RU98123117A

RU98123117A - Способ получения биологически активного производного 1,2,4-триазола и промежуточное соединение, используемое в данном способе

Info

Publication number: RU98123117A
Application number: RU98123117/04A
Authority: RU
Inventors: Паломо Колл Альберто
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date: 1996-05-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2000-10-10

Claims

1. Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1Н-1,2,4-гриазол-1-ил] -пропан-2-ола(флуконазола) формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы IV

где R является водородом, бензилом, трифенилметилом и COOR¹, где R¹ является алкилом или арилом, предпочтительно трет-бутилом или этилом, и Z является триазолом или гидразином, необязательно замещенным R таким, как определен выше, необязательно в виде соли, подвергают взаимодействию с s-триазином формулы

в органическом растворителе в качестве реакционной среды в кислых условиях реакции и при температуре от -60°С до температуры флегмы реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды используют
а) органический растворитель, такой как спирты, предпочтительно этанол, метанол, 1- и 2-пропанол, эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и минеральные и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, пропановая кислота или п-толуолсульфокислота, соляная кислота, серная кислота и азотная кислота, предпочтительно муравьиная кислота или трифторуксусная кислота,
или b) только органическую кислоту.

3. Соединения гидразина формулы IV

где R является водородом, бензилом, трифенилметилом и COOR¹, где R¹ является алкилом или арилом, предпочтительно трет-бутилом или этилом, и Z является триазолом или гидразином, необязательно замещенным R таким, как определен выше, за исключением соединения, где R является водородом и Z является триазолом, необязательно в виде соли.

4. 2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-гидразин-пропан-2-ол.

3. Способ получения соединения формулы IV где Z является триазолом, характеризующийся тем, что в органическом растворителе и при температуре реакционной смеси от -25°С до температуры кипения
а) 2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2,3-эпоксид формулы II

в виде кислотно-аддитивной соли взаимодействует с соединением гидразина формулы V
NH₂NHR
где R такой, как определен выше,
или b) 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2.4триазоло-1-ил)этан-1-он VII

галометилируют дигалометаном CH₂(R₂)₂, где R₂ является хлором, бромом или йодом, и в присутствии катализатора, который может быть йодидом самария II или металлическим самарием, с получением 2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазоло-1-ил)-3-галопропан-2-ола формулы (VIII)

где R₂ такой как определен выше, и затем в реакции замещения галоген замещают на соответствующий гидразин формулы V.

6. Способ получения соединения формулы IV по п. 3, где Z является гидразином необязательно замещенным R таким, как определен выше, отличающийся тем, что из 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-дизамещенного пропан-2-ола формулы III

где X является галогеном, гидрокси или замещенной гидроксильной группой, получают соединение формулы IV замещением группы Х соединением гидразина формулы V.

7. Соединение формулы VIII

где R₂ является хлором, бромом или йодом.

8. Способ получения соединения формулы VIII

где R₂ является хлором, бромом или йодом, отличающийся тем, что 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этан-1-он VII

галометилируют дигалометаном CH₂(R₂)₂, где R₂ является хлором, бромом или йодом, и в присутствии катализатора, который может быть йодидом самария II или металлическим самарием, который проводят в органическом растворителе и при температуре от -25°С до температуры флегмы реакционной смеси.