RU2813828C2 - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНЪЮГАТЫ ИЗ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АГЕНТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ cMET, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНЪЮГАТЫ ИЗ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АГЕНТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ cMET, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813828C2 RU2813828C2 RU2020135303A RU2020135303A RU2813828C2 RU 2813828 C2 RU2813828 C2 RU 2813828C2 RU 2020135303 A RU2020135303 A RU 2020135303A RU 2020135303 A RU2020135303 A RU 2020135303A RU 2813828 C2 RU2813828 C2 RU 2813828C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- binding agent
- cdr
- amino acid
- ser
- seq
- Prior art date
Links
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title claims abstract description 439
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 128
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 125
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 235
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 131
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 96
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 244
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 98
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 68
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 68
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051949 Peritoneal sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004846 retroperitoneal sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 117
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 102
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 98
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 97
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 97
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 95
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 description 79
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 63
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 63
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 59
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 56
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 56
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 55
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 52
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 44
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 43
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 43
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 25
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 22
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 22
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 22
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 20
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 20
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 17
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 17
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 17
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 16
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 16
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 14
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 13
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 13
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 13
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 13
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 13
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 13
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 12
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 12
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 12
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 12
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 12
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 12
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 12
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 12
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 11
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 11
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 11
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 11
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 11
- -1 monoclonal antibody Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMPKSPYRPUXYAP-SZMVWBNQSA-N His-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N IMPKSPYRPUXYAP-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 10
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 10
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 10
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 10
- CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 10
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 9
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 9
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 9
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 9
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 9
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 9
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 9
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 8
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 8
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 8
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 8
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 8
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- GBDMISNMNXVTNV-XIRDDKMYSA-N Leu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GBDMISNMNXVTNV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- MFEBUIFJVPNZLO-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MFEBUIFJVPNZLO-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 7
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 7
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 7
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 7
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 6
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 6
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 5
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 5
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 5
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 5
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 5
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 4
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N Asn-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 4
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N Ile-Asn-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 4
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOFZWWDTTJLHOU-ULQDDVLXSA-N Met-Lys-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOFZWWDTTJLHOU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N Asn-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 3
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- NURJSGZGBVJFAD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O NURJSGZGBVJFAD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QJHOOKBAHRJPPX-QWRGUYRKSA-N Asp-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QJHOOKBAHRJPPX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZVNFONSZVUBRAV-CIUDSAMLSA-N Cys-Gln-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N ZVNFONSZVUBRAV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N Gln-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N Gln-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 3
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N Glu-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N Glu-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 3
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- PJLLMGWWINYQPB-PEFMBERDSA-N Ile-Asn-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PJLLMGWWINYQPB-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- GRSLLFZTTLBOQX-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GRSLLFZTTLBOQX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 3
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 3
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 3
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 3
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AXXCUABIFZPKPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O AXXCUABIFZPKPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N Asp-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XACXDSRQIXRMNS-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N Asp-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MWZSCEAYQCMROW-GUBZILKMSA-N Cys-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N MWZSCEAYQCMROW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JDHMXPSXWMPYQZ-AAEUAGOBSA-N Cys-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N JDHMXPSXWMPYQZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KJJASVYBTKRYSN-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Asp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O KJJASVYBTKRYSN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N Glu-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CQIIXEHDSZUSAG-QWRGUYRKSA-N Gly-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CQIIXEHDSZUSAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N Gly-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N His-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- XMENRVZYPBKBIL-AVGNSLFASA-N His-Glu-His Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O XMENRVZYPBKBIL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N His-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GYXDQXPCPASCNR-NHCYSSNCSA-N His-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N GYXDQXPCPASCNR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPYVXYDYLHVWHU-GMOBBJLQSA-N Ile-Asn-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N IPYVXYDYLHVWHU-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 2
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JNDYZNJRRNFYIR-VGDYDELISA-N Ile-His-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JNDYZNJRRNFYIR-VGDYDELISA-N 0.000 description 2
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N Leu-Asp-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VSJXPNCQYGOLFM-XIRDDKMYSA-N Lys-Cys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O VSJXPNCQYGOLFM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Chemical group 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- JQHYVIKEFYETEW-IHRRRGAJSA-N Met-Phe-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQHYVIKEFYETEW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N Phe-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N Phe-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N Pro-Cys-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QGOZJLYCGRYYRW-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QGOZJLYCGRYYRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N Pro-His-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LXLFEIHKWGHJJB-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LXLFEIHKWGHJJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N Thr-Gln-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N)O RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N Trp-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N Val-His-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- RQOMPQGUGBILAG-AVGNSLFASA-N Val-Met-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RQOMPQGUGBILAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WROAZRATAZZDRS-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trichlorophenyl) hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl WROAZRATAZZDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNBVWIRDQVGAC-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JPNBVWIRDQVGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- REYLLNRLWCBKCM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-acetamido-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS REYLLNRLWCBKCM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHEJCPIREFCJNF-UHFFFAOYSA-M 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-(2-phenylethyl)imidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C[N+]1=CN(CCC=2C=CC=CC=2)C=C1 RHEJCPIREFCJNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMHBQQZUYHXSS-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-dithiol-3-yl)pyridine Chemical group C1=CSSC1C1=CC=CC=N1 VYMHBQQZUYHXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUEUYDRZJNQZGR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUEUYDRZJNQZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2,5-dione Chemical compound CC1=CC(=O)OC1=O AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N Ala-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N Ala-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N Ala-Asp-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FRFDXQWNDZMREB-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FRFDXQWNDZMREB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UHMQKOBNPRAZGB-CIUDSAMLSA-N Ala-Glu-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N UHMQKOBNPRAZGB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N Ala-Glu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N Ala-Ile-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N Ala-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 1
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N Ala-Pro-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- YEBZNKPPOHFZJM-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YEBZNKPPOHFZJM-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RRGPUNYIPJXJBU-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RRGPUNYIPJXJBU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RWDVGVPHEWOZMO-GUBZILKMSA-N Arg-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(O)=O RWDVGVPHEWOZMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QKSAZKCRVQYYGS-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-His Chemical compound N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QKSAZKCRVQYYGS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZJEDSBGPBXVBMP-PYJNHQTQSA-N Arg-His-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZJEDSBGPBXVBMP-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BSGSDLYGGHGMND-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BSGSDLYGGHGMND-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NIELFHOLFTUZME-HJWJTTGWSA-N Arg-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NIELFHOLFTUZME-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- RATVAFHGEFAWDH-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RATVAFHGEFAWDH-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N Arg-Tyr-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- CNBIWSCSSCAINS-UFYCRDLUSA-N Arg-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CNBIWSCSSCAINS-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- QTAIIXQCOPUNBQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QTAIIXQCOPUNBQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N Arg-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N Asn-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N Asn-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- JZRLLSOWDYUKOK-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JZRLLSOWDYUKOK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DHVMIHWNDBFTHB-FXQIFTODSA-N Asn-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DHVMIHWNDBFTHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GFFRWIJAFFMQGM-NUMRIWBASA-N Asn-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFFRWIJAFFMQGM-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QEQVUHQQYDZUEN-GUBZILKMSA-N Asn-His-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QEQVUHQQYDZUEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UYXXMIZGHYKYAT-NHCYSSNCSA-N Asn-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UYXXMIZGHYKYAT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N Asn-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RZNAMKZJPBQWDJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RZNAMKZJPBQWDJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N Asn-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N Asn-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N Asn-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N Asn-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N Asn-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N Asn-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N Asn-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UWMIZBCTVWVMFI-FXQIFTODSA-N Asp-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UWMIZBCTVWVMFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QRULNKJGYQQZMW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QRULNKJGYQQZMW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N Asp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- PJERDVUTUDZPGX-ZKWXMUAHSA-N Asp-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PJERDVUTUDZPGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DXQOQMCLWWADMU-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXQOQMCLWWADMU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RATOMFTUDRYMKX-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RATOMFTUDRYMKX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N Asp-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N Asp-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N Asp-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IOXWDLNHXZOXQP-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IOXWDLNHXZOXQP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N Asp-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGGHQRZIJSYRHA-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)O)N LGGHQRZIJSYRHA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NBKLEMWHDLAUEM-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NBKLEMWHDLAUEM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N Asp-Tyr-Arg Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OTKUAVXGMREHRX-CFMVVWHZSA-N Asp-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OTKUAVXGMREHRX-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 1
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 description 1
- 102000004176 Cathepsin F Human genes 0.000 description 1
- 108090000610 Cathepsin F Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZOLXQKZHYOHHMD-DLOVCJGASA-N Cys-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZOLXQKZHYOHHMD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUIYOWKUSCTBRE-CIUDSAMLSA-N Cys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BUIYOWKUSCTBRE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N Cys-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RWAZRMXTVSIVJR-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-His Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O RWAZRMXTVSIVJR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ANRWXLYGJRSQEQ-CIUDSAMLSA-N Cys-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANRWXLYGJRSQEQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N Cys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ABLJDBFJPUWQQB-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ABLJDBFJPUWQQB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HSAWNMMTZCLTPY-DCAQKATOSA-N Cys-Met-Leu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HSAWNMMTZCLTPY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WTEACWBAULENKE-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WTEACWBAULENKE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N Cys-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- WZJLBUPPZRZNTO-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N WZJLBUPPZRZNTO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N Cys-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102100032518 Gamma-crystallin B Human genes 0.000 description 1
- 101710092798 Gamma-crystallin B Proteins 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LKUWAWGNJYJODH-KBIXCLLPSA-N Gln-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LKUWAWGNJYJODH-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N Gln-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N Gln-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N Gln-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- ALUBSZXSNSPDQV-WDSKDSINSA-N Gln-Cys-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O ALUBSZXSNSPDQV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QFTRCUPCARNIPZ-XHNCKOQMSA-N Gln-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O QFTRCUPCARNIPZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N Gln-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N Gln-His-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YRWWJCDWLVXTHN-LAEOZQHASA-N Gln-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N YRWWJCDWLVXTHN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N Gln-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OZEQPCDLCDRCGY-SOUVJXGZSA-N Gln-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O OZEQPCDLCDRCGY-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MFHVAWMMKZBSRQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N MFHVAWMMKZBSRQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N Gln-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- CVRUVYDNRPSKBM-QEJZJMRPSA-N Gln-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N CVRUVYDNRPSKBM-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- XKPOCESCRTVRPL-KBIXCLLPSA-N Glu-Cys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XKPOCESCRTVRPL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- KIMXNQXJJWWVIN-AVGNSLFASA-N Glu-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O KIMXNQXJJWWVIN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- COSBSYQVPSODFX-GUBZILKMSA-N Glu-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N COSBSYQVPSODFX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VGOFRWOTSXVPAU-SDDRHHMPSA-N Glu-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VGOFRWOTSXVPAU-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N Glu-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O WDTAKCUOIKHCTB-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N Glu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- UMHRCVCZUPBBQW-GARJFASQSA-N Glu-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UMHRCVCZUPBBQW-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KJBGAZSLZAQDPV-KKUMJFAQSA-N Glu-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KJBGAZSLZAQDPV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N Glu-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- ZKONLKQGTNVAPR-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZKONLKQGTNVAPR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GTFYQOVVVJASOA-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N GTFYQOVVVJASOA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N Glu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAQXJMUDOLSBPF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YZACQYVWLCQWBT-BQBZGAKWSA-N Gly-Cys-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YZACQYVWLCQWBT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N Gly-Cys-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N Gly-His-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- LUJVWKKYHSLULQ-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN LUJVWKKYHSLULQ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N Gly-Phe-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N Gly-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- MXIULRKNFSCJHT-STQMWFEESA-N Gly-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 MXIULRKNFSCJHT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SCJJPCQUJYPHRZ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asn Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SCJJPCQUJYPHRZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N Gly-Thr-Trp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RZEDHGORCKRINR-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN RZEDHGORCKRINR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- RYAOJUMWLWUGNW-QMMMGPOBSA-N Gly-Val-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O RYAOJUMWLWUGNW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- FLUVGKKRRMLNPU-CQDKDKBSSA-N His-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FLUVGKKRRMLNPU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FPNWKONEZAVQJF-GUBZILKMSA-N His-Asn-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FPNWKONEZAVQJF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JFFAPRNXXLRINI-NHCYSSNCSA-N His-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JFFAPRNXXLRINI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- OHOXVDFVRDGFND-YUMQZZPRSA-N His-Cys-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O OHOXVDFVRDGFND-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TVTIDSMADMIHEU-KKUMJFAQSA-N His-Cys-Phe Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O TVTIDSMADMIHEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- MFQVZYSPCIZFMR-MGHWNKPDSA-N His-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N MFQVZYSPCIZFMR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N His-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N His-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- RLAOTFTXBFQJDV-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CN=CN1 RLAOTFTXBFQJDV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FBCURAVMSXNOLP-JYJNAYRXSA-N His-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N FBCURAVMSXNOLP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WHKLDLQHSYAVGU-ACRUOGEOSA-N His-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WHKLDLQHSYAVGU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N His-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OWYIDJCNRWRSJY-QTKMDUPCSA-N His-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OWYIDJCNRWRSJY-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- FLXCRBXJRJSDHX-AVGNSLFASA-N His-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FLXCRBXJRJSDHX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N His-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- FFKJUTZARGRVTH-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FFKJUTZARGRVTH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N His-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 1
- XSEAJSPAOTZXJE-IHPCNDPISA-N His-Trp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N XSEAJSPAOTZXJE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BCSGDNGNHKBRRJ-ULQDDVLXSA-N His-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N BCSGDNGNHKBRRJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N His-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000654674 Homo sapiens Semaphorin-6A Proteins 0.000 description 1
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ala-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- VZIFYHYNQDIPLI-HJWJTTGWSA-N Ile-Arg-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N VZIFYHYNQDIPLI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- ZZHGKECPZXPXJF-PCBIJLKTSA-N Ile-Asn-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZZHGKECPZXPXJF-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N Ile-Asp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N Ile-Cys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PPSQSIDMOVPKPI-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Leu Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O PPSQSIDMOVPKPI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- OONBGFHNQVSUBF-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OONBGFHNQVSUBF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N Ile-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 1
- JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N Ile-Glu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N Ile-Glu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N Ile-Gly-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N Ile-Gly-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- GQKSJYINYYWPMR-NGZCFLSTSA-N Ile-Gly-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GQKSJYINYYWPMR-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- ZXIGYKICRDFISM-DJFWLOJKSA-N Ile-His-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZXIGYKICRDFISM-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- LNJLOZYNZFGJMM-DEQVHRJGSA-N Ile-His-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N LNJLOZYNZFGJMM-DEQVHRJGSA-N 0.000 description 1
- KYLIZSDYWQQTFM-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N KYLIZSDYWQQTFM-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- AFERFBZLVUFWRA-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AFERFBZLVUFWRA-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- MTONDYJJCIBZTK-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N MTONDYJJCIBZTK-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N Ile-Lys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N Ile-Pro-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ZNOBVZFCHNHKHA-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZNOBVZFCHNHKHA-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- QQVXERGIFIRCGW-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QQVXERGIFIRCGW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N Ile-Trp-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N Ile-Tyr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N Ile-Val-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 206010073098 Invasive papillary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710180643 Leishmanolysin Proteins 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N Leu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N Leu-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCN=C(N)N NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OPTCSTACHGNULU-DCAQKATOSA-N Lys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN OPTCSTACHGNULU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YVMQJGWLHRWMDF-MNXVOIDGSA-N Lys-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVMQJGWLHRWMDF-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VLMNBMFYRMGEMB-QWRGUYRKSA-N Lys-His-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CNC=N1 VLMNBMFYRMGEMB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZMMDPRTXLAEMOD-BZSNNMDCSA-N Lys-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZMMDPRTXLAEMOD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N Lys-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZCWWVXAXWUAEPZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZCWWVXAXWUAEPZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N Lys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TVOOGUNBIWAURO-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O TVOOGUNBIWAURO-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KQAREVUPVXMNNP-WDSOQIARSA-N Lys-Trp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KQAREVUPVXMNNP-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- IMDJSVBFQKDDEQ-MGHWNKPDSA-N Lys-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IMDJSVBFQKDDEQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LMMBAXJRYSXCOQ-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O LMMBAXJRYSXCOQ-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N Lys-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(O)=O RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 101710171912 Lysosomal aspartic protease Proteins 0.000 description 1
- 101150105382 MET gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N Met-Ala-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N Met-Arg-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- RPEPZINUYHUBKG-FXQIFTODSA-N Met-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RPEPZINUYHUBKG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RAAVFTFEAUAVIY-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N RAAVFTFEAUAVIY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YYEIFXZOBZVDPH-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YYEIFXZOBZVDPH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N Met-Pro-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZDJICAUBMUKVEJ-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O ZDJICAUBMUKVEJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KPVLLNDCBYXKNV-CYDGBPFRSA-N Met-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KPVLLNDCBYXKNV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010073101 Mucinous breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 208000024024 Paget disease of the nipple Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- AJOKKVTWEMXZHC-DRZSPHRISA-N Phe-Ala-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AJOKKVTWEMXZHC-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LNIIRLODKOWQIY-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O LNIIRLODKOWQIY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N Phe-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JWQWPTLEOFNCGX-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWQWPTLEOFNCGX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- MMYUOSCXBJFUNV-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N MMYUOSCXBJFUNV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NHCKESBLOMHIIE-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHCKESBLOMHIIE-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BVHFFNYBKRTSIU-MEYUZBJRSA-N Phe-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BVHFFNYBKRTSIU-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- WKTSCAXSYITIJJ-PCBIJLKTSA-N Phe-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WKTSCAXSYITIJJ-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N Phe-Ile-Gly Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- CWFGECHCRMGPPT-MXAVVETBSA-N Phe-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CWFGECHCRMGPPT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- JQLQUPIYYJXZLJ-ZEWNOJEFSA-N Phe-Ile-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQLQUPIYYJXZLJ-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HQPWNHXERZCIHP-PMVMPFDFSA-N Phe-Leu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HQPWNHXERZCIHP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N Phe-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- PTLMYJOMJLTMCB-KKUMJFAQSA-N Phe-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N PTLMYJOMJLTMCB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UXQFHEKRGHYJRA-STQMWFEESA-N Phe-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O UXQFHEKRGHYJRA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QTVUPXHPSXZJKH-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N QTVUPXHPSXZJKH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DEZCWWXTRAKZKJ-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DEZCWWXTRAKZKJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- GRVMHFCZUIYNKQ-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRVMHFCZUIYNKQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FZBGMXYQPACKNC-HJWJTTGWSA-N Phe-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FZBGMXYQPACKNC-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N Phe-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ILGCZYGFYQLSDZ-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O ILGCZYGFYQLSDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- GCFNFKNPCMBHNT-IRXDYDNUSA-N Phe-Tyr-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)NCC(=O)O)N GCFNFKNPCMBHNT-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- XALFIVXGQUEGKV-JSGCOSHPSA-N Phe-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XALFIVXGQUEGKV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000002163 Phyllodes Tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SMCHPSMKAFIERP-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SMCHPSMKAFIERP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AHXPYZRZRMQOAU-QXEWZRGKSA-N Pro-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O AHXPYZRZRMQOAU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N Pro-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N Pro-Cys-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WGAQWMRJUFQXMF-ZPFDUUQYSA-N Pro-Gln-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WGAQWMRJUFQXMF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PEYNRYREGPAOAK-LSJOCFKGSA-N Pro-His-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 PEYNRYREGPAOAK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NTXFLJULRHQMDC-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NTXFLJULRHQMDC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AJJDPGVVNPUZCR-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O AJJDPGVVNPUZCR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OABLKWMLPUGEQK-JYJNAYRXSA-N Pro-Tyr-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OABLKWMLPUGEQK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DYJTXTCEXMCPBF-UFYCRDLUSA-N Pro-Tyr-Phe Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O DYJTXTCEXMCPBF-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009203 Sema domains Human genes 0.000 description 1
- 108050000099 Sema domains Proteins 0.000 description 1
- 102100032795 Semaphorin-6A Human genes 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- RZUOXAKGNHXZTB-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RZUOXAKGNHXZTB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N Ser-Cys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CO MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MAWSJXHRLWVJEZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MAWSJXHRLWVJEZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N Ser-Gln-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SVWQEIRZHHNBIO-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SVWQEIRZHHNBIO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N Ser-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Leu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VXYQOFXBIXKPCX-BQBZGAKWSA-N Ser-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N VXYQOFXBIXKPCX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Tyr Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N Ser-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000844753 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) DNA-binding protein 7d Proteins 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- STGXWWBXWXZOER-MBLNEYKQSA-N Thr-Ala-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 STGXWWBXWXZOER-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N Thr-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- NLSNVZAREYQMGR-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NLSNVZAREYQMGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- ZQUKYJOKQBRBCS-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O ZQUKYJOKQBRBCS-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BIENEHRYNODTLP-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O BIENEHRYNODTLP-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- VUSAEKOXGNEYNE-PBCZWWQYSA-N Thr-His-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O VUSAEKOXGNEYNE-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XNTVWRJTUIOGQO-RHYQMDGZSA-N Thr-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNTVWRJTUIOGQO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N Thr-Phe-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N Thr-Pro-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N Thr-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N 0.000 description 1
- KVEWWQRTAVMOFT-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KVEWWQRTAVMOFT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N Thr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AKHDFZHUPGVFEJ-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N Thr-Val-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- ZCPCXVJOMUPIDD-IHPCNDPISA-N Trp-Asp-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZCPCXVJOMUPIDD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GZTKZDGIEBKZAH-XIRDDKMYSA-N Trp-Cys-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N GZTKZDGIEBKZAH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SNJAPSVIPKUMCK-NWLDYVSISA-N Trp-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SNJAPSVIPKUMCK-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PITVQFJBUFDJDD-XEGUGMAKSA-N Trp-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 PITVQFJBUFDJDD-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- HLDFBNPSURDYEN-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N HLDFBNPSURDYEN-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- UPNRACRNHISCAF-SZMVWBNQSA-N Trp-Lys-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UPNRACRNHISCAF-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- OFTGYORHQMSPAI-PJODQICGSA-N Trp-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFTGYORHQMSPAI-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC4=CN=CN4)C(=O)O)N SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 206010073104 Tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- HTHCZRWCFXMENJ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HTHCZRWCFXMENJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SGFIXFAHVWJKTD-KJEVXHAQSA-N Tyr-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SGFIXFAHVWJKTD-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N Tyr-His-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)NCC(=O)O)N)O MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XDGPTBVOSHKDFT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NKMFRGPKTIEXSK-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NKMFRGPKTIEXSK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SOEGLGLDSUHWTI-STECZYCISA-N Tyr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SOEGLGLDSUHWTI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RGYCVIZZTUBSSG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O RGYCVIZZTUBSSG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N Tyr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N Tyr-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N Tyr-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- NXPDPYYCIRDUHO-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NXPDPYYCIRDUHO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RVGVIWNHABGIFH-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RVGVIWNHABGIFH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WOCYUGQDXPTQPY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WOCYUGQDXPTQPY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- IVXJODPZRWHCCR-JYJNAYRXSA-N Val-Arg-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N IVXJODPZRWHCCR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WKWJJQZZZBBWKV-JYJNAYRXSA-N Val-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WKWJJQZZZBBWKV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- AUMNPAUHKUNHHN-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N AUMNPAUHKUNHHN-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NWDOPHYLSORNEX-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N NWDOPHYLSORNEX-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- AAOPYWQQBXHINJ-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AAOPYWQQBXHINJ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- YDPFWRVQHFWBKI-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YDPFWRVQHFWBKI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N Val-Gly-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FEFZWCSXEMVSPO-LSJOCFKGSA-N Val-His-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEFZWCSXEMVSPO-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- OPGWZDIYEYJVRX-AVGNSLFASA-N Val-His-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N OPGWZDIYEYJVRX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N Val-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N Val-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N Val-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MGVYZTPLGXPVQB-CYDGBPFRSA-N Val-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MGVYZTPLGXPVQB-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NZGOVKLVQNOEKP-YDHLFZDLSA-N Val-Phe-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NZGOVKLVQNOEKP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010027234 aspartyl-glycyl-glutamyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000007476 breast mucinous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000135 breast papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical group NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000017793 embryonic organ development Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010008237 glutamyl-valyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073628 glutamyl-valyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 201000002696 invasive tubular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000015100 lysosomal transport Effects 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- KQTSOJHOCCWAEH-UHFFFAOYSA-N n'-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NN1C(=O)CCC1=O KQTSOJHOCCWAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBMUARQWLPMNW-UHFFFAOYSA-N phosphanylmethanol Chemical compound OCP RDBMUARQWLPMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003422 sepazonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая конъюгат связывающего агента и лекарственного средства для лечения субъекта, который имеет или предположительно имеет неопластическое заболевание, при котором экспрессируется фактор мезенхимально-эпителиального перехода (cMET) или экспрессирующий cMET рак (варианты). В одном из вариантов реализации изобретения конъюгат содержит связывающий агент и полезную нагрузку, где связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 105, 106, 107 и 108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 46, 47, 48 и 49. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения экспрессирующего cMET рака. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 33 ил., 12 табл., 16 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Варианты осуществления изобретения относятся к агентам, связывающим cMET, которые конъюгированы с пирролобензодиазепиновыми токсинами, к их композиции и к их применению.
Предшествующий уровень техники
Белок cMET, иногда называемый MET или рецептором фактора роста гепатоцитов (HGFR), представляет собой белок, который у человека кодируется геном MET (протоонкоген MET, рецепторная тирозинкиназа). cMET представляет собой однопроходный рецептор клеточной поверхности, который обладает тирозинкиназной активностью. Первичный одноцепочечный белок-предшественник продукта трансляции МЕТ посттрансляционно расщепляется с образованием альфа- и бета-субъединиц, которые связаны дисульфидной связью, с образованием рецептора cMET на поверхности зрелой клетки. cMET экспрессируется на клетках эпителиального происхождения, а также стволовых клетках, клетках-предшественниках и других типах клеток (например, различных типах раковых клеток). Фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор (HGF/SF) и его изоформы сплайсинга (NK1, NK2) были идентифицированы как лиганды cMET.
Считается, что cMET необходим для нормального эмбрионального развития, органогенеза и заживления ран. Аномальная экспрессия и/или активность cMET связаны с некоторыми неопластическими заболеваниями и видами рака (например, раком почки, печени, желудка, молочной железы и опухолями головного мозга), где cMET участвует в росте опухоли, ангиогенезе и метастазировании. Сверхэкспрессия cMET, а также его аутокринная активация путем совместной экспрессии его лиганда также вовлечены в онкогенез.
В настоящей заявке представлены новые анти-cMET связывающие агенты (например, моноклональные антитела), которые конъюгированы с цитотоксической нагрузкой, их фармацевтические композиции и способы их применения.
Изложение сущности изобретения
В некоторых аспектах в настоящей заявке представлен конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, содержащий связывающий агент и полезную нагрузку, где полезная нагрузка включает пирролобензодиазепиновый токсин, а связывающий агент специфически связывается с фактором мезенхимально-эпителиального перехода (cMET). В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит связывающую группу, где пирролобензодиазепиновый токсин ковалентно связан со связывающей группой, а связывающая группа ковалентно связана со связывающим агентом. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть.
В некоторых аспектах в настоящей заявке представлен конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, содержащий связывающий агент и нагрузку, где связывающий агент включает: (i) две или более из CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, которые являются полипептидными последовательностями гипервариабельной области легкой цепи (CDR-L), где CDR-L1 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1-15, CDR-L2 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 16-25, а CDR-L3 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-36, а (ii) две или более из CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, которые представляют собой полипептидные последовательности гипервариабельной области тяжелой цепи (CDR-H), где CDR-H1 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 50-61, CDR-H2 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 62-78, и CDR-H3 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 79-93, а полезная нагрузка включает пирролобензодиазепиновый токсин и связывающую группу; где пирролобензодиазепиновый токсин ковалентно связан со связывающей группой, связывающая группа ковалентно связана со связывающим агентом, а связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом фактора мезенхимально-эпителиального перехода (cMET).
В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепиновый токсин имеет структуру химической формулы I:
[Хим. 1]
, (I)
где
Z1 и Z2 оба представляют собой N;
Z3 и Z4 оба представляют собой C;
[Хим. 2]
двойные линии с пунктиром представляют собой одинарную связь или двойную связь;
n составляет от 1 до 12;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H или C1-4 алкоксил, а
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-5 алкила, C3-6 циклоалкила, C2-5 алкенила и фенила, при необходимости замещенного R5,
где
R5 выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHR6 и пиперазинила, замещенного R7, имеющего структуру
[Хим. 3]
,
R6 содержит связывающую группу, и
R7 представляет собой H или C1-5 алкил;
X1 отсутствует, является защитной группой или включает связывающую группу;
X2 отсутствует, является защитной группой или содержит связывающую группу;
только один из X1, X2, R1 и R2 содержит связывающую группу, а
каждый из Y1 и Y2 независимо отсутствует, является ОН или SO3H;
при условии, что:
[Хим. 4]
(i) когда Х1 включает связывающую группу, представляет собой N-С,
(ii) когда Х2 включает связывающую группу, представляет собой N-С,
(iii) когда Х1 включает защитную группу, представляет собой N-С, и
(iv) когда Х2 включает защитную группу, представляет собой N-С.
где фрагмент указан как отсутствующий в случае его отсутствия или присутствия одного или нескольких атомов водорода для достижения необходимой валентности.
В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I n равен 3 или 5. В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I оба из R3 и R4 представляют собой -O-CH3. В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I оба из R1 и R2 представляют собой метил, или оба из R1 и R2 представляют собой -CH=CH-CH3. В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I R2 представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I R2 представляет собой фенил, замещенный 4-метилпиперазин-1-илом, или фенил, замещенный R5, где R5 представляет собой -NHR6, а R6 содержит связывающую группу.
[Хим. 5]
В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина структуры химической формулы I Х1 отсутствует, Y1 отсутствует, представляет собой N=C; Х2 отсутствует, Y2 отсутствует, а представляет собой N=C. В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина структуры химической формулы I Х1 содержит связывающую группу, Y1 представляет собой ОН, представляет собой N=C, Х2 отсутствует, и Y2 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина структуры химической формулы I Х1 содержит связывающую группу, Y1 представляет собой ОН, представляет собой N-C, Х2 является защитной группой, Y2 представляет собой ОН.
В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I связывающая группа присоединена к пирролобензодиазепиновому токсину посредством карбаматной группы или амидной группы.
В некоторых вариантах осуществления связывающая группа содержит структуру химической формулы A:
[Хим. 6]
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину; волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту; m составляет от 1 до 20; q составляет от 1 до 10, а E является соединительной группой. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы A m равен 4 или 8, а q равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления m равен 8, и q равен 2.
В некоторых вариантах осуществления связывающая группа имеет структуру химической формулы B:
[Хим. 7]
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину; волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту; E содержит соединительную группу; v составляет от 0 до 10, а u равен 0 или 1; где в случае, если u равен 1, t составляет от 1 до 10. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы из химической формулы B v равен 1. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы из химической формулы B u равен 1, а t равен 8. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы из химической формулы B u равен 0, а v равен 4.
В некоторых вариантах осуществления связывающей группы из химических формул A и B связывающий агент соединен с E тиоэфирной связью, образованной между цистеиновым тиольным остатком связывающего агента и E. В некоторых вариантах осуществления E содержит структуру из химической формулы C:
[Хим. 8]
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту, а двойная звездочка указывает точку присоединения к связывающей группе.
В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепинового токсина из структуры химической формулы I защитная группа имеет следующую структуру (D):
[Хим. 9]
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину, а w равен от 1 до 5. В некоторых вариантах осуществления w равен 2. В некоторых вариантах осуществления защитная группа представляет собой отщепляемую защитную группу.
В определенных аспектах в настоящей заявке представлен конъюгат связывающего агента с лекарственным средством, содержащий связывающий агент и нагрузку, где связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом фактора мезенхимально-эпителиального перехода (cMET), полезная нагрузка ковалентно связана со связывающим агентом, и полезная нагрузка содержит структуру, выбранную из группы, состоящей из химических формул II, III, V, VI и VII, где химическая формула II включает структуру:
[Хим. 10]
,
где m равен 8, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту;
химическая формула III включает структуру:
[Хим. 11]
,
где m равен 8, p равен 2 или 3, X2 представляет собой защитную группу, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту;
химическая формула V включает структуру:
[Хим. 12]
,
где m равен 8, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту;
химическая формула VI включает структуру:
[Хим. 13]
,
где t равен 8, v равен 1, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту;
и химическая формула VII включает структуру:
[Хим. 14]
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту.
В некоторых вариантах осуществления защитная группа X2 имеет следующую структуру (D):
[Хим. 15]
,
где звездочка указывает точку прикрепления к нагрузке, а w равен от 1 до 5.
В некоторых аспектах, представленных в настоящей заявке, обеспечивается конъюгат связывающего агента с лекарственным средством, содержащий моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, и полезную нагрузку, где моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть содержит CDR-L1, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12 и 14; CDR-L2, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23 и 25; CDR-L3, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33 и 35; CDR-H1, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57 и 59; CDR-H2 выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 63, 65, 67, 69, 73 и 75, а CDR-H3, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 80, 82, 84, 86, 88, 91 и 93.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент из конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, описанного в настоящей заявке, включает CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10 или 14; CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35; CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59; CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, а CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент из конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, описанного в настоящей заявке, включает CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 или 15; CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34; CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58; CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70 или 78, а CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 37-44. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит последовательность вариабельной легкой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности или 100% идентичности последовательности с любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 45-49. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит последовательность вариабельной области легкой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с любой одной или SEQ ID NO: 37-49, где последовательность вариабельной области легкой цепи имеет от одной до десяти или от одной до пяти аминокислотных модификаций, выбранных из добавления аминокислоты, делеции аминокислоты и замены аминокислоты.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 94-103. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности или 100% идентичности последовательности с любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 104-108. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 94-108, где последовательность вариабельной области тяжелой цепи имеет от одной до десяти, или от одной до пяти аминокислотных модификаций, выбранных из добавления аминокислоты, делеции аминокислоты и замены аминокислоты.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит последовательность вариабельной области легкой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с любой из SEQ ID NO: 37-49, и последовательность вариабельной области тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 94-108.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть являются химерными или гуманизированными. Например, в некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько гуманизированных или человеческих каркасных областей и/или одну или несколько мышиных каркасных областей.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть содержит тяжелую цепь и легкую цепь, каждая из которых имеет CDR, которые идентичны соответствующим CDR тяжелой цепи и легкой цепи антитела, продуцируемого гибридомной клеточной линией F6B1P3D12, депонированной в ATCC 20 марта 2019.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET или его частью, включает антигенсвязывающую часть антитела или одноцепочечного антитела. Например, в некоторых вариантах осуществления связывающий агент из конъюгата связывающего агента и лекарственного средства включает Fab, Fab', F(ab')2, Fv или scFV фрагмент антитела.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с cMET млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с cMET человека, cMET обезьяны и/или cMET крысы. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом сМЕТ дикого типа или варианта cMET. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET, представляет собой связывающий агент, который индуцирует интернализацию и/или деградацию cMET в раковой клетке человека. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET, представляет собой связывающий агент, который не является агонистом cMET. Соответственно, связывающий cMET агент, который не является агонистом cMET, является связывающим агентом, который при связывании с cMET на клеточной поверхности по существу не индуцирует передачу сигналов через cMET клеточной поверхности.
В некоторых аспектах в настоящей заявке представлена фармацевтическая композиция, содержащая описанный здесь конъюгат связывающего агента и лекарственного средства и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель, добавку или носитель.
В определенных аспектах в настоящей заявке представлен способ лечения субъекта, страдающего неопластическим заболеванием или раком, включающий применение терапевтически эффективного количества конъюгата связывающего агента с лекарственным средством, описанного в настоящей заявке, у субъекта с наличием или подозрением на наличие неопластического заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента с лекарственным средством блокирует, ингибирует, ослабляет, отменяет или подавляет рост, жизнеспособность или метастазирование рака. В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента с лекарственным средством вызывает гибель, некроз или апоптоз части рака или всего рака. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак включает карциному, саркому, нейробластому, глиобластому, миелому, лимфому, меланому или солидную опухоль, или опухоль мягких тканей. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы (например, экзокринный рак поджелудочной железы и нейроэндокринный рак поджелудочной железы), рак пищевода, рак печени, гепатоцеллюлярный рак, гипофарингеальный рак, рак легкого, аденокарциному, рак яичника или рак почки. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак включает аденокарциному поджелудочной железы, колоректальную аденокарциному, злокачественную опухоль тонкой кишки, холангиокарциному, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), карциному щитовидной железы, рак пищевода или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), аденокарциному желудка, печеночно-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному головы и шеи, злокачественную опухоль женских половых путей, карциному молочной железы, мелкоклеточную карциному легкого, карциному поверхностного эпителия яичника, ретроперитонеальную или перитонеальную саркому, аденокарциному простаты, нейроэндокринную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль, глиобластому или неэпителиальный рак яичника. В некоторых вариантах осуществления рак, который можно лечить описанным в настоящей заявке способом, представляет собой рак, содержащий клетку (например, злокачественную или неопластическую клетку), которая экспрессирует полипептид cMET (например, cMET, например, экспрессируемый на поверхности клетки).
Некоторые аспекты технологии изложены далее в нижеследующем описании, примерах, формуле изобретения и чертежах.
Краткое описание чертежей
Чертежи иллюстрируют варианты осуществления технологии и не являются ограничивающими. Для ясности и простоты иллюстрации чертежи не выполнены в масштабе, и в некоторых случаях различные аспекты могут быть показаны в преувеличении или увеличении, чтобы облегчить понимание конкретных вариантов осуществления.
На фиг. 1 показано краткое изложение рабочего процесса, используемого для создания моноклональных антител (приеденных в качестве примера связывающих агентов), которые специфически связываются с cMET. Наилучшее моноклональное антитело P3D12 было получено от мышей, иммунизированных рекомбинантным интактным внеклеточным доменом cMET, слитым с Fc человека.
На фиг. 2 показана схема иммунизации, используемая для создания моноклональных антител (примерных связывающих агентов), которые специфически связываются с cMET. Первоначально мышей иммунизировали путем интраперитонеальной инъекции (и.п.) 100 мкг слитого белка cMET-Fc человека (cMET-Fc) или от 50 до 100 мкг конъюгированного с KLH пептида cMET в полном адъюванте Фрейнда (ПАФ), как указано. cMET-Fc включает внеклеточный домен cMET человека, слитый с Fc-частью антитела. Пептиды cMET были стратегически выбраны из части внеклеточного домена cMET. Иммунизированные мыши получали одну или несколько бустерных иммунизаций, содержащих 25 или 50 мкг cMET-Fc или пептида в неполном адъюванте Фрейнда (НАФ), как указано. Некоторым мышам проводили повторную иммунизацию в нескольких местах (RIMMS). Иммунизация включала гибриды Met-Fc, традиционные пептиды и RIMMS. Селезенки иммунизированных мышей были получены и слиты с подходящим партнером гибридизации. Было получено и проанализировано более 20 000 клонов гибридомы.
На фиг. 3 показана трехмерная структура домена MET SEMA, связанного с Fab агонистического антитела Met-mAb (5D5 Fab), и бета-субъединицы HGF (HGFβ или HGFb). Нижняя стрелка указывает положение части cMET, используемой для конструирования пептида 3.
На фиг. 4 показаны результаты характеризации типичного гибрида (ГИБРИД 6B1, чашка 3). Гибридомы анти-cMET были отобраны, частично, на предмет наличия специфического связывания с cMET, как было определено с помощью ИФА (см. столбец, обозначенный «ИФА со связыванием МЕТ, ОП450нм»), и на способность индуцировать интернализацию cMET в линиях раковых клеток человека, при анализе посредством проточной цитометрии (см. столбец «FACS, среднее геометрическое»). Среднее геометрическое значение FACS ниже отрицательного контроля указывает на интернализацию cMET. Стрелкой показана наилучшая гибридома F6B1P3D12.
На фиг. 5 показаны результаты анализа деградации МЕТ. Антитела против cMET, выделенные из указанных лунок (ось x), были протестированы и отобраны по их способности индуцировать деградацию cMET на линиях раковых клеток человека, как измерено количественным определением белка cMET в мезомасштабах (MSD). Относительные значения деградации MЕТ указаны на оси Y как % от контроля (процент от контроля). Значения ниже 100% контроля (уровень отрицательного контроля) указывают на интернализацию и деградацию cMET. Деградация указывает не только на интернализацию, но и на лизосомный транспорт, важное свойство конъюгата антитело-лекарство. Стрелкой показаны результаты для ведущей гибридомы F6B1P3D12.
На фиг. 6 показаны результаты анализа фосфо-ERK (анализ P-ERK), который измеряет агонистическую активность антител против cMET путем косвенного измерения фосфорилирования ERK (внеклеточно регулируемой киназы), индуцированного связыванием антитела против cMET с cMET на поверхности клетки. Показано количество фосфорилированной ERK (как % от контроля, ось Y), обнаруженной в клеточных лизатах после обработки жизнеспособных клеток антителом против cMET. Антитела против cMET, полученные из различных гибридом против cMET (ось Х), тестировали при 6 мкг/мл или 30 мкг/мл (как указано на оси Х) и отбирали в соответствии с их неспособностью индуцировать значительное фосфорилирование ERK (т.е. их способностью не вызывать пролиферацию, т.е. отсутствием агонистической активности). Наилучшее моноклональное антитело (mAb) P3D12 указано стрелкой.
На фиг. 7 показаны результаты шести моноклональных антител (mAb) к cMET, которые были проанализированы с помощью ИФА на связывание с cMET человека, обезьяны (макаки-крабоеда, «Cyno»), собаки, крысы и мыши. Все моноклональные антитела связывали cMET человека и обезьяны. P3D12 продемонстрировало значительную перекрестную реактивность с крысиным cMET. На оси Х указаны различные концентрации каждого антитела. Связанные относительные количества указаны на оси Y(ОП450 нм). На фиг. 7-1 представлены результаты для трех моноклональных антител.
На фиг. 7-2 представлены результаты для трех других моноклональных антител.
На фиг. 8A показано выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легкой цепи девяти мышиных моноклональных антител против cMET, названия которых указаны слева от каждой последовательности. SEQ ID NO: указаны справа от каждой последовательности. Аминокислотные последовательности вариабельных областей легкой цепи LC F6B1P1E2 и F6BP3E2 идентичны на 100%. Кроме того, аминокислотные последовательности вариабельных областей легкой цепи LC F6B1P3D12 и F6B1P3E9 идентичны на 100%.
На фиг. 8B показано выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелой цепи девяти мышиных моноклональных антител против cMET, названия которых указаны слева от каждой последовательности. SEQ ID NO: указаны справа от каждой последовательности. Аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи F6B1P3D12H7913 и F6B1P3E9 идентичны на 100%. Кроме того, аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи F6B1P1E2H7819 и F6BP3E2 идентичны на 100%.
На фиг. 9A и 9B показаны результаты модели ксенотрансплантата на мышах in vivo, оценивающей эффективность указанных конъюгатов антитела против cMET и лекарственного средства (ADC) с использованием модели опухоли MKN45 (cMET + модель рака желудка) на бестимусных мышах. У животных однократно применяли ADC в дозе 2,5 мг/кг (9A) или 5,0 мг/кг (9B). Эффективность каждого конъюгированного с лекарственным средством анти-cMET связывающего агента сравнивали с ФБР или неродственным ненаправленным моноклональным антителом (IgG-ADC). Объем опухоли (ось Y) измеряли в различные моменты времени после инокуляции (ось Y, дни (после инокуляции)). Подавление роста опухоли указывает на положительную эффективность. Связывающие агенты против cMET и нецелевое контрольное моноклональное антитело (IgG) конъюгировали с монометилауристатином F (MMAF).
На фиг. 10 показаны результаты анализа фосфо-ERK (анализа P-ERK), который измеряет агонистическую активность антител против cMET путем непрямого измерения фосфорилирования ERK, индуцированного связыванием антитела против cMET с cMET на поверхности клетки. Показано количество фосфорилированной ERK (показано как % от контроля, ось Y), обнаруженное в клеточных лизатах после обработки жизнеспособных клеток антителом против cMET. Константные области тяжелой и легкой цепей изолированного мышиного моноклонального антитела, обозначенного как P3D12, были заменены константными областями антитела человеческого IgG1 (P3D12 (hIgG1)) или человеческого IgG2 (P3D12 (hIgG2)), как указано на оси Х. Каждое антитело тестировали при 0,00064 мг/мл; 0,0032 мг/мл; 0,016 мг/мл; 0,08 мг/мл; 0,4 мг/мл; 2 мг/мл, 10 мг/мл и 50 мг/мл, как указано на оси Х. «Контроль» указывает на необработанный отрицательный контроль. HGF (EC90) является положительным контролем и указывает на клетки, обработанные фактором роста гепатоцитов (HGF), натуральным лигандом рецептора cMET. Эти данные показывают, что человеческий IgG2 изотип не проявляет обнаруживаемой агонистической активности.
На фиг. 11 показаны результаты анализа деградации МЕТ. Деградация является мерой интернализации рецептора cMET при связывании антитела. Химерные антитела против cMET были протестированы на их способность индуцировать деградацию cMET на линиях раковых клеток человека, при анализе путем количественного определения белка cMET в мезомасштабе (MSD). Относительные значения деградации Met указаны на оси Y как % контроля (процент от контроля). Значения ниже 100% от контроля указывают на интернализацию и деградацию cMET. Химерные антитела были получены путем замены константных областей тяжелой и легкой цепей выделенного мышиного моноклонального антитела, обозначенного как P3D12 (P3D12 (мышиный)), на константные области антитела человеческого IgG1 (P3D12 (hIgG1)) или человеческого IgG2 (P3D12 (hIgG2)), как указано на оси Х. Каждое антитело тестировали при концентрации 0,00064 мг/мл; 0,0032 мг/мл; 0,016 мг/мл; 0,08 мг/мл; 0,4 мг/мл; 2 мг/мл; 10 мг/мл и 50 мг/мл, как указано на оси Х. Химерные антитела cMET P3D12 показали аналогичную активность в отношении интернализации/деградации, что и исходное мышиное антитело P3D12.
На фиг. 12 показана структурная схема разработки процесса для тестирования и отбора наилучших моноклональных связывающих агентов против cMET.
На фиг. 13 показано выравнивание пяти вариабельных областей гуманизированной легкой цепи гуманизированных версий мышиного клона P3D12 против cMET, названия и SEQ ID NO: указаны слева от каждой последовательности. Для гуманизации мышиных mAb против cMET использовали пять независимых способов. Два способа дали одинаковый результат, поэтому показаны четыре разные легкие цепи.
На фиг. 14 показано выравнивание пяти вариабельных областей гуманизированной тяжелой цепи гуманизированных версий мышиного клона P3D12; названия и SEQ ID NO: указаны слева от каждой последовательности. Для гуманизации мышиных mAb против cMET использовали пять независимых способа. Два способа дали одинаковый результат, поэтому имеется четыре разных легких цепи (см. фиг. 13) и четыре разных тяжелых цепи, которые могут формировать комбинацию из 16 различных связывающих агентов.
На фиг. 15 показаны результаты на мышиной модели с ксенотрансплантатом in vivo, тестирующей эффективность указанных конъюгатов гуманизированного анти-cMET-антитела и лекарственного средства (ADC) при 2,5 мг/кг (2,5 mpk) или 5 мг/кг (5 mpk), как продемонстрировано с использованием модели опухоли MKN45 (сМЕТ + модель рака желудка). У животных применяли один раз указанные ADC в дозе 2,5 или 5,0 мг/кг. Эффективность каждого связывающего анти-cMET агента сравнивали с ФБР или нецелевым моноклональным антителом Ритуксимаб (Retux), которое представляет собой противораковое моноклональное антитело, нацеленное на CD20, который в основном обнаруживается на поверхности В-клеток иммунной системы. Объем опухоли (ось Y) измеряли в различные моменты времени (ось Y) после инокуляции. Подавление роста опухоли указывает на положительную эффективность. Агенты, связывающие cMET, конъюгировали с монометилауристатином F (MMAF).
На фиг. 16 показано связывание анти-cMET моноклонального связывающего агента hD12, который имеет вариабельную область тяжелой и легкой цепи SEQ ID NOs 108 и 47 и константную область человеческого IgG2, и антитела отрицательного контроля (Деносумаба), которое не связывает cMET, с cMET-Fc и мутантным cMET (E168D) Fc рекомбинантными слитыми белками. Мутация E168D - это соматическая мутация, обнаруживаемая при мелкоклеточном раке легкого (МКРЛ). Мутация расположена в домене Sema и приводит к конститутивной активации рецептора cMET. Количество соматических мутаций cMET является очень низким. E168D встречается у 0,8-3% пациентов с МКРЛ. ИФА на связывание выполняли с внеклеточными доменами cMET человека или E168D cMET, слитыми с Fc человеческого IgG1. Белки cMET наносили на планшет в течение ночи, и образцы титровали и определяли с помощью козьего антитела против человеческого IgG (H+L)-HRP. EC50 определяли с использованием сигмоидальной подгонки зависимости реакции от дозы.
Фиг. 17A показывает результаты анализа связывания cMET на основе ИФА. Вкратце, пять типичных конъюгатов антитела и лекарственного средства (т.е. hD12-VI, hD12-II, hD12-VII, hD12-IV и hD12-XI (см. номенклатуру антител, объясненную в примере 3)) были протестированы при возрастающих концентрациях (ось Х, концентрация конъюгата антитела и лекарственного средства (мг/мл)) на их способность связывать соединенный с планшетом человеческий cMET. Относительная сила связывания указывается люминесценцией (ось Y). Антитело отрицательного контроля (Деносумаб), которое не связывает cMET, было конъюгировано с каждой из пяти различных полезных нагрузок (т.е. нагрузок химической формулы VI, II, IV, VII и XI, обозначенных как Деносумаб-VI, Деносумаб-II, Деносумаб-IV, Деносумаб-VII и Деносумаб-XI, соответственно) и протестировано в качестве отрицательного контроля. Фигура 17B показывает значения IC50 для каждого из антител, протестированных на фиг. 17A.
На фиг. 18A-18D показаны результаты анализа цитотоксичности для пяти типичных конъюгатов антитело-лекарственное средство (hD12-VI, hD12-II, hD12-VII, hD12-IV и hD12-XI) на четырех клеточных линиях, которые экспрессируют различные количества cMET на их клеточной поверхности (SNU-1, отсутствие экспрессии cMET (фиг. 18A), SNU-16, средняя экспрессия cMET (фиг. 18B), SNU-620, высокая экспрессия cMET (фиг. 18C) и MKN-45, высокая экспрессия cMET (фиг. 18D)). Процент выживаемости указан на оси Y, а количество добавленного конъюгата антитела и лекарственного средства указано на оси Х (пМ).
Результаты обобщены на фиг. 18E, где показаны сравнительные значения IC50.
Фиг. 19A-19E показывают результаты анализа цитотоксичности для пяти типичных конъюгатов антитела и лекарственного средства (hD12-VI, hD12-II, hD12-VII, hD12-IV и hD12-XI) на пяти клеточных линиях, которые экспрессируют разное количество cMET на их клеточной поверхности (H441, средняя экспрессия cMET (фиг. 19A); H1373, средняя экспрессия cMET (фиг. 19B); H1975, средняя экспрессия cMET (фиг. 19C); SNU-5, высокая экспрессия cMET (фиг. 19D), а H1573, средняя экспрессия cMET (фиг. 19E)). На фиг. 19-1 представлены фиг. 19A-19D.
Фиг. 19-2. Здесь представлена фиг. 19E. Процент выживаемости указан на оси Y, а количество добавленного конъюгата антитела и лекарственного средства указано на оси Х (пМ). Результаты представлены на фиг. 19F, на которой показаны сравнительные значения IC50.
На фиг. 20 показаны результаты исследования ксенотрансплантата in vivo. Мышам вводили опухолевые клетки H1975 (средняя экспрессия cMET) и лечили либо hD12-XI (фиг. 20A, 20B и 20C), либо hD12-VI (фиг. 20A, 20B и 20D), hD12-II (фиг. 20A, 20B и 20E), hD12-VII (фиг. 20A, 20B и 20F) и hD12-IV (фиг. 20A, 20B и 20G), и определяли объем опухоли (ось Y, фиг. 20A и 20C-20G) или массу тела (фиг. 20В) с течением времени (т.е. дни, ось Х). Антитело отрицательного контроля (деносумаб), конъюгированное с каждой из пяти различных нагрузок (т.е. VI, II, IV, VII и XI), тестировали в качестве отрицательного контроля. На фиг. 20-1 представлена фиг. 20А.
На фиг. 20-2 представлена фиг. 20В.
На фиг. 20-3 представлена фиг. 20C.
На фиг. 20-4 представлена фиг. 20D.
На фиг. 20-5 представлена фиг. 20E.
На фиг. 20-6 представлена фиг. 20F.
На фиг. 20-7 представлена фиг. 20G.
На фиг. 21 показаны результаты исследования ксенотрансплантата in vivo. Мышам вводили опухолевые клетки H1373 (средняя экспрессия cMET) и лечили hD12-XI (фиг. 21A), hD12-VI (фиг. 21B), hD12-II (фиг. 21C), hD12-VII (фиг. 21D) и hD12-IV (фиг. 21E), и определяли объем опухоли (ось Y) с течением времени (то есть дни, ось Х). Антитело отрицательного контроля (Деносумаб), конъюгированное с II, тестировали в качестве отрицательного контроля. На фиг. 21-1 представлены фиг. 21A и 21B.
На фиг. 21-2 представлена фиг. 21С.
На фиг. 21-3 представлена фиг. 21D.
На фиг. 21-4 представлена фиг. 21Е.
На фиг. 22 показана масса тела (ось Y) мышей, получавших лечение, показанное на фиг. 21, с течением времени (ось X).
На фиг. 23 показана сывороточная концентрация (ось Y) hD12-XI, hD12-VI, hD12-II, hD12-VII, hD12-IV и Деносумаба-II после внутривенного введения мышам. Время (часы) после инъекции указано на оси Х. Концентрацию каждого конъюгата антитело-лекарственное средство определяли с помощью ИФА.
На фиг. 24 показаны результаты анализа связывания cMET на основе ИФА, демонстрирующие относительную аффинность hD12 и четырех вариантов hD12 (hD12-T289C, hD12-V442C и hD12-V282C), которые ковалентно связаны с нагрузкой II, для соединенного с планшетом человеческого cMET. hD12-II был стохастически связан с нагрузкой случайными сульфгидрильными группами. hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II были сайт-специфически связаны с нагрузкой в положении вариантного остатка цистеина (т.е. T289C, V442C и V282C, соответственно). Конъюгаты антитела и лекарственного средства тестировали при возрастающих концентрациях (ось Х, концентрация конъюгата антитела и лекарственного средства (мг/мл)) на их способность связывать соединенный с планшетом человеческий cMET. Относительная сила связывания указывается люминесценцией (ось Y). Антитело отрицательного контроля (Деносумаб-II) тестировали как отрицательный контроль. Фиг. 24B показывает значения IC50 для каждого из антител, протестированных на фиг. 24A.
На фиг. 25 показаны результаты анализа цитотоксичности для конъюгатов антител, показанных на фиг. 24 (т.е. hD12-II, hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II) на четырех клеточных линиях, которые экспрессируют разные количества cMET на их клеточной поверхности (SNU-1, отсутствие экспрессии cMET (фиг. 25A); SNU-16, средняя экспрессия cMET (фиг. 25B); SNU-620, высокая экспрессия cMET (фиг. 25C); MKN-45, высокая экспрессия cMET (фиг. 25D), а N87, низкая экспрессия cMET (фиг. 25E)). Процент выживаемости указан на оси Y, а количество добавленного конъюгата антитела и лекарственного средства указано на оси Х (пМ). Результаты суммированы на фиг. 25F, на которой показаны сравнительные значения IC50. Концентрации тестируемого конъюгата антитело-лекарственное средство показаны на фиг. 25G.
На фиг. 25-1 представлена фиг. 25А.
На фиг. 25-2 представлена фиг. 25В.
На фиг. 25-3 представлена фиг. 25С.
На фиг. 25-4 представлена фиг. 25D.
На фиг. 25-5 представлена фиг. 25Е.
На фиг. 25-6 представлены фиг. 25F и 25G.
На фиг. 26A показаны результаты анализа цитотоксичности конъюгатов антител, показанных на фиг. 24 (т.е. hD12-II, hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II), на линии клеток, экспрессирующих сМЕТ (т.е. SNU-5). Процент выживаемости указан на оси Y, а количество добавленного конъюгата антитела и лекарственного средства указано на оси x (пМ). Результаты суммированы на фиг. 26В, на которой показаны сравнительные значения IC50. Концентрации тестируемого конъюгата антитело-лекарственное средство показаны на фиг. 26C.
На фиг. 27 показаны результаты анализа цитотоксичности конъюгатов антител, показанных на фиг. 24 (т.е. hD12-II, hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II) на трех клеточных линиях, экспрессирующих средние количества cMET на их клеточной поверхности (H1373, фиг. 27A; H1573, фиг. 27B и H1975, фиг. 27C). Процент выживаемости указан на оси Y, а количество добавленного конъюгата антитела и лекарственного средства указано на оси x (пМ). Концентрации тестируемого конъюгата антитело-лекарственное средство показаны на фиг. 27D. Результаты приведены на фиг. 27E, на которой показаны сравнительные значения IC50. На фиг. 27-1 представлена фиг. 27А.
На фиг. 27-2 представлена фиг. 27В.
На фиг. 27-3 представлена фиг. 27С.
На фиг. 27-4 представлены фиг. 27D и 27E.
На фиг. 28 показаны результаты исследования ксенотрансплантата in vivo. Мышам вводили опухолевые клетки H1975 (средняя экспрессия cMET) и обрабатывали hD12-V442C-II (фиг. 28A), hD12-T289C-II (фиг. 28B) и hD12-V282C-II (фиг. 28C) в указанных концентрациях. Мышам вводили стохастически конъюгированный hD12-II в качестве положительного контроля. Мышам вводили носитель (ФБР) или Деносумаб-II в качестве отрицательного контроля. Объем опухоли (ось Y) определяли с течением времени (т.е. дни, ось Х). На фиг. 28-1 представлена фиг. 28А.
На фиг. 28-2 представлена фиг. 28B.
На фиг. 28-3 представлена фиг. 28C.
На фиг. 29 показана масса тела (ось Y) мышей, получавших лечение на фиг. 28, с течением времени (ось X).
На фиг. 30 показана сывороточная концентрация (ось Y) hD12-V442C-II (фиг. 28A), hD12-T289C-II (фиг. 28B) и hD12-V282C-II (фиг. 28C) после внутривенного введения крысам. Время (часы) после инъекции указано на оси Х. Концентрацию каждого конъюгата антитела и лекарственного средства определяли с помощью ИФА.
На фиг. 31 представлена таблица, обобщающая фармакокинетические данные, полученные в эксперименте на фиг. 30.
На фиг. 32 показаны результаты исследования in vivo полученного от пациента ксенотрансплантата (PDX) с использованием ткани первичного рака желудка человека (фиг. 32A), ткани первичного колоректального рака человека (фиг. 32B) и ткани рака головы и шеи человека (фиг. 32C). Процент ингибирования роста опухоли (TGI%) показан на оси Y, а концентрация введенного конъюгата антитела (hD12-T289C-II) показана на оси Х. TGI% рассчитывали, как описано в Примере 12.
На фиг. 33A показано иммуногистохимическое окрашивание поперечного среза PDX модели рака желудка GA3121 на белок cMET человека. На фиг. 33B показан увеличенный вид области, показанной на белой вставке на фиг. 33A.
На фиг. 33C показаны результаты ингибирования роста на модели ксенотрансплантата опухоли GA3121, полученной от пациента (PDX), in vivo. Каждая точка данных представляет 1 группу, состоящую из 10 мышей. Мышам вводили носитель (ФБР) или секукинумаб-II в качестве отрицательного контроля. Объем опухоли (ось Y) определяли с течением времени (т.е. дни, ось X).
Описание вариантов осуществления изобретения
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены конъюгаты связывающего агента и лекарственного средства, содержащие связывающий агент (например, моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть) и полезную нагрузку (например, цитотоксическую нагрузку). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой новое моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть, которая специфически связывается с cMET. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит пирролобензодиазепиновый токсин (ПБД) и специфическую связывающую группу. Представленные в настоящей заявке новые конъюгаты связывающего агента и лекарственного средства полезны для лечения рака и/или неопластических расстройств.
Раскрытые в настоящей заявке связывающие агенты являются новыми не только по аминокислотным последовательностям их антигенсвязывающих областей (например, вариабельных областей тяжелой и легкой цепей), но также по их функциональным характеристикам. Например, описанные в настоящей заявке связывающие агенты против cMET обладают комбинацией различных характеристик, не обнаруженных у других антител к cMET. Во-первых, описанные здесь связывающие агенты против cMET не индуцируют значительную передачу сигналов (например, рецепторную тирозинкиназную активность) от рецептора cMET при связывании. Соответственно, при связывании связывающие cMET агенты, описанные в настоящей заявке, не вызывают нежелательной онкогенной активности при связывании (например, роста, пролиферации, метастазирования или ангиогенеза). Во-вторых, описанные в настоящей заявке связывающие агенты против cMET могут вызывать деградацию cMET и интернализуются после связывания. Преимущество этой характеристики заключается в том, что любая токсическая полезная нагрузка, прикрепленная к связывающему агенту против cMET, попадает внутрь клетки-мишени, тем самым снижая нецелевую неспецифическую токсичность нагрузки. Эта характеристика также позволяет контролировать или регулировать активность токсичной полезной нагрузки. Например, в некоторых вариантах осуществления токсическая полезная нагрузка, описанная в настоящей заявке, по существу неактивна до тех пор, пока не вступит в контакт с внутриклеточной протеазой. В-третьих, определенные связывающие анти-cMET агенты, описанные в настоящей заявке, перекрестно реагируют с антигенами нечеловеческих приматов, крыс и/или мышей, что позволяет тестировать и оптимизировать конъюгаты антитела и лекарственного средства с использованием моделей животных, не относящихся к человеку. В-четвертых, описанные в настоящей заявке связывающие агенты против cMET являются растворимыми, обладают длительным периодом полужизни in vivo и стабильны при хранении.
Известен ряд цитотоксических полезных нагрузок, которые могут быть присоединены к антителу с использованием известного линкера для создания конъюгата антитела и лекарственного средства (ADC) (например, см. US 2014/0120118, US 2014/0127239, US 2016/0250344, US 2016/0250345 и Tiberghien, et al., (2016) ACS Medicinal Chemistry Letters 7 (11): 983-987). Однако биохимические функции связывающего агента антитела часто изменяются после конъюгации с нагрузкой. Точно так же биохимические характеристики нагрузки после конъюгации с антителом не всегда предсказуемы. Например, активность известной нагрузки in vivo может значительно различаться, в диапазоне от летального эффекта до отсутствия терапевтического эффекта, в зависимости от типа используемого линкера и места, где линкер присоединен к антителу. Следовательно, создание конъюгата антитела и лекарственного средства путем комбинирования специфического связывающего cMET агента с идеальным линкером, выбранной токсической полезной нагрузкой и оптимальным сайтом конъюгации линкера с антителом для обеспечения оптимальной доставки токсина при существенном ограничении побочных эффектов (например, нецелевой токсичности), и поддержание необходимых биофункциональных свойств связывающего агента является чрезвычайно сложной задачей, требует много времени и значительных изобретательских усилий. Представленные в настоящей заявке ADC обеспечивают уникальную комбинацию токсинов, линкеров и новых связывающих cMET агентов, которые приводят к высокоэффективным ADC, обеспечивающим оптимальные терапевтические эффекты при существенном снижении или устранении нецелевой токсичности.
cMET
Термин «MET» используется в настоящей заявке как синоним термина «cMET». cMET также известен как рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR). сMET человека (например, SEQ ID NO: 109) содержит незрелую полипептидную последовательность из 1390 аминокислот и включает одиночную N-концевую последовательность из аминокислот 1-24, внеклеточный домен cMET человека примерно из аминокислот 24-932, и трансмембранный домен примерно от 933 до 955 аминокислоты, и цитоплазматический домен приблизительно от 956 до 1390 аминокислоты, при нумерации от N-конца до C-конца. Способы идентификации лидерных последовательностей, внеклеточных доменов, трансмембранных доменов и цитоплазматических доменов рецептора cMET известны, и любой подходящий способ можно использовать для идентификации таких доменов или областей в полипептидной последовательности cMET, происходящей от подходящего вида млекопитающих. Полипептид cMET человека может содержать несколько известных вариантов (например, см. URL: http://www.uniprot.org/uniprot/P08581, по состоянию на 5 мая 2016, где варианты cMET и альтернативные последовательности, раскрытые в нем, включены в настоящую заявку посредством ссылки). Неограничивающие примеры натуральных вариантов cMET человека включают аминокислотные замены 143, 150, 156, 168, 238, 316, 320, 375, 385, 773, 970, 991 и/или 992 cMET человека (SEQ ID NO: 109). В некоторых вариантах осуществления cMET или внеклеточный домен cMET содержит замену E на D в положении 168 человеческого cMET, обозначаясь в настоящей заявке как E168D. В некоторых вариантах осуществления cMET или внеклеточный домен cMET содержит замену N на S в положении 375 человеческого cMET, обозначаясь в настоящей заявке как N375S.
В некоторых вариантах осуществления cMET представляет собой cMET млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления cMET представляет собой cMET приматов. В некоторых вариантах осуществления cMET представляет собой cMET человека. В некоторых вариантах осуществления cMET представляет собой cMET обезьяны. В некоторых вариантах осуществления cMET представляет собой cMET грызуна (например, крысы и/или мыши). В некоторых вариантах осуществления cMET представляет собой cMET псовых (например, cMET собаки). Неограничивающие примеры cMET млекопитающих представлены в Примере 5 и/или в списке последовательностей данной заявки. В некоторых вариантах осуществления внеклеточный домен cMET включает N-концевую часть полипептида cMET, который обычно экспрессируется на клеточной поверхности интактной клетки млекопитающего. Внеклеточный домен cMET может включать две или более полипептидных цепи, полученных из продукта трансляции MET. В некоторых вариантах осуществления внеклеточный домен cMET может экспрессироваться в растворимой и/или не-мембранносвязанной форме, в которой отсутствует цитоплазматический и/или трансмембранный домен. В некоторых вариантах осуществления внеклеточный домен cMET экспрессируют, выделяют и/или очищают как слитый белок. Например, внеклеточный домен cMET млекопитающего может быть сконструирован и экспрессирован в виде слитого белка, содержащего Fc-часть иммуноглобулина (например, cMET-Fc). В некоторых вариантах осуществления cMET и/или внеклеточный домен cMET содержит одну или несколько аминокислотных добавок, делеций или замен. Полипептид cMET может составлять по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% от полипептида cMET, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления полипептид cMET содержит часть (например, подпоследовательность) белка cMET. В некоторых вариантах осуществления часть cMET содержит внеклеточный домен cMET или его часть.
Связывающие агенты
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает или состоит из одного или нескольких полипептидов, или одного или нескольких белков, которые специфически связываются с cMET или его частью. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает или состоит из белка, который специфически связывается с cMET или его частью. Связывающий агент часто включает по меньшей мере одну антигенсвязывающую часть (т.е. связывающую часть). Антигенсвязывающая часть связывающего агента - это та часть, которая специфически связывается с антигеном. В некоторых вариантах осуществления связывающая часть связывающего агента включает или состоит из одного полипептида (например, одноцепочечного антитела). В некоторых вариантах осуществления связывающая часть связывающего агента включает или состоит из двух полипептидов. В некоторых вариантах осуществления связывающая часть связывающего агента содержит 2, 3, 4 или более полипептидов или состоит из них. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько структурных частей (например, каркасов, структурных полипептидов, константных областей и/или каркасных областей). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его связывающую часть прикрепляют к подложке (например, полимеру, неорганическому материалу, кремнию, грануле и т.п.).
Связывающий агент может включать одну антигенсвязывающую часть или несколько антигенсвязывающих частей. Например, связывающий агент, который содержит одну связывающую часть, иногда называют моновалентным. Связывающий агент, который содержит две связывающие части, иногда называют двухвалентным. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более связывающих частей. В некоторых вариантах осуществления все связывающие части поливалентного связывающего агента связываются с одним и тем же антигеном. В некоторых вариантах осуществления все связывающие части поливалентного связывающего агента содержат одну или несколько полипептидных последовательностей, которые идентичны по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 99% или на 100%.
В некоторых вариантах осуществления две или более связывающих частей связывающего агента связываются с разными антигенами. Такие связывающие агенты иногда называют биспецифическими или полиспецифическими связывающими агентами (например, антителами). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает первую антигенсвязывающую часть, которая специфически связывает cMET или его часть, и вторую антигенсвязывающую часть, которая специфически связывает другой антиген (например, полипептид, который не является cMET, или его часть). Связывающий агент, который специфически связывает cMET, в некоторых вариантах осуществления ковалентно или нековалентно присоединен к другому связывающему агенту, который не связывается специфически с cMET или его частью. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывает cMET, включает второй связывающий агент, который специфически связывается с другим антигеном.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает антитело или его часть (например, его связывающую часть). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает подходящее антитело или антигенсвязывающую часть антитела, или состоит из него. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой антитело (например, моноклональное антитело и/или рекомбинантное антитело). Связывающий агент или антитело можно создать, изготовить или получить подходящим способом. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент является моноклональным. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой моноклональное антитело, происходящее от подходящего вида. Некоторые неограничивающие примеры связывающего агента включают моноклональные антитела, химерные антитела, связывающие фрагменты антитела (например, антигенсвязывающую часть антитела), антитело с привитым CDR, гуманизированное антитело, человеческое антитело или их части. Человеческие антитела можно получить любым подходящим способом. Например, человеческие антитела можно получить от трансхромосомных животных, созданных для продуцирования полностью человеческих антител. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не является поликлональным, не является поликлональным антителом, и термин «связывающий агент» не относится к поликлональным антителам.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент выделяют, продуцируют, изолируют и/или очищают из подходящих видов. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент выделяют, продуцируют, получают, изолируют и/или очищают, например, из кролика, козы, лошади, коровы, крысы, мыши, рыбы, птицы или ламы. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент выделяют, продуцируют, получают, изолируют и/или очищают от птицы (например, курицы или птичьего яйца). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент выделяют, продуцируют, получают, изолируют и/или очищают из растения (например, рекомбинантный связывающий агент, продуцируемый генетически модифицированным растением). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент выделяют, продуцируют, получают, изолируют и/или очищают из подходящего млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления подходящее млекопитающее представляет собой генетически измененное млекопитающее (например, трансхромосомное или трансгенное млекопитающее), созданное для продуцирования антител, содержащих тяжелые цепи человека и/или легкие цепи человека, или их части. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент продуцируют, получают, изолируют или очищают из прокариотической или эукариотической клетки (например, рекомбинантный связывающий агент, продуцируемый генно-инженерной клеткой). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент продуцируют, получают, изолируют или очищают из вируса (например, рекомбинантный связывающий агент, продуцируемый генно-инженерным вирусом). Связывающий агент может быть экспрессирован в подходящей системе экспрессии, изолирован и/или очищен из подходящей системы экспрессии, неограничивающие примеры которой включают подходящую систему экспрессии бактерий, фагов, насекомых, вирусов, растений или млекопитающих. Например, нуклеиновая кислота, кодирующая связывающий агент, может быть введена в подходящую линию клеток млекопитающих, которая экспрессирует и секретирует связывающий агент в среду для культивирования клеток.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не встречается в природе и не является натуральным. Например, в некоторых вариантах осуществления связывающий агент генерируют искусственно у животного путем введения эмульгированного коктейля, который включает чужеродный рекомбинантный антиген, мощный адъювант и часто минеральное масло и/или детергент, тем самым вызывая искусственный иммунный ответ на чужеродный рекомбинантный антиген (например, cMET, cMET-Fc).
В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело или моноклональный связывающий агент представляет собой по существу гомогенную популяцию связывающих агентов или их связывающих фрагментов, где каждый отдельный связывающий агент в популяции по существу идентичен и/или связывается с одним и тем же эпитопом, за исключением возможных вариантов, которые могут возникнуть во время продукции моноклонального связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления такие варианты обычно отсутствуют или могут присутствовать в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают популяцию различных антител, направленных против разных детерминант (эпитопов), каждый связывающий агент из популяции моноклональных связывающих агентов часто связывается с одной антигенной детерминантой. Моноклональные связывающие агенты часто не загрязнены другими иммуноглобулинами. Один или несколько различных моноклональных связывающих агентов могут быть специально добавлены к композиции для образования смеси.
Определение «моноклональный» не должно толковаться как требующее получения связывающего агента каким-либо конкретным методом. Моноклональный связывающий агент можно получить любым подходящим способом. Например, в некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело получают гибридомным способом, описанным Kohler et al. (1975) Nature, 256: 495, или его вариациями. В некоторых вариантах осуществления моноклональный связывающий агент получают подходящим методом рекомбинантных ДНК. Например, моноклональные антитела можно получить или изменить с помощью способа или его разновидностей, описанных в патенте США № 5225539 и/или Daugherty et al. (1991) Nucleic Acids Research 19 (9): 2471-2476. Моноклональный связывающий агент можно получить, например, путем скрининга рекомбинантной библиотеки с использованием подходящей системы экспрессии (например, системы экспрессии фагового дисплея). В некоторых вариантах осуществления моноклональный связывающий агент выделяют из фаговой библиотеки связывающих агентов, например, с использованием методики, описанной у Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 и/или Marks et al. (1991) J. Mol Biol, 222: 581-597, или с их разновидностями.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одну или несколько структурных или основных частей, иногда называемых каркасами. Связывающий агент может включать каркас, неограничивающие примеры которого включают каркас, полученный из антитела, Z-домена белка A, гамма-B кристаллина, убиквитина, цистатина, Sac7d, тройной суперспирали, липокалина, мотива с анкириновым повтором, домена SH3 Fyn, домена Кунитца подходящего ингибитора протеазы, домена фибронектина, полимера на основе нуклеиновой кислоты и т.п., их частей или их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не содержит каркаса. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одну или несколько структурных частей антитела млекопитающего.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одну или несколько константных областей (например, константные области, полученные из антитела, например, антитела млекопитающего). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает константную область легкой цепи антитела и/или константную область тяжелой цепи антитела. В антителе млекопитающего существует по меньшей мере два типа легких цепей иммуноглобулина, которые называются лямбда (λ) и каппа (κ). Связывающий агент может включать любую подходящую константную область антитела, или одну или несколько его частей. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит константную область легкой цепи лямбда или ее часть. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит константную область легкой цепи каппа или ее часть. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает полипептид, который по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентичен полипептидной последовательности константной области, или ее части легкой цепи антитела млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает полипептид, который по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентичен полипептидной последовательности константной области легкой цепи человеческого антитела. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не включает константную область легкой цепи.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит константную область тяжелой цепи антитела. У млекопитающих антитело может иметь по меньшей мере пять типов/классов тяжелых цепей Ig, обозначенных как IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, которые определяются наличием отдельных константных областей тяжелой цепи или их части (например, CH1, CL, CH2, CH3 доменов). Связывающий агент может включать любую подходящую константную область тяжелой цепи или ее часть. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит константную область тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, или одну или несколько их частей. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько константных областей тяжелой цепи изотипа IgM, IgD, IgA или IgE, или их часть.
Если здесь не указано иное, нумерация аминокислотных остатков в константной области антитела осуществляется в соответствии с системой нумерации ЕС, как описано у Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969). PMID: 5257969.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает полипептид, который по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичен полипептидной последовательности константной области или ее части, из тяжелой цепи антитела млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит полипептид, который по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 99% идентичен, или на 100% идентичен полипептидной последовательности константной области тяжелой цепи человеческого антитела. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одно или несколько добавлений, делеций и/или модификаций константной области. Связывающий агент иногда модифицируют для изменения класса антител или изотипа связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одно или несколько добавлений, делеций и/или модификаций константной области. Связывающий агент иногда модифицируют для изменения класса антител или изотипа связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одно или несколько добавлений, делеций и/или модификаций (одну или несколько аминокислотных замен, делеций или добавлений) для модификации одной или нескольких функций связывающего агента, например, для отмены, увеличения или уменьшения полужизни в сыворотке крови, связывания с рецептором Fc, связывания комплемента (например, связывания C1q), гликозилирования, сиалирования, клеточной токсичности, антителозависимого клеточно-опосредованного фагоцитоза (АЗКФ), антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), и тому подобного. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не включает одну или несколько частей константной области тяжелой цепи или константной области легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент не включает константную область тяжелой цепи.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит или состоит из одной или нескольких вариабельных областей антитела, или их части. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько вариабельных областей легкой цепи, или их часть. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько вариабельных областей тяжелой цепи, или их часть. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи. Вариабельная область легкой цепи и вариабельная область тяжелой цепи могут находиться на одном или разных полипептидах. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающая часть связывающего агента состоит из одной или нескольких вариабельных областей тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающая часть связывающего агента состоит из одной или нескольких вариабельных областей легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающая часть связывающего агента состоит из одной или нескольких вариабельных областей легкой цепи и одной или нескольких вариабельных областей тяжелой цепи.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит или состоит из Fab, Fab', F(ab')2, Fv фрагмента, одноцепочечного Fv (scFv), диатела (Dab), синтела и т.п., и/или их комбинации или части. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, Fv фрагмент, одноцепочечный Fv (scFv), диатело (Dab), синтело и т.п. и/или их комбинацию, или их часть (см., например, патенты США №№ 6099842 и 5990296). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает одноцепочечный полипептид, содержащий одну или несколько антигенсвязывающих частей. Например, одноцепочечный связывающий агент может быть сконструирован путем соединения вариабельной области тяжелой цепи или ее антигенсвязывающей части с вариабельной областью легкой цепи или ее антигенсвязывающей частью линкером (например, аминокислотным, полипептидным линкером) с использованием процессов рекомбинантной молекулярной биологии. Такие одноцепочечные связывающие агенты часто проявляют специфичность и аффинность к антигену, подобную исходному двухцепочечному моноклональному связывающему агенту. Связывающие агенты часто содержат сконструированные области, такие как участки с привитыми CDR или гуманизированные участки. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент представляет собой интактный двухцепочечный иммуноглобулин, а в других вариантах осуществления связывающий агент представляет собой мономер Fab или димер Fab.
Нуклеиновые кислоты или их части, которые кодируют полипептид связывающего агента, могут быть клонированы, субклонированы, перегруппированы или модифицированы для рекомбинантной экспрессии подходящей процедурой клонирования и впоследствии экспрессированы с использованием подходящей системы экспрессии способом, известным специалистам в данной области техники (см., например, Maniatis et al. (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook et al. (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates); Methods in molecular biology, edited by Benny K. C. Lo, Springer Science & Business Media, 2004; Antibody Engineering, Vol. 1, Roland E. Kontermann, Stefan Dübel, Edition 2, Publisher Springer Science & Business Media, 2010; Antibody Phage Display: Methods and Protocols, Biomed Protocols, Vol. 178 of Methods in molecular biology, Editors Philippa M. O'Brien, Robert Aitken, Springer Science & Business Media, 2004).
У млекопитающих вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи антитела вносят вклад в три CDR (гипервариабельные области), обычно обозначаемые как CDR1, CDR2 и CDR3, которые разделены и/или фланкированы каркасными областями (например, FR1, FR2, FR3 и FR4). Термин «CDR» в контексте настоящего описания относится к аминокислотной последовательности полипептида, идентифицированной как гипервариабельная область. В некоторых вариантах осуществления окончательное определение последовательности полипептида CDR и идентификация остатков, составляющих сайт связывания связывающего агента, осуществляют путем решения структуры связывающего агента и/или решения структуры комплекса связывающий агент-антиген. В некоторых вариантах осуществления это может быть выполнено любым подходящим способом, таким как рентгеновская кристаллография и/или компьютерное моделирование. В некоторых вариантах осуществления можно использовать различные методы анализа для идентификации или аппроксимации последовательностей CDR связывающего агента или антитела. Например, аминокислотная последовательность и/или расположение CDR в полипептидной последовательности связывающего агента, антитела, его связывающей части или его вариабельной области могут быть идентифицированы с использованием подходящего способа, неограничивающие примеры которого включают систему Kabat (например, см. Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication No. 91-3242, а также Johnson, G. and Wu, TT (2000) Nucleic Acids Research 28 (1): 214-8 и/или схему нумерации Chothia (например, Chothia & Lesk, (1987) J. Mol. Biol, 196: 901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342: 878- 883, а Al-Lazikani et al. (1997) JMB 273,927-948). В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность и/или расположение CDR антитела можно идентифицировать с использованием метода AbM и/или контактного метода. В определении «AbM» используется интегрированный набор компьютерных программ, производимых Oxford Molecular Group, которые моделируют структуру антител (см., например, Martin et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86:9268-9272; «AbM™, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies», Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd.). Определение AbM моделирует третичную структуру антитела из первичной последовательности с использованием комбинации баз данных знаний и методов с нуля, таких как описанные Samudrala et al. (1999) Proteins, Structure, Function and Genetics, Suppl, 3: 194-198 и Xia Y, et al. (2000) J Mol Biol. 300 (1): 171-85. В некоторых вариантах осуществления определение контакта основано на анализе доступных сложных кристаллических структур (см., например, MacCallum et al. (1996) J. Mol. Biol 5: 732-45).
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент и/или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5 или по меньшей мере 6 CDR. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит от 3 до 60 CDR (например, для связывающих агентов, имеющих несколько антигенсвязывающих частей). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит от 3 до 12 CDR. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит от 1 до 6 полипептидных последовательностей CDR.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент и/или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит одну, две или три CDR вариабельной области легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи связывающего агента содержит одну или несколько CDR (например, одну, две, три или несколько CDR). Аминокислотные последовательности, представляющие CDR в вариабельной области легкой цепи антитела или связывающего агента, обозначаются как CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, которые пронумерованы последовательно (т.е. L1, L2 и L3) в направлении от аминоконца (N-конец) к карбокси-концу (C-концу) вариабельной области легкой цепи. Например, в полипептиде, представляющем вариабельную область легкой цепи связывающего агента, CDR-L1, если она присутствует, представляет собой наиболее близкую к N-концу CDR легкой цепи; CDR-L3, если она присутствует, представляет собой CDR, наиболее близкую к С-концу легкой цепи, а CDR-L2, если присутствует, расположена (i) между CDR-L1 и CDR-L3, (ii) на N-концевой стороне CDR-L3 или (iii) на C-концевой стороне CDR-L1 вариабельной области легкой цепи или связывающей части связывающего агента. Термины «CDR-L1», «CDR-L2» и «CDR-L3» частично относятся к аминокислотной последовательности полипептида, идентифицированного или описанного в настоящей заявке как гипервариабельная область связывающего агента (например, CDR вариабельной области легкой цепи). Неограничивающие примеры аминокислотных последовательностей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 представлены в таблицах 1-3, соответственно. Вариабельная область легкой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, может включать любую комбинацию CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, раскрытых в данном документе, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET, или их часть. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит CDR одной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L3, выбранной из таблицы 3.
В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L3, выбранной из таблицы 3, и любые другие подходящие полипептидные последовательности CDR-L2 и/или CDR-L1, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET, или его частью. В некоторых вариантах осуществления CDR легкой цепи вариабельной области легкой цепи или антигенсвязывающей части связывающего агента состоят из CDR-L3 и CDR-L2, где CDR-L3 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L3, выбранной из таблицы 3, а CDR-L2 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L2, выбранной из таблицы 2. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L3, выбранной из таблицы 3, и аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L2, выбранной из таблицы 2, и любую другую подходящую полипептидную последовательность CDR-L1, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET или его частью. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит три CDR легкой цепи, состоящие из аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 70% идентичной CDR-L3, выбранной из таблицы 3, аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 70% идентичной CDR-L2, выбранной из таблицы 2, и аминокислотной последовательности по меньшей мере на 70% идентичной CDR-L1, выбранной из таблицы 1. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область легкой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L3, выбранной из таблицы 3, аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L2, выбранной из таблицы 2, и аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-L1, выбранной из таблицы 1, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET, или его частью.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько CDR легкой цепи, которые по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичны любой из последовательностей CDR, перечисленных в таблицах 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L1, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную любой из последовательностей, показанных в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L1 из любой последовательности, показанной в таблице 1.
Таблица 1. Последовательности CDR-L1
Названия клонов, указанные в таблицах 1-10, указывают номер гибрида (F), номер планшета (P) и номер лунки (от A1 до H12) 96-луночного планшета, из которого был получен клон. Соответственно, клон F6AP12F12 был получен, например, из Гибрида 6A, планшета 12, лунки F12. Номера гибрида каждого клона соответствуют гибридам, указанным на фиг. 2.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-L2, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную любой из последовательностей, показанных в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L2 любой из последовательностей, показанных в таблице 2.
Таблица 2. Последовательности CDR-L2
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-L3, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную любой из последовательностей, показанных в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L3 любой из последовательностей, показанных в таблице 3.
Таблица 3. Последовательности CDR-L3
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит вариабельную область легкой цепи, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности из таблицы 4. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит последовательность вариабельной области легкой цепи из таблицы 4.
Таблица 4. Последовательности вариабельной области легкой цепи
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит вариабельную область гуманизированной легкой цепи, имеющую по меньшей мере 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности, указанной в таблице 5. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит последовательность вариабельной области гуманизированной легкой цепи из таблицы 5.
Таблица 5. Гуманизированные легкие цепи P3D12
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент и/или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит одну, две или три CDR вариабельной области тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи содержит одну или несколько CDR (например, одну, две, три или несколько CDR). Аминокислотные последовательности, представляющие CDR в вариабельной области тяжелой цепи антитела или связывающего агента, обозначаются как CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, которые пронумерованы последовательно (т.е. H1, H2 и H3) в направлении от аминоконца (N-конца) к карбокси-концу (C-концу) вариабельной области тяжелой цепи. Например, в полипептиде, представляющем вариабельную область тяжелой цепи связывающего агента, CDR-H1, если она присутствует, представляет собой наиболее близкую к N-концу CDR; CDR-H3, если она присутствует, представляет собой наиболее близкую к C-концу CDR, а CDR-H2, если присутствует, расположена (i) между CDR-H1 и CDR-H3, (ii) на N-концевой стороне CDR-H3 или (iii) на C-концевой стороне CDR-H вариабельной области тяжелой цепи. Термины «CDR-H1», «CDR-H2» и «CDR-H3» частично относятся к аминокислотной последовательности полипептида, идентифицированного или описанного в данном документе как гипервариабельная область связывающего агента (например, CDR вариабельной области тяжелой цепи связывающего агента). Неограничивающие примеры аминокислотных последовательностей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 представлены в таблицах 6-8, соответственно. Вариабельная область тяжелой цепи или антигенсвязывающей части описанного в настоящей заявке связывающего агента может включать любую комбинацию CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, раскрытых в настоящей заявке, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET, или его частью. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит CDR одной тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 70% идентичной CDR-H3, выбранной из таблицы 8. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H3, выбранной из таблицы 8, и любую другую подходящую полипептидную последовательность CDR-H2 и/или CDR-H1, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET или его частью. В некоторых вариантах осуществления CDR тяжелой цепи вариабельной области тяжелой цепи или антигенсвязывающей части связывающего агента состоит из CDR-H3 и CDR-H2, где CDR-H3 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H3, выбранной из таблицы 8, а CDR-H2 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H2, выбранной из таблицы 7. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанная в настоящей заявке, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H3, выбранной из таблицы 8, и аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H2, выбранной из таблицы 7, и любую другую подходящую последовательность полипептида CDR-H1, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET или его частью. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанного в настоящей заявке, содержит три CDR тяжелой цепи, состоящие из аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 70% идентичной CDR-H3, выбранной из таблицы 8, аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 70% идентичной CDR-H2, выбранной из таблицы 7, и аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 70% идентичной CDR-H1, выбранной из таблицы 6. В некоторых вариантах осуществления вариабельная область тяжелой цепи или антигенсвязывающая часть связывающего агента, описанная в настоящей заявке, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H3, выбранной из таблицы 8, аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H2, выбранной из таблицы 7, и аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную CDR-H1, выбранной из таблицы 6, где связывающий агент сохраняет специфическое связывание с cMET или его частью.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько CDR тяжелой цепи по меньшей мере с 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% идентичности с любой из CDR из Таблиц 6, 7 или 8. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-H1, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную любой из последовательностей, показанных в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-H1 любой из последовательностей, представленных в Таблице 6.
Таблица 6. Последовательности CDR-H1
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-H2, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную любой из последовательностей, показанных в таблице 7. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-H2 любой из последовательностей, показанных в таблице 7.
Таблица 7. Последовательности CDR-H2
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-H3, по меньшей мере на 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере на 99% идентичную любой из последовательностей, показанных в таблице 8. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-H3 любой из последовательностей, показанных в таблице 8.
Таблица 8. Последовательности CDR-H3
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% идентичности с последовательностью, указанной в таблице 9. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи из таблицы 9.
Таблица 9. Последовательности вариабельной области тяжелой цепи
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает вариабельную область гуманизированной тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% идентичности с последовательностью, указанной в таблице 10. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит последовательность вариабельной области гуманизированной тяжелой цепи из таблицы 10.
Таблица 10. Гуманизированные тяжелые цепи P3D12
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-36 (например, последовательности CDR-L3, выбранной из таблицы 3), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичной любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 79-93 (например, последовательность CDR-H3, выбранную из таблицы 8). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34 или 35, и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 87, 88, 92 или 93.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-36 (например, последовательности CDR-L3, выбранной из таблицы 3), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 16-25 (например, последовательности CDR-L2, выбранной из таблицы 2); CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 79-93 (например, последовательности CDR-H3, выбранной из таблицы 8), и CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 62-78 (например, последовательности CDR-H2, выбранной из таблицы 7). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34 или 35; CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 24 или 25; CDR-H3, содержащую аминокислоту последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 87, 88, 92 или 93, а CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 70, 71 или 78.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100%, идентичную любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-36 (например, последовательности CDR-L3, выбранной из таблицы 3); CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 16-25 (например, последовательности CDR-L2, выбранной из таблицы 2); CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1-15 (например, последовательности CDR-L1, выбранной из таблицы 1); CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 79-93 (например, последовательности CDR-H3, выбранной из таблицы 8); CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90%, или на 100% идентичную любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 62-78 (например, последовательности CDR-H2, выбранной из таблицы 7), а CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 50-61 (например, последовательности CDR-H1, выбранной из таблицы 6). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34 или 35; CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 24 или 25; CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, 10 или 15; CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90%, или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 87 или 88; CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO : 70, 71 или 78, а CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% или на 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 58 или 59.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичную любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 94-108 (например, вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из таблиц 9 и 10), а вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 86%, по меньшей мере на 87%, по меньшей мере на 88%, по меньшей мере на 89%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% идентичную любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 37- 49 (например, вариабельной области легкой цепи, выбранной из таблиц 4 и 5). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 104-108 (например, вариабельной области тяжелой цепи, выбранной из таблицы 10), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 45-49 (например, вариабельной области легкой цепи, выбранной из таблицы 5).
Аббревиатуры «abb», «sdr», «fra», «ven» и «cdr», используемые в настоящей заявке, поясняются ниже. Аббревиатура «cdr» или «CDR» относится к гипервариабельной области. Аббревиатура «abb» относится к сокращенной CDR, например, как описано у Padlan et al. (1995) FASEB J 9: 133-139. В некоторых вариантах осуществления сокращенные CDR представляют собой остатки 27D-34, 50-55 и 89-96 в легкой цепи и 31-35B, 50-58 и 95-101 в тяжелой цепи, которые трансплантированы на соответствующий человеческий каркас. Критические остатки каркаса часто сохраняются. Аббревиатура «sdr» относится к «остаткам, определяющим специфичность», например, как описано в Padlan et al. (1995), которые, как полагают, участвуют в связывании антигена. Аббревиатура «fra» относится к «подходу Франкенштейна», например, как описано в Wu and Kabat (1992) Mol Immunol 29: 1141-1146. Аббревиатура «ven» относится к рекомбинации поверхностных остатков, например, как описано у Padlan (1991), Mol Immunol 28: 489-498.
Термин «процент идентичности» или «процентная идентичность» относится к идентичности двух аминокислотных последовательностей. Идентичность может быть определена путем сравнения положения в каждой последовательности, которая может быть выровнена для целей сравнения. Когда эквивалентное положение в сравниваемых последовательностях занято одной и той же аминокислотой, тогда молекулы идентичны в этом положении. Когда эквивалентное положение занято таким же или подобным аминокислотным остатком (например, подобным по стерической и/или электронной природе), тогда молекулы могут называться гомологичными (подобными) в этом положении. Выражение в виде процента гомологии, сходства или идентичности относится к функции числа идентичных или подобных аминокислот в положениях, общих для сравниваемых последовательностей. Выражение в виде процента гомологии, сходства или идентичности относится к функции числа идентичных или подобных аминокислот в положениях, общих для сравниваемых последовательностей. Могут использоваться различные алгоритмы и/или программы выравнивания, включая FASTA, BLAST или ENTREZ. FASTA и BLAST доступны как часть пакета анализа последовательности GCG (Университет Висконсина, Мэдисон, Висконсин) и могут использоваться, например, с настройками по умолчанию. Программа ENTREZ доступна через Национальный центр биотехнологической информации, Национальную медицинскую библиотеку, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд. В одном варианте осуществления процент идентичности двух последовательностей может быть определен программой GCG со штрафом за открытие гэпа 1, например, каждый аминокислотный гэп оценивается так, как если бы это было единственное несоответствие аминокислоты или нуклеотида между двумя последовательностями.
Другие методики выравнивания описаны в Methods in Enzymology, Vol. 266: Computer Methods for Macromolecular Sequence Analysis (1996), ed. Doolittle, Academic Press, Inc., a division of Harcourt Brace & Co., San Diego, Calif., USA. В некоторых вариантах осуществления программа выравнивания, которая допускает гэпы в последовательности, используется для выравнивания последовательностей. Алгоритм Смита-Уотермана - это один из типов алгоритмов, который разрешает гэпы в выравнивании последовательностей. См. Meth. Mol. Biol. 70:173-187 (1997). Кроме того, для выравнивания последовательностей можно применять программу GAP, использующую метод выравнивания Нидлмана и Вунша. Альтернативная стратегия поиска использует программное обеспечение MPSRCH, которое работает на компьютере MASPAR. MPSRCH использует алгоритм Смита-Уотермана для оценки последовательностей на компьютере с массовым параллелизмом. Этот подход улучшает способность определять отдаленно связанные совпадения и особенно устойчив к небольшим гэпам и ошибкам нуклеотидной последовательности. Аминокислотные последовательности, кодируемые нуклеиновыми кислотами, можно использовать для поиска в базах данных как белков, так и ДНК.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит одну или несколько CDR, выбранных из вариабельной области легкой цепи из таблиц 4 и 5. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит одну или более CDR, выбранных из вариабельной области тяжелой цепи из таблиц 9 и 10. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит одну или несколько CDR, выбранных из вариабельной области легкой цепи из таблиц 4 и 5, и одну или более CDR, выбранных из вариабельной области тяжелой цепи из таблиц 9 и 10. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента включает CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, каждая из которых выбрана из любой из вариабельных областей легкой цепи из таблиц 4 и 5, а также CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, каждая из которых выбрана из любой из вариабельных областей тяжелой цепи из таблиц 9 и 10. Аминокислотная последовательность CDR (например, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3) может быть идентифицирована в вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи, раскрытой в настоящей заявке, любым подходящим способом, описанным в данном документе или известным специалистам в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET, включает (i) CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, которые представляют собой полипептидные последовательности гипервариабельной области легкой цепи (CDR-L), где CDR-L1 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1-15, CDR-L2 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 16-25, а CDR-L3 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-36, а (ii) CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, которые представляют собой полипептидные последовательности гипервариабельной области тяжелой цепи (CDR-H), где CDR-H1 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 50-61, CDR-H2 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 62-78, а CDR-H3 выбрана из аминокислотных последовательностей SEQ ID NО: 79-93.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько подходящих последовательностей, выбранных из таблиц 1-10, где выбранная полипептидная последовательность содержит от 0 до 5, от 1 до 5, от 0 до 10, от 1 до 10, от 0 до 15 или от 1 до 15 аминокислотных модификаций, где аминокислотная модификация может представлять собой добавление аминокислоты, делецию аминокислоты и/или замену аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит одну или несколько подходящих последовательностей, выбранных из таблиц 4, 5, 9 или 10, где выбранная полипептидная последовательность включает от 0 до 5, от 1 до 5, от 0 до 10, от 1 до 10, от 0 до 15, или от 1 до 15 аминокислотных модификаций в каркасных областях или константной области, где аминокислотная модификация может представлять собой добавление аминокислоты, делецию аминокислоты и/или замену аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная модификация представляет собой консервативную аминокислотную замену. В некоторых вариантах осуществления описанный здесь связывающий агент включает один или несколько аналогов аминокислот, ненативных аминокислот или производных аминокислот.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или антигенсвязывающая часть связывающего агента содержит одну или несколько каркасных областей (FR). Каркасные области часто расположены между CDR и/или фланкирующими последовательностями CDR вариабельной области тяжелой или легкой цепи антитела или связывающего агента. У млекопитающих вариабельная область тяжелой цепи часто включает четыре каркасных области, а вариабельная область легкой цепи часто включает четыре каркасных области. Любой подходящий метод можно использовать для идентификации одной или нескольких каркасных областей в антителе, в вариабельной области антитела или в связывающем агенте. Связывающий агент может включать синтетические или натуральные каркасные области, которые немодифицированы или модифицированы (например, оптимизированы), как обсуждается ниже.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть является химерным, привитым и/или гуманизированным. Химерные, привитые и/или гуманизированные связывающие агенты часто содержат модифицированные или замещенные константные области и/или каркасные области, сохраняя при этом специфичность связывания с cMET или его частью. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть содержит константные области, каркасные области или их части, полученные из человеческого антитела. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть включает полностью синтетические части, одну или несколько аминокислот или аминокислотных последовательностей, которые не обнаруживаются в молекулах нативных антител.
Натуральные каркасные области или их части могут быть получены из любых подходящих видов. В некоторых вариантах осуществления гипервариабельные области (CDR) вариабельных областей легкой и тяжелой цепей связывающего агента или его антигенсвязывающей части прививают в каркасные области того же или другого вида. Например, одна или несколько каркасных областей связывающего агента могут происходить из вида грызунов (например, мыши или крысы) или вида приматов (например, человека).
В некоторых вариантах осуществления CDR вариабельных областей легкой и/или тяжелой цепи связывающего агента или его антигенсвязывающей части могут быть привиты к консенсусным каркасным областям человека. Для создания консенсусных каркасных областей человека в некоторых вариантах осуществления каркасные области из нескольких аминокислотных последовательностей тяжелой или легкой цепи человека могут быть выровнены для идентификации консенсусной последовательности. В некоторых вариантах осуществления каркасные области тяжелой цепи или легкой цепи антитела или связывающего агента заменены одной или несколькими каркасными областями или их частями из другой вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть содержит одну или несколько каркасных областей человека. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 человеческих каркасных областей. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть содержит одну или несколько каркасных областей мыши. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 каркасных областей мыши. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент или его антигенсвязывающая часть содержит одну или несколько каркасных областей человека и одну или несколько каркасных областей мыши.
Способы создания химерных, гуманизированных и/или оптимизированных антител или связывающих агентов, например, путем модификации, замены или удаления каркасных областей или их частей, известны. Неограничивающие примеры прививки CDR описаны, например, в патенте США № 6180370; патенте США № 6054297; патенте США № 5693762; патенте США № 5859205; патенте США № 5693761; патенте США № 5565332; патенте США № 5585089; в патенте США № 5530101, а в Jones et al. (1986) Nature 321: 522-525; Verhoeyen et al. (1988) Science 239: 1534-1536 и Winter (1998) FEBS Letts. 430: 92-94. Дополнительные неограничивающие примеры получения химерных, привитых и/или гуманизированных связывающих агентов включают патент США № 5530101; патент США № 5707622; патент США № 5994524; патент США № 6245894; Queen et al. (1988) PNAS 86: 10029-10033; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Antibody Engineering: Methods and Protocols, Vol. 248 of Methods in molecular biology, edited by Benny K. C. Lo, Springer Science & Business Media, (2004); and Antibody Engineering, Vol. 1, Roland E. Kontermann, Stefan Dübel, Edition 2, Publisher Springer Science & Business Media, (2010). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент может быть гуманизирован путем замены одной или нескольких каркасных областей или их частей (например, одной или нескольких аминокислот) на одну или несколько каркасных областей или их частей из человеческого антитела. В некоторых вариантах осуществления антитело или связывающий агент можно гуманизировать или привить путем переноса одной или нескольких CDR (например, 1, 2, 3, 4, 5 или всех 6 CDR) от донорского связывающего агента (например, мышиного моноклонального антитела) к акцепторному связывающему агенту (например, человеческому антителу), при сохранении специфичности связывания донорского связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления процесс получения химерного, привитого или гуманизированного связывающего агента включает выполнение одной или нескольких аминокислотных замен, добавлений или делеций в константной области или каркасной области связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления для получения гуманизированных связывающих агентов можно использовать такие методы, как «реконструкция», «гиперхимеризация» или «рекомбинация/маскировка поверхностных остатков» (например, см. Vaswami et al. (1998) Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81: 105; Roguska et al. (1996) Prot. Engin. 9: 895-904, а патент США № 6072035). В некоторых аспектах связывающий агент модифицируют способом, описанным выше, или другим подходящим способом для снижения иммуногенности (например, см. Gilliland et al. (1999) J. Immunol. 62 (6): 3663-71).
В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность связывающего агента модифицируют для оптимизации аффинности связывания с мишенью (например, cMET), межвидовой перекрестной реактивности, растворимости и/или функции (например, агонистической активности или ее отсутствия). В некоторых вариантах осуществления конкретная комбинация CDR, раскрытых в настоящей заявке, может быть оптимизирована для связывания с cMET и/или для оптимизации функции или характеристики связывающего агента, раскрытого в настоящей заявке. Например, описанная в настоящей заявке охарактеризованная вариабельная область легкой цепи (например, вариабельная область легкой цепи SEQ ID NO: 48) может быть совместно экспрессирована с использованием подходящей системы экспрессии, с библиотекой вариабельных областей тяжелой цепи, содержащей CDR-H1 и CDR-H2 охарактеризованной вариабельной области тяжелой цепи (например, вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 107), где CDR-H3 заменена библиотекой последовательностей CDR-H3, которая может включать одну или несколько областей, например, области CDR-H3 из таблицы 8. Полученные в результате связывающие агенты легкой цепи/тяжелой цепи можно подвергнуть скринингу на связывание с cMET и/или на конкретную функцию. Оптимизированные связывающие агенты могут быть идентифицированы, и аминокислотная последовательность CDR-H3 может быть идентифицирована подходящим способом. Вышеупомянутый метод скрининга можно использовать для идентификации связывающих агентов, содержащих специфические комбинации CDR или специфические оптимизированные последовательности CDR (например, последовательности CDR, содержащие аминокислотные замены, добавления или делеции), которые обеспечивают связывающий агент с улучшенной специфичностью связывания, аффинностью связывания и/или функцией. Такие методы скрининга и оптимизации связывающих агентов известны (например, см. Portolano et al. (1993) Journal of Immunology 150: 880-887, а Clarkson et al. (1991) Nature 352: 624-628). В таких ссылках описаны способы получения антител, которые связываются со специфическим антигеном, с использованием известных вариабельных легких цепей, известных вариабельных тяжелых цепей или их частей (например, их CDR) путем скрининга библиотеки комплементарных вариабельных областей.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент модифицируют для устранения или добавления сайтов гликозилирования для оптимизации аффинности и/или функции связывающего агента (например, см. Co et al. (1993) Mol. Immunol. 30: 1361-1367). В некоторых вариантах осуществления количество и/или тип сайтов гликозилирования в связывающем агенте модифицируют или изменяют. N-связанный сайт гликозилирования часто характеризуется последовательностью Asn-X-Ser или Asn-X-Thr, где аминокислотный остаток, обозначенный как X, может быть любым аминокислотным остатком, кроме пролина. Замена аминокислотных остатков для создания этой последовательности обеспечивает потенциальный новый сайт для добавления N-связанной углеводной цепи. Альтернативно, замены, которые устраняют эту последовательность, удаляют существующую N-связанную углеводную цепь. В некоторых вариантах осуществления также предусмотрена перегруппировка N-связанных углеводных цепей, при которой один или несколько N-связанных сайтов гликозилирования (обычно те, которые являются натуральными) удаляют и создают один или несколько новых N-связанных сайтов. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент модифицирован путем удаления одного или нескольких остатков цистеина, или замены одного или нескольких остатков цистеина на другую аминокислоту (например, серин) по сравнению с немодифицированным связывающим агентом. В некоторых вариантах осуществления варианты цистеина могут быть полезны для оптимизации экспрессии, секреции и/или растворимости.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент модифицирован для включения определенных аминокислотных добавлений, замен или делеций, разработанных или предназначенных, например, для снижения чувствительности связывающего агента к протеолизу, уменьшения чувствительности связывающего агента к окислению, увеличения периода полужизни в сыворотке и/или получения или изменения других физико-химических, фармакокинетических или функциональных свойств связывающего агента.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с cMET млекопитающего или его частью. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом или внеклеточными областями cMET млекопитающего или их частью. В некоторых аспектах связывающий агент специфически связывается с cMET дикого типа, продуцируемым клеткой неизмененного (генетически не модифицированного) млекопитающего, встречающегося в природе. В некоторых аспектах связывающий агент специфически связывается с встречающимся в природе вариантом cMET. В некоторых аспектах связывающий агент специфически связывается с cMET, содержащим одну или несколько аминокислотных замен, добавлений или делеций. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с cMET, продуцируемым и/или экспрессируемым на поверхности клетки человека, не являющихся человеком приматов, собак, кошек или грызунов (например, мыши или крысы). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с одним или несколькими полипептидами cMET или их частью, имеющей аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 109-113. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с человеческим cMET. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом cMET человека. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с человеческим cMET и/или его внеклеточным доменом, где человеческий cMET содержит замену E168 на D168 (т.е. вариантом cMET E168D). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с человеческим cMET и/или его внеклеточным доменом, где человеческий cMET содержит замену N375 на S375 (т.е. вариантом N375S человеческого cMET).
Термин «специфически связывает» относится к связывающему агенту, который связывает целевой пептид, и не связывает другие молекулы или другие пептиды, как определено, например, подходящим анализом in vitro (например, ИФА, иммуноблоттингом, проточной цитометрией, и т.д.). Специфическое связывающее взаимодействие усилено по сравнению с неспецифическим связывающим взаимодействием примерно в 2 раза или более, часто примерно в 10 раз или более, а иногда примерно в 100 раз или более, в 1000 раз или более, в 10 000 раз или более, в 100000 раз или более, или в 1 000 000 раз или более.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET или его частью, представляет собой связывающий агент, который связывает cMET или его часть (например, внеклеточный домен cMET), с константой аффинности связывания (KD), равной или менее 100 нМ, равной или менее 50 нМ, равной или менее 25 нМ, равной или менее 10 нМ, равной или менее 5 нМ, равной или менее 1 нМ, равной или менее 900 пМ, равной или менее 800 пМ, равной или менее 750 пМ, равной или менее 700 пМ, равной или менее 600 пМ, равной или менее 500 пМ, равной или менее 400 пМ, равной или менее 300 пМ, равной или менее 200 пМ, или равной или менее 100 пМ. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET или его частью, представляет собой связывающий агент, который связывает человеческий cMET или его часть (например, внеклеточный домен человеческого cMET) с константой аффинности связывания (KD), равной или менее 100 нМ, равной или менее 50 нМ, равной или менее 25 нМ, равной или менее 10 нМ, равной или менее 5 нМ, равной или менее 1 нМ, равной или менее 900 пМ, равной или менее 800 пМ, равной или менее 750 пМ, равной или менее 700 пМ, равной или менее 600 пМ, равной или менее 500 пМ, равной или менее 400 пМ, равной или менее 300 пМ, равной или менее 200 пМ, или равной или менее 100 пМ. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, который специфически связывается с cMET или его частью, представляет собой связывающий агент, который специфически связывается с cMET или его частью, полученными от не относящихся к человеку видов (например, приматов, не являющихся людьми, или грызунов, например, мыши или крысы) с константой аффинности связывания (KD), равной или менее 100 нМ, равной или менее 50 нМ, равной или менее 25 нМ, равной или менее 10 нМ, равной или менее 5 нМ, равной или менее 1 нМ, равной или менее 900 пМ, равной или менее 800 пМ, равной или менее 750 пМ, равной или менее 700 пМ, равной или менее 600 пМ, равной или менее 500 пМ, равной или менее 400 пМ, равной или менее 300 пМ, равной или менее 200 пМ, или равной или менее 100 пМ. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, раскрытый в настоящей заявке, специфически связывает человеческий cMET или его часть и специфически связывается с cMET или его частью, полученной от приматов, не являющихся человеком. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент, описанный в настоящей заявке, специфически связывает человеческий cMET или его часть и специфически связывается с cMET или его частью, полученной от грызуна (например, мыши или крысы). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент (i) специфически связывается с человеческим cMET или его частью (например, внеклеточным доменом человеческого cMET) с KD 10 нМ или менее, или 1 нМ или менее, а (ii) специфически связывает cMET крысы или мыши или их часть (например, внеклеточный домен cMET крысы или мыши) с KD 100 нМ или менее, 90 нМ или менее, 80 нМ или менее, 70 нМ или менее, 60 нМ или менее, 50 нМ или менее, 40 нМ или менее, 30 нМ или менее, 20 нМ или менее или 10 нМ или менее.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент имеет одну или несколько функциональных характеристик. Соответственно, связывающий агент можно описать структурно и функционально (например, тем, что он делает, или тем, что он способен делать). Раскрытые в настоящей заявке связывающие агенты могут специфически связываться с внеклеточной частью cMET, например, внеклеточной частью cMET, присутствующей на поверхности клетки. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой раковую клетку человека или неопластическую клетку человека, экспрессирующую cMET. В некоторых вариантах осуществления связывающие агенты, раскрытые в настоящей заявке, при связывании cMET на поверхности клетки индуцируют интернализацию cMET. Способность связывающего cMET агента индуцировать интернализацию и/или деградацию cMET обеспечивает преимущество перед другими связывающими cMET агентами, у которых эта способность отсутствует. Конъюгат cMET-связывающего агента и лекарственного средства, который индуцирует интернализацию и/или деградацию cMET после связывания, обеспечивает локализованную внутриклеточную доставку цитотоксического лекарственного средства. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства сконструирован для высвобождения пирролобензодиазепинового токсина из связывающего агента только после интернализации, например, посредством сайта расщепления лизосомным ферментом, интегрированного в связывающую группу. Соответственно, описанные в настоящей заявке конъюгаты связывающего агента и лекарственного средства могут доставлять токсин специфически внутрь раковой клетки, которая экспрессирует cMET, при минимизации неспецифической цитотоксичности по отношению к здоровым клеткам субъекта. Следовательно, описанные в настоящей заявке конъюгаты анти-cMET-связывающего агента и лекарственного средства обеспечивают более высокую эффективность (например, мишень-специфическую цитотоксичность) и меньшие побочные эффекты (например, меньшую неспецифическую цитотоксичность). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит связывающий агент, который специфически связывает cMET на клеточной поверхности клетки и индуцирует интернализацию cMET после связывания. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент специфически связывается с cMET или его частью и вызывает деградацию cMET. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит связывающий агент, который специфически связывает cMET на клеточной поверхности и индуцирует интернализацию и/или деградацию cMET после связывания. Интернализация и/или деградация рецептора, связанного с клеточной поверхностью, вызванная связыванием лиганда или связывающего агента, представляет собой известный биологический процесс, который может быть обнаружен, измерен и/или количественно оценен с использованием подходящего анализа, известного в данной области техники. Соответственно, способность связывающего агента вызывать интернализацию и/или деградацию cMET может быть определена без излишнего экспериментирования с использованием подходящего экспериментального анализа. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления описанный в настоящей заявке связывающий агент представляет собой связывающий агент, который специфически связывается с cMET или его частью на поверхности клетки и индуцирует интернализацию и/или деградацию cMET.
Активация cMET путем связывания его когнатных лигандов вовлечена в рост опухоли, ангиогенез и метастазирование. Агонистические анти-cMET антитела часто имитируют связывание лиганда за счет перекрестного связывания рецепторов cMET и индукции активации cMET. Соответственно, связывающий агент, который связывает cMET на поверхности клетки без активации рецептора cMET, лучше подходит для применений в противораковой терапии. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент из конъюгата связывающего агента и лекарственного средства специфически связывается с cMET или его частью на поверхности клетки, и не индуцирует обнаруживаемым образом или не способствует передаче сигналов (например, активности тирозинкиназы). В некоторых вариантах осуществления связывающий агент конъюгата связывающего агента и лекарственного средства специфически связывается с cMET или его частью на поверхности клетки и не активирует по существу cMET (например, активность тирозинкиназы). В некоторых вариантах осуществления агент, связывающий cMET, описанный в настоящей заявке, не обладает обнаруживаемой активностью агониста cMET. В некоторых вариантах осуществления агент, связывающий cMET, не обладает агонистической активностью при связывании cMET на поверхности клетки и/или не может индуцировать или способствовать обнаруживаемой активности тирозинкиназы при связывании с cMET на поверхности клетки. В некоторых вариантах осуществления агент, связывающий cMET, представляет собой антагонист cMET. В некоторых вариантах осуществления агент, связывающий cMET, снижает, ингибирует, уменьшает, блокирует или предотвращает передачу сигналов через рецептор cMET и/или снижает, ингибирует, уменьшает, блокирует или предотвращает индукцию или стимуляцию обнаруживаемой активности тирозинкиназы рецептором cMET. В некоторых вариантах осуществления агент, связывающий cMET, описанный в настоящей заявке, снижает, ингибирует, уменьшает, предотвращает или блокирует связывание cMET с его нативным когнатным лигандом (например, фактором роста гепатоцитов или его изоформой).
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент содержит метку. В контексте настоящего описания термины «метка» или «меченый» относятся к включению обнаруживаемого маркера, например, путем включения меченой аминокислоты или присоединения к полипептиду биотиновых фрагментов, которые могут быть обнаружены меченым авидином (например, стрептавидином, содержащим флуоресцентный маркер или ферментативную активность, которая может быть обнаружена оптическими или колориметрическими методами). В некоторых вариантах осуществления метка или маркер могут быть прикреплены к связывающему агенту для создания терапевтического или диагностического агента. Связывающий агент может быть ковалентно или нековалентно присоединен к любой подходящей метке или маркеру. Различные способы мечения полипептидов и гликопротеинов известны специалистам в данной области техники и могут быть использованы. Неограничивающие примеры меток для полипептидов включают следующие: радиоизотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 125I, 131I), флуоресцентные метки, ферментативные метки (например, пероксидазу хрена, β-галактозидазу, люциферазу, щелочную фосфатазу), хемилюминесцентные метки, металлическую метку, хромофор, электрохемилюминесцентную метку, фосфоресцентную метку, гаситель (например, гаситель флуорофора), пару резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) (например, донор и акцептор), краситель, ферментный субстрат, малую молекулу, метку для масс-спектрометрии, квантовые точки, наночастицы, биотинильные группы, заранее определенные эпитопы полипептидов, распознаваемые вторичным репортером (например, последовательности пары лейциновой застежки, участки связывания для вторичных антител, металлсвязывающие домены, эпитопные метки) и т.п. или их комбинации, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления связывающий агент включает подходящий носитель. Связывающий агент может быть ковалентно или нековалентно присоединен к подходящему носителю. В некоторых вариантах осуществления носитель представляет собой агент или молекулу, которые изменяют или продлевают период полужизни связывающего агента in vivo или улучшают его фармакокинетические характеристики. Неограничивающие примеры носителя включают полиэтиленгликоль, гликоген (например, путем гликозилирования связывающего агента), декстран, и носитель или наполнитель, описанный в патенте США №6660843 и т.п., или их комбинации.
Полезные нагрузки
ПБД токсины
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит связывающий агент, описанный в настоящей заявке (например, связывающий агент, который специфически связывается с cMET), и полезную нагрузку (например, цитотоксическую нагрузку). Полезная нагрузка конъюгата связывающего агента и лекарственного средства часто ковалентно связана со связывающим агентом. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит пирролобензодиазепиновый токсин (ПБД). В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит связывающую группу или подходящий линкер. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит пирролобензодиазепиновый токсин (ПБД) и связывающую группу. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит пирролобензодиазепиновый (ПБД) токсин и связывающую группу, где пирролобензодиазепиновый токсин ковалентно связан со связывающей группой, а связывающая группа ковалентно связана со связывающим агентом, описанным в настоящей заявке.
Неограничивающие примеры ПБД токсинов и способы получения ПБД токсинов описаны в следующих публикациях патентных заявок: US 2011/0256157, WO/2015/052322, US 2016/0106861, US 2007/0072846, US 2011/0201803, US 2010/0113425, US 2008/0167293, US 2014/0127239, US 2015/0158869, US 2015/0344482, US 2015/0111880, US 2015/0315196, US 2016/0015828, US 2014/0088089, US 2013/0035484, US 2011/0196148, US 2013/0028919, US 2013/0059800, US 2014/0274907, US 2014/0275522, US 2014/0234346, US 2013/0266595, US 2014/0302066, US 2014/0286970, US 2014/0294868, US 2016/0144052, US 2016/0031887, US 2014/0120118, US 2016/0250344, WO/2017/137553, WO/2017/137555 и WO/2017/186894, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
В некоторых вариантах осуществления пирролобензодиазепиновый токсин имеет структуру химической формулы I:
[Хим. 16]
,
где Z1 и Z2 оба представляют собой N; Z3 и Z4 оба представляют собой C;
[Хим. 17]
двойная линия с пунктиром представляет одинарную связь или двойную связь;
n составляет от 1 до 12; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H или C1-4 алкоксил, а каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-5 алкила, C3-6 циклоалкила, C2-5 алкенила и фенила, при необходимости замещенного R5, где R5 выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHR6 и пиперазинила, замещенного R7, имеющего структуру
[Хим. 18]
,
где R6 содержит связывающую группу, а R7 отсутствует или является C1-5 алкилом; X1 отсутствует, является защитной группой или включает связывающую группу; X2 отсутствует, является защитной группой или содержит связывающую группу; только один из X1, X2, R1 и R2 содержит связывающую группу, а каждый из Y1 и Y2 независимо отсутствует, OH или SO3; при условии, что:
[Хим. 19]
(i) когда Х1 содержит связывающую группу, представляет собой N-C; (ii) когда Х2 содержит связывающую группу, представляет собой N-C; (iii) когда Х1 содержит защитную группу, представляет собой N-C, и (iv) когда Х2 содержит защитную группу, представляет собой N-C.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин содержит только одну связывающую группу. Например, в химической формуле I только один из X1, X2, R1 и R2 может содержать связывающую группу. Например, если X1 содержит связывающую группу, причем X2, R1 и R2 не содержат связывающую группу.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I n равен 1-12. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I n равен 1-10, 1-9, 1-7, 1-5 или 1-3. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12. В некоторых вариантах осуществления n равен 1, 3 или 5. В некоторых вариантах осуществления n равен 3 или 5.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I R3 и R4 независимо представляют собой C1-4 алкоксил. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I R3 и R4 независимо выбраны из -O-CH2CH3 или -O-CH3. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I R3 и R4 оба представляют собой -O-CH3.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-5 алкила, C3-C6 циклоалкила и C2-5 алкенила. R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбраны из C1-C3 алкила и C2-C3 алкенила. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 независимо выбраны из -CH2CH2CH3 и -CH3. В некоторых вариантах осуществления как R1, так и R2 представляют собой -CH2CH2CH3 или -CH3.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I R1 и R2 независимо выбраны из C3-C6 циклоалкила и фенила, при необходимости замещенного R5, где R5 выбран из группы, состоящей из -NH2, -NHR6 и пиперазинила, замещенного R7, имеющего структуру
[Хим. 20]
,
где R6 содержит связывающую группу, а R7 отсутствует или является C1-5 алкилом. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются различными и независимо выбраны из (i) C3-C6 циклоалкила и (ii) фенила, при необходимости замещенного R5, где R5 выбран из -NH2, и -NHR6, где R6 включает связывающую группу. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются различными и независимо выбраны из (i) C3 циклоалкила и (ii) фенила, замещенного -NH2, или -NHR6, где R6 содержит связывающую группу. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются различными и независимо выбраны из (i) фенила, при необходимости замещенного R5, где R5 выбран из -NH2 и -NHR6, где R6 содержит связывающую группу, и (ii) пиперазинила, замещенного R7, имеющего структуру, где R7 отсутствует или C1-C2 алкилом. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются различными и независимо выбраны из (i) фенила, замещенного R5, где R5 представляет собой -NH2, и -NHR6, где R6 содержит связывающую группу, и (ii) пиперазинила, замещенного R7, имеющего структуру
[Хим. 21]
,
где R7 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный 4-метилпиперазин-1-илом.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I X1 отсутствует, Y1 отсутствует, Z1-Z3 представляет собой N=C, X2 отсутствует, Y2 отсутствует, а Z2 Z4 представляет собой N=C. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I X1 содержит связывающую группу, Y1 представляет собой OH, Z2-Z4 представляет собой N=C, X2 отсутствует и Y2 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсина химической формулы I X1 содержит связывающую группу, Y1 представляет собой OH, Z2-Z4 представляет собой N-C, X2 представляет собой защитную группу, и Y2 представляет собой OH.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин имеет структуру химической формулы VII, показанной ниже:
[Хим. 22]
,
где X1 включает связывающую группу.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин имеет структуру химической формулы VIII, показанной ниже:
[Хим. 23]
,
где X1 включает связывающую группу.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин имеет структуру химической формулы IX, показанной ниже:
[Хим. 24]
,
где R6 включает связывающую группу.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин имеет структуру химической формулы X, показанной ниже:
[Хим. 25]
,
где R6 включает связывающую группу.
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин присоединен (например, ковалентно связан) к связывающей группе подходящей связью, фрагментом или группой. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин присоединен (например, ковалентно) к связывающей группе карбонильной связью или амидной связью. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин присоединен (например, ковалентно связан) к связывающей группе посредством карбаматной группы. В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин присоединен (например, ковалентно связан) к связывающей группе посредством амидной группы. Неограничивающие примеры присоединения ПБД токсина к связывающей группе описаны в US 2017/0002096, US 2016/0331842, US 2015/0250896, US 2017/0080103, US 2016/0136300, US 2017/0152274, US 2015/0209444, US 2013/0274091, US 2017/0095570, US 2017/0157264, US 2015/0125474, US 2011/0256157, WO/2015/052322, US 2016/0106861, US 2007/0072846, US 2011/0201803, US 2010/0113425, US 2008/0167293, US 2014/0127239, US 2015/0158869, US 2015/0344482, US 2015/0111880, US 2015/0315196, US 2016/0015828, US 2014/0088089, US 2013/0035484, US 2011/0196148, US 2013/0028919, US 2013/0059800, US 2014/0274907, US 2014/0275522, US 2014/0234346, US 2013/0266595, US 2014/0302066, US 2014/0286970, US 2014/0294868, US 2016/0144052, US 2016/0031887, US 2014/0120118, US 2016/0250344, WO/2017/137553, WO/2017/137555 и WO/2017/186894, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Термин «отсутствует», используемый в настоящей заявке, означает, что указанный фрагмент отсутствует в структуре, однако указанный фрагмент может быть заменен или занят одним или несколькими атомами водорода для достижения необходимой валентности. Кроме того, в отношении любой структуры, показанной в настоящей заявке, один или несколько атомов водорода могут присутствовать для обеспечения необходимой валентности атома углерода, азота или кислорода, показанного в структуре. Соответственно, если не указано явно, может присутствовать один или несколько атомов водорода.
Связывающие группы
В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит связывающую группу, которая частично облегчает связь между связывающим агентом и ПБД токсином. В некоторых вариантах осуществления любую подходящую связывающую группу можно использовать для связывания ПБД токсина со связывающим агентом. Неограничивающие примеры связывающих групп и способы создания связывающих групп описаны в WO/2015/052322, US 2015/0158869, US 2015/0344482, US 2014/0127239, US 2017/0002096, US 2016/0331842, US 2015/0250896, US 2017/0080103, US 2016/0136300, US 2017/0152274, US 2015/0209444, US 2013/0274091, US 2017/0095570, US 2017/0157264 и US 2015/0125474, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. В некоторых вариантах осуществления связывающая группа включает C1-C20 алкил, C1-C20 алкенил, C1-C20 алкоксил, одну или несколько аминокислот или производных аминокислот, пептид, содержащий от 1 до 20 аминокислот, фенильную группу, подходящий полимер (например, полиэтиленгликоль) или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления связывающая группа содержит структуру химической формулы A:
[Хим. 26]
где звездочка указывает точку присоединения связывающей группы к пирролобензодиазепиновому токсину, волнистая линия указывает точку присоединения связывающей группы к связывающему агенту, m составляет от 0 до 20, q составляет от 0 до 10, а E представляет собой соединительную группу. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы A, m составляет от 1 до 20, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4, от 2 до 8, или 4, или 8. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы из химической формулы A m выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы из химической формулы A q составляет от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы A q выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы A q равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы A m равен 8, а q равен 2.
В некоторых вариантах осуществления связывающая группа содержит структуру из химической формулы B:
[Хим. 27]
,
где звездочка указывает точку присоединения связывающей группы к пирролобензодиазепиновому токсину, волнистая линия указывает точку присоединения связывающей группы к связывающему агенту, v составляет от 0 до 10, и u равен 0 или 1, где в случае, когда u равен 1, t составляет от 1 до 10, а E является соединительной группой. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы B, v составляет от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 4 или от 0 до 4. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы B, v выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы B, когда u равен 1, t равен от 1 до 8, от 1 до 5, от 1 до 4 или от 2 до 5. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы B, когда u равен 1, t выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах осуществления для связывающей группы химической формулы B, t равен 8, u равен 1 и v равен 2. В некоторых вариантах осуществления связывающей группы химической формулы B, u равен 0 и v равен 4.
Соединительная группа E из химических формул A и B может включать любую подходящую связь, линкер или фрагмент, неограничивающие примеры которых включают дисульфидную связь, тиоэфирную связь, сложно-тиоэфирную связь, амидную связь, амин, кетон, карбоксилатный эфир, карбамат, сложный эфир, сложный тиоэфир и т.п., или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления E содержит ковалентную связь между связывающей группой и связывающим агентом. В некоторых вариантах осуществления E содержит ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления E содержит прореагировавший фрагмент, который остается после проведения подходящей реакции конъюгации. В данной области техники известно множество реакций конъюгации, любую из которых можно использовать для ковалентного связывания связывающей группы, раскрытой в настоящей заявке, со связывающим агентом, раскрытым в настоящей заявке. Любая подходящая химия конъюгации может быть использована для ковалентного присоединения связывающей группы к связывающему агенту, стохастическим или сайт-специфическим образом, неограничивающие примеры которой включают реакцию конъюгации, описанную в Shan S. Wong (Published June 18, 1991) Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, CRC Press; Greg T. Hermanson (Copyright 2013) Bioconjugate Techniques, Third Edition, Elsevier Inc.; and Thiol-X Chemistries in Polymer and Materials Science, RSC Polymer Chemistry Series No. 6 (2013) Edited by Andrew B. Lowe and Christopher N. Bowman, RCS Publishing, WO/2015/052322, US 2015/0158869, US 2015/0344482, US 2014/0127239, US 2017/0002096, US 2016/0331842, US 2015/0250896, US 2017/0080103, US 2016/0136300, US 2017/0152274, US 2015/0209444, US 2013/0274091, US 2017/0095570, US 2017/0157264 и US 2015/0125474, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте. Другие неограничивающие примеры конъюгации нагрузки или связывающей группы со связывающим агентом включают взаимодействие амина или аминогруппы с N-гидроксисукцинимидным (NHS) сложным эфиром, сукцинимидилсукцинатом, сукцинимидилсукцинамидом, сукцинимидилпропионатом, сукцинимидилкарбонатом, оксикарбонилимидазолом, нитрофенилкарбонатами, трихлорфенилкарбонатами, тресилатом, малеиновым ангидридом, метилмалеиновым ангидридом, имидоэфиром, пентафторфениловым сложным эфиром (PFP), гидроксиметилфосфином, оксираном или любым другим карбонильным фрагментом; взаимодействие карбоксильного фрагмента с карбодиимидом; взаимодействие сульфгидрильного фрагмента с малеимидом, галогенацетилом, пиридилдисульфидом, ортопиридилдисульфидом и/или винилсульфоном; взаимодействие альдегидного фрагмента с гидразином или гидразидом; взаимодействие любой неселективной группы с диазирином и/или арилазидом; взаимодействие гидроксильного фрагмента с изоцианатом; взаимодействие гидроксиламинового фрагмента с карбонильным фрагментом; подобное и их комбинации.
Соответственно, E часто определяется химией, используемой для конъюгации связывающей группы со связывающим агентом. В некоторых вариантах осуществления E содержит подходящий фрагмент, сконструированный для присоединения связывающей группы к связывающему агенту. В некоторых вариантах осуществления связывающая группа ковалентно связана со связывающим агентом посредством подходящей сульфгидрил-сульфгидрильной реакции, например, с использованием малеимидной или пиридилдитиольной реакционноспособной группы, которая взаимодействует с восстановленным цистеином с образованием стабильной тиоэфирной связи. Дополнительные неограничивающие примеры реакционноспособных сульфгидрильных фрагментов включают галогенацетилы, азиридины, акрилоилы, арилирующие агенты, винилсульфоны, пиридилдисульфид и TNB-тиол. В некоторых вариантах осуществления связывающий агент соединен с E тиоэфирной связью, образованной между тиольным остатком цистеина (например, тиолом) связывающего агента и E. Соответственно, в определенных вариантах осуществления E содержит дисульфидную связь или тиоэфирную связь. В некоторых вариантах осуществления, например, когда реакцию малеимида используют для ковалентного связывания связывающего агента со связывающей группой, E содержит структуру химической формулы C:
[Хим. 28]
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту, а двойная звездочка (**) указывает точку присоединения к связывающей группе. В некоторых вариантах осуществления двойная звездочка химической формулы C представляет собой тиоэфирную связь.
Полезная нагрузка, связывающая группа или соединительная группа могут быть конъюгированы стохастическим или сайт-специфическим образом с любой подходящей аминокислотой связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка, связывающая группа или соединительная группа конъюгирована с одним или несколькими подходящими цистеинами связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка, связывающая группа или соединительная группа конъюгированы с одним или несколькими подходящими остатками лизина связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько аминокислот связывающего агента заменены аминокислотой, которая подходит для конъюгации с нагрузкой, связывающей группой или соединительной группой. Неограничивающие примеры аминокислот, которые могут быть заменены тиолсодержащим аминокислотным остатком или лизиновым остатком, включают A118, S119, S239, V282, T289, N361 и V422 из IgG2; S115, S252, V289, T306 и N384 из IgG1, или соответствующее положение в IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. Включение цистеинов в антитела путем мутагенеза позволяет осуществлять прямую конъюгацию нагрузки, связывающей группы или соединительной группы с конкретными сайтами на антителе, например, через дисульфидную связь или тиоэфирную связь. Например, одна или несколько аминокислот связывающего агента могут быть заменены цистеином, где цистеин можно использовать для сайт-специфической конъюгации нагрузки, связывающей группы или соединительной группы с использованием подходящей химической реакции. Любую подходящую аминокислоту константной области антитела можно заменить на цистеин или лизин для сайт-специфической конъюгации с нагрузкой, связывающей группой или соединительной группой. Стабильность конъюгата антитела и лекарства, полученного в результате сайт-специфической конъюгации, можно оценить способами, известными в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления связывающая группа включает подходящий сайт расщепления ферментом. В некоторых вариантах осуществления сайт расщепления ферментом включает сайт распознавания протеазой млекопитающих. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления связывающая группа или ее часть расщепляется протеазой млекопитающего. Связывающая группа может расщепляться ферментом, присутствующим в целевом сайте или рядом с ним (например, в белке cMET или рядом с ним). Фермент, присутствующий в целевом сайте или рядом с ним, может быть внутриклеточным, мембраносвязанным, ассоциированным с мембраной или внеклеточным (например, секретируемым). Например, связывающая группа может быть сконструирована для расщепления протеазой клеточной поверхности, секретируемой протеазой или внутриклеточной протеазой (например, лизосомальной протеазой). Неограничивающие примеры сайтов расщепления ферментом включают сайт распознавания лизосомальной цистеиновой протеазой и/или лизосомальной аспарагиновой протеазой. Неограничивающие примеры лизосомальных протеаз включают катепсин B, C, H, I, J, K, L, M, N, O, P, S, T и X, а также катепсин D, E, F, G и/или катепсин А (карбоксипептидазу А).
Защитные группы
В некоторых вариантах осуществления ПБД токсин содержит подходящую защитную группу. Неограничивающие примеры защитных групп и способ получения защитных групп описаны в следующих публикациях патентных заявок: US 2011/0256157, WO/2015/052322, US2011/0201803, US2008/0167293, US2014/0127239, US2015/0158869, US2015/0344482, US2015/0315196, US2015/0315196, US2014/0302066, US2006/0264622 и US2015/0133435, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
В некоторых вариантах осуществления защитная группа включает структуру химической формулы D ниже:
[Хим. 29]
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину, а w составляет от 0 до 10. В некоторых вариантах осуществления w составляет от 0 до 8, от 0 до 6, от 0 до 4, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 5 или от 1 до 4. В некоторых вариантах осуществления w выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10. В некоторых вариантах осуществления w равен 2.
В некоторых вариантах осуществления защитная группа является удаляемой. В некоторых вариантах осуществления защитная группа может быть отщеплена с использованием подходящей химической реакции.
В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит структуру химической формулы II:
[Хим. 30]
,
где m равен 8, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту.
В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит структуру химической формулы III:
[Хим. 31]
,
где m равен 8, p равен 1 или 3, X2 отсутствует или представляет собой защитную группу, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту. В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит структуру химической формулы IV:
[Хим. 32]
,
где волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту.
В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит структуру химической формулы V'
[Хим. 33]
,
где m равен 8, E представляет собой подходящую соединительную группу, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту. В некоторых вариантах осуществления E содержит сукцинамидный фрагмент структуры C:
[Хим. 34]
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту, а двойная звездочка указывает точку присоединения к полезной нагрузке химической формулы V. Нагрузка химической формулы V, содержащая соединительную группу структуры C, иногда упоминается в настоящей заявке как химическая формула XI.
В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит структуру химической формулы VI:
[Хим. 35]
,
где t равен 8, v равен 1, а волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту.
В некоторых вариантах осуществления полезная нагрузка содержит структуру химической формулы VII:
[Хим. 36]
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту.
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента с лекарственным средством включает нагрузку, содержащую структуру, выбранную из любой из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, содержащий CDR-L1, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12 и 14; CDR-L2, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23 и 25; CDR-L3, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33 и 35; CDR-H1, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57 и 59; CDR-H2, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 63, 65, 67, 69, 71, 73 и 75, а CDR-H3, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 80, 82, 84, 86, 88, 91 и 93.
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит нагрузку, включающую структуру, выбранную из любой из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, содержащий CDR-L1, включающую аминокислоту последовательность SEQ ID NO: 10 или 14, CDR-L2, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, CDR-L3, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, CDR-H1, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59, CDR-H2, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и CDR-H3, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88.
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит нагрузку, включающую структуру, выбранную из любой из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, содержащий CDR-L1, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, CDR-L2, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, CDR-L3, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, CDR-H1, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58, CDR-H2, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и CDR-H3, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87.
В некоторых вариантах осуществления изобретения конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит нагрузку, включающую структуру, выбранную из любой одной из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, содержащий вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 37-44, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей SEQ №№: 94-103.
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента с лекарственным средством содержит полезную нагрузку, включающую структуру, выбранную из любой одной из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, включающий вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 37-44, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 94-103.
В некоторых вариантах осуществления изобретения конъюгат связывающего агента и лекарственного средства содержит нагрузку, включающую структуру, выбранную из любой из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, содержащий вариабельную область легкой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 45-49, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№: 104-108.
В некоторых вариантах осуществления изобретения конъюгат связывающего агента с лекарственным средством содержит полезную нагрузку, включающую структуру, выбранную из любой из химических формул II, III, IV, V, VI, VII и XI, и связывающий агент, включающий вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 45-49, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 104-108.
Фармацевтические композиции
В некоторых вариантах осуществления композиция или фармацевтическая композиция содержит описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит конъюгат связывающего агента и лекарственного средства и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель, добавку или носитель.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для подходящего пути введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для подкожного (п/к), внутрикожного, внутримышечного, интраперитонеального и/или внутривенного (в/в) введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать материалы для изменения, поддержания или сохранения, например, pH, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, адсорбции или проникновения композиции. В некоторых вариантах осуществления подходящие материалы для приготовления включают аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин); противомикробные препараты; антиоксиданты (такие, как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидросульфит натрия); буферы (такие как борат, бикарбонат, трис-HCl, цитраты, фосфаты (например, забуференный фосфатом физиологический раствор) или подходящие органические кислоты); объемообразующие агенты (такие, как маннитол или глицин); хелатирующие агенты (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА)); комплексообразующие агенты (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бетациклодекстрин); белки (такие, как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины); красители, ароматизаторы и разбавители; эмульгаторы; гидрофильные полимеры (такие, как поливинилпирролидон); полипептиды с низкой молекулярной массой; солеобразующие противоионы (такие как натрий); растворители (такие, как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль); разбавители; вспомогательные вещества и/или фармацевтические адъюванты, но не ограничиваются ими. В частности, фармацевтические композиции могут включать любой подходящий носитель, состав или ингредиент, тому подобное, или их комбинации, перечисленные в «Remington: The Science And Practice Of Pharmacy» Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition, (1995) (далее Remington '95), или «Remington: The Science And Practice Of Pharmacy», Pharmaceutical Press, Easton, PA, 22nd Edition, (2013) (далее Remington 2013), содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Различные материалы, перечисленные в настоящей заявке, по отдельности или в комбинации, могут быть включены или использованы с материалами, описанными в Remington '95 или Remington 2013. Могут использоваться любые подходящие методики, носители и наполнители, включая те, которые известны в данной области техники; например, как описано в Remington '95 или Remington 2013.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит подходящее вспомогательное вещество, неограничивающие примеры которого включают антиадгезивные средства (например, стеарат магния), связующий агент, наполнители, моносахариды, дисахариды, другие углеводы (например, глюкозу, маннозу или декстрин), сахароспирты (например, маннитол или сорбитол), покрытия (например, целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), микрокристаллическую целлюлозу, синтетические полимеры, шеллак, желатин, кукурузный протеин, зеин, энтеросолюбильные вещества или другие полисахариды), крахмал (например, картофельный, кукурузный или пшеничный крахмал), диоксид кремния, красители, дезинтегранты, ароматизаторы, любриканты, консерванты, сорбенты, подсластители, носители, суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества и/или смачивающие агенты (такие как плюроники, ПЭГ, сложные эфиры сорбитана, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат 80, тритон, трометамин, лецитин, холестерин, тилоксапол), агенты, повышающие стабильность (такие, как сахароза или сорбитол), и агенты, повышающие тоничность (такие, как галогениды щелочных металлов, хлорид натрия или калия, маннитол, сорбитол) и/или любое вспомогательное вещество, описанное в Remington '95 или Remington 2013. Термин «связующий агент» в контексте настоящего описания относится к соединению или ингредиенту, который помогает поддерживать соединение фармацевтической смеси. Подходящие связующие агенты для изготовления фармацевтических составов и часто используемые при приготовлении фармацевтических таблеток, капсул и гранул известны специалистам в данной области техники. Для пояснения, используемый в настоящей заявке термин «связывающий агент» не относится к «связующему веществу», которое используется в некоторых фармацевтических составах. Хотя фармацевтическая композиция в некоторых вариантах осуществления может содержать связывающий агент, который специфически связывает cMET, а также связующий агент.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит подходящую фармацевтически приемлемую добавку и/или носитель. Неограничивающие примеры подходящих добавок включают подходящий регулятор pH, смягчающий агент, буфер, серосодержащий восстанавливающий агент, антиоксидант и т.п. Неограничивающие примеры серосодержащих восстанавливающих агентов включают те, которые имеют сульфгидрильную группу (например, тиол), такие как N-ацетилцистеин, N-ацетилгомоцистеин, тиоктовая кислота, тиодигликоль, тиоэтаноламин, тиоглицерин, тиосорбитол, тиогликолевая кислота и их соли, тиосульфат натрия, глутатион и С1-С7 тиоалкановая кислота. Неограничивающие примеры антиоксидантов включают эриторбиновую кислоту, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, альфа-токоферол, токоферолацетат, L-аскорбиновую кислоту и ее соли, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, бисульфит натрия, сульфит натрия, триамилгаллат и пропилгаллат, а также хелатирующие агенты, такие как динатрий этилендиаминтетраацетат (ЭДТА), пирофосфат натрия и метафосфат натрия. Кроме того, разбавители, добавки и вспомогательные вещества могут включать другие обычно используемые ингредиенты, например, неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, фосфат натрия, фосфат калия и бикарбонат натрия, а также органические соли, такие как цитрат натрия, цитрат калия и ацетат натрия.
Используемые в настоящей заявке фармацевтические композиции могут быть стабильными в течение длительного периода времени, например, порядка месяцев или лет. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или несколько подходящих консервантов. Неограничивающие примеры консервантов включают бензалкония хлорид, бензойную кислоту, салициловую кислоту, мертиолят, фенэтиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновую кислоту, перекись водорода и т.п., и/или их комбинации. Консервант может включать четвертичное аммонийное соединение, такое как бензалкония хлорид, бензоксония хлорид, бензетония хлорид, цетримид, сепазония хлорид, цетилпиридиния хлорид или домифен бромид (BRADOSOL (зарегистрированная торговая марка)). Консервант может включать алкилртутную соль тиосалициловой кислоты, такую как мертиолят, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути или борат фенилртути. Консервант может включать парабен, такой как метилпарабен или пропилпарабен. Консервант может включать спирт, такой как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт. Консервант может включать производное бигуанида, такое как хлоргексидин или полигексаметиленбигуанид. Консервант может включать перборат натрия, имидазолидинилмочевину и/или сорбиновую кислоту. Консервант может включать стабилизированные оксихлорокомплексы, такие как известные и коммерчески доступные под торговым наименованием PURITE (зарегистрированная торговая марка). Консервант может включать смолы конденсации полигликоля-полиамина, такие как известные и коммерчески доступные под торговым названием POLYQUART (зарегистрированная торговая марка) от Henkel KGaA. Консервант может включать стабилизированную перекись водорода. Консервантом может быть бензалкония хлорид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция не содержит консервантов.
В некоторых вариантах осуществления композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по существу не содержат загрязняющих веществ (например, клеток крови, тромбоцитов, полипептидов, минералов, передаваемых с кровью соединений или химических веществ, вирусов, бактерий, других патогенов, токсинов и т.п.). В некоторых вариантах осуществления композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента с лекарственным средством по существу не содержат сыворотки и сывороточных примесей (например, белков сыворотки, липидов сыворотки, углеводов сыворотки, сывороточных антигенов и т.п.). В некоторых вариантах осуществления композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по существу не содержит патогена (например, вируса, паразита или бактерий). В некоторых вариантах осуществления композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента и лекарственного средства практически не содержат эндотоксина. В некоторых вариантах осуществления композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента и лекарственного средства являются стерильными. В некоторых вариантах осуществления композиция или фармацевтическая композиция содержит конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, который специфически связывает внеклеточный домен cMET, и подходящий разбавитель (например, фосфатный буферный физиологический раствор).
Описанные в настоящей заявке фармацевтические композиции могут быть сконструированы для введения субъекту в любой подходящей форме и/или количестве в соответствии с терапией, в которой они используются. Например, фармацевтическая композиция, предназначенная для парентерального введения (например, путем инъекции или инфузии), может принимать форму суспензии, раствора или эмульсии в масляном или водном носителе, и может содержать агенты, наполнители, добавки и/или разбавители для состава, такие как водные или неводные растворители, сорастворители, суспендирующие растворы, консерванты, стабилизирующие агенты и/или диспергирующие агенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения, может содержать одно или несколько вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию лиофилизируют до формы сухого порошка. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию лиофилизируют до формы сухого порошка, который подходит для восстановления подходящим фармацевтическим растворителем (например, водой, физиологическим раствором, изотоническим буферным раствором (например, ФБР) и т.п.). В некоторых вариантах осуществления восстановленные формы лиофилизированной фармацевтической композиции подходят для парентерального введения (например, внутривенного введения) млекопитающему.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения и может быть составлена в виде таблетки, микротаблетки, минитаблеток, микрогранул, порошковых гранул, капсул (например, капсул, наполненных микротаблетками, микрогранулами, порошками или гранулами), эмульсий или растворов. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут включать подходящие покрытия для задержки или замедления высвобождения активного ингредиента (например, связывающего агента), неограничивающие примеры которых включают энтеросолюбильные покрытия, такие как жирные кислоты, воски, шеллак, пластмассы, сополимеры метилакрилата-метакриловой кислоты, целлюлозы ацетат фталат (ЦАФ), целлюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (гипромеллозы ацетат сукцинат), поливинилацетата фталат (ПВАФ), сополимеры метилметакрилата-метакриловой кислоты, целлюлозы ацетат триметиллат, натрия альгинат, зеин, растительные волокна и т.п., и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть предназначены для местного введения и могут включать одно или несколько из связующего агента и/или любриканта, полимерных гликолей, желатинов, масла какао или других подходящих восков или жиров. В некоторых вариантах осуществления описанная в настоящей заявке фармацевтическая композиция включена в состав для местного применения, содержащий носитель для местного применения, который обычно подходит для местного введения лекарственного средства и включает любой подходящий материал, известный специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления состав фармацевтической композиции для местного применения готовят для введения связывающего агента из пластыря для местного применения.
В некоторых вариантах осуществления оптимальная фармацевтическая композиция будет определена специалистом в данной области техники в зависимости, например, от предполагаемого пути введения, формата доставки и необходимой дозировки (см., например, Remington '95 или Remington 2013, выше). В некоторых вариантах осуществления такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость клиренса in vivo конъюгатов антитела и лекарственного средства по изобретению. Фармацевтическая композиция может быть произведена любым подходящим способом, включая, например, способы обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования (например, см. способы, описанные в Remington '95 или Remington 2013).
Второе медицинское использование
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлена композиция или фармацевтическая композиция для использования в качестве лекарственного средства для лечения рака или неопластического заболевания у субъекта, при этом композиция или фармацевтическая композиция содержит описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлена композиция или фармацевтическая композиция, содержащая описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, для применения при лечении рака или неопластического заболевания.
Способы лечения
В некоторых вариантах осуществления композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента с лекарственным средством, описанные в настоящей заявке, используются для лечения субъекта, у которого имеется или предполагается наличие неопластического заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства или фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, используют для лечения неопластического заболевания или рака у субъекта, где конъюгат связывающего агента и лекарственного средства специфически связывается с внеклеточным доменом cMET человека. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлен способ лечения субъекта, у которого имеется или предполагается наличие неопластического заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления способ лечения субъекта, у которого имеется или предполагается наличие неопластического заболевания или рака, включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, фармацевтической композиции или конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления способ включает обеспечение контакта клетки (например, одной или нескольких клеток) субъекта с терапевтически эффективным количеством описанной в настоящей заявке композиции, фармацевтической композиции или конъюгата связывающего агента и лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления способ включает обеспечение контакта раковой клетки или неопластической клетки субъекта с терапевтически эффективным количеством описанной в настоящей заявке композиции, фармацевтической композиции или конъюгата связывающего агента и лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления способ включает обеспечение контакта клетки (например, одной или нескольких клеток) субъекта с терапевтически эффективным количеством конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, который специфически связывается с внеклеточной частью человеческого cMET или его варианта. В некоторых вариантах осуществления способ включает обеспечение контакта раковой клетки или неопластической клетки с терапевтически эффективным количеством конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, который специфически связывается с внеклеточной частью человеческого cMET или его варианта, где клетка экспрессирует cMET на своей поверхности. Клетка субъекта часто представляет собой клетку, которая экспрессирует внеклеточную часть cMET. Клетка, которая контактирует с конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, может быть обнаружена внутри субъекта (например, in vivo) или вне субъекта (например, in vitro или ex vivo).
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства блокирует, ингибирует, ослабляет, предотвращает или подавляет рост, жизнеспособность или метастазирование рака или раковой клетки. В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства вызывает смерть, некроз или апоптоз рака или раковой клетки. В некоторых вариантах осуществления обеспечение контакта клетки субъекта с конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, индуцирует или стимулирует гибель, некроз или апоптоз клетки. В некоторых вариантах осуществления обеспечение контакта клетки субъекта с конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, индуцирует или стимулирует гибель клетки в результате процесса АЗКЦ, АЗКФ или комплемент-зависимой клеточной цитотоксичности (КЗКЦ). В некоторых вариантах осуществления обеспечение контакта клетки субъекта с конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, снижает, ингибирует или уменьшает митоз клетки. В некоторых вариантах осуществления обеспечение контакта рака или раковой клетки субъекта с конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, уменьшает, ингибирует или снижает метастазирование рака или раковой клетки.
Субъекты
Термин «субъект» относится к млекопитающему. Любое подходящее млекопитающее можно лечить способом или композицией, описанными в настоящей заявке. Неограничивающие примеры млекопитающих включают людей, приматов, не являющихся человеком (например, обезьян, гиббонов, шимпанзе, орангутанов, мартышек, макак и т.п.), домашних животных (например, собак и кошек), сельскохозяйственных животных (например, лошадей, коров, коз, овец, свиней) и экспериментальных животных (например, мышей, крыс, кроликов, морских свинок). В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. Млекопитающее может быть любого возраста или находиться на любой стадии развития (например, взрослый, подросток, ребенок, младенец или млекопитающее в утробе матери). Млекопитающее может быть самцом или самкой.
В некоторых вариантах осуществления субъект нуждается в лечении или композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется или предполагается наличие неопластического заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении или композиции, описанной в настоящей заявке, имеется или предполагается наличие неопластического заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства или композицию используют для лечения субъекта, у которого имеется или предполагается наличие неопластического заболевания или рака.
Типы рака
Композиция, фармацевтическая композиция или конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, раскрытые в настоящей заявке, могут быть использованы для лечения неопластического заболевания или рака, неограничивающие примеры которых включают карциному, саркому, нейро-неоплазию, лимфому, миелому, лейкоз, меланому, мезотелиому, солидные опухоли или опухоли мягких тканей, и вторичный рак (например, происходящий из первичного очага). Неограничивающие примеры карциномы включают карциномы респираторной системы, карциномы желудочно-кишечной системы, карциномы мочеполовой системы, карциномы яичка, карциномы простаты, карциномы эндокринной системы, базальноклеточную карциному кожи, карциному неустановленной первичной локализации, холангиокарциному, протоковую карциному in situ (DCIS), карциному из клеток Меркеля, карциному легкого, тимому и карциному тимуса, срединную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, карциному щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному головы и шеи, карциному молочной железы, эпителиальную карциному, карциному коры надпочечника, карциному поверхностного эпителия яичника и т.п., дополнительно включая карциному матки, шейки матки, толстой кишки, поджелудочной железы, почки, пищевода, желудка и яичника. Неограничивающие примеры саркомы включают саркому Юинга, лимфосаркому, липосаркому, остеосаркому, саркому молочной железы, саркому мягких тканей, саркому Капоши, рабдомиосаркому, саркому матки, хондросаркому, лейомиосаркому, фибросаркому и т.п. Неограничивающие примеры нейро-неоплазии включают глиому, глиобластому, менингиому, нейробластому, ретинобластому, астроцитому, олигодендроцитому и т.п. Неограничивающие примеры лимфом, миелом и лейкозов включают острый и хронический лимфобластный лейкоз, миелобластный лейкоз, множественную миелому, низкодифференцированные острые лейкозы (например, эритробластный лейкоз и острый мегакариобластный лейкоз), острый промиелоидный лейкоз (ОПМЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), который включает В-клеточный ОЛЛ и Т-клеточный ОЛЛ, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ), макроглобулинемию Вальденстрема (МВ), неходжкинскую лимфому и ее варианты, периферические Т-клеточные лимфомы, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых (ATL), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лейкоз из больших зернистых лимоцитов (LGF), болезнь Ходжкина и болезнь Рид-Штернберга. Неограничивающие примеры опухолей мягких или твердых тканей включают висцеральные опухоли, семиномы, гепатомы и другие опухоли молочной железы, печени, легкого, поджелудочной железы, матки, яичника, яичка, головы, шеи, глаза, головного мозга, рта, глотки, голосовых связок, уха, носа, пищевода, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, надпочечника, почки, кости, мочевого пузыря, уретры, легкого, мышцы, кожи, ступни, руки и мягких тканей. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак, которые можно лечить фармацевтической композицией или конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, выбраны из рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака шейки матки, рака желудка, рака печени, гепатоцеллюлярного рака, гипофарингеального рака, рака легкого, аденокарциномы, рака яичника и рака почки. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак, которые можно лечить фармацевтической композицией или конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытыми в настоящей заявке, выбраны из рака поджелудочной железы (например, аденокарциномы поджелудочной железы, экзокринного рака поджелудочной железы или нейроэндокринного рака поджелудочной железы), колоректального рака (например, колоректальной аденокарциномы), злокачественного новообразования тонкой кишки, холангиокарциномы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака щитовидной железы, рака пищевода или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), аденокарциномы желудка, гепатоцеллюлярной карциномы печени, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, злокачественного новообразования женских половых путей, карциномы молочной железы, мелкоклеточной карциномы легкого, карциномы поверхностного эпителия яичника, ретроперитонеальной или перитонеальной саркомы, аденокарциномы простаты, нейроэндокринной опухоли, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, глиобластомы или неэпителиального рака яичника. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак, которые можно лечить фармацевтической композицией или конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, представляет собой рак молочной железы, неограничивающие примеры которого включают протоковую карциному in situ (DCIS), инвазивную протоковую карциному (IDC) (например, канальцевую карциному молочной железы, медуллярную карциному молочной железы, муцинозную карциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы и криброзную карциному молочной железы), инвазивную лобулярную карциному (ИЛК), воспалительный рак молочной железы, лобулярную карциному in situ (LCIS), рак молочной железы у мужчин, молекулярные подтипы рака молочной железы (например, люминальный тип В рак молочной железы или гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2, и нормально-подобный рак молочной железы), болезнь Педжета соска молочной железы, филлодийные опухоли молочной железы и метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления неопластическое заболевание или рак, которые можно лечить фармацевтической композицией или конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства, раскрытым в настоящей заявке, представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления эффективность описанного здесь лечения может быть определена или с прогнозирована, отчасти, по количеству cMET, которое экспрессируется раком или неоплазией. Известно, что многие виды рака и опухолей экспрессируют cMET, неограничивающие примеры которых включают определенные виды рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, гипофарингеального рака, рака легкого, аденокарциномы, рака яичника и рака почки (например, см. Ariyawutyakorn et al. (2016) Journal of Cancer 7 (6): 633-649), и известны количества cMET, экспрессируемые многими типами рака (например, см. Arguello et al. (2013) Annual Meeting of Association for Molecular Pathology (AMP) Abstract No. 294319). Кроме того, неопластическая клетка или раковая клетка могут быть быстро проанализированы на экспрессию cMET с использованием подходящего связывающего анти-cMET агента (например, антитела) с использованием подходящего метода (например, ИФА целых клеток, сортировки клеток с активированной флуоресценцией, любого подходящего иммуноанализа и т.п.). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способ лечения субъекта с наличием или подозрением на наличие рака включает введение терапевтически эффективного количества конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, описанного в настоящей заявке, или фармацевтической композиции, содержащей конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, описанной в настоящей заявке, субъекту, у которого рак экспрессирует определяемые уровни cMET. В некоторых вариантах осуществления рак, который экспрессирует определяемые уровни cMET, может быть раком, который, как известно или сообщается, экспрессирует cMET, или для которого предполагается экспрессия cMET (например, имеет генотип или фенотип, аналогичный другому раку, который, как известно, экспрессирует cMET). В некоторых вариантах осуществления рак, который экспрессирует cMET, или рак, для которого предполагается экспрессия cMET, представляет собой рак, который экспрессирует транскрипт РНК, кодирующий cMET, или его часть. В некоторых вариантах осуществления рак, который экспрессирует cMET, или рак, для которого предполагается экспрессия cMET, представляет собой рак, который экспрессирует cMET на своей клеточной поверхности.
Путь применения
Может быть использован любой подходящий способ введения субъекту композиции, фармацевтической композиции или конъюгата связывающего агента и лекарственного средства. Точный состав и способ введения композиции для применения в соответствии со способами изобретения, описанными в настоящей заявке, могут быть выбраны медицинским работником (например, врачом) с учетом состояния пациента (см., например, Fingl et al. 1975, «The Pharmacological Basis of Therapeutics», включенный в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте). Любой подходящий способ введения может быть использован для применения фармацевтической композиции или конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, описанного в настоящей заявке. Неограничивающие примеры путей введения включают местное или локальное введение (например, трансдермальное или кожное (например, на коже или эпидермисе), введение в глаз или на глаз, интраназальное, трансмукозальное, введение в ухо, внутри уха (например, за барабанную перепонку)), энтеральное (например, с доставкой через желудочно-кишечный тракт, например, пероральное (например, в виде таблетки, капсулы, гранулы, жидкости, эмульсии, пастилки или их комбинации), сублингвальное, через желудочный зонд, ректальное, и т.п.), парентеральное введение (например, парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутрикожно, подкожно, внутри полости, интракараниально, интра-артикулярно, в суставное пространство, внутрисердечно (в сердце), внутрикавернозной инъекцией, внутриочаговой инфузией (в очаг поражения кожи), внутрикостной инфузией (в костный мозг), интратекально (в позвоночный канал), внутриматочно, интравагинально, внутрипузырной инфузией, интравитреально) и т.п., или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления композиция предоставляется субъекту. Композиция, которая предоставляется субъекту, иногда предоставляется субъекту для самостоятельного введения или для введения субъекту другим лицом (например, немедицинским специалистом). Например, описанная в настоящей заявке композиция может быть предоставлена в виде инструкции, написанной практикующим врачом, которая разрешает пациенту получать композицию или лечение, описанные в настоящей заявке (например, рецепт). В другом примере композиция может быть предоставлена субъекту, если субъект самостоятельно вводит композицию, например, перорально, внутривенно или с помощью ингалятора.
Альтернативно, можно применять композиции для использования согласно способам по изобретению местным, а не системным образом, например, путем прямого нанесения на кожу, слизистую оболочку или интересующую область для лечения, включая использование депо или композиции с замедленным высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, может применяться отдельно (например, в качестве одного активного ингредиента (АИ или, например, в качестве одного активного фармацевтического ингредиента (АФИ)). В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, можно применять в комбинации с одним или несколькими дополнительными АИ/АФИ, например, в виде двух отдельных композиций или в виде единой композиции, где один или несколько дополнительных АИ/АФИ смешаны или составлены вместе со конъюгатом связывающего агента и лекарственного средства в фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления конъюгат cMET-связывающего агента и лекарственного средства доставляется в клетку (например, клетку млекопитающего). Конъюгат cMET-связывающего агента и лекарственного средства может быть доставлен в клетку с использованием любого подходящего метода. В некоторых вариантах осуществления доставка конъюгата cMET-связывающего агента и лекарственного средства в клетку включает обеспечение контакта клетки млекопитающего in vitro или in vivo с композицией, содержащей конъюгат cMET-связывающего агента и лекарственного средства в условиях, которые позволяют конъюгату связывающего агента и лекарственного средства связываться с клеткой.
Доза и терапевтически эффективное количество
В некоторых вариантах осуществления количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства в композиции является терапевтически эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства в композиции представляет собой количество, необходимое для получения эффективного терапевтического результата. В некоторых вариантах осуществления количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства в композиции (например, фармацевтической композиции) представляет собой количество, достаточное для предотвращения, лечения, снижения тяжести, замедления развития и/или облегчения симптома неопластического заболевания или рака, рассматриваемых в настоящей заявке.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для получения эффективного терапевтического результата, и/или количество, достаточное для предотвращения, лечения, уменьшения тяжести, замедления развития и/или облегчения симптома неопластического заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для прекращения роста и/или замедления роста новообразования или рака. В некоторых вариантах осуществления «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для ингибирования репликации и/или индукции гибели одной или нескольких неопластических или раковых клеток. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники, особенно в свете подробного описания, представленного в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточно высокое, чтобы обеспечить эффективный терапевтический эффект, и количество, достаточно низкое, чтобы минимизировать нежелательные побочные реакции. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства может варьировать от субъекта к субъекту, часто в зависимости от возраста, массы тела, общего состояния здоровья субъекта, тяжести состояния, которое лечат, и конкретной комбинации вводимых препаратов. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество определяют эмпирически. Соответственно, терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, используемого для лечения субъекта, может быть определено рядовым специалистом в данной области техники, например, на основании количеств, эффективных в исследованиях на животных или в клинических исследованиях, опыта врача и предлагаемых диапазонов доз или руководств по дозировке.
В некоторых вариантах осуществления конъюгат связывающего агента и лекарственного средства (например, конъюгат связывающего агента и лекарственного средства в фармацевтической композиции) применяют в подходящем терапевтически эффективном количестве или дозе (например, в подходящем объеме и концентрации, которые иногда частично зависят от конкретного пути введения). В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства выбирают из одной или нескольких доз примерно от 0,01 мг/кг (например, на кг массы тела субъекта) до 500 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 500 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 400 мг/кг, от 0,01 мг/кг до 300 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 300 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 200 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 150 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 75 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 25 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 5 мг/кг, от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг, промежуточных количеств, и их комбинаций. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства включает одну или несколько доз примерно 10 мг/кг, 9 мг/кг, 8 мг/кг, 7 мг/кг, 6 мг/кг, 5 мг/кг, 4 мг/кг, 3 мг/кг, 2 мг/кг, 1 мг/кг, 0,9 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,2 мг/кг и 0,1 мг/кг, промежуточные количества и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства составляет от примерно 0,1 мг/кг до 100 мг/кг или примерно от 1 мг/кг до 50 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления применение терапевтически эффективного количества конъюгата связывающего агента и лекарственного средства или фармацевтической композиции, содержащей конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, включает применение подходящей дозы с частотой или интервалом, которые необходимы для получения эффективного терапевтического результата. В некоторых вариантах осуществления изобретения применение терапевтически эффективного количества конъюгата связывающего агента и лекарственного средства или фармацевтической композиции, содержащей конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, включает применение подходящей дозы ежечасно, каждые два часа, каждые 4 часа, каждые 6 часов, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, шесть раз в неделю, пять раз в неделю, четыре раза в неделю, три раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, в их сочетаниях и/или через регулярные или нерегулярные интервалы, и/или просто с частотой или интервалом по мере необходимости или по рекомендации медицинского работника. В некоторых вариантах осуществления эффективный терапевтический результат может быть определен путем мониторинга количества, размера, жизнеспособности, роста, митоза или метастазирования рака, неопластического роста или раковых клеток у субъекта. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления уменьшение или снижение количества, жизнеспособности, размера, роста, митоза или метастазирования неопластических или раковых клеток у субъекта считается эффективным терапевтическим результатом.
Наборы
Фармацевтическая композиция, содержащая количество или дозу конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, при необходимости может быть предоставлена в наборе, упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или несколько доз связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления набор включает упаковку и/или дозирующее устройство. Неограничивающие примеры упаковки включают металлический, стеклянный или пластиковый контейнер, или блистерную упаковку, которая содержит описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства или композицию. В некоторых вариантах осуществления набор включает дозирующее устройство, такое как шприц или ингалятор. К упаковке и/или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по применению. К упаковке или дозатору может также прилагаться уведомление, связанное с контейнером, в форме, предписанной государственным агентством, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, причем это уведомление отражает одобрение агентством формы лекарственного средства для человеческого или ветеринарного применения. Таким уведомлением, например, может быть маркировка, одобренная Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США для рецептурных препаратов, или одобренный вкладыш продукта.
В некоторых вариантах осуществления набор или упаковка содержит количество конъюгата связывающего агента и лекарственного средства, достаточное для лечения пациента от 1 дня до 1 года, от 1 дня до 180 дней, от 1 дня до 120 дней, от 1 дня до 90 дней, от 1 дня до 60 дней, от 1 дня до 30 дней, 1-24 часа, 1-12 часов, 1-4 часа или для промежутка времени между ними.
Набор при необходимости включает этикетку продукта и/или один или несколько упаковочных вкладышей, которые предоставляют описание компонентов или инструкции по применению in vitro, in vivo или ex vivo компонентов в нем. Примерные инструкции включают инструкции по диагностическому методу, протоколу лечения или терапевтическому режиму. В некоторых вариантах осуществления набор содержит упаковочный материал, который относится к физической структуре, содержащей компоненты набора. Упаковочный материал может обеспечивать стерильность компонентов и может быть изготовлен из материала, обычно используемого для таких целей (например, бумаги, гофрированного волокна, стекла, пластика, фольги, ампул, флаконов, тюбиков и т.д.). Этикетки или вкладыши продуктов включают «печатные материалы», например, бумагу или картон, или отдельные или прикрепленные к компоненту, набору или упаковочному материалу (например, коробке), или прикрепленные к ампуле, пробирке или флакону, содержащему компонент набора. Этикетки или вкладыши могут дополнительно включать машиночитаемый носитель, оптический диск, такой как CD- или DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, магнитную ленту, или электрические носители данных, такие как RAM и ROM, или их гибриды, такие как магнитные/оптические. носители данных, флэш-накопители или карты памяти. Этикетки или вкладыши продуктов могут включать идентифицирующую информацию об одном или нескольких компонентах в них, количестве доз, клинической фармакологии активного ингредиента (ингредиентов), включая механизм действия, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД). Этикетки или вкладыши продуктов могут включать идентифицирующую информацию о производителе, номера партий, местонахождение производителя, дату, информацию об указанном состоянии, расстройстве, заболевании или симптоме, для лечения которых может использоваться компонент набора. Этикетки или вкладыши продуктов могут включать инструкции для клинициста или для субъекта по использованию одного или нескольких компонентов набора в способе, протоколе лечения или терапевтической схеме. Инструкции могут включать количество доз, частоту или продолжительность, а также инструкции для практического применения любого из способов, протоколов лечения или терапевтических режимов, изложенных в настоящей заявке. Поэтому наборы по изобретению могут дополнительно включать этикетки или инструкции для практического применения любого из способов и применений изобретения, описанных в настоящей заявке. Этикетки или вкладыши продуктов могут включать информацию о потенциальных побочных эффектах и/или предупреждения.
Примеры
Пример 1. Получение антител
Чтобы вызвать антительный ответ против cMET, мышей иммунизировали cMET-Fc или сМЕТ пептидом, как описано на фиг. 1 и 2. В некоторых вариантах осуществления пептиды, полученные из стратегических областей, отбирали для иммунизации. На фиг. 3 показан пример структурной петли на МЕТ, которая вдохновила на дизайн пептида 3. Были получены селезенки от иммунизированных мышей, и спленоциты были слиты с подходящим партнером гибридизации для получения гибридом с использованием стандартного протокола. Выделяли клоны гибридомы, и среду гибридомы тестировали на связывание с MET и/или на способность к индукции интернализации cMET на линиях раковых клеток человека с помощью проточной цитометрии (фиг. 4). Отобранные гибридомные антитела отбирали по их способности индуцировать деградацию МЕТ (фиг. 5) или неспособности индуцировать фосфорилирование ERK (фиг. 6). Наилучшая гибридома F6B1P3D12 была депонирована в Американскую коллекцию типовых культур, Патентный депозитарий 10801 University Boulevard, Манассас, Вирджиния 20110-2209 США 20 марта 2019. Депозит был осуществлен в соответствии с положениями Будапештского договора о международном признании депозита микроорганизмов для целей патентной процедуры и правилами к ней (Будапештский договор). Номер АТСС пока не присвоен.
Были проведены дополнительные анализы для выбора идеальных кандидатов на антитела против cMET. Например, антитела против cMET были протестированы на видовую перекрестную реактивность путем определения способности антитела связываться с cMET человека, cMET обезьяны (например, Macaca fascicularis, то есть Cynomolgus Macaque), cMET крысы и cMET мыши, путем анализа с помощью ИФА (фиг. 7 и таблица 11). Также оценивали период полужизни in vivo и другие фармакокинетические характеристики (данные не показаны). Эффективность и специфичность конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC) также определяли на линиях клеток с высокой, средней и отрицательной экспрессией cMET с использованием антител против cMET, которые были конъюгированы с MMAF (фиг. 9 и 15, таблицы 11 и 12). ADC тестировали на эффективность in vivo с использованием модели ксенотрансплантата MKN45.
Пример 2. Обзор характеристик выбранных гуманизированных моноклональных связывающих агентов
Были созданы гуманизированные и моноклональные связывающие агенты с переключением изотипа, которые включают CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи моноклонального антитела мыши P3D12. Шестнадцать различных комбинаций тяжелой цепи (HC) и легкой цепи (LC) были протестированы на растворимость в ФБР, связывание с cMET человека, связывание с cMET крысы, аффинность связывания с cMET человека и крысы, при определении с помощью поверхностного плазмонного резонанса (ППР), наличие агонистической активности и деградации cMET сообщается как платформа Meso Scale Discovery (MSD). Результаты представлены в таблице 12 ниже.
Авторы изобретения выбрали моноклональное гуманизированное антитело изотипа IgG2, содержащее гуманизированную вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 47 и гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO:108, в качестве примерного гуманизированного антитела против cMET, названного hD12, и использовали антитело в следующих примерах.
Пример 3. Анализы связывания
Примерное гуманизированное антитело против cMET, hD12, содержащее гуманизированную тяжелую цепь SEQ ID NO:108 и последовательности гуманизированной легкой цепи SEQ ID NO: 47, стохастически конъюгировали с пятью примерными полезными нагрузками (то есть полезными нагрузками согласно химическим формулам II, IV, VI, VII и XI), где каждая полезная нагрузка содержит пирролобензодиазепиновый токсин и связывающую группу. В этом примере связывающие группы нагрузки были стохастически связаны с антителом hD12 с использованием дисульфидной химии. Вкратце, антитело hD12 сначала подвергали восстановлению глутатионом (GSH), непрореагировавший GSH удаляли, и связывающую группу, которая включает реакционноспособную малеимидную группу, подвергали взаимодействию с одной или несколькими свободными сульфгидрильными группами (т.е. тиольными группами) на антителе. Используя этот подход, одну или несколько нагрузок ковалентно связывали с антителом hD12 в случайных положениях, занимаемых остатком цистеина. Соответственно, этот способ был обозначен как стохастическая конъюгация.
Полученные в результате конъюгаты антитело hD12-лекарство (т.е. hD12-II (антитело hD12, присоединенное к нагрузке химической формулы II); hD12-IV (антитело hD12, присоединенное к нагрузке химической формулы IV); hD12-VI (антитело hD12, присоединенное к нагрузке химической формулы IV); hD12-VII (антитело hD12, присоединенное к нагрузке химической формулы VII), а hD12-XI (антитело hD12, присоединенное к нагрузке химической формулы XI)) анализировали на связывание с присоединенным к планшету cMET с помощью ИФА. Деносумаб, конъюгированный с каждой из пяти нагрузок, использовали в качестве отрицательного контроля, поскольку моноклональное антитело Деносумаб специфически связывается с лигандом RANK (RANKL) и не связывается с cMET. Результаты исследования связывания ИФА показаны на фиг. 17A и 17B. Не было значительных различий в связывании 5 разных конъюгатов лекарственного средства hD12 с cMET. Конъюгаты Деносумаба изотипического контроля не связывались с cMET, как ожидалось.
Материалы: 384-луночные планшеты с высоким связыванием (Thermo Fisher #: 8755), блокирующий буфер (SkyTek Lab # AAA500), рекомбинантный человеческий c-Met-10X His (1,04 мг/мл, внутренний препарат компании, серия # 140924TA), антитело к легкой цепи каппа человека, конъюгированное с пероксидазой хрена (1 мг/мл, Brthyl # AP80-219P), 1x KPL промывающий буфер в воде (20x, 200 мл, KPL # 50-63-01), TMB (100 мл, KPL # 53-00-00), и останавливающий раствор (Cell Signaling # 7002L).
Пример 4. Анализы цитотоксичности
Цитотоксичность пяти конъюгатов антитело hD12-лекарственное средство из Примера 3 тестировали на клетках, экспрессирующих различные уровни поверхностного cMET. Деносумаб, конъюгированный с каждой из пяти типичных нагрузок, использовали в качестве отрицательного контроля (данные не показаны). Конъюгаты деносумаба практически не влияли на лизис клеток в клеточных линиях, экспрессирующих cMET.
Результаты анализа цитотоксичности показаны на фиг. 18A-18E и 19A-19F. Тестируемыми линиями клеток были SNU-1 (ATCC, отсутствие экспрессии cMET, фиг. 18A), SNU-16 (ATCC, средняя экспрессия cMET, фиг. 18B), SNU-620 (KCLB, высокая экспрессия cMET, фиг. 18C), MKN-45 (DSMZ, высокая экспрессия cMET, фиг. 18D), H441 (ATCC, средняя экспрессия cMET, фиг. 19A), H1373 (ATCC, средняя экспрессия cMET, фиг. 19B), H1975 (ATCC, средняя экспрессия cMET, фиг. 19C), SNU-5 (ATCC, высокая экспрессия cMET, фиг. 19D) и H1573 (ATCC, средняя экспрессия cMET, фиг. 19E). hD12-II и hD12-VII показали немного более высокую активность в некоторых линиях клеток, экспрессирующих cMET со средним и высоким уровнем.
Пример 5. Исследования с помощью ксенотрансплантатов
Два исследования с ксенотрансплантатами in vivo проводили для оценки эффективности пяти конъюгатов антитела hD12 и лекарственного средства из Примера 3 (т.е. hD12-VI, hD12-II, hD12-VII и hD12-XI). Следует отметить, что термины hD12-vc-XI, hD12-vc-VI, hD12-vc-II, hD12-vc-VII и hD12-vc-IV, как показано на фиг. 20-22, используются как синонимы с терминами hD12-XI, hD12-VI, hD12-II, hD12-VII и hD12-IV соответственно. Кроме того, Деносумаб-* (например, Деносумаб-II) используется как синоним терминов Деносумаб-vc-* (например, Деносумаб-vc-II), как показано на фигурах. Обозначение «vc» не имеет никакого значения. Термин «Деносумаб-II» относится к моноклональному антителу «Деносумаб», присоединенному к нагрузке химической формулы II.
Первое исследование ксенотрансплантата H1975 in vivo проводили на десяти мышах (Nu/nu: (Charles River)) в каждой группе. Каждую мышь инокулировали клетками H1975 с последующим лечением одним из указанных конъюгатов антитела и лекарства или ФБР. Конъюгаты антитело-лекарство применяли путем однократной внутривенной инъекции в хвостовую вену в день 1. Были протестированы две различные дозы (0,5 мг/кг и 0,125 мг/кг) каждого конъюгата антитела и лекарственного средства. Деносумаб-II использовали в качестве отрицательного контроля. Объем и массу опухоли измеряли 3 раза в неделю. Результаты исследования ксенотрансплантата H1975 in vivo показаны на фиг. 20A-20G.
Все животные хорошо переносили конъюгаты антитела и лекарственного средства. Ни в одной из групп не наблюдалось значительной потери массы тела (например, см. фиг. 20B). hD12-VII показал наивысшую эффективность при обеих концентрациях доз из всех протестированных ADC (фиг. 20A и 20F). hD12-II и hD12-VI были немного менее эффективны в группе с низкой дозой (0,125 мг/кг) (фиг. 20E и 20D), чем hD12-VII. hD12-3315 и hD12-XI были наименее эффективными в группе с низкой дозой (фиг. 20G и 20C). Изотипический контроль Деносумаб-II показал некоторую эффективность в дозе 0,5 мг/кг. Возможно, что Деносумаб показал ингибирование роста опухоли, потому что H1975 имеет сигнальный путь RANK-RANKL (Journal of Thoracic Oncol., 2014, 9 (3) 345-54). Таким образом, все пять конъюгатов лекарственного средства-hD12 показали значительную эффективность против ксенотрансплантатов H1975. hD12-VII, hD12-II и hD12-VI показали самую высокую эффективность лечения, при этом VII немного превзошел два других.
Второе исследование ксенотрансплантата H1373 in vivo было проведено для дополнительной оценки эффективности пяти конъюгатов антитело hD12-лекарственное средство из Примера 3 (т.е. hD12-VI, hD12-II, hD12-VII и hD12-XI). Исследование ксенотрансплантата H1373 in vivo проводили с использованием десяти мышей (Nu/nu: (Charles River)) в каждой группе. Каждую мышь инокулировали клетками H1373 с последующим лечением одним из указанных конъюгатов антитела и лекарственного средства или ФБР. Конъюгаты антитела и лекарственного средства вводили однократно путем внутривенной инъекции в хвостовую вену на день 7. Тестировали две разные дозы (0,5 мг/кг и 0,125 мг/кг) каждого конъюгата антитела и лекарственного средства. Деносумаб-II использовали в качестве отрицательного контроля. Объем и массу опухоли измеряли 3 раза в неделю. Результаты исследования ксенотрансплантата H1373 in vivo показаны на фиг. 21A-213 и 22.
Все животные хорошо переносили конъюгаты антитела и лекарственного средства. Ни в одной из групп не наблюдалось значительной потери массы тела (например, см. фиг. 22). Как видно из первой модели ксенотрансплантата H1975, hD12-VII (фиг. 21D) показал немного лучшую эффективность в группе с низкой дозой (0,125 мг/кг) по сравнению с hD12-II и hD12-VI (фиг. 21C и 21B). hD12-IV был наименее эффективным лекарственным средством, как наблюдалось ранее (фиг. 21E).
Пример 6. Фармакокинетические исследования на мышах
Период полужизни в циркуляции конъюгатов hD12-лекарственного средства из Примера 3 (т.е. hD12-VI, hD12-II, hD12-VII и hD12-XI) оценивали в 5 группах по 3 мыши в течение 72 часов. Каждая группа мышей получала одну внутривенную инъекцию 1 мг/кг одного из hD12-II, hD12-IV, hD12-VI, hD12-XI или Деносумаба-II. Кровь брали через 0,5 часа, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа. Образцы сыворотки были приготовлены и проанализированы на количество каждого из указанных конъюгатов антитела и лекарственного средства (фиг. 23). Сывороточные антитела улавливали анти-Fc-специфическим антителом и выявляли с помощью козьего антитела против человеческого IgG (H + L), конъюгированного с пероксидазой хрена.
Пример 7. Сайт-специфическая конъюгация нагрузки с hD12
Кодирующие области hD12 были мутированы в различных сайтах, чтобы ввести остаток цистеина в константную область тяжелой цепи антитела IgG2, чтобы получить вариант антител hD12 hD12-T289C (T в положении 289, замененный на цистеин), hD12-V442C (V в положение 442, замененный на цистеин), hD12-V282C (V в положении 282, замененный на цистеин), hD12-S119C (S в положении 119, замененный на цистеин). Точки мутации находятся в константной области hD12 и определены в соответствии с системой нумерации ЕС, как описано у Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969). PMID: 5257969. Нагрузка химической формулы II была сайт-специфически конъюгирована с каждым из мутантных остатков цистеина с использованием малеимидной химии. Качество и степень конъюгации оценивали путем определения общего извлечения, содержания агрегатов, содержания мономеров и отношения лекарственное средство-антитело (DAR). Оптимальная конъюгация наблюдалась для конъюгатов hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II. Относительную аффинность связывания этих трех сайт-специфических конъюгатов для cMET сравнивали со стохастически конъюгированным hD12-II с использованием ИФА связывания cMET, как описано в Примере 3. Результаты анализа связывания cMET показаны на Фигурах 24A и 24B. Все сайт-специфические соединения успешно связываются с человеческим cMET с аналогичной аффинностью. Сайт-специфические конъюгаты связываются с аналогичной или немного лучшей аффинностью, чем стохастически связанный hD12-II.
Пример 8. Оценка цитотоксичности сайт-специфических конъюгатов с клеточными линиями, экспрессирующими cMET
Авторы изобретения оценили цитотоксическую активность сайт-специфически связанных конъюгатов II (т.е. hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II) по сравнению со стохастически связанным hD12-II в качестве эталона, против восьми cMET экспрессирующих клеточных линий SNU-16 (фиг. 25B), SNU-620 (фиг. 25C), MKN-45 (фиг. 25D), NCI-N87 (фиг. 25E), SNU-5 (фиг. 26A), H1373 (фиг. 27A), H1573 (фиг. 27B), H1975 (фиг. 27C) и сМЕТ-отрицательной клеточной линии SNU-1 (фиг. 25A). Результаты цитотоксичности суммированы на фиг. 25F, 26B и 27E. Вводимые дозы указаны на фиг. 25G, 26C и 27D.
Все сайт-специфически конъюгированные антитела показали цитотоксичность, сопоставимую со стохастически связанным контролем hD12-II, против линий клеток MKN-45, SNU-620, SNU-5, SNU-16, NCI-N87 и H1975. Значение EC50 для сайт-специфических конъюгатов не может быть определено для клеточных линий H1373 и H1573 из-за сложных кривых лизиса, которые значительно отличаются от сигмоидальных кривых. Сложная форма кривых лизиса была более выраженной для сайт-специфических конъюгатов и повторялась в двойных экспериментах. В целом цитотоксическая активность сайт-специфических конъюгатов hD12 оказалась лучше, чем у стохастически конъюгированных hD12-II.
Пример 9. Анализ ксенотрансплантата сайт-специфических конъюгатов in vivo
Сайт-специфические конъюгаты hD12-T289C-II, hD12-V442C-II и hD12-V282C-II и стохастически связанный hD12-II оценивали на модели ксенотрансплантата опухоли H1975 (средняя экспрессия cMET). Деносумаб-II использовали в качестве отрицательного контроля. Каждой мыши инокулировали клетки H1975 (день 0) с последующим лечением одним из указанных конъюгатов антитела и лекарственного средства или ФБР. Конъюгаты антитела и лекарственного средства вводили однократно внутривенной инъекцией в хвостовую вену на 14 день после инокуляции опухолевых клеток. Были протестированы две разные дозы (0,5 мг/кг и 0,125 мг/кг) каждого конъюгата антитела и лекарственного средства. Для каждой обработки тестировали по десять мышей. Объем и массу опухоли измеряли 3 раза в неделю. Результаты исследования ксенотрансплантата H1975 in vivo показаны на фиг. 28A-28C.
Все группы высоких доз с сайт-специфическими ADC и стохастически связанным II (0,5 мг/кг) показали высокую эффективность на модели H1975. Опухоли полностью регрессировали (фиг. 28A-28C). Группы с низкой дозой (0,125 мг/кг) показали регресс опухоли с hD12-II (стохастический) и hD12-T289C-II, причем hD12-V422C-II был наиболее эффективным. hD12-V282C-II оказался наименее эффективным. Контрольный Деносумаб показал умеренную эффективность в высокой дозе, что также было замечено в предыдущей модели H1975, протестированной со стохастически конъюгированными ADC. Все вводимые испытуемые препараты хорошо переносились, и значительной потери массы тела не наблюдалось (фиг. 29).
Пример 10. Фармакокинетика у крыс с сайт-специфическими конъюгатами hD12 (определение общих антител)
Период полужизни в кровотоке сайт-специфичных конъюгатов hD12 hD12-V422C-II, hD12-V282C-II и hD12-T289C-II оценивали на крысах в течение 21 дня. Каждая группа крыс (3 крысы на группу) получала одну внутривенную инъекцию 1 мг/кг указанного конъюгата антитела и лекарственного средства (фиг. 30). Кровь брали через 0,5 часа, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 168 часов, 312 часов и 480 часов после инъекции. Уровни антител в образцах сыворотки анализировали в ФК ИФА с использованием захватывающего антитела (анти-Fc-специфического) и козьего антитела против человеческого IgG (H + L) - детектирующего антитела с пероксидазой хрена. Результаты суммированы на фиг. 31. Фармакокинетические (ФК) параметры сайт-специфических конъюгатов определяли с помощью программного обеспечения WinNonlin. Все 3 сайт-специфических конъюгата показали сходную форму кривых зависимости концентрации от времени. Расчетный период полужизни составлял от 12 до 18 дней. Варианты нельзя было отличить друг от друга только на основании общих данных фармакокинетики антител. На основании результатов этого эксперимента нет значительных фармакокинетических различий между hD12-V422C-II, hD12-V282C-II и hD12-T289C-II.
Пример 11. Переносимость для приматов, не являющихся людьми
Стохастически связанный hD12-II и сайт-специфические варианты hD12-V282C-II и hD12-T289C-II были протестированы в количествах до 1 мг/кг на переносимость у нечеловеческих приматов. В целом все конъюгаты антитела и лекарственного средства переносились хорошо. К концу исследования (21 день) серьезной потери массы тела не наблюдалось.
Пример 12. Модели, методы и результаты PDX
Ксенотрансплантаты, полученные от пациента (PDX), представляют собой модели рака, где ткань или клетки опухоли пациента имплантируют иммунодефицитной мыши. Модели PDX часто используют для создания среды, напоминающей естественный рост рака, для изучения его прогрессирования и лечения. Для оценки эффективности hD12-T289C-II использовали несколько PDX моделей рака желудка, колоректального рака и рака головы и шеи (H&N) Crown Bio HuPrime (зарегистрированная торговая марка). Были выбраны модели PDX, которые различались по экспрессии c-Met (от низкой до высокой).
Вкратце, самкам бестимусных мышей BALB/c в возрасте 14-15 недель подкожно инокулировали в правый бок фрагмент первичной опухоли человека (рак желудка, колоректальный рак или рак H&N, размером 2-3 мм) для развития опухоли. Мышей рандомизировали и распределяли в группы (6 групп лечения), когда размер опухоли достигал среднего объема 200 мм3. Каждая группа состояла из 10 мышей. Испытуемые вещества вводили внутривенно в виде однократной дозы мышам с опухолью, начиная с 0 дня. При необходимости вводили вторую дозу. Нецелевое антитело (Секукинумаб), связанное с полезной нагрузкой химической формулы II, (Секукинумаб-II) вводили в дозе 1 мг/кг. hD12-T289C-II вводили в виде однократной дозы 1,0 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,25 и 0,125 мг/кг, за исключением случаев, указанных на фиг. 34. В контрольной группе с применением растворителя вводили однократно внутривенно дозу 1x ФБР.
После рандомизации размер опухоли измеряли штангенциркулем дважды в неделю в двух измерениях. Объем опухоли (мм3) рассчитывали по TV = 0,5a x b2, где a и b - длинный и короткий диаметры поверхности опухоли. Массу тела измеряли и регистрировали вместе с измерениями опухоли.
Затем размер опухоли использовали для расчета TGI% по следующей формуле: TGI% = ((среднее(C) - среднее (C0)) - (среднее(T)- среднее(T0)) / (среднее(C) - среднее (C0)) * 100%, где T - текущее значение в группе; T0 - текущее начальное значение в группе; C - значение в контрольной группе; C0 - начальное значение в контрольной группе.
Результаты исследований PDX показаны на фиг. 32 и 33. Каждая точка данных представляет 1 группу моделей PDX, состоящую из 10 мышей, инокулированных одной опухолью PDX. TGI% рассчитывали, как описано выше. Мышам вводили носитель (ФБР) или Секукинумаб-II в качестве отрицательного контроля. Объем опухоли (ось Y) определяли с течением времени (т.е. дни, ось X; фиг. 33C). Результаты на фиг. 32 и 33 показывают, что hD12-T289C-II эффективно ингибирует рост опухолевых тканей человека, происходящих от рака желудка, колоректального рака или рака H&N, дозозависимым образом.
Пример 13
У человека отмечены множественные метастатические карциномы размером 2 см или более, присутствующие в печени и легких. Биопсию проводили, чтобы определить, экспрессируют ли клетки карциномы cMET на своей клеточной поверхности. Наличие экспрессии cMET на клеточной поверхности подтверждают результатами биопсии.
Субъекту-человеку вводят описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства, который специфически связывается с внеклеточным доменом cMET человека. Связывающий агент при необходимости содержит константные области тяжелой цепи каппа и IgG2 человека, вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 41 и вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 98. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства вводят в дозе 15 мг/кг внутривенно в объеме 100 мл в течение 1 часа один раз в сутки в течение шести недель. Наличие, размер и жизнеспособность опухолей определяют с помощью контрольной биопсии и ультразвукового исследования. Размер и количество опухолей значительно уменьшаются после 2 недель лечения. Установлено, что после шести недель лечения у субъекта наступает ремиссия.
Пример 14
У человека отмечена колоректальная аденокарцинома, имеющая солидную опухоль диаметром 2 см. Субъекту-человеку вводят описанный в настоящей заявке конъюгат связывающего агента и лекарственного средства. Связывающий агент из конъюгата связывающего агента и лекарственного средства представляет собой моноклональное гуманизированное антитело изотипа IgG2, содержащее вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 47 и вариабельную область гуманизированной тяжелой цепи SEQ ID NO: 108. Лекарственное средство из конъюгата связывающего агента и лекарственного средства представляет собой полезную нагрузку, имеющую структуру химической формулы II. Связывающий агент вводят в дозе 1 мг/кг внутривенно в объеме 50 мл в течение 30 минут один раз в день в течение шести недель. После двух недель лечения размер опухоли уменьшается более чем на 50%. Установлено, что после шести недель лечения у субъекта наступила ремиссия.
Пример 15. Последовательности cMET
SEQ ID NO: 109 (cMET человека - UniProtKB - P08581 (MET_HUMAN)).
* Остатки E168 и N375 выделены жирным шрифтом и подчеркнуты.
SEQ ID NO: 110 (Rat cMET-UniProtKB - P97523 (MET_RAT))
SEQ ID NO: 111 (Мышиный cMET- UniProtKB - P16056 (MET_MOUSE))
SEQ ID NO: 112 (Собачий cMET)
SEQ ID NO: 113 (Macaca mulatta, Rhesus cMET - NCBI эталонная последовательность: NP_001162100.1)
Пример 16. Гуманизированное моноклональное антитело hD12
SEQ ID NO: 114. Последовательность тяжелой цепи hD12
SEQ ID: 115. Последовательность легкой цепи hD12
SEQ ID NO: 116. Последовательность тяжелой цепи hD12 T289C (Остаток C289 подчеркнут)
Каждый патент, заявка на патент, публикация или любая другая ссылка или документ, цитируемые в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей полноте. В случае конфликта описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу.
Цитирование любого патента, заявки на патент, публикации или любого другого документа не является признанием того, что что-либо из вышеперечисленного является уместным предшествующим уровнем техники, а также не является признанием в отношении содержания или даты этих публикаций или документов.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит это изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы на практике или при тестировании настоящего изобретения, подходящие методы и материалы описаны в настоящей заявке.
Все раскрытые в настоящей заявке признаки могут быть объединены в любой комбинации. Каждая функция, раскрытая в описании, может быть заменена альтернативной функцией, служащей той же, эквивалентной или аналогичной цели. Таким образом, если специально не указано иное, раскрытые признаки (например, антитела) являются примером рода эквивалентных или подобных признаков.
В контексте настоящего описания все числовые значения или числовые диапазоны включают целые числа в пределах таких диапазонов и доли значений или целые числа в пределах диапазонов, если контекст явно не указывает иное. Кроме того, когда здесь описывается список значений (например, около 50%, 60%, 70%, 80%, 85% или 86%), список включает все их промежуточные и дробные значения (например, 54%, 85,4%). Таким образом, для иллюстрации ссылка на 80% или более идентичности включает 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% и т.д., а также 81,1%, 81,2%, 81,3%, 81,4%, 81,5% и т.д., 82,1%, 82,2%, 82,3%, 82,4%, 82,5% и т.д.
Ссылка на целое число с числом более (больше) или менее, чем включает любое число, большее или меньшее, чем справочное число, соответственно. Таким образом, например, ссылка менее 100 включает 99, 98, 97 и т.д. вплоть до числа один (1); а менее 10 включает 9, 8, 7 и т. д. вплоть до числа один (1).
В контексте настоящего описания все числовые значения или диапазоны включают доли значений и целые числа в таких диапазонах и доли целых чисел в таких диапазонах, если контекст явно не указывает иное. Таким образом, для иллюстрации, ссылка на числовой диапазон, такой как 1-10, включает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, а также 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5, а т. д. Ссылка на диапазон от 1 до 50, следовательно, включает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, и т.д., до 50 включительно, а также 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5 и т.д.; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5 и т. д.
Ссылка на серию диапазонов включает диапазоны, которые объединяют значения границ разных диапазонов внутри серии. Таким образом, для иллюстрации, ссылка на ряд диапазонов, например, 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-75, 75-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-400, 400-500, 500-750, 750-1000, 1000-1500, 1500-2000, 2000-2500, 2500-3000, 3000-3500, 3500-4000, 4000-4500, 4500-5000, 5500-6000, 6000-7000, 7000-8000 или 8000-9000, включает диапазоны 10-50, 50-100, 100-1000, 1000-3000, 2000-4000, и т.д.
В вышеизложенное могут быть внесены изменения без отступления от основных аспектов технологии. Хотя технология была подробно описана со ссылкой на один или несколько конкретных вариантов осуществления, специалисты в данной области техники поймут, что могут быть внесены изменения в варианты осуществления, конкретно раскрытые в этой заявке, однако эти модификации и улучшения находятся в пределах объема и сущности технологии.
Изобретение в целом раскрывается в настоящей заявке с использованием утвердительного языка для описания многочисленных вариантов осуществления и аспектов. Изобретение также конкретно включает варианты осуществления, в которых конкретный объект исключен, полностью или частично, например, вещества или материалы, этапы и условия способа, протоколы или процедуры. Например, в определенных вариантах осуществления или аспектах изобретения материалы и/или этапы способа исключены. Таким образом, даже если изобретение в целом не выражено здесь в том смысле, что оно не включает аспекты, которые не исключены явно в изобретении, тем не менее они раскрыты в настоящей заявке.
Технология, иллюстративно описанная в данном документе, подходящим образом может быть реализована на практике в отсутствие какого-либо элемента (элементов), конкретно не раскрытого в данном документе. Таким образом, например, в каждом случае в данном документе любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух других терминов. Термины и выражения, которые использовались, применяются в качестве терминов описания, а не ограничения, и использование таких терминов и выражений не исключает каких-либо эквивалентов показанных и описанных функций или их частей, и в пределах объема возможны различные модификации заявленной технологии. Термины единственного числа могут относиться к одному из или к множеству элементов, которые они модифицируют (например, «реагент» может означать один или несколько реагентов), если контекстуально не ясно, один из элементов или более одного элементов описывается. Используемый в настоящей заявке термин «примерно» относится к значению в пределах 10% от базового параметра (т.е. плюс или минус 10%), а использование термина «примерно» в начале строки значений изменяет каждое из значений (т.е. «примерно 1, 2 и 3» относятся к примерно 1, примерно 2 и примерно 3). Например, масса «около 100 граммов» может включать массы от 90 до 110 граммов. Термин «по существу» в контексте настоящего описания относится к модификатору значения, означающему «по меньшей мере 95%», «по меньшей мере 96%», «по меньшей мере 97%», «по меньшей мере 98%» или «по меньшей мере 99%». и может включать 100%. Например, композиция, которая практически не содержит X, может включать менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1% X, и/или X может отсутствовать или не обнаруживается в составе.
Таким образом, следует понимать, что, хотя настоящая технология была специально раскрыта в примерных вариантах осуществления и дополнительных функциях, специалисты в данной области могут прибегать к модификации и изменению раскрытых здесь концепций, и такие модификации и вариации рассматриваются в объеме данной технологии.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION
<120> DRUG CONJUGATES OF cMET MONOCLONAL BINDING AGENTS, AND USES
THEREOF
<130> 674562
<150> US 62/649078
<151> 2018-03-28
<160> 116
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Gly Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 2
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Gln Thr Ile Val His Gly Thr Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Glu Asn Val Gly Thr Tyr
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Glu Asn Ile Tyr Asn Thr
1 5
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn Tyr Leu Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 10
Ser Ser Val Thr Ser Asn Tyr
1 5
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 11
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Tyr
1 5 10
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 12
Ser Ser Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 13
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> X is S or T
<400> 13
Ser Ala Ser Ser Ser Val Xaa Ser Asn Tyr Leu Tyr
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 14
Gln Ser Val Thr Ser Asn Tyr
1 5
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 15
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Tyr Leu Tyr
1 5 10
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 20
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 22
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 24
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<211> 20
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 26
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Glu Ile Lys Arg
20
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 27
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 28
<211> 20
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 28
Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Glu Leu Lys Arg
20
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 29
Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 30
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 30
Gln Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Glu Leu Lys
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 31
Gln Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 32
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 32
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Glu Ile Lys
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 33
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 34
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 34
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Glu Ile Lys
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 35
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is His, Gln or Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Trp, Ser or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Ser or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Ser or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Pro or Leu
<400> 36
Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Tyr Pro Xaa Thr
1 5
<210> 37
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 37
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Gly
20 25 30
Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 38
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 39
<211> 114
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 39
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys Arg
<210> 40
<211> 110
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 40
Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser
1 5 10 15
Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr
20 25 30
Asn Thr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu
35 40 45
Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ser Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr
85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 41
<211> 109
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 42
<211> 109
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 109
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (38)..(38)
<223> Xaa is His or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (61)..(61)
<223> Xaa is Ala or Arg
<400> 44
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Xaa Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Xaa Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 45
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 45
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 46
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 46
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 47
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 47
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 48
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 49
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 49
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 50
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val Asn
1 5 10
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 51
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly
1 5
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 52
Gly Phe Asn Ile Asn Asp Tyr Phe Met His
1 5 10
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 53
Phe Asn Ile Asn Asp Tyr Phe
1 5
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 55
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 56
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asp
1 5 10
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 57
Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn
1 5
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 58
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 59
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Asn or Trp
<400> 60
Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr Xaa
1 5
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Tyr or Phe
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Asp or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Asn, Trp or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is His or Ser
<400> 61
Gly Xaa Thr Phe Thr Xaa Tyr Xaa Met Xaa
1 5 10
<210> 62
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 62
Leu Ile Trp Gly Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 63
Ile Trp Gly Gly Gly Asp Thr
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 64
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 65
Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 66
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 66
Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Lys Tyr Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 67
Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr
1 5 10
<210> 68
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 68
Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 69
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 69
Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr
1 5
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 70
Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 71
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 71
Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 72
Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 73
Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr
1 5
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 74
Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Ile Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 75
Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Ile
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Ile or Thr
<400> 76
Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Xaa
1 5
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Tyr or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Lys or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Asn or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Thr or Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Ala or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Gln or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Gly or Asp
<400> 77
Xaa Ile Xaa Pro Ser Thr Asp Xaa Xaa Glu Tyr Xaa Gln Lys Phe Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210> 78
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 78
Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 79
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 80
Asp Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 81
<211> 18
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 81
Cys Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Leu Arg Glu Ser Tyr Tyr Tyr Ala Met
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 82
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 82
Arg Gly Gly Asn Tyr Leu Arg Glu Ser Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 83
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 83
Cys Ser Lys Asp Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 84
Asp Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 85
<211> 18
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 85
Arg Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 86
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 86
Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 87
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 87
Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 88
Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 89
Cys Val Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 90
Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Phe Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 91
Arg Ser Tyr Gly Asn Phe Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Phe or Tyr
<400> 92
Cys Xaa Arg Ser Tyr Gly Asn Xaa Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Phe or Tyr
<400> 93
Arg Ser Tyr Gly Asn Xaa Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 94
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 94
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Leu Ile Trp Gly Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Glu Thr Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 95
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 95
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Lys Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ser Lys Asp Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 96
<211> 127
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 96
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
1 5 10 15
Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
20 25 30
Asn Asp Tyr Phe Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp
50 55 60
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Leu Arg Glu Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 97
<211> 127
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 97
Val Leu Ser Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
1 5 10 15
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
20 25 30
Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn
50 55 60
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Arg Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Arg Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 98
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 99
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 99
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 100
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 101
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 102
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Ile Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Gly Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Phe Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 103
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is Lys or Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (46)..(46)
<223> Xaa is Glu or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(52)
<223> Xaa is Lys or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa is Tyr or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (58)..(58)
<223> Xaa is Thr or Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> Xaa is Ser or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa is Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (103)..(103)
<223> Xaa is Tyr or Phe
<400> 103
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Xaa Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Xaa Pro Ser Thr Asp Xaa Xaa Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Xaa Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Xaa Arg Ser Tyr Gly Asn Xaa Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 104
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 105
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 105
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Asn Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 107
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 108
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 1390
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe
85 90 95
Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp
100 105 110
Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp
115 120 125
Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His
130 135 140
Val Phe Pro His Asn His Thr Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys
145 150 155 160
Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys Val
165 170 175
Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro Asp
195 200 205
His Pro Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp
210 215 220
Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu
225 230 235 240
Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Val His Ala Phe Glu Ser Asn
245 250 255
Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala Gln
260 265 270
Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Ile Asn Ser Gly Leu
275 280 285
His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg
290 295 300
Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala
305 310 315 320
Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser
325 330 335
Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp
340 345 350
Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys
355 360 365
Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg
370 375 380
Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg
385 390 395 400
Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr
405 410 415
Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly
420 425 430
Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly
435 440 445
Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln
450 455 460
Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu
465 470 475 480
Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu
485 490 495
Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys
500 505 510
Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln
515 520 525
Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys
530 535 540
Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Leu Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile
545 550 555 560
Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu
565 570 575
Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg
580 585 590
Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu
595 600 605
Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys
610 615 620
Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile
625 630 635 640
Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp
645 650 655
Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly
660 665 670
Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg
675 680 685
His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn
690 695 700
Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe
705 710 715 720
Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe
725 730 735
Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser
740 745 750
Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn
755 760 765
Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg
770 775 780
Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys
785 790 795 800
Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys
805 810 815
Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp
820 825 830
Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val
835 840 845
Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp
850 855 860
Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys
865 870 875 880
Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val
885 890 895
Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys
900 905 910
Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp
915 920 925
Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Thr Ala
930 935 940
Leu Leu Leu Leu Leu Gly Phe Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln
945 950 955 960
Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His
965 970 975
Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr
980 985 990
Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro
995 1000 1005
Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln
1010 1015 1020
Val Gln Tyr Pro Leu Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly
1025 1030 1035
Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile
1040 1045 1050
Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His
1055 1060 1065
Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu Val
1070 1075 1080
Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu
1085 1090 1095
Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu Asn
1100 1105 1110
Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu Gly
1115 1120 1125
Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu Leu
1130 1135 1140
Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu Pro
1145 1150 1155
Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr
1160 1165 1170
His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val
1175 1180 1185
Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg
1190 1195 1200
Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val
1205 1210 1215
Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu
1220 1225 1230
Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys
1235 1240 1245
Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys
1250 1255 1260
Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr
1265 1270 1275
Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr
1280 1285 1290
Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys
1295 1300 1305
Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys
1310 1315 1320
Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser
1325 1330 1335
Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn
1340 1345 1350
Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu
1355 1360 1365
Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp Thr Arg Pro
1370 1375 1380
Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser
1385 1390
<210> 110
<211> 1382
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 110
Met Lys Ala Pro Thr Ala Leu Ala Pro Gly Ile Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Thr Leu Ala Gln Arg Ser His Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Val Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
Glu Thr Pro Ile His Asn Val Val Leu Pro Gly His His Ile Tyr Leu
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Asp Lys Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ser Glu Phe Lys Thr Gly Pro Val Val Glu His Pro Asp Cys Phe
85 90 95
Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Val Ser Gly Gly Val Trp
100 105 110
Lys Asp Asn Val Asn Met Ala Leu Leu Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp
115 120 125
Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His
130 135 140
Val Leu Pro Pro Asp Asn Ala Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys
145 150 155 160
Met Phe Ser Pro Leu Ala Glu Glu Glu Ser Gly Gln Cys Pro Asp Cys
165 170 175
Val Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Leu Ser Glu Lys Asp Arg
180 185 190
Phe Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Pro Pro
195 200 205
Asp Tyr Ser Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Gln
210 215 220
Asp Gly Phe Lys Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro
225 230 235 240
Glu Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Ile His Ala Phe Glu Ser
245 250 255
Asn His Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Lys Glu Thr Leu Asp Ala
260 265 270
Gln Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Val Asp Ser Gly
275 280 285
Leu His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys
290 295 300
Arg Arg Lys Arg Ser Thr Arg Glu Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala
305 310 315 320
Ala Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Asn Leu Ala Lys Gln Ile Gly Ala
325 330 335
Ser Pro Tyr Asp Asp Ile Leu Tyr Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro
340 345 350
Asp Ser Ala Glu Pro Met Asn Arg Ser Ala Val Cys Ala Phe Pro Ile
355 360 365
Lys Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val
370 375 380
Arg Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn
385 390 395 400
Arg Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Val Arg Ser Asp Glu
405 410 415
Tyr Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met
420 425 430
Gly Arg Leu Asn His Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys
435 440 445
Gly Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met
450 455 460
Gln Val Val Leu Ser Arg Thr Ala His Phe Thr Pro His Val Asn Phe
465 470 475 480
Leu Leu Asp Ser Tyr Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro
485 490 495
Ser Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr
500 505 510
Lys Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Gly His Phe Gln Ser Cys Ser
515 520 525
Gln Cys Leu Ser Pro Pro Tyr Phe Ile Gln Cys Gly Trp Cys His Asn
530 535 540
Arg Cys Val His Ser Asn Glu Cys Pro Ser Gly Thr Trp Thr Gln Glu
545 550 555 560
Ile Cys Leu Pro Ala Val Tyr Lys Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu
565 570 575
Glu Gly Gly Thr Met Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Lys
580 585 590
Lys Asn Asn Lys Phe Asp Leu Arg Lys Thr Lys Val Leu Leu Gly Asn
595 600 605
Glu Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Thr Asn Thr Leu Lys
610 615 620
Cys Thr Val Gly Pro Ala Met Ser Glu His Phe Asn Val Ser Val Ile
625 630 635 640
Val Ser Asn Ser Arg Glu Thr Thr Gln Tyr Ser Ala Phe Ser Tyr Val
645 650 655
Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Arg Tyr Gly Pro His Ala Gly
660 665 670
Gly Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Lys Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser
675 680 685
Arg His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser
690 695 700
Asp Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Gly His Thr Val Ser Ala Glu
705 710 715 720
Phe Pro Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asp Arg Val Thr Ser Ser
725 730 735
Phe Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Val Val Ser Glu Ile His Pro Thr Lys
740 745 750
Ser Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Ile Gly Lys Asn Leu
755 760 765
Asn Ser Val Ser Thr Pro Lys Leu Val Ile Glu Val His Asp Val Gly
770 775 780
Val Asn Tyr Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Ser Ser Glu Ile Ile
785 790 795 800
Cys Cys Thr Thr Pro Ser Leu Arg Gln Leu Asp Leu Gln Leu Pro Leu
805 810 815
Lys Thr Lys Ala Phe Phe Leu Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys His Phe
820 825 830
Asp Leu Thr Tyr Val His Asp Pro Met Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro
835 840 845
Val Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Val Glu Ile Lys Gly Asp
850 855 860
Asp Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn
865 870 875 880
Lys Ser Cys Glu Asn Leu His Trp His Ser Glu Ala Leu Leu Cys Thr
885 890 895
Val Pro Ser Asp Leu Leu Lys Leu Asn Gly Gly Glu Leu Asn Ile Glu
900 905 910
Trp Lys Gln Ala Val Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln
915 920 925
Pro Asp Gln Asn Phe Ala Gly Leu Ile Ile Gly Ala Val Ser Ile Ser
930 935 940
Val Val Val Leu Leu Val Ser Gly Leu Phe Leu Trp Leu Arg Lys Arg
945 950 955 960
Lys His Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val
965 970 975
His Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro
980 985 990
Thr Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe
995 1000 1005
Pro Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ala Cys Arg
1010 1015 1020
Gln Val Gln Tyr Leu Leu Thr Asp Leu Ser Pro Ile Leu Thr Ser
1025 1030 1035
Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His
1040 1045 1050
Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Pro
1055 1060 1065
His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu
1070 1075 1080
Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu
1085 1090 1095
Leu Asp Ser Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu
1100 1105 1110
Asn Arg Ile Thr Asp Ile Glu Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu
1115 1120 1125
Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu
1130 1135 1140
Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu
1145 1150 1155
Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu
1160 1165 1170
Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln
1175 1180 1185
Val Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Val Ser Lys Lys Phe Val His
1190 1195 1200
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr
1205 1210 1215
Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys
1220 1225 1230
Glu Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val
1235 1240 1245
Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr
1250 1255 1260
Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met
1265 1270 1275
Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile
1280 1285 1290
Thr Ile Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr
1295 1300 1305
Cys Pro Asp Ala Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro
1310 1315 1320
Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Val Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile
1325 1330 1335
Ser Ser Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val
1340 1345 1350
Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser
1355 1360 1365
Leu Leu Pro Ser Gln Asp Asn Ile Asp Gly Glu Ala Asn Thr
1370 1375 1380
<210> 111
<211> 1379
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 111
Met Lys Ala Pro Thr Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Gln Arg Ser His Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Val Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Val Leu His Gly His His Ile Tyr Leu
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Asp Lys Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ser Glu Phe Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Leu
85 90 95
Pro Cys Arg Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Ser Ser Gly Gly Val Trp
100 105 110
Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Leu Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp
115 120 125
Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His
130 135 140
Val Leu Pro Pro Asp Asn Ser Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys
145 150 155 160
Met Phe Ser Pro Glu Glu Glu Ser Gly Gln Cys Pro Asp Cys Val Val
165 170 175
Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Leu Ser Glu Lys Asp Arg Phe Ile
180 185 190
Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Pro Pro Gly Tyr
195 200 205
Ser Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Gln Asp Gly
210 215 220
Phe Lys Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu Phe
225 230 235 240
Leu Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Ile His Ala Phe Glu Ser Asn His
245 250 255
Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Lys Glu Thr Leu Asp Ala Gln Thr
260 265 270
Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Val Asp Ser Gly Leu His
275 280 285
Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg Arg
290 295 300
Lys Arg Ser Thr Arg Glu Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala Tyr
305 310 315 320
Val Ser Lys Pro Gly Ala Asn Leu Ala Lys Gln Ile Gly Ala Ser Pro
325 330 335
Ser Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp Ser
340 345 350
Ala Glu Pro Val Asn Arg Ser Ala Val Cys Ala Phe Pro Ile Lys Tyr
355 360 365
Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg Cys
370 375 380
Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg Thr
385 390 395 400
Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Ser Asp Glu Tyr Arg
405 410 415
Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly Arg
420 425 430
Leu Asn Gln Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly Asp
435 440 445
Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln Val
450 455 460
Val Leu Ser Arg Thr Ala His Leu Thr Pro His Val Asn Phe Leu Leu
465 470 475 480
Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro Ser Asn
485 490 495
Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys Ile
500 505 510
Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Gly His Phe Gln Ser Cys Ser Gln Cys
515 520 525
Leu Ser Ala Pro Tyr Phe Ile Gln Cys Gly Trp Cys His Asn Gln Cys
530 535 540
Val Arg Phe Asp Glu Cys Pro Ser Gly Thr Trp Thr Gln Glu Ile Cys
545 550 555 560
Leu Pro Ala Val Tyr Lys Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu Glu Gly
565 570 575
Gly Thr Val Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Lys Asn
580 585 590
Asn Lys Phe Asp Leu Arg Lys Thr Lys Val Leu Leu Gly Asn Glu Ser
595 600 605
Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Thr Asn Thr Leu Lys Cys Thr
610 615 620
Val Gly Pro Ala Met Ser Glu His Phe Asn Val Ser Val Ile Ile Ser
625 630 635 640
Asn Ser Arg Glu Thr Thr Gln Tyr Ser Ala Phe Ser Tyr Val Asp Pro
645 650 655
Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Arg Tyr Gly Pro Gln Ala Gly Gly Thr
660 665 670
Leu Leu Thr Leu Thr Gly Lys Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg His
675 680 685
Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asp Ser
690 695 700
Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Thr Ser Asp Glu Phe Pro
705 710 715 720
Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ser Phe Ser
725 730 735
Tyr Arg Glu Asp Pro Val Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe
740 745 750
Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Ile Gly Lys Thr Leu Asn Ser
755 760 765
Val Ser Leu Pro Lys Leu Val Ile Asp Val His Glu Val Gly Val Asn
770 775 780
Tyr Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys Cys
785 790 795 800
Thr Thr Pro Ser Leu Lys Gln Leu Gly Leu Gln Leu Pro Leu Lys Thr
805 810 815
Lys Ala Phe Phe Leu Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys His Phe Asp Leu
820 825 830
Thr Tyr Val His Asn Pro Val Phe Glu Pro Phe Glu Lys Pro Val Met
835 840 845
Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Val Glu Ile Lys Gly Asn Asn Ile
850 855 860
Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Gln Ser
865 870 875 880
Cys Glu Ser Leu His Trp His Ser Gly Ala Val Leu Cys Thr Val Pro
885 890 895
Ser Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys Gln
900 905 910
Ala Val Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp Gln
915 920 925
Asn Phe Ala Gly Leu Ile Ile Gly Ala Val Ser Ile Ser Val Val Val
930 935 940
Leu Leu Leu Ser Gly Leu Phe Leu Trp Met Arg Lys Arg Lys His Lys
945 950 955 960
Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro
965 970 975
His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu
980 985 990
Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp
995 1000 1005
Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ala Cys Arg Gln Val Gln
1010 1015 1020
Tyr Pro Leu Thr Asp Leu Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser
1025 1030 1035
Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu
1040 1045 1050
Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val
1055 1060 1065
Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly
1070 1075 1080
Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn
1085 1090 1095
Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile
1100 1105 1110
Thr Asp Ile Glu Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu Gly Ile Ile
1115 1120 1125
Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu Leu Gly Ile
1130 1135 1140
Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu Pro Tyr Met
1145 1150 1155
Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr His Asn
1160 1165 1170
Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val Ala Lys
1175 1180 1185
Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp Leu
1190 1195 1200
Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys Val
1205 1210 1215
Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr
1220 1225 1230
Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met
1235 1240 1245
Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp
1250 1255 1260
Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly
1265 1270 1275
Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Ile Tyr
1280 1285 1290
Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp
1295 1300 1305
Ala Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu
1310 1315 1320
Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser Ser Ile
1325 1330 1335
Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn Ala Thr
1340 1345 1350
Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu Leu Pro
1355 1360 1365
Ser Gln Asp Asn Ile Asp Gly Glu Gly Asn Thr
1370 1375
<210> 112
<211> 1382
<212> PRT
<213> Canis lupus
<400> 112
Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Leu Val Gln Lys Ser Tyr Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Val Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Val Leu His Lys His His Ile Tyr Leu
50 55 60
Gly Ala Val Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Asp Lys Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Ser
85 90 95
Pro Cys Gln Asp Cys Ser His Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp
100 105 110
Glu Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Leu Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp
115 120 125
Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val His Arg Gly Thr Cys Gln Arg His
130 135 140
Ile Leu Pro Pro Ser Asn Ile Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys
145 150 155 160
Met Tyr Ser Ser Gln Ala Asp Glu Glu Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys
165 170 175
Val Val Ser Ala Leu Gly Thr Lys Val Leu Ile Ser Glu Lys Asp Arg
180 185 190
Phe Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Asp His Pro
195 200 205
Asp His Ser Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Gln
210 215 220
Asp Gly Phe Lys Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro
225 230 235 240
Glu Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Val His Ala Phe Glu Ser
245 250 255
Asn His Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala
260 265 270
Gln Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Val Asp Ser Gly
275 280 285
Leu His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys
290 295 300
Arg Arg Lys Arg Ser Thr Arg Glu Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala
305 310 315 320
Ala Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala His Leu Ala Lys Gln Ile Gly Ala
325 330 335
Asn Leu Asn Asp Asp Ile Leu Tyr Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro
340 345 350
Asp Ser Ala Glu Pro Met Asn Arg Ser Ala Val Cys Ala Phe Pro Ile
355 360 365
Lys Tyr Val Asn Glu Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val
370 375 380
Arg Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn
385 390 395 400
Arg Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Asn Asp Glu
405 410 415
Tyr Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met
420 425 430
Gly Gln Phe Asn Gln Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys
435 440 445
Gly Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met
450 455 460
Gln Val Val Val Ser Arg Ser Gly Leu Ser Thr Pro His Val Asn Phe
465 470 475 480
Arg Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Ala Ile Val Glu His Pro
485 490 495
Leu Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr
500 505 510
Arg Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Glu His Phe Gln Ser Cys Ser
515 520 525
Gln Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp
530 535 540
Arg Cys Val His Leu Glu Glu Cys Pro Thr Gly Ala Trp Thr Gln Glu
545 550 555 560
Val Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Glu Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu
565 570 575
Glu Gly Gly Thr Val Leu Thr Val Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg
580 585 590
Arg Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys Thr Lys Val Phe Leu Gly Asn
595 600 605
Glu Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Thr Asn Met Leu Lys
610 615 620
Cys Thr Val Gly Pro Ala Val Asn Glu His Phe Asn Ile Ser Ile Ile
625 630 635 640
Ile Ser Asn Gly Arg Gly Thr Ala Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val
645 650 655
Asp Pro Ile Ile Thr Ser Ile Ser Pro Ser Tyr Gly Pro Lys Asn Gly
660 665 670
Gly Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Lys Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser
675 680 685
Arg His Ile Ser Met Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser
690 695 700
Asp Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Ala Thr Ala Thr Glu
705 710 715 720
Phe Pro Ile Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Met Asn Ser
725 730 735
Phe Ser Tyr Gln Glu Asp Pro Ile Val Tyr Ala Ile His Pro Thr Lys
740 745 750
Ser Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Ala Val Gly Lys Asn Leu
755 760 765
Asn Ser Val Ser Val Leu Arg Met Val Ile Asp Val His Glu Thr Arg
770 775 780
Arg Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile
785 790 795 800
Cys Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu
805 810 815
Lys Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile His Ser Lys Tyr Phe
820 825 830
Asp Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro
835 840 845
Val Met Ile Ser Ile Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn
850 855 860
Asp Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn
865 870 875 880
Lys Ser Cys Glu Thr Ile Tyr Ser Asp Ser Lys Ala Val Leu Cys Lys
885 890 895
Val Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Asn Glu Leu Asn Ile Glu Trp
900 905 910
Lys Gln Ala Val Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro
915 920 925
Asp Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Ile Ser Ile Ser Thr
930 935 940
Ile Val Leu Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Trp Leu Lys Arg Lys Lys
945 950 955 960
Gln Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val
965 970 975
His Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro
980 985 990
Thr Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe
995 1000 1005
Pro Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg
1010 1015 1020
Gln Val Gln Tyr Pro Leu Thr Asp Leu Ser Pro Met Leu Thr Ser
1025 1030 1035
Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His
1040 1045 1050
Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln
1055 1060 1065
His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu
1070 1075 1080
Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu
1085 1090 1095
Leu Asp Asn Asp Asp Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu
1100 1105 1110
Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu
1115 1120 1125
Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu
1130 1135 1140
Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu
1145 1150 1155
Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu
1160 1165 1170
Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln
1175 1180 1185
Val Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His
1190 1195 1200
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr
1205 1210 1215
Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys
1220 1225 1230
Glu Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val
1235 1240 1245
Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr
1250 1255 1260
Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met
1265 1270 1275
Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile
1280 1285 1290
Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr
1295 1300 1305
Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro
1310 1315 1320
Arg Ala Glu Leu Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile
1325 1330 1335
Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val
1340 1345 1350
Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser
1355 1360 1365
Leu Leu Ser Ser Gln Asp Asn Ile Asp Gly Glu Gly Asp Thr
1370 1375 1380
<210> 113
<211> 1381
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 113
Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Val Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
Glu Thr Ala Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe
85 90 95
Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp
100 105 110
Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp
115 120 125
Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His
130 135 140
Val Phe Pro His Asn His Thr Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys
145 150 155 160
Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu Pro Asn Gln Cys Pro Asp Cys Val
165 170 175
Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro His
195 200 205
His Pro Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp
210 215 220
Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu
225 230 235 240
Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Ile His Ala Phe Glu Ser Asn
245 250 255
Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asn Ala Gln
260 265 270
Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Leu Asn Ser Gly Leu
275 280 285
His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg
290 295 300
Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala
305 310 315 320
Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser
325 330 335
Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp
340 345 350
Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys
355 360 365
Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg
370 375 380
Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg
385 390 395 400
Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr
405 410 415
Arg Ala Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly
420 425 430
Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Val Lys Gly
435 440 445
Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln
450 455 460
Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu
465 470 475 480
Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro Leu
485 490 495
Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys
500 505 510
Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln
515 520 525
Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys
530 535 540
Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Pro Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile
545 550 555 560
Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu Glu
565 570 575
Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg
580 585 590
Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu
595 600 605
Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys
610 615 620
Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile
625 630 635 640
Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp
645 650 655
Pro Ile Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly
660 665 670
Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg
675 680 685
His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn
690 695 700
Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe
705 710 715 720
Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe
725 730 735
Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser
740 745 750
Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu His
755 760 765
Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg
770 775 780
Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys
785 790 795 800
Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys
805 810 815
Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp
820 825 830
Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val
835 840 845
Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp
850 855 860
Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys
865 870 875 880
Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val
885 890 895
Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys
900 905 910
Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp
915 920 925
Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Ile Ala
930 935 940
Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln
945 950 955 960
Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His
965 970 975
Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr
980 985 990
Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro
995 1000 1005
Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln
1010 1015 1020
Val Gln Tyr Pro Leu Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly
1025 1030 1035
Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile
1040 1045 1050
Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His
1055 1060 1065
Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu Val
1070 1075 1080
Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu
1085 1090 1095
Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu Asn
1100 1105 1110
Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu Gly
1115 1120 1125
Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu Leu
1130 1135 1140
Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu Pro
1145 1150 1155
Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr
1160 1165 1170
His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val
1175 1180 1185
Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg
1190 1195 1200
Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val
1205 1210 1215
Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu
1220 1225 1230
Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys
1235 1240 1245
Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys
1250 1255 1260
Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr
1265 1270 1275
Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr
1280 1285 1290
Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys
1295 1300 1305
Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys
1310 1315 1320
Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser
1325 1330 1335
Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn
1340 1345 1350
Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu
1355 1360 1365
Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp Thr
1370 1375 1380
<210> 114
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain Sequence of hD12
<400> 114
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 115
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain sequence of hD12
<400> 115
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 116
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain sequence of hD12 T289C
<400> 116
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Cys Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<---
Claims (112)
1. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства для лечения субъекта, который имеет или предположительно имеет неопластическое заболевание, при котором экспрессируется фактор мезенхимально-эпителиального перехода (cMET), или экспрессирующий cMET рак, содержащий связывающий агент и полезную нагрузку,
где связывающий агент представляет собой:
(i) связывающий агент, содержащий
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или 2,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или KVS,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 или 27,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50 или 51,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62 или 63, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79 или 80;
(ii) связывающий агент, содержащий
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или 4,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18 или GAS,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28 или 29,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52 или 53,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64 или 65, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81 или 82;
(iii) связывающий агент, содержащий
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5 или 6,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20 или WAS,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 или 31,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54 или 55,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66 или 67, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 83 или 84;
(iv) связывающий агент, содержащий
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 или 8,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 или AAT,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 или 35,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56 или 57,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68 или 69, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85 или 86;
(v) связывающий агент, содержащий
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 9: или 10,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 24: или STS,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 или 35,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 или 59,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70 или 71, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87 или 88;
(vi) a binding agent comprising
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 или 12,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 или STS,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 или 35,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 или 59,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74 или 75, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90 или 91; или
(vii) связывающий агент, содержащий
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 или 12,
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 или STS,
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 или 35,
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 или 59,
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72 или 73, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88 или 89;
а
полезная нагрузка включает пирролобензодиазепиновый токсин и линкер;
где пирролобензодиазепиновый токсин ковалентно связан с линкером, этот линкер ковалентно связан со связывающим агентом, а связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом cMET.
2. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 1, где связывающий агент включает:
CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 или 10;
CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 или STS;
CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 или 35;
CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 или 59;
CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70 или 71, и
CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87 или 88.
3. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства для лечения субъекта, который имеет или предположительно имеет неопластическое заболевание, при котором экспрессируется cMET, или экспрессирующий cMET рак, содержащий связывающий агент и полезную нагрузку, где связывающий агент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 105, 106, 107 и 108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 46, 47, 48 и 49.
4. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 3, где последовательность легкой цепи содержит SEQ ID NO: 47, а последовательность тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 108.
5. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-4, где пирролобензодиазепиновый токсин имеет структуру химической формулы I:
,
где
Z1 и Z2 оба представляют собой N;
Z3 и Z4 оба представляют собой C;
двойные линии с пунктиром представляют собой одинарную связь или двойную связь;
n составляет от 1 до 10; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H или C1-4 алкоксил, а каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-5 алкила, C3-6 циклоалкила, C2-5 алкенила и фенила, при необходимости замещенного R5,
где R5 выбран из группы, состоящей из –NH2, –NHR6 и пиперазинила, замещенного R7, имеющего структуру
,
где R6 включает линкер, а R7 представляет собой H или C1-5 алкил;
X1 отсутствует, является защитной группой или включает линкер; X2 отсутствует, является защитной группой или включает линкер; только один из X1, X2, R1 и R2 включает линкер, а каждый из Y1 и Y2 независимо отсутствует, является ОН или SO3H;
при условии, что:
(i) когда Х1 включает линкер, представляет собой N-С,
(ii) когда Х2 включает линкер, представляет собой N-С,
(iii) когда Х1 включает защитную группу, представляет собой N-С, и
(iv) когда Х2 включает защитную группу, представляет собой N-С,
где отсутствие фрагмента указывает на его отсутствие или присутствие одного или нескольких атомов водорода для достижения необходимой валентности.
6. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства п. 5, где линкер включает структуру химической формулы A:
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину;
волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту; m составляет от 1 до 20; q составляет от 0 до 10, а E является соединительной группой.
7. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 5, где линкер включает структуру химической формулы B:
,
где
звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину; волнистой линией обозначена точка присоединения к связывающему агенту; E представляет собой соединительную группу; v составляет от 0 до 10, а u равен 0 или 1;
где в случае, если u равен 1, t составляет от 1 до 10.
8. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 5, где защитная группа имеет следующую структуру (D):
,
где звездочка указывает точку присоединения к пирролобензодиазепиновому токсину, а w составляет от 1 до 5.
9. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-4, где полезная нагрузка включает структуру, выбранную из группы, состоящей из
,
где m равен 8;
,
где m равен 8, p равен 3, а X2 представляет собой защитную группу;
,
где m равен 8;
,
где t равен 8, а v равен 1, и
,
где волнистая линия указывает точку присоединения к связывающему агенту.
10. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 9, где защитная группа X2 имеет следующую структуру (D):
,
где звездочка указывает точку присоединения к нагрузке, а w составляет от 1 до 5.
11. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по любому из пп. 1-4, где связывающий агент представляет собой антитело или его связывающий фрагмент.
12. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 11, где связывающий агент связывается специфически cMET человека, cMET обезьяны или cMET крысы.
13. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 12, где связывающий агент специфически связывается с внеклеточным доменом варианта cMET.
14. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 1, где неопластическое заболевание, при котором экспрессируется cMET, или экспрессирующий cMET рак включает карциному, саркому, нейробластому, глиобластому, миелому, лимфому, меланому или солидную опухоль или опухоль мягких тканей.
15. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 14, где неопластическое заболевание, при котором экспрессируется cMET, или экспрессирующий cMET рак включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, гепатоцеллюлярный рак, гипофарингеальный рак, рак легкого, аденокарциному, рак яичника или рак почки.
16. Конъюгат связывающего агента и лекарственного средства по п. 14, где неопластическое заболевание, при котором экспрессируется cMET, или экспрессирующий cMET рак включает аденокарциному поджелудочной железы, нейроэндокринный рак поджелудочной железы, колоректальную аденокарциному, злокачественное новообразование тонкой кишки, холангиокарциному, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), карциному щитовидной железы, рак пищевода или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП), аденокарциному желудка, гепатоцеллюлярную карциному печени, плоскоклеточную карциному головы и шеи, злокачественное новообразование женских половых путей, карциному молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, мелкоклеточную карциному легкого, карциному поверхностного эпителия яичника, ретроперитонеальную или перитонеальную саркому, аденокарциному простаты, нейроэндокринную опухоль, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта, глиобластому или неэпителиальный рак яичника.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862649078P | 2018-03-28 | 2018-03-28 | |
US62/649,078 | 2018-03-28 | ||
PCT/JP2019/013345 WO2019189453A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-03-27 | DRUG CONJUGATES OF cMET MONOCLONAL BINDING AGENTS, AND USES THEREOF |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024103191A Division RU2024103191A (ru) | 2018-03-28 | 2019-03-27 | ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНЪЮГАТЫ ИЗ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АГЕНТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ cMET, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020135303A RU2020135303A (ru) | 2022-04-28 |
RU2813828C2 true RU2813828C2 (ru) | 2024-02-19 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150071950A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-12 | Samsung Electronics Co., Ltd. | C-met targeting compound-bioactive material conjugate and use thereof |
US20150110815A1 (en) * | 2011-11-28 | 2015-04-23 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Drug conjugate comprising drug linked to human c-met antibody, and use therefor |
RU2613906C2 (ru) * | 2011-05-08 | 2017-03-21 | Легокем Биосайенсис, Инк. | Конъюгаты белок-активное вещество и способ их получения |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2613906C2 (ru) * | 2011-05-08 | 2017-03-21 | Легокем Биосайенсис, Инк. | Конъюгаты белок-активное вещество и способ их получения |
US20150110815A1 (en) * | 2011-11-28 | 2015-04-23 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Drug conjugate comprising drug linked to human c-met antibody, and use therefor |
US20150071950A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-12 | Samsung Electronics Co., Ltd. | C-met targeting compound-bioactive material conjugate and use thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
/acsmedchemlett.6b00062. * |
/bc400217g. Arnaud C. Tiberghien et al. Design and Synthesis of Tesirine, a Clinical Antibody-Drug Conjugate Pyrrolobenzodiazepine Dimer Payload, ACS Med. Chem. Lett. 2016, Vol. 7, p. 983-987, * |
Scott C. Jeffrey et al. A Potent Anti-CD70 Antibody-Drug Conjugate Combining a Dimeric Pyrrolobenzodiazepine Drug with Site-Specific Conjugation Technology, Bioconjugate Chem., 2013, Vol. 24(7), p. 1256-1263, * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7490736B2 (ja) | cMETモノクローナル結合剤の薬物複合体とその使用 | |
CN110248963A (zh) | 抗ccr7抗体药物缀合物 | |
KR102443619B1 (ko) | cMET 단일클론 결합제, 이의 약물 접합체 및 이의 용도 | |
JP2020517725A (ja) | Syndecan−1(cd138)結合剤およびその使用 | |
RU2813828C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНЪЮГАТЫ ИЗ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АГЕНТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ cMET, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
TWI841555B (zh) | cMET單株抗體結合劑的藥物接合物及其用途 | |
JP2021165268A (ja) | シンデカン−1および線維芽細胞増殖因子受容体を標的とする二重特異性結合物質を含む医薬組成物 | |
JP2020180110A (ja) | cMETモノクローナル結合剤の薬物複合体を含む医薬組成物 | |
WO2020071365A1 (en) | Bi-specific binding agents targeting syndecan-1 and fibroblast growth factor receptor | |
JP2022524074A (ja) | 抗HER2 MABと組み合わせたHER2xCD3二重特異性抗体によるがんの処置 |