Ls [ZA ‏خط الخلية [تأكيد‎ 1 ‏(ميكروجرام/ ملليلتر)‎ (Q3 ‏مجم/ كجم الأسابيع‎ (
Yo
Tv ‏قائمة الترتيب‎ ‏مكتسب السمة الآدمية‎ AL (geal ‏61ع]‎ ALE ‏سلسلة‎ ١٠ ‏رقم‎ cat ll ‏تعريف‎ ‎EVQLVESGGGLVQPGGSLRLS CAASGYTETNFGMNWVRQAPGKGLEWVA
WINTNTGEPRYAEEFKGRFTISRDNA KNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARD
WDGAYFFDYWGQGTLVTV SSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKD ٠
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTK VDKKVEPKSCDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI
SRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV
SVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFEL Yo
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK
‏مكتسب السمة الآدمية‎ Al ‏آدمي‎ Kappa ‏سلسلة خفيفة‎ ١ ‏تعريف الترتيب رقم:‎
DIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCKASQSVSNDVAW YQOQKPGKAPKLLIYFAT
NRYTGVPSRFSGSGYGTDFTLTISSLQPED FATYYCQQDYSSPWTFGQGTKYV
E[KRTVAAPSVEIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS Yo
GNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS PVTKS
FNRGEC
AL-VH ١ ‏تعريف الترتيب رقم:‎
EVOLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY TFTNFGMNWVRQAPGKGLEWVA
WINTNTGEPRYAEEFKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARD Ye.
WDGAYFFDYWGQGTLVTVSS
ALVL £ 128) ‏تعريف الترتيب‎
DIQMTQSPSSLSASVG DRVTITCKASQSVSNDVAWYQOK PGKAPKLLIYFAT
NRYTGVPSRFSGSGYGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQQDYS SPWTFGQGTKYV
EIK Yo
A1-HC CDRI © :43) ‏تعريف الترثتيب‎
NFGMN
Al-HC ‏قعص‎ ١ ‏الترتيب رقم:‎ Cay pat
WINTNTGEPRYAEEFKG
AL-HC CDR3 ١ ‏_تعريف الترتيب رقم:‎ ¥
DWDGAYFFDY
YA
AT-LC-CDR1 A tad) ‏تعريف الترتيب‎
KASQSVSNDVA
A1-LC-CDR2 4 ‏تعريف الترتيب رتثم:‎
FATNRYT
AL-LC-CDR3 ٠١ ‏تعريف الترتيب رقم:‎ ©
QQDYSSPWT
‏أدمي‎ 5T4 ‏مولد مضاد‎ ١١: ‏تعريف الترتيب رقم‎
MPGGCSRGPAAGDGRLRLARLALVLLGWVSSSSPTSSASS
FSSSAPFLASAVSAQPPLPDQCPALCECSEAARTVKCVNR
NLTEVPTDLPAYVRNLFLTGNQLAVLPAGAFARRPPLAEL Ve
AALNLSGSRLDEVRAGAFEHILPSLRQLDLSHNPLADLSPF
AFSGSNASVSAPSPLVELILNHIVPPEDERQNRSFEGMVV
AALLAGRALQGLRRLELASNHFLYLPRDVLAQLPSLRHLD
L.SNNSLVSLTYVSFRNLTHLESLHLEDNALKVLHNGTLAE
LOGLPHIRVFLDNNPWVCDCHMADMVTWLKETEVVQGKDR Vo
TCAYPEKMRNRVLLELNSADLDCDPILPPSLQTSYVFLG
IVLALIGAIFLLVLYLNRKGIKK WMHNIRDACRDHMEGYH
YRYEINADPRLTNLSSNSDV
‏مكتسب السمة الآدمية‎ AL ‏آدمي‎ [gGAm ALE ‏سلسلة‎ VY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGY TFTNFGMNWVRQAPGKGLEWVA Y.
WINTNTGEPRYAEEFKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARD
WDGAYFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKD
VFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTC
NVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT
PEVTCVVVDVSQEDPEVQENWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVL Yo
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSQEE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS
RLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(A11GG4-VH) Al ‏04ع] أدمي‎ 111 ١7 ‏تعريف الترتّيب رقم:‎
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNFGMNWVRQAPGKGLEWVA 1
WINTNTGEPRY AEEFKGRFTISRDNAKNSLYLQMNS LRAEDTAVYYCARD
WDGAYFFDYWGQGTLVTVSS
كن تعريف ‎a ll‏ رقم ‎A1-1gG4-VH-CDRI ٠:‏ ‎NFGMN‏ ‏تعريف الترتيب رقم: ‎ve‏ سلسلة ثقيلة ‎A3‏ هجين ‎(muA3-hulgGl)‏ ‎EVQLVESGGGLVQPKGS LKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVA‏ ‎RIRSKSNNYATYYADS VKDRFTISRDDSQSM LYLQMNNLKTEDTAMY YCV 2‏ ‎RQWDYDVRAMNYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC‏ ‎LVKDYFPEPVTIVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQ‏ ‎TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKS CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPK‏ ‎DTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS‏ ‎TYRVVSVLTVLIQDWI.NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY ١‏ ‎TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD‏ ‎GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK‏ تعريف الترتيب رقم: 13 ‎VH‏ 3خ هجين ‎EVQLVESGGGLVQPKGS LKIL.SCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGL EWVA‏ ‎RIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCV Yo‏ ‎RQWDYDVRAMNYWGQGTLVTV SS‏ تعريف الترتيب رقم: ‎A3 VH-CDRI VY‏ هجين ‎TYAMN‏ ‏تعريف الترتيب رقم: ‎A3 VH-CDR2 VA‏ هجين ‎RIRSKSNNYATYYADSVKD Ye‏ تعريف الترتيب رقم: 15 ‎A3 VH-CDR3‏ هجين ‎QWDYDVRAMNY‏ ‏تعريف الترثيب رقم: ‎5١‏ سلسلة خفيفة ‎A3‏ هجين ‎(muA3-huKappa)‏ ‎DIVMTQSHIFMSTSVGDRVS [TCKASQDVDTAVAWYQQKPGQS PKLLIYWA‏ ‎STRLTGVPDRFTGSGSGTDFTLT ISNVQSEDLADYFCQQYSSYPYTE GQGTK Yo‏ ‎LEIKRTVAAPSVF [FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQ‏ ‎SGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK‏ ‎SFNRGEC‏ ‏تعريف الترتيب ‎A3 VL pd)‏ هجين
DIVMTQS HIFMSTSVGDRVSITCKASQDVDTAV AWYQQKPGQSPKLLIYWA
STRLTGVPDRFTGSGSGTDFTLT [SNVQSEDLADYFCQQYS SYPYTFGQGTK
LEIK
‏هجين‎ A3 VL-CDRI YY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
KASQDVDTAVA 5 ‏3م هجين‎ VL-CDR2 YY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
WASTRLT
‏هجين‎ A3 VL-CDR3 ‏تعريف الترتيب رقم: 4 ؟‎
QQYSSYPYT
‏مكتسب السمة الآدمية‎ A3 ‏آدمي‎ 1801 ALE ‏سلسلة‎ YO : ‏تعريف الترتيب رقم‎ ٠
EVQLVESGGGLVQPGGS LRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVA
RIRSKSNNYATY YADSVKDRFTISRDDAKNSLYLQMNS LRAEDTAVYYCVR
QWDYDVRAMNYWGQGTLVTVSSASTKGP SVEPLAPSSKSTSGGTAALGCL
VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
VICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD ve
TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQYNST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYT
LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
‏مكتسب السمة الآدمية:‎ A3 VH YR : ‏تعريف الترتيب رقم‎ Ye
EVQLVESGGGLYQPGGSLRLSCAASGETFNTYAMNWVRQAPGKGLEW VA
RIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDAKN SLYLQMNSLRAEDTAVYYCVR
QWDYDVRAMNYWGQGTLVTVSS
‏مكتسب السمة الآدمية:‎ A3 VH-CDR1 TV : ‏تعريف الترتيب رقم‎
TYAMN Ye ‏مكتسب السمة الآدمية:‎ A3 VH-CDR2 YA ‏تعريف الترتيب رقم:‎
RIRSKSNNYATYYADSVKD
‏مكتسب السمة الآدمية:‎ A3 VH-CDR3 79 ‏تعريف الترتيب رقم:‎
QWDYDVRAMNY
: ‏مكسب السمة } لآدمية‎ A3 ‏أدمي‎ Kappa ‏؟ سلسلة خفيفة‎ ٠١ ‏تعريف الترثيب رقم ؛:‎ Ye.
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVDTAVA WYQQKPGKAPKLLIYWA
STRLTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYS SYPYTFGQGTKL
EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQS
GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC EVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC ° تعريف الترتيب رقم: ‎A3 VL 7١‏ مكتسب السمة الآدمية: ‎DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKAS QDVDTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWA‏ ‎STRLTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYPYTFGQGTKL‏ ‎EIK‏ ‎Ve‏ تعريف الترتيب رقم: 77 ‎VL-CDRI‏ 3م مكتسب السمة الآدمية:؛ ‎KASQDVDTAVA‏ ‏تعريف الترتيب رفم: ‎A3 VL-CDR2 VY‏ مكتسب السمة الآدمية: ‎WASTRLT‏ ‏تعريف الترتيب رقم: ؛ ؟ ‎A3 VL-CDR3‏ مكتسب السمة الآدمية: ‎QQYSSYPYT ١‏ iY ‏الترتيب‎ a) ‏قو‎ ‏فايزر‎ VY ‏هانس- بيتر جيربر‎ ‎_>١٠١<‏ اتحادات جسم مضاد - عقار ‎PCYYV1Y >< ‏17> تي ‎PatentIn version Y,s >١77<7 ‎3 >7١ << ‎13 >77 ١١< ‎PRT >< ‎Artificial Sequence >7١٠١< ‎LTV > ‎Synthetic Sequence Humanized A) human IgG) heavy chain" >< . yo ‎clu Val Gln Leu Val Glu Ser cly Gly Gly Leu val Gln Pro Gly Gly
Yeo Yoo 0 3 ‎ger Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe ‎vo Yo A
Gly Met Asn Trp val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val to [a Yo
Ala Trp Tle Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe 3, 20 an
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
A ‏ل ه لا‎ Jo
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala val Tyr Tyr Cys qa 4 Ao
Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly
AR ١١ ‏ع‎ ‎Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Proc Ser Val Phe
ا ‎١١‏ بد 7 ‎Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala ala Leu‏ ‎١5 ١٠‏ 8 ‎Gly Cys Leu Val Lys 0 Tyr Phe Pro Glu Pro val Thr val Ser Trp‏ ‎Yoo Yoo Yio‏ 5 ‎Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly val His Thr Phe Pro Ala Val Leu‏ ‎١75 AR Yie‏ ‎Gln Ser Ser Gly Leu Tyr ger Leu Ser Ser Val val Thr Val Pro Ser‏ ‎Yhe YA.‏ 1 ‎ger Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro‏ ‎Yio You ٠55‏ ‎Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val clu Pro Lys Ser Cys Asp Lys‏ ‎9١ ١ 97‏ ‎Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro‏ ‎(Ea AR "7 YYo‏ ‎ger Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser‏ ‎Xoo Yoo Yio‏ ‎arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val val val Asp Val Ser His Glu Asp‏ ‎vy: Yio Ye‏ ‎Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly val Glu Val His Asn‏ 7 ب م ‎val‏ و ‎ala Lys Thr Lys Pro Arg clu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr‏ ‎v4.‏ م ‎Yoo‏ ‎val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu‏ ‎YY.
The 7١ Yo‏ ‎Tyr Lys Cys Lys val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys‏ ‎A YYo‏ 97 ‎Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr‏ ‎Yar Yio Yio‏
£4
Leu Pro Pro Ser Arg Glu glu Met Thr Lys Asn Gln val Ser Leu Thr vie 11. Yoo
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala val Glu Trp Glu
TA ‏لا7 م لا‎
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro pro Val Leu ga Tao va. Tho
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys ‘ve 3 0 cer Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu ty. ‏ود‎ SY
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
LE $8 5718
Lys ¥ >7١١< ‏ع‎ ><
PRT >7١
Artificial Sequence >١5
YY > synthetic Sequence Humanized AY human Kappa light chain ‏<77؟>‎ ‎Yt ‎asp Ile Gla Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Ya ١ 2 ١
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser val Ser Asn Asp vo. Yo Ye val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile so $0 Ye
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
A as co ger Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
م ‎A Yo Yo.
Ge‏ ‎Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln asp Tyr Ser Ser Pro Tip‏ ‎gq.
Ae‏ 40 ‎Thr Phe Gly Gln Gly thr Lys Val Glu Tle Lys Arg Thr val Ala Ala‏ ‎٠ Veo Noa.‏ ‎pro Ser val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp alu Gln Leu Lys Ser Gly‏ ‎YY vy‏ م١‏ ‎Thr Ala Ser val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala‏ ما ف ‎VE ١‏ ‎Lys val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln‏ ‎Yair Yao Yar Yio‏ ‎Glu Ser val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser‏ ‎Yio‏ بلا ملا عدج ‎Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys val‏ با عرلا ‎vq.‏ ‎Ala Cys Glu val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser‏ ‎Yo A Yq‏ ‎phe Asn Arg Gly Glu Cys‏ ‎7١‏ ‏رداك 3 <١ا؟>‏ كرا <7١؟> ‎PRT‏ ‎artificial Sequence >72‏ ‎>7١‏ ‎-VH ><‏ نح ‎gynthetic Sequence‏ > ا ‎clu val Gln Leu 1 Glu Ser Gly Gly Gly Leu val Gln Pro Gly Gly‏ ‎a yo. 0 ١‏ \ ‎ger Leu Arg Leu Ser cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe‏ ‎vo.
Ta ١‏
Gly Met Asn Trp val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu glu Trp val fo i To
Ala Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly clu Pro Arg Tyr Ala clu Glu Phe
Te co as
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
A Ye ‏ل‎ Yo
Leu Gln Met Asn ser Leu Arg Ala clu Asp Thr Ala val Tyr Tyr Cys 0 q- Ao ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
Nhe ١٠١ Vas
Thr Leu val Thr val Ser Ser ١١ 4 >١١ . yey >؟٠<‎
PRT >77 artificial Sequence >١١٠١< 4772 synthetic Sequence AV-VL >77١< 3 LED
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser ser Leu Ser Ala Ser val Gly
Yo Noa 0 ١ asp ‏وعة‎ Val Thr Ile Thr Cys Lys ala Ser Gln Ser Val Ser Asn ASP
Xo. ye 5.١ val Ala Trp Tyr Gln clin Lys Pro Gly Lys ala Pro Lys Leu Leu Iie to tr va
Tyr Phe Ala Thy Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser avrg Phe Ser Gly 4 ao a ger Gly Tyr Gly Thy Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser ‏دض‎ Gln Pro
A Ye Yo Je
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏معت‎ Gln Asp Tyr Ser Ser pro Trp qe q- Ao iy
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys val Glu Ile Lys ٠١2 yee ‏وه‎ >؟٠١<‎ ‏<ااا» و‎
PRT >؟١‎ 7 artificial Sequence >< > > synthetic Sequence AY-HC CDRY <3¥YY> 0 Lier
Asn Phe Gly Met Asn 8 3 1 >ا٠١<‎ ‏الإ‎ <TD>
PRT <Y¥YY>
Artificial Sequence > ١١< >< synthetic Sequence AY-HC CDRY >
TCs
Typ Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
Vo yo. 0 3
Gly ‏الا‎ >؟٠١<‎
PRT >77 artificial Sequence <YIVY>
XY > synthetic sequence AY-HC CDR™ >75 ‏ال‎ Kir
Asp Trp Asp Gly ala Tyr Phe Phe Asp Tyr 3. a 3
ALYY vy >؟ا١<‎
PRT ‏ور ل‎ artificial Sequence >7١١< >< tA synthetic Sequence AY-LC-CDRY <¥¥Y> ho KER
Lys Ala Ser olin Ser Val Ser Asn Asp Val Ala
You 8 ١ ‏و‎ >١٠١< ‏الا‎ >7١١<
BRT >7١ artificial Sequence >7١ +
YY > synthetic Sequence AY-LC-CDRY >< q Lhe
Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr 8 ١ ٠ع‎ YY 3 »>ا١ا١<‎
BRT >27 : artificial Sequence >75 <YY > gynthetic Sequence AY -LC-CDRY <YYY>
Veo Lied ‏متو‎ Gln Asp Tyr Ser Ser PIO Trp Thr 0 ١ vy >؟٠١<‎ gre >77
PRT <YYY>
Artificial Sequence >72
LXV > synthetic Sequence yuman oT: antigen >77
Vy LE
Met Pro Gly Gly 58 ger Arg Gly Pro Ala nla Gly Asp Gly Arg Leu
Yo A 0
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu val Leu Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser yo Yo 1. ger Pro Thr Ser Ser Ala Ser Ser Fhe Ser gar Ser Ala Pro Phe Leu to $e To
£4
Ala Ser Ala val Ser Ala Gln Pro Pro Leu Pro Asp Gln Cys Pro Ala ao Qo
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys val Asn Arg
A Yo ‏الا‎ Se
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Ala Tyr Val Arg Asn Leu 12 5 ho
Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala
Yr ١٠١ه ‏لا‎ ‎arg Arg Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser ٠6 7 ‏وجا‎ ‎arg Leu Asp Glu val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu ١٠ ‏يد يرد‎
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Asp Leu Ser Pro Phe ye Yoo Yor te
Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val ‏لا و لال‎ Yio
Glu Leu Ile Leu Asn His fle val Pro Pro Glu Asp Glu Arg Gln Asn v4. ‏ب مها‎
Arg Ser Phe Glu oly Met val val Ala Ala Leu Leu Ala Gly Arg Ala
Tea ‏ب‎ ١
Leu Gln Gly Leu Arg Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn Eis Phe Leu Tyr
TY: Yo Yh.
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala cin Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp
Yo XTo YY. ‏دا‎ ‎Leu Ser Asn Asn Ser Leu val Ser Leu Thr Tyr yal Ser Phe Arg Asn
Yop Yo: Yio
Leu Thr His Leu Glu Ser ‏ومع‎ His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val
TY Tie Ye
.م ‎Leu His Asn Gly Thr Leu Ala Glu Leu Gln Gly Leu Pro His Ile Arg‏ ‎YA: YVYe‏ م ‎val Phe Leu Asp Asn Asn Pro Typ Val Cys Rsp Cys His Met Ala Asp‏ ‎Yo Yd 9‏ ‎Met Val Thr Trp Leu Lys glu Thr Glu val Val Gln Gly Lys Asp Arg‏ ‎Yio TA Yeo‏ ,71 ‎Leu Thr Cys Ala Tyr Pro Glu Lys Met Arg Asn arg Val Leu Leu Glu‏ ‎YY YY.
Yo‏ ‎teu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu‏ ‎Yao: Yeo vee‏ ‎Gln Thr Ser Tyr Val Phe Leu Gly Ile Val Len Ala Leu Ile Gly Ala‏ ‎Yio A Toe‏ ‎Tle Phe Leu Leu Val Leu Tyr Leu Asn Arg Lys Gly Ile Lys Lys Trp‏ بلا ملا ‎TA‏ ‎Ile Arg Asp Ala Cys Arg Asp His Met clu Gly Tyr His‏ صمح ‎Met His‏ ‎Er Yio va.
TAO‏ ‎Tyr Arg Tyr Glu Ile Asn Ala Asp Pro Arg Leu Thr Asn Leu Ser Ser‏ م 6 مو ‎Asn Ser Asp Val‏ ‎ix‏ ‎VY >١١‏ <ا١ا١ا>‏ حي «<١ا١؟> ‎PRT‏ ‎Artificial Sequence >7١<‏ ‎>7١‏ ‎gynthetic Sequence Humanized A‘ human IgGim heavy chain <Yvy>‏ ‎VY LE‏ ‎Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly‏ ‎Ne you a 3‏ ‎Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe‏ بن ‎Ya‏ 7
ف ‎Gly Met Asn Trp val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val‏ ‎$a gr Yo‏ ‎ala Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly clu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Fhe‏ ‎Tor a0 a‏ ‎Ala Lys Asn Ser Leu Tyr‏ دود ‎Lys Gly Arg Phe Thr Iie Ser Arg ASD‏ ‎A Yo yo Go‏ ‎Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala val Tyr Tyr Cys‏ ‎Ao‏ ب 40 ‎Ala Arg Asp Trp Asp gly ala Tyr Phe phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly‏ ‎١ yo ٠١١‏ ‎Thy Leu Val Thr val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser val Phe‏ ‎YYo YY ٠‏ ‎Pro Leu Ala Pro Cys ger Arg Ser Thr Ser glu Ser Thr Ala Ala Leu‏ م ‎VE ١+‏ ‎Gly Cys Leu val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp‏ ‎yc Yoo Yoo Vie‏ ‎Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly val Hig Thr Fhe Pro Ala val Leu‏ ‎yy Vie‏ دلا ‎Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser val val Thr val Pro Ser‏ ملو حا عضر ‎١+‏ ‎ger Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr {ys Asn Val Asp His Lys Pro‏ ‎Ya 97 ١58‏ ‎ger Asn Thr Lys val Asp Lys Arg Val glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro‏ ‎YY.
Ye 7»‏ ‎cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro clu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe‏ ‎Yio + XY Ye‏ ‎Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro‏ ‎Yoo Yor Yio‏ oy clu val Thr Cys val val val Asp val ser Gln Glu Asp Pro Glu val
YY Yio 1 ‏مجعو‎ Phe Asn Trp Tyr val Asp Gly val Glu val His Asn Rla Lys Thr
YAa A ‏يصن‎ ‎Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn ger Thr Tyr Arg val val Ser val
Toe X40 Ya.
Leu Thr val Leu fis Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
Yo Yio a Ya
Lys val Ser Asn Lys Gly Leu PTO Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 1275 91١ 7,
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg clu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
Yo- Yio Yio ger Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln val Ser Leu Thr Cys Leu val vie Ta Yoo
Lys Gly Phe Tyr pro Ser Asp Ile Ala val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
YA ‏قا‎ vy. @¢ln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp gn Yio va. YAo
Gly Ser Fhe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp tre gy tro
Gln Clu Gly Asn val Phe Ser Cys Ser val Met His Glu Ala Leu His
EY 75 [AK
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu ger Leu Gly Lys ‘io fi Ye yr »؟٠١<‎ vg >ة١١<‎
PRT >٠7 artificial Seguence >7١7<
YY > {synthetic Sequence human IgGim VH (AY-IGGEL-VH >77
VY Lg»
ey
Glu Val Glin Leu val Clu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Yo A 8 \ ger Leu Arg Leu ger Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe ve Yo Xo.
Gly Met Asn Trp val arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu clu Trp Val tao So To aia Trp Tle Asn Thr Asn Thr Gly Clu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe >“ ao 5 +
Lys Gly Arg phe Thr Ile Ser Arg ASP Asn Ala Lys Asn Ser Leu ‏عدي‎ ‎Ae Yo Vo Go
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu AsD Thr Ala val Tyr Tyr Cys 90 ‏ب‎ Ae
Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Fhe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
VY ٠١م‎ yore
Thr Leu Val Thr val Ser Ser
YYye
VE YY
8 ><
PRT >< artificial Sequence >١7
YY > synthetic Sequence AY -IgGée-VH-CDRY ‏<7؟>‎ ‎YE <g>
Asn Phe Gly Met Asn 0 y ya >١١ say »>اا١<‎
PRT >١7
Artificial Sequence >١7 >؟7١<‎ (synthetic Sequence Chimeric AY heavy chain (muAv-hulgGy <YYY>
Ye Lyon of clu val Gln Leu val Glu Ser Gly Gly Gly Leu val Gln Pro Lys Gly
Yo Yo. 9 ١ cer Leu Lys Leu Ser cys Ala Ala Ser Cly Phe Thr phe Asn Thr Tyr
To Ye ١
Ala Met Asn Trp val Arg Cln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val ia i Yo ala Arg Tle Arg 5er Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala ASp
A oa oo ger Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met
Ae Ye ‏ل‎ We
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 90 5. ‏مم‎ ‎Tyr Cys Val Arg Gln Trp Asp Tyr ASP val Arg Ala Met Asn Tyr Trp
Yh Yeo yore
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
I Ya YY. ١١ ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys ger Thr Ser Gly Gly Thr 9 IY AR
Ala Ala Leu Gly Cys Leu val Lys Asp Tyr rhe Pro Glu Pro val Thr
A Tao Yor Yta val Ser Trp Asn ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro ‏ا وا‎ via 2la Val Leu Gln Ser ser Gly Leu Tyr Ser Leu ger Ser val val Thr + ‏مدا‎ VA val Pro Ser Ser Ser ‏دهن‎ Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
Yeo Toe ‏و‎ ‎His Lys Pro Ser 1 Thr Lys val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 7, ١ ١٠
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro pro Cys Fro Ala Pro Glu Leu Leu oo
Yi Yo vy. Yo aly Gly Pro Ser yal Phe Leu Phe Pro PIO Lys Pro Lys Asp Thr Leu
Yoo Yor Yio
Met Tle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val val Asp Val fer
TY Yio Xie
His Glu asp Pro Glu val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly val Glu
YAO A YYe val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg clu Giu Gln Tyr Asn Ser Thr oe Yd 96
Tyr Arg val val Ser val Leu Thr yal Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
TY. ‏دي م‎ vo
Gly Lys Glu Tvr Lys C¥s ‏وى‎ Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro “Yo YY. +
Tle Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
Yar Tio Yi val Tyr Thr Leu Pro pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
Ya 71 Too
Ser Leu Thr Cys Leu val Lys Gly Phe Tyr Pro ger Asp Ile Ala val
YA YVo yy:
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
Le 750 9 7 pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Sex Lys Leu Thr ‘Yo ٠ sho val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn val Phe Ser Cys Ser Val [AN iVo A
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr cln Lys Ser Leu Ser Leu tio IE 0
Ser Pro Gly Lys so on
ARTES RR yyy ><
PRT ><
Artificial Sequence >7١7<
YY > gynthetic Sequence Chimeric Av VH >72 ‏ا‎ >14
Glu val Gln Leu val Glu Ser Gly Gly gly Leu Val Gln Fro Lys Gly
Vo Noe 0 3 ger Leu Lys Leu Ser cys Ala Ala Ser gly Phe Thr Phe Asn Thr ‏عا‎ ‎Yo. Yo Yc
Ala Met Asn Trp val Arg Gln Ala Pro gly Lys Gly Leu Glu Trp Val so ‏ب‎ Ye ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Go 80 or ger val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp asp Ser Gln Ser Met
As Yo ‏»لا‎ >
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr glu Asp Thr Ala Met ‏ليجل‎ ‏ل‎ 4, Ao
Tyr Cys Val Arg Gln Trp Asp Tyr ASD val Arg Ala Met Asn TYT Trp ٠ ١٠١ ye.
Gly Gln Gly Thr Leu val Thr val Ser Ser
AY, ١ ‏الإ‎ >٠١ a ‏<ا؟>‎ ‎PRT <Y\Y> artificial Sequence <Y TZ
YY > synthetic Sequence Chimeric AY VH-CDRY >< ‏الإ‎ Lge
Thr Tyr Ala Met Asn a y
لات ‎>7٠١<‏ اليا ‎<YYAR‏ ا ‎PRT >7٠١<‏ ‎Artificial Sequence ZY‏ <١7؟>‏ ‎synthetic Sequence Chimeric Av VH-CDRY ><‏ ‎vA LER‏ ‎Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala ASD Ser‏ ‎Va A 6 3‏ ‎val Lys Asp‏ ‎٠4 LYN»‏ ‎٠> YY‏ ‎PRT <YYY>‏ ‎Artificial Sequence >”7٠١<‏ ‎YY»‏ ‎Synthetic Sequence Chimeric Ar VH-CDRY >77‏ 7 ١؛> ‎vq‏ ‎Trp Asp Tyr Asp val Arg Ala Met Asn Tyr‏ مدو ‎Al 2 3‏ ‎te <YYr»‏ <2اا»> ‎The‏ ‎PRT <Y¥YY2>‏ ‎Artificial Sequence YN‏ <> ‎(Synthetic Sequence Chimeric Av light chain (muady-huXappa ><‏ ‎Ye Cher»‏ ‎Ser His 118 Phe Met Ser Thr Ser Val Gly‏ ملع ‎aep Ils val Met Thr‏ ‎yo A 0 ١‏ ‎psp Arg Val Ser Tle Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp val Asp Thr Ala‏ ‎fe Xo Yo.‏ ‎Gln Lys Pro cly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile‏ متو ‎yal Ala Trp TyYY‏ ‎to io Ya‏ ‎Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr Gly Val Pro Asp Arg phe Thr Gly‏ ‎co as‏ 1
ات ‎ger Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn val Gln Sex‏ ‎A Yo Yo So‏ ‎clu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr‏ ‎ie 4 Ae‏ ‎Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala‏ ‎Vea yo‏ لا ‎Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp glu Gln Leu Lys Ser Gly‏ ما ف ‎١‏ ‎Thr Ala Ser Val Val Cys leu Leu Asn Asn Phe Tyr Proc Arg Glu Ala‏ ‎AR AR‏ 6 ‎val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln‏ ا ‎Lys val Gln Trp‏ ‎Yea Yeo Yio‏ 1 ‎clu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser‏ محا بيد د لاا ‎Glu Lys His Lys Val Tyr‏ عاب ‎ger Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp‏ ‎YA‏ فخا 8< ‎Ala Cys Glu val Thr His Gln Gly Leu Ser ger Pro Val Thr Lys Ser‏ ‎Yeo Xo 4‏ ‎Phe Asn Arg Gly Glu Cys‏ 7 <١٠؟> ‎Th‏ ‏<١اك١#>» ‎Ve¥ oo‏ <7ا؟ة ‎PRT‏ ‎Artificial Sequence >75‏ ‎YY‏ ‎Synthetic Sequence Chimeric AY VL <TYY>‏ ‎Ty <p‏ ‎asp Ile val Met Thr Gln Ser His Ile Fhe Met Ser Thr Ser Val Gly‏ ‎Yo yo. 0 ١‏ ‎Asp Arg val Ser 1le Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala‏ cd
Yo. to ١ val Ala Trp Tyr cin Gln Lys Pro Gly lp Ser Pro Lys Leu Leu Ile so fe Ya
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr Gly val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
Gor oa 0. ger Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn val Gln Ser
Ar Yo Vo. Se glu Asp Leu Ala ASD Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr 9: Ao
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu clu Ile Lys ١١ 8 Yeon yy XY > vy ‏<كاا>‎ ‎PRT >؟٠<‎
Artificial Sequence >؟١<‎ >7١ gynthetic Sequence Chimeric Av VL-CDR) ><
YY Lhe
Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala Val Ala yo 8 3 vy ١٠١ ‏ال‎ LID
PRT <¥17> artificial Sequence ><
YY
Synthetic Sequence Chimeric AY VL-CDRY 7772
YY Li
Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr ° ١
Yi >1١ ‏و‎ »>ا١٠<‎
PRT >٠5
Artificial 5600161108 ><
YY >
" synthetic Sequence chimeric AY VL-CLDRY >< 9 ‏ل‎ ‎Gin Gln Tyr Ser ger Tyr Pro Tyr Thr a 3 ‏ول‎ >؟٠١<‎ sof ‏<ا؟ك>»‎ ‎PRT >؟ا٠<‎
Artificial Sequence ><
YY > synthetic Sequence Humanized AY human IgG heavy chain ‏<؟؟>‎ ‎Yo LE»
Glu val Gln Leu val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Oly Gly ya ‏بن‎ 8 ١
Ser Leu Arg Leu ger Cys Ala Ala ger Gly Phe Thr phe Asn Thr Tyr
Yo Yo Xx:
Ala Met Asn Trp val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val to i Yo
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn 1 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 3. 00 oo ser val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp asp Ala Lys Asn Ser
A Yo ‏مدأ لا‎
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala clu Asp Thr Ala Val Tyr 40 5 Ao
Tyr Cys Val Arg ‏متو‎ Trp Asp Tyr AsD val Arg Ala Met Asn Tyr Trp
Vy Yea Yee
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro ‏و‎ AR YY gar Val Phe Pro Leu aia Pro Ser Ser Lys ger Thr Ser Gly Gly Thr vg ١م‎ YY. ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 1 Yoo Yor Yio val Ser Trp Asn ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly val His Thr Phe Pra ١ ‏دالا‎ YY ‏فك‎ ‎Ala Val Leu Gln ger Ser Gly Leu Tyr Ser Leu ger Ser Val val Thr va VAD YA val Pro Ser 7 ger Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Tle Cys Asn val Asn
Yo AER ‏مق‎ ‎His Lys Pro ger Asn Thr Lys val Asp Lys Lys val Glu Pro 5 Ser
FY Tye ‏مل‎ ‎Cys Asp Lys Thr His Thr Cys pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
AE Ive AR ve
Gly Gly Pro ger Val Phe Leu the Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
Yoo Yor Tito
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu val Thr Cys val val val Asp val Ser 7 ‏ارا‎ 1١
His Glu Asp Pro clu val Lys Phe Asn Trp Tyr val Asp Gly val Glu
YAo TA ‏ا‎ ‎val His Asn ala Lys Thr Lys pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
Ye 46 Xan
Tyr Ard val Val Ser val Leu Thr val Leu His ¢ln Asp Trp Leu Asn
TY. Yyo ٠ ‏م‎ ‎Gly Lys Glu Tyr Lys ‏كا‎ Lys val Ser Asn Lys Ala Leu pro Ala Pro ‏واد‎ 77 “77
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln yoo Téa Yi val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg clu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val rie re Yoo ser Leu Thr Cys Leu val Lys Gly Phe Tyr Pro ser Asp Ile ala Val
YA: Yve YY
>“ clu Trp Glu Ser AsD Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 5 Thy Thr Pro ge Yio 5 ‏م7‎ ‎pro val Leu ASD ser Asp Gly Ser phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr ive 5 $0 val Asp Lys Ser arg Trp Gln Gln Gly Asn val Phe Ser Cys Ser Val iV ‏د‎ 7
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu tia ci iYo ger Pro Gly Lys to:
TA >١١< ‏جر‎ >27
PRT >77
Artificial Sequence >١٠١< ٍ >77 synthetic Sequence Humanized AY VH ><
TA [SR glu val Gin Leu yal Glu Ser Gly aly Gly Leu val Gln Pro Gly Gly
Yo yo. 0 3 ger Leu Arg Leu ger Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr vo Yeo 7,
Ala Met Asn Trp val arg Gln ala Pro Gly Lys gly Leu Glu Trp val $a fe Yo
Ala Arg Iie Arg ger Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 1 a0 oa" cer Val Lys Asp arg Phe Thr Tle Ser Arg ASp Asp Ala Lys Asn Ser
A Yo ‏ل‎ le
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ard Ala Glu Asp Thr Ala val Tyr 40 4. Ao
Tyr Cys val Arg Gin Trp ASD Tyr Asp val Arg Ala Met Ash Tyr Trp ١ Vo Noe
>
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
A AR
‏الإ‎ >7٠١< : a >١2
PRT >١7
Artificial Sequence <YYT> >7١ synthetic Sequence Humanized Ar VH-CDR) ><
TY <0 ‏2ه‎ ‎Thr Tyr Ala Met Asn 0 3 tA »>ك؟١ا١<‎ 3 >27
PRT ><
Artificial Sequence >١<
YY > gynthetic Sequence Humanized Av VH-CDRY >> :
YA Li
Arg Ile Arg cer Lys Ser Asn asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
Ya A 0 \ val Lys Asp "3 471١2 ‏فأ‎ >١2
PRT >< artificial Sequence <XYYT> >67
Synthetic Sequence pumanized Av VH-CDRY >< vq Lge ‏متو‎ Trp Asp Tyr ASP val Arg Ala Met ASD Tyr or a ١
Yo <YYy > xyes ‏<اا؟>‎ ‎PRT >؟١<‎ artificial Sequence CYNE ><
>< synthetic Sequence Humanized AY human Kappa light chain ‏77؟>‎ ‎Yao Er asp [le Gln Mer Thr Gln Ser Pro ger Ser Leu Ser ala Ser Val Gly
Yo yor 0 3 asp Arg val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala vo Yo A val ala Trp Tyr gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile ta te Ya
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr Gly val Pro Ser Arg phe Ser Gly a no bo cer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pre
A Yo Vor io glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln ‏ملو‎ Tyr Ser Ser Tyr Pro TYT qe q+ Ad
Thr Phe Gly Gln aly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala ٠ “١ ‏عو‎ ‎Pro Ser val Phe Ile Phe Pro Pro Ser asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 08 VY Vo
Thr Ala Ser val val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
Vic ‏و«‎ YY
Lys val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln ye Yoo Yoo Yio clu Ser val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr ger Leu Ser
YY ‏د‎ YY Yio ger Thr Leu Thr Leu ger Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys val Tyr ‏م‎ YA. ala Cys Glu val Thr His Gln Gly Leu ger Ser Pro Val Thr Lys Ser 7 «0 Noe 3 8 a
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
م“ ‎YY‏ ‎>١١‏ 1 7<١7؟>‏ الإ <7١؟> ‎PRT‏ ‎artificial Sequence ><‏ ‎١‏ ‎synthetic Sequence Humanized AY VL ><‏ ‎Lee‏ ني ‎asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser val Gly‏ ‎Yo Yo 0 3‏ ‎Ala Ser Gln Asp val Bsp Thr Ala‏ قتي ‎asp Arg Val Thr Ile Thr Cys‏ ‎re Ya Nr‏ ‎val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile‏ ‎io te Yo‏ ‎Tyr Trp Ala ager Thr Arg Leu Thr Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly‏ ا ‎Tr oo a‏ ‎sar Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro‏ ‎A Yo Ye to‏ ‎Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr‏ متو ‎glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cvs‏ ‎Ao‏ 4 40 ‎Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys‏ ‎Yeo “١١‏ ‎vy <YY >‏ <الاا> ‎VY‏ ‎PRT <YVY>‏ ‎artificial Sequence >١7١١<‏ >> ‎gynthetic Sequence Humanized Ay VL-CDR} ><‏ ‎TY LE >‏ ‎Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala Val Ala‏ ‎Ya 8 \‏ ‎>١١‏ 7 ‎>7١‏ لا
PRT >77
Artificial Sequence YYY>
XY > gynthetic Sequence Humanized AY VL-CDRY >77
NE EE
Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr 0 ١ vi LYN > § >77
PRT >؟١7<‎
Artificial Sequence >< 7١7 synthetic Sequence Humanized AY VL-CDRY ><
Ys Lhe ‏متو‎ Gln Tyr Ser ger Tyr Pro Tyr Thr a ١

Claims (1)

  1. iv ‏عناصر الحماية‎ ‏من الصيغة:‎ (antibody-drug conjugate) lie ‏اتحاد جسم مضاد‎ -١ ‏؟ «إطتتت .طم‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا من ذلك حيث؛‎ ¥ ‏؛ (أ) يكون الجسم المضاد هو جسم مضاد ضد 524 أو قسم منه يربط مولد مضاد؛ يشمل‎ ‏منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة بها:‎ © (0 ‏كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم:‎ VH CDRI ‏منطقة‎ )١( ١ ‏كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: 36؛ و‎ VH CDR2 ‏منطقة‎ (Y) VY CV ‏كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم:‎ 1 CDR3 ‏منطقة‎ )١( A maleimidocaproyl ‏شي وحدة وصلة تتتقى من المجموعة المتكونة من‎ LU ‏(ب)‎ °° «maleimidocaproyl-Val-Cit-PABA 5 Ye ‏إلى 8 و‎ ١ ‏(ج) ء هو عدد صحيح من‎ ١١ MMAF 5 MMAD «MMAE ‏من المجموعة المتكونة من‎ (A ‏(آ هو وحدة عقار‎ (3) ٠١ ‏حيث‎ ١ ‏من عتصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate} ‏؟- اتحاد جسم مضاد- عقار‎ ‏يشمل الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو قسم منه يربط مولد مضاد؛ منطقة متغيرة‎ ١" ‏سلسلة خفيفة بها:‎ * A ‏كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم:‎ VL 00181 ‏؛ () منطقة‎ ‏كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم: 9 و‎ VL CDR2 ‏(ب) منطقة‎ © .٠١ ‏آلا كما هو مبين في تعريف الترتيب رقم:‎ CDR3 ‏(ج) منطقة‎ 1 ١ ‏من أي من عنصري الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏؟- اتحاد جسم مضاد > عقار‎ ١ ‏أو ؛ حيث يشمل الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو قسم منه يربط مولد مضاد؛ منطقة‎ 7 . 5 ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ VL ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟ ومنطقة‎ VHF -١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏اتحاد جسم مضاد - عقار‎ -4 ١ ‏يتكون الجسم المضاد المذكور المضاد 514 أو مولد مضاد يربط جزءِ منه من سلسلة‎ Cua (FY ‏وسلسلة خفيفة لها تعريف الترتيب رقم: ؟.‎ ١ ‏ثقيلة لها تعريف الترتيب رقم:‎ T
    TA -١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏أتحاد جسم مضاد - عقار‎ 5 ١ ‏على‎ epitope ‏؟؛ حيث يدرك الجسم المضاد المذكور أو المولد المضاد الذي يربط جزء من‎ Y YoA—VVYY amino acid ‏المذكور متخافات‎ epitope ‏أدمي حيث يشمل‎ 514 alias ‏مولد‎ 1 AY ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ amino acid wip ‏و11-787؟ من‎ t -١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏اتحاد جسم مضاد - عفار‎ -١ .maleimidocaproyl ‏المذكور هي‎ TU ‏©؛ حيث يكون‎ ١ -١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏اتحاد جسم مضاد — عقار‎ -7 MMAF ‏؛ حيث يكون العقار المذكور هو‎ 1 -١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏اتحاد جسم مضاد - عقار‎ -8# .4 ‏إلى‎ ١ ‏حيث يكون م هو عدد صحيح من‎ VY Y "7-١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏اأتحاد جسم مضاد- عقار‎ >40 ‏حيث:‎ 0" ‏يتكون الجسم المضاد ضد 574 المذكور من ترتيب سلسلة تقيلة لها تعريف الترتيب‎ 0 1 OY ‏وترتيب سلسلة خفيفة لها تعريف الترتيب رقم:‎ ١ ‏رقم:‎ ١ .maleimidocaproyl ‏المذكور هو‎ LU ‏(ب)‎ ° ‏و‎ «MMAF ‏(ج) العقار المذكور هو‎ gt! AH) ‏ل )9( م هو عدد صحيح من‎ -١ ‏من أي من عناصر الحماية‎ (antibody-drug conjugate) ‏اتحاد جسم مضاد - عقار‎ -٠١ ١ ‏حيث:‎ A ١ Yo ‏ثقيلة لها تعريف الترتيب رقم‎ alla ‏يتكون الجسم المضاد ضد 514 المذكور من‎ 0 3 ‏خفيفة لها تعريف الترتيب رقم يد‎ Alley «maleimidocaproyl ‏المذكور هي‎ LU ‏(ب)‎ ° ‏و‎ «MMAF ‏العقار المذكور فو‎ (=) 4 .4 ‏إلى‎ ١ ‏لا )3( م هو عدد صحيح من‎
    ‎-١١ ١‏ تركيبة دوائية تشمل اتحاد جسم مضاد- عقار من أي من عناصر الحماية ‎٠١-١‏ ومادة ؟" حاملة ‎Age‏ دوائيا. ‎yy‏ أتحاد جسم مضاد - عفار ‎(antibody-drug conjugate)‏ من أي من عناصر الحماية ‎-١‏ ‏فك للاستخدام في العلاج. ‎١١ ١‏ استخدام اتحاد جسم مضاد- عفار ‎(antibody-drug conjugate)‏ من أي من عناصر ؟ الحماية ‎٠ ١-١‏ لتصنيع دواء. ‎٠ ١‏ - عملية لإنتاج اتحاد جسم مضاد ضد 514- عفار تشمل: 0 التوصيل كيميائيا للجسم المضاد المذكور بواسطة وحدة وصلة تنتقى من المجموعة " المتكونة من ‎maleimidocaproyl‏ أو ‎maleimidocaproyl-Val-Cit- PABA‏ مع وحدة عقار ‎EEE‏ من المجموعة المتكونة من تلفتفال ‎MMAD‏ أر ‎MMAF‏ رو © (ب) اتحاد العقار - الوصلة المذكورة مع الجسم المضاد ضد 514 أو قسم ارتباط مولد مضاد ‎Ade 5‏ من أي من عناصر الحماية ‎gi)‏ ¢ ل )=( ثنقية اتحاد الجسم المضاد - العقار .
SA112330402A 2011-04-01 2012-03-28 اتحادات جسم مضاد- عقار SA112330402B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161470576P 2011-04-01 2011-04-01
US201261593549P 2012-02-01 2012-02-01
US201261602349P 2012-02-23 2012-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA112330402B1 true SA112330402B1 (ar) 2015-03-18

Family

ID=45895455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA112330402A SA112330402B1 (ar) 2011-04-01 2012-03-28 اتحادات جسم مضاد- عقار

Country Status (26)

Country Link
US (4) US8309094B2 (ar)
EP (2) EP2694111B1 (ar)
JP (3) JP5925875B2 (ar)
KR (2) KR101783529B1 (ar)
CN (2) CN103517719B (ar)
AR (1) AR085747A1 (ar)
AU (3) AU2012235817B2 (ar)
BR (1) BR112013025186A2 (ar)
CA (1) CA2830338C (ar)
CO (1) CO6771458A2 (ar)
DK (1) DK2694111T3 (ar)
ES (1) ES2596194T3 (ar)
HK (2) HK1193052A1 (ar)
HU (1) HUE031017T2 (ar)
IL (1) IL228404A0 (ar)
MX (1) MX342860B (ar)
MY (1) MY170719A (ar)
PE (1) PE20140573A1 (ar)
PL (1) PL2694111T3 (ar)
PT (1) PT2694111T (ar)
RU (1) RU2624141C2 (ar)
SA (1) SA112330402B1 (ar)
SG (2) SG10201605401WA (ar)
SI (1) SI2694111T1 (ar)
TW (2) TWI471334B (ar)
WO (1) WO2012131527A1 (ar)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US7585491B2 (en) 2002-12-13 2009-09-08 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US9745380B2 (en) 2002-03-01 2017-08-29 Immunomedics, Inc. RS7 antibodies
PT3483183T (pt) 2002-03-01 2021-06-02 Immunomedics Inc Imunoconjugado compreendendo anticorpos rs7 humanizados
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
NZ596295A (en) * 2006-03-10 2013-01-25 Wyeth Corp Anti-5T4 antibodies and uses thereof
CN107080838A (zh) * 2010-06-04 2017-08-22 惠氏有限责任公司 疫苗制剂
AU2012235817B2 (en) * 2011-04-01 2016-03-10 Wyeth Llc Antibody-drug conjugates
WO2013068874A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
KR101716555B1 (ko) 2012-01-24 2017-03-14 화이자 인코포레이티드 포유동물 대상체에서 5t4-양성 순환 종양 세포를 검출하는 방법 및 5t4-양성 암을 진단하는 방법
CN104220595A (zh) * 2012-04-04 2014-12-17 株式会社英仙蛋白质科学 抗cdh3(p-钙粘着蛋白）抗体的药剂偶联物
WO2014065661A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Synaffix B.V. Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof
RU2015116480A (ru) * 2012-11-07 2016-12-27 Пфайзер Инк. Анти-notch3 антитела и конъюганты антител с лекарственным средством
EP2928503B1 (en) 2012-12-10 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Conjugates of auristatin compounds
HRP20220399T1 (hr) 2012-12-13 2022-05-13 Immunomedics, Inc. Režim doziranja imunokonjugata protutijela i sn-38 za poboljšanu učinkovitost i smanjenu toksičnost
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
WO2014137931A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to 5t4
JP2016514157A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド リガンド−治療薬コンジュゲートおよびケイ素ベースのリンカー
DK2991683T3 (da) 2013-05-02 2019-11-04 Glykos Finland Oy Konjugater af et glykoprotein eller en glykan med en toksisk ladning
CA2913732A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
JP6510518B2 (ja) 2013-08-01 2019-05-08 アジェンシス，インコーポレイテッド Ｃｄ３７タンパク質に結合する抗体薬物結合体（ａｄｃ）
US10035847B2 (en) 2013-10-02 2018-07-31 The Rockefeller University Amyloid protofibril antibodies and methods of use thereof
ES2754397T3 (es) 2013-10-11 2020-04-17 Asana Biosciences Llc Conjugados de proteína-polímero-fármaco
AU2014331714B2 (en) 2013-10-11 2019-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP3065780A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Pfizer Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
WO2015126548A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells
WO2015155345A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune Limited Antibodies and antibody-drug conjugates
US20150320706A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulations and methods of treating alzheimer's disease and other proteinopathies by combination therapy
KR102419766B1 (ko) * 2014-05-22 2022-07-13 비온디스 비.브이. 항체에 대한 링커 약물의 부위 특이적 접합 및 그 결과로 얻어지는 adc
EP3954703A3 (en) 2014-05-29 2022-05-18 MacroGenics, Inc. Tri-specific binding molecules and methods of use thereof
WO2016022939A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies specific for 5t4 and methods of their use
CN107106685A (zh) 2014-10-10 2017-08-29 辉瑞公司 协同澳瑞他汀组合
WO2016133927A1 (en) * 2015-02-16 2016-08-25 New York Blood Center, Inc. Antibody drug conjugates for reducing the latent hiv reservoir
CA2981543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
CN106279352B (zh) * 2015-05-29 2020-05-22 上海新理念生物医药科技有限公司 海兔毒素10的衍生物及其应用
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
DK3380122T3 (da) * 2015-11-24 2021-07-05 Byondis Bv Anti-5t4 antistoffer og antistoflægemiddel konjugater
CN110698558B (zh) * 2015-12-24 2021-09-10 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种tpbg抗体及其制备方法、其偶联物和应用
CA3011372A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US20200338210A1 (en) * 2016-12-22 2020-10-29 Ardeagen Corporation Anti-ror1 antibody and conjugates thereof
CN108285487B (zh) 2017-01-08 2021-02-19 浙江昭华生物医药有限公司 抗5t4抗体-药物偶联物及其应用
CN110678197A (zh) * 2017-03-15 2020-01-10 牛津生物医学（英国）有限公司 方法
US10918734B2 (en) 2017-03-27 2021-02-16 Immunomedics, Inc. Treatment of high Trop-2 expressing triple negative breast cancer (TNBC) with sacituzumab govitecan (IMMU-132) overcomes homologous recombination repair (HRR) rescue mediated by Rad51
CN108690136B (zh) * 2017-04-05 2022-09-20 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种人源化抗tpbg抗体及其制备方法、其偶联物和应用
EP3624854A1 (en) 2017-05-16 2020-03-25 Université de Strasbourg Protein-drug conjugates and their use in the treatment of cancers
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
TW201929908A (zh) 2017-12-21 2019-08-01 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯抗體共軛物
CN110507824A (zh) * 2018-05-21 2019-11-29 荣昌生物制药（烟台）有限公司 一种抗间皮素抗体及其抗体药物缀合物
EA202191175A1 (ru) 2018-10-29 2021-09-08 Мерсана Терапьютикс, Инк. Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры
EP4028424A1 (en) * 2019-09-12 2022-07-20 Genmab A/S Bispecific antibodies binding to 5t4 and cd3 for use in treatment of cancer
US20210316003A1 (en) 2020-03-20 2021-10-14 Immunomedics, Inc. Biomarkers for sacituzumab govitecan therapy
WO2023045141A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 上海迈泰君奥生物技术有限公司 一种双功能融合蛋白
WO2023107954A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023155925A1 (en) * 2022-02-21 2023-08-24 Concept To Medicine Biotech Co., Ltd. Anti-5t4 antibodies and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869053A (en) 1988-03-04 1999-02-09 Cancer Research Campaign Technology, Ltd. 5T4 antigen from human trophoblasts
US7256257B2 (en) 2001-04-30 2007-08-14 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
WO2006113909A2 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
KR101438983B1 (ko) * 2003-11-06 2014-09-05 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
EP1786469A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody / calicheamicin conjugates
EP1942944A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Genentech, Inc. Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods
US20070160577A1 (en) * 2005-12-06 2007-07-12 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
US7750116B1 (en) * 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
NZ596295A (en) * 2006-03-10 2013-01-25 Wyeth Corp Anti-5T4 antibodies and uses thereof
AR059900A1 (es) * 2006-03-17 2008-05-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tat226 e inmunoconjugados
US8044778B2 (en) * 2007-07-12 2011-10-25 Henry Schein, Inc. Injection device and case with reporting ability
JP5394246B2 (ja) * 2007-03-30 2014-01-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体及びイムノコンジュゲートとこれらの使用方法
SI2211904T1 (sl) * 2007-10-19 2016-12-30 Seattle Genetics, Inc. CD19 vezavna sredstva in njihove uporabe
US8521761B2 (en) * 2008-07-18 2013-08-27 Google Inc. Transliteration for query expansion
CA2754610C (en) 2009-03-27 2015-05-05 Marc Isaac Damelin Tumor-initiating cells and methods for using same
AU2012235817B2 (en) * 2011-04-01 2016-03-10 Wyeth Llc Antibody-drug conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
US8309094B2 (en) 2012-11-13
US20130011418A1 (en) 2013-01-10
RU2624141C2 (ru) 2017-06-30
SG193324A1 (en) 2013-10-30
HK1193052A1 (zh) 2014-09-12
US20140081005A1 (en) 2014-03-20
HK1221153A1 (zh) 2017-05-26
CA2830338A1 (en) 2012-10-04
IL228404A0 (en) 2013-12-31
AU2017272321A1 (en) 2018-01-04
JP2014516508A (ja) 2014-07-17
JP2016172747A (ja) 2016-09-29
AU2012235817A1 (en) 2013-10-10
TW201534624A (zh) 2015-09-16
EP2694111A1 (en) 2014-02-12
US8586049B2 (en) 2013-11-19
JP5925875B2 (ja) 2016-05-25
AU2016203839A1 (en) 2016-06-23
CN103517719B (zh) 2016-10-12
SG10201605401WA (en) 2016-08-30
JP2018140997A (ja) 2018-09-13
EP3130356A1 (en) 2017-02-15
ES2596194T3 (es) 2017-01-05
US20170319711A1 (en) 2017-11-09
US20120251558A1 (en) 2012-10-04
RU2013142004A (ru) 2015-05-10
TWI471334B (zh) 2015-02-01
PT2694111T (pt) 2016-10-20
MY170719A (en) 2019-08-27
NZ615308A (en) 2015-10-30
BR112013025186A2 (pt) 2018-09-11
CO6771458A2 (es) 2013-10-15
MX2013011353A (es) 2013-12-16
PE20140573A1 (es) 2014-05-14
TW201302795A (zh) 2013-01-16
WO2012131527A1 (en) 2012-10-04
AR085747A1 (es) 2013-10-23
CA2830338C (en) 2016-11-15
CN105288644A (zh) 2016-02-03
PL2694111T3 (pl) 2017-01-31
EP2694111B1 (en) 2016-08-10
AU2012235817B2 (en) 2016-03-10
MX342860B (es) 2016-10-14
DK2694111T3 (en) 2016-10-10
CN103517719A (zh) 2014-01-15
KR101783529B1 (ko) 2017-09-29
KR20130125833A (ko) 2013-11-19
JP6333882B2 (ja) 2018-05-30
KR101529810B1 (ko) 2015-06-26
KR20150018903A (ko) 2015-02-24
TWI549968B (zh) 2016-09-21
SI2694111T1 (sl) 2016-10-28
HUE031017T2 (en) 2017-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA112330402B1 (ar) اتحادات جسم مضاد- عقار
ES2814227T3 (es) Anticuerpos anti-CD123 y conjugados de los mismos
ES2879799T3 (es) Anticuerpo anti-HER2 y conjugado del mismo
TW201803599A (zh) 靶向ＮａＰｉ２ｂ之抗體－藥物共軛體類和使用彼等之方法
KR20180104148A (ko) 개선된 내재화 특징을 갖는 다중특이적 항원-결합 분자
CA2930599A1 (en) Compounds to fibroblast growth factor receptor-3 (fgfr3) and therapeutic uses
KR20240095534A (ko) 화학요법 내성 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 항체-약물 접합체
CN116462768B (zh) 针对folr1的双特异性抗体及其用途
Steiner Targeted delivery of cytotoxic agents: direct conjugation to antibodies and pretargeting approaches
JP2024519585A (ja) 抗ｐ－カドヘリン抗体を含む抗体コンジュゲートおよびその使用
TW202417054A (zh) 配體－細胞毒性藥物偶聯物及其藥物用途
KR20220148235A (ko) 최적화된 약물 접합을 위한 변형된 결합 폴리펩티드
CN118891288A (zh) pH依赖性抗硫酸化糖胺聚糖抗体和抗体药物偶联物