RU98113863A - Новые соединения с анальгетическим действием - Google Patents

Claims (1)

1. Соединение общей формулы (I)

где А является замещенной или незамещенной ароматической; необязательно замещенной C₅-C₁₀ гидроароматической; гетероароматической или гетерогидроароматической группой, имеющей от 5 до 10 атомов, выбранных из С, S, N и О, каждый необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, (СН₂)_oСF₃, галогена, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, COR⁵, (CH₂)_oNR⁵R⁶, (CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁵R⁶, (CH₂)_oSO₂R⁵,
(CH₂)_oSO₂NR⁵, (CH₂)_oNR⁵COR⁶ и -NR⁵(CH₂)_oCOR¹; где о равно 0, 1 или 2, и R¹, R⁵ и R⁶ такие как определены ниже, соответственно; R¹ выбран из водорода, разветвленного или прямого C₁-С₆ алкила, С₃-С₈ циклоалкила, С₄-С₈ (алкилциклоалкила), где алкил является C₁-C₂ алкилом и циклоалкил является С₃-С₆ циклоалкилом; С₆-С₁₀ арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов выбранных из С, S, N и О; R⁵ и R⁶, каждый, независимо является таким, как определено для R¹ выше; R² выбран из водорода, СН₃, OR¹, CO₂R¹ и CH₂CO₂R¹, где R¹ такой, как определено выше; В является замещенной или незамещенной ароматической; необязательно замещенной C₅-C₁₀ гидроароматической; гетероароматической или гетерогидроароматической группой, имеющей от 5 до 10 атомов, выбранных из С, S, N и О, необязательно замещенных 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, СН₃, СF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵, OR⁵,
(CH₂)_pSOR⁵, (CH₂)_pSO₂R⁵ и (CH₂)_pSO₂NR⁵R⁶; где p равно 0, 1, 2 или 3 и где R⁵ и R⁶ такие, как определено выше; R³ и R⁴, каждый, независимо, выбран из R⁵, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (СН₂)_p(п-OHPh), (СН₂)_p-3-индолила, (CH₂)_pSR⁵ или (CH₂)_pOR⁵; где p равно 0, 1, 2, 3, или 4, и где R⁵ и R⁶ такие, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

2. Соединение формулы I по п. 1, где А выбран из фенила, нафтила, индолила, бензфуранила, бензтиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила и пирролидинила; где каждая группа А необязательно замещена 1 - 2 заместителями, независимо выбранными из водорода СН₃, (СН₂)_oСF₃, F, Cl, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, COR⁵, (CH₂)_oSOR⁵, (СН₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵,
(CH₂)_oNR⁵COR⁶ и NR⁵(CH₂)_oCOR⁶; где R⁵ и R⁶ такие как определены выше, и о рано 0 или 1; R¹, R⁵ и R⁶, каждый, независимо, выбран из водорода, разветвленного или прямого C₁-C₄ алкила, С₃-С₅ циклоалкила, С₄-С₈ (алкилциклоалкила), где алкил является C₁-C₂ алкилом и циклоалкил является С₃-С₆ циклоалкилом, и фенила; R² является водородом, метилом или OR¹, где R¹ такой, как определено выше; В выбран из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и

каждая группа В необязательно замещена 1 - 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, СF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵ и OR⁵; где р равно 0 или 1 и где R⁵ и R⁶ такие, как определено выше; R³ и R⁴, каждый, независимо, выбран из водорода, СН₃, СН(Me)₂, СН₂СН(Ме)₂, СН(Ме)СН₂СН₃(СН₂)_pСONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(п-OHPh), (СН₂)_p-3-индолила,
(CH₂)_pSR⁵ и (CH₂)_pOR⁵, где р равно 0, 1, 2 или 3, и где R⁵ и R⁶, такие, как определено выше.

3. Соединение по п. 2, где А выбран из

и

где фенильное кольцо каждого А может быть необязательно и независимо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из Н, СН₃, (CH₂)_oСF₃, F, Cl, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, (CH₂)_oSOR⁵, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵R⁶,
(CH₂)_oNR⁵COR⁶ и NR⁵(CH₂)_oCOR⁶; где R⁵ и R⁶ такие как определены ниже, и о равно 0, 1 или 2; R¹ выбран из водорода, метила, этила, CH₂CH=CH₂ или CH₂-циклопропила; R⁵ и R⁶, каждый, независимо, выбран из фенила, метила и этила; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют -(CH₂)_r-, где r равно 4 или 5; R² является Н, метилом или OR¹; R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, является таким, как определено для R¹ выше; В выбран из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и

каждая В группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, СF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵ и OR⁵; где p равно 0, 1 или 2 и где R⁵ и R⁶ такие, как определено выше; R³ и R⁴, каждый, независимо, выбран из Н, СН₃, СН(Mе)₂, СН₂СН(Ме)₂, СН(Ме)СН₂СН₃(СН₂)_pСОNR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶,
(CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(п-OHPh), (СН₂)_р-3-индолила, (CH₂)_pSR⁵ и (CH₂)_pOR⁵, где р равно 0, 1, 2 или 3, и где R⁵ и R⁶, такие, как определено выше.

4. Соединение по п. 3, где А определен как

и где R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹², такие как определено в п.3.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 в виде его гидрохлоридной соли.

6. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой

7. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой

8. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой

9. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой

10. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой

где R является 4-диэтиламинокарбонилфенилом.

11. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой

где R является 2-нафтилом.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, для применения в терапии.

13. Соединение по п. 12, где терапией является устранение боли.

14. Соединение по п. 12, где терапия направлена на заболевания желудочно-кишечного тракта.

15. Соединение по п. 12, где терапия направлена на повреждения позвоночника.

16. Соединение по п. 12, где терапия направлена на расстройства симпатической нервной системы.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-11 при получении лекарственного средства для лечения болей.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-11 при получении лекарственного средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

19. Применение соединения по любому из пп. 1-11 при получении лекарственного средства для лечения повреждений позвоночника.

20. Соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что оно дополнительно мечено изотопами.

21. Применение соединения по п. 20 в качестве диагностического агента.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I по п. 1, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

23. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где (A) (i) альдегид или кетон обрабатывают нуклеофилом с получением соответствующего спирта; (ii) спирт преобразуют в подходящую удаляемую группу, которую в свою очередь замещают нуклеофилом; и (iii) N-(4)-незамещенное производные пиперазина замещают с помощью его органогалогенида или эквивалентных производных, или ацилируют; или (B) (i) эфир N-защищенной аминокислоты подвергают взаимодействию с эфиром второй аминокислоты и затем обрабатывают кислотой с получением пиперазиндиона; (ii) дион восстанавливают до соответствующего пиперазина; и (iii) пиперазин алкилируют или ацилируют по одному или более азотам.

24. Способ лечения болей, где эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 вводят пациенту, нуждающемуся в устранении боли.