KR102443619B1 - cMET 단일클론 결합제, 이의 약물 접합체 및 이의 용도 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
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Abstract
본 명세서는, 일정 구체예에서, cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 단일클론 결합제를 포함하는 조성물 및 이의 용도를 제시한다.
Description
본 발명의 구체예는 cMET에 특이적으로 결합하는 결합제를 포함하는 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 cMET는 때때로 MET 또는 간세포 성장 인자 수용체 (Hepatocyte Growth Factor) (HGFR)라고도 불리우는, 인간에서 MET 유전자 (MET 원종양유전자, 수용체 티로신 키나제)에 의해 코딩되는 단백질이다. cMET는 티로신 키나제 활성을 보유하는 단회-통과 세포 표면 수용체이다. MET 번역 생성물의 1차 단일 사슬 전구체 단백질은 번역후에 절단되어 알파 및 베타 서브유닛을 생성시키고, 이것들이 디술피드 연결되어 성숙한 세포 표면 cMET 수용체를 형성한다. cMET는 상피 기원의 세포를 비롯하여, 줄기 세포, 전구 세포 및 다른 유형의 세포 상에서 발현된다. 간세포 성장 인자/스캐터 인자 (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor)(HGF/SF) 및 이의 스플라이싱 이소폼 (NK1, NK2)이 cMET의 리간드로서 동정되었다.
cMET는 정상적인 배아 발생, 기관형성 및 상처 치유에 필수적이라고 여겨진다. 비정상적인 cMET 발현 및/또는 활성은 cMET가 종양 성장, 혈관생성, 및 전이에 관여되는 일정 신생물성 장애 및 암 (예를 들어, 신장, 간, 위, 유방 및 뇌의 암)과 연관된다. cMET의 과발현을 비롯하여, 이의 리간드의 공동 발현에 의한 이의 자가분비 활성화가 또한 종양형성에 연루된다.
본 명세서는 cMET에 특이적으로 결합하는 신규한 결합제, 단일클론 항체 및 이의 결합 부분, 이의 약학 조성물 및 이의 사용 방법을 제시한다.
일 양상에서, 본 명세서는 cMET, cMET의 세포외 도메인 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하는 결합제를 제시한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술하는 결합제는 cMET, cMET의 세포외 도메인 또는 이의 일부분을 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 cMET, 인간 이외의 영장류 cMET (예를 들어, 원숭이 cMET), 래트 cMET, 및 마우스 cMET로부터 선택된 하나 이상의 포유동물 cMET에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 cMET의 변이체 및/또는 하나 이상의 천연 발생 변이체를 포함하는 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 E168D 및/또는 N375S 변이를 포함하는 인간 cMET 변이체에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, cMET에 특이적으로 결합하는 결합제는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR-L)의 3개 폴리펩티드 서열인 CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3을 포함하고, 여기서 CDR-L1은 표 1로부터 선택되고, CDR-L2는 표 2로부터 선택되고, CDR-L3은 표 3으로부터 선택된다. 일부 양상에서, cMET에 특이적으로 결합하는 결합제는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR-H)의 3개 폴리펩티드 서열인 CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3을 포함하고, 여기서 CDR-H1은 표 6으로부터 선택되고, CDR-H2는 표 7로부터 선택되고 CDR-H3은 표 8로부터 선택된다. 일부 양상에서, cMET에 특이적으로 결합하는 결합제는 표 1에서 선택된 CDR-L1, 표 2에서 선택된 CDR-L2, 표 3에서 선택된 CDR-L3, 표 6에서 선택된 CDR-H1, 표 7에서 선택된 CDR-H2, 및 표 8에서 선택된 CDR-H3을 포함한다. 일부 구체예에서, CDR-L1은 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 14에서 선택된다. 일부 구체예에서, CDR-L2는 SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23 및 25에서 선택된다. 일부 구체예에서, CDR-L3은 SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33 및 35에서 선택된다. 일부 구체예에서, CDR-H1은 SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57 및 59에서 선택된다. 일부 구체예에서, CDR-H2는 SEQ ID NO: 63, 65, 67, 69, 73 및 75에서 선택된다. 일부 구체예에서, 표 8에서 선택되는 CDR-H3은 SEQ ID NO: 80, 82, 84, 86, 88, 91 및 93에서 선택된다. 일부 구체예에서, 결합제는 항체, 또는 이의 cMET 결합 단편이다.
일정 구체예에서, 결합제는 표 4 또는 5에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 영역, 및/또는 표 9 또는 10에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 영역을 포함한다. 표 4 또는 5의 가변 경쇄, 또는 표 9 또는 10의 가변 중쇄는 아미노산 부가, 아미노산 결실 및 아미노산 치환으로부터 선택되는 1 내지 20개, 또는 일부 구체예에서, 1 내지 10개의 아미노산 변형을 포함할 수 있고, 여기서 결합제는 cMET에 대한 특이적 결합성은 유지한다.
일정 구체예에서, 결합제는 단일클론 항체, 또는 이의 cMET 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 결합제는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 결합제는 IgD, IgE, IgA 또는 IgM의 불변 영역을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제는 인간화되고/되거나, 적어도 1개 내지 4개의 인간화 또는 인간 프레임워크 영역를 포함한다. 일정 구체예에서, 결합제는 적어도 1개 내지 4개의 마우스 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 결합제는 항체의 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFV 단편이다.
일부 양상에서 본 명세서에 기술된 결합제는 하나 또는 그 이상의 기능적 특성을 갖는다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 암 세포 상에서 cMET의 내재화를 유도하거나 또는 촉진한다. 일부 구체예에서, 결합제는 인간 암 세포 상에서 cMET의 분해를 유도하거나 또는 촉진한다. 일부 구체예에서, 결합제는 검출가능한 cMET 효현제 활성을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결합제는 이것이 결합하는 세포의 사멸을 유도하거나 또는 촉진한다. 일정 구체예에서 결합제는 항신생물제에 접합된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기술된 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기술된 결합제는 10 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 KD로 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, cMET, 또는 이의 일부분에 대한 결합제의 친화성은 10 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 KD를 포함한다.
일부 구체예에서, cMET에 특이적으로 결합하는 결합제는 다른 항원 (예를 들어, cMET, 또는 이의 일부분이 아닌 항원)에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부분을 더 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 결합제는 cMET에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 다른 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함한다.
일정 양상에서, 본 명세서는 신생물성 장애 또는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제시한다. 일 구체예에서, 방법은 대상체에서 본 명세서에 기술된 결합제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 대상체의 세포 (예를 들어, 신생물성 또는 암성 세포)를 결합제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 결합제는 대상체의 하나 이상의 세포 상에서 발현되는 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합되도록 구성된다. 일정 구체예에서, 결합제는 cMET를 발현하는 하나 이상의 세포의 유사분열을 저하, 억제 또는 감소시키고/시키거나, 사멸을 촉진 또는 유도한다. 일정 구체예에서, 신생물성 장애 또는 암은 폐 암종, 유방 암종, 난소 암종, 신장 암종, 직결장 암종, 위 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포암, 육종, 중피종, 교아세포종, 다발성 골수종, 흑색종, 전립선 및 식도 암종을 포함한다.
일부 구체예에서, 결합제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 결합제 이외에도, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 첨가제 및/또는 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 재구성 시에 포유동물에 대한 정맥내 투여에 적합한, 멸균된 동결건조 분말로서 제제화된다.
기술의 일정 양상은 하기의 구체적인 내용, 실시예, 청구항 및 도면에서 더욱 설명된다.
도면은 기술의 구체예를 예시하는 것이며 제한하는 것이 아니다. 예시의 명료함 및 용이함을 위해서, 도면은 일정 비율로 작성된 것은 아니고, 일부 예에서, 다양한 측면들이 특정한 구체예의 이해를 용이하게 하기 위해 과장되거나 또는 확대되어 도시될 수 있다.
도 1은 cMET에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 (예시적인 결합제)의 생성에 사용되는 작업 흐름의 요약을 도시한다. 선도 단일클론 Ab P3D12는 인간 Fc에 융합된 재조합의 온전한 cMET의 세포외 도메인으로 면역화된 마우스로부터 생성되었다.
도 2는 cMET에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 (예시적인 결합제)를 생성하는데 사용된 면역화 계획을 도시한다. 마우스는 초기에 표시된 바와 같이 프로인트 완전 보강제 (CFA) 중 100 ㎍의 인간 cMET-Fc 융합 단백질 (cMET-Fc), 또는 50 내지 100 ㎍의 KLH 접합된 cMET 펩티드로 복강내 (i.p.) 주사를 통해 면역화되었다. cMET-Fc는 항체의 Fc 부분에 융합된 인간 cMET의 세포외 도메인을 포함한다. cMET 펩티드는 cMET 세포외 도메인의 일부분으로부터 전략적으로 선택되었다. 면역화된 마우스는 표시된 바와 같이 불완전 프로인트 보강제 (IFA) 중 25 또는 50 ㎍의 cMET-Fc 또는 펩티드를 포함하는 하나 이상의 부스터 면역화를 받았다. 일부 마우스는 다수 부위에서 반복적 면역화 (repetitive immunizations at multiple sites) (RIMMS)를 받았다. 면역화는 Met-Fc 융합체, 펩티드, 전통적인 것 및 RIMMS를 포함하였다. 면역화된 마우스의 비장을 수득하였고 적합한 융합 파트너에 융합시켰다. 20,000개가 넘는 하이브리도마 클론을 수득하여 스크리닝하였다.
도 3은 효현제 Met-mAb 항체의 Fab (5D5 Fab) 및 HGF 베타 서브유닛 (HGFb)와 결합된 MET SEMA 도메인의 3D 구조를 도시한다. 아래 화살표는 펩티드 3을 디자인하는데 사용된 cMET의 부분의 위치를 표시한다.
도 4는 예시적인 융합체 (융합체 6B1, 플레이트 3)의 특징규명 결과를 도시한다. 항-cMet 하이브리도마는, 부분적으로, ELISA에 의해 어세이되는 cMet와의 특이적 결합성의 존재 ("MET 결합 ELISA OD450 nm"로 표시된 컬럼 참조), 및 유세포측정으로 측정되는 인간 암 세포주 상에서 cMET의 내재화를 유도하는 능력 ("FACS 기하 평균"으로 표시된 컬럼 참조)에 의해 선택되었다. 음성 대조군 미만의 FACS 기하 평균 값은 cMet의 내재화를 의미한다. 화살표는 선도 하이브리도마 F6B1P3D12를 의미한다.
도 5는 MET 분해 어세이의 결과를 도시한다. 표시된 웰로부터 단리된 항-cMet 항체 (x-축)는 중규모 (MSD) cMet 단백질 정량으로 측정하여 인간 암 세포주 상에서 cMET의 분해를 유도하는 그들 능력에 대해 시험하고 선택하였다. Met 분해의 상대적인 값은 %대조군 (대조군에 대한 백분율)으로서 y-축 상에 표시된다. 100% 대조군 미만의 값 (음성 대조군 수준)은 cMet의 내재화 및 분해를 의미한다. 분해는 단지 내재화만을 의미하는 것이 아니라, 항체 약물 접합체의 중요한 특성인 리소솜 수송을 의미한다. 화살표는 선도 하이브리도마 F6B1P3D12의 결과를 표시한다.
도 6은 세포 표면 상의 cMET와 항-cMET 항체의 결합에 의해 유도되는 ERK의 인산화를 간접적으로 측정하여 항-cMet 항체의 효현제 활성을 측정한 인산화-ERK 어세이 (P-ERK 어세이)의 결과를 도시한다. 항-cMET 항체로 생존 세포의 처리 후에 세포 용해물에서 검출된 인산화 ERK의 양 (대조군에 대한 %로서 표시, y-축)을 도시한다. 다양한 항-cMET 하이브리도마 (x-축)로부터 생성된 항-cMet 항체는 6 ㎍/mL 또는 30 ㎍/mL (x-축 상에 표시됨)에서 시험되었고, ERK의 유의한 인산화를 유도하지 않는 그들의 불능성 (즉, 증식을 유도하지 못하는 그들의 능력, 즉, 효현제 활성의 부재)에 따라 선택되었다. 선도 단일클론 항체 (mAb) P3D12는 화살표로 표시되어 있다.
도 7은 인간, 원숭이 (사이노몰거스 마카크, "사이노"), 개, 래트, 및 마우스 cMet와의 결합에 대해 ELISA로 어세이된 일정 cMet mAb의 결과를 도시한다. 모든 단일클론 항체가 인간 및 원숭이 cMet에 결합하였다. P3D12는 래트 cMET와 유의한 교차-반응성을 입증하였다. 다양한 농도의 각 항체는 x-축에 표시되어 있다. 결합된 상대적 양은 y-축 (OD450nm)에 표시되어 있다.
도 8A는 9종의 마우스 단일클론 항-cMet 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭은 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. SEQ ID NO 는 각 서열의 우측에 표시되어 있다. LC F6B1P1E2 및 F6BP3E2의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다. 또한, LC F6B1P3D12 및 F6B1P3E9의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다.
도 8B는 9종의 마우스 단일클론 항-cMet 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭은 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. SEQ ID NO 는 각 서열의 우측에 표시되어 있다. F6B1P3D12H7913 및 F6B1P3E9의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다. 또한, F6B1P1E2H7819 및 F6BP3E2의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다.
도 9A 및 9B는 누드 마우스에서 MKN45 종양 모델 (cMet+ 위암 모델)을 사용하는 표시된 항-cMET 항체 약물 접합체 (ADC) 의 효능을 평가한 생체 내 이종이식 마우스 모델의 결과를 도시한다. 동물은 2.5 mg/kg (9A) 또는 5.0 mg/kg (9B)의 ADC로 1회 처치되었다. 각각의 약물 접합된 항-cMET 결합제의 효능은 PBS 또는 관련 없는 비표적화 단일클론 항체 (IgG-ADC)와 비교된다. 종양 부피 (y-축)는 접종 후 다양한 시점에 측정하였다 (x-축, (접종 후) 일수). 종양 성장의 억제는 양성 효능을 의미한다. 항-cMET 결합제 및 비표적화 단일클론 항체 (IgG)는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합되었다.
도 10은 세포 표면 상의 cMET과 항-cMET 항체의 결합으로 유도된 ERK의 인산화를 간접적으로 측정하여 항-cMet 항체의 효현제 활성을 측정하는 인산화-ERK 어세이 (P-ERK 어세이)의 결과를 도시한다. 항-cMET 항체로 생존 세포의 처치 후 세포 용해물에서 검출된 인산화 ERK의 양 (대조군에 대한 %로 도시됨, y-축)이 도시되어 있다. P3D12로 표시된 단리된 마우스 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 x-축에 표시된 바와 같이 인간 IgG1 (P3D12(hIgG1)), 또는 인간 IgG2 (P3D12(hIgG2))의 항체 불변 영역으로 교체되었다. 각각의 항체는 x-축에 표시된 바와 같이 0.00064 ㎍/mL, 0.0032 ㎍/mL, 0.016 ㎍/mL, 0.08 ㎍/mL, 0.4 ㎍/mL, 2 ㎍/mL, 10 ㎍/mL 및 50 ㎍/mL에서 시험되었다. "대조군"은 미처리 음성 대조군을 의미한다. HGF(EC90)는 양성 대조군이고, cMet 수용체의 천연 리간드인, 간세포 성장 인자 (HGF)로 처치된 세포를 의미한다. 이 데이타는 인간 IgG2 이소타입이 검출가능한 효현제 활성을 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
도 11은 MET 분해 어세이의 결과를 도시한다. 분해는 항체 결합 시 cMET 수용체의 내재화의 척도이다. 키메라 항-cMet 항체는 중규모 (MSD) cMet 단백질 정량으로 측정되는 인간 암 세포주 상에서 cMET의 분해를 유도하는 그들 능력에 대해 시험되었다. Met 분해의 상대적 양은 %대조군 (대조군에 대한 백분율)로서 y-축 상에 표시되어 있다. 100% 대조군 미만의 값은 cMet의 내재화 및 분해를 의미한다. 키메라 항체는 x-축 상에 표시된 바와 같이 P3D12 (P3D12(마우스))로 명명된 단리된 마우스 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄의 불변 영역을 인간 IgG1 (P3D12(hIgG1)), 또는 인간 IgG2 (P3D12(hIgG2))의 항체 불변 영역으로 교체하여 생성시켰다. 각각의 항체는 x-축에 표시된 바와 같이 0.00064 ㎍/mL, 0.0032 ㎍/mL, 0.016 ㎍/mL, 0.08 ㎍/mL, 0.4 ㎍/mL, 2 ㎍/mL, 10 ㎍/mL 및 50 ㎍/mL에서 시험하였다. P3D12의 키메라 cMet 항체는 부모 마우스 P3D12 항체와 유사한 내재화/분해 활성을 보였다.
도 12는 선도 항-cMET 단일클론 결합제의 시험 및 선택을 위한 프로세스 전개의 흐름도를 도시한다.
도 13은 마우스 항-cMET 클론 P3D12의 인간화 형태의 5종의 인간화 경쇄 가변 영역의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭 및 SEQ ID NO 는 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. 5종의 독립적인 방법을 사용하여 마우스 항-cMET mAb를 인간화시켰다. 2개 방법은 동일한 결과를 제공하였고, 따라서 4종의 상이한 경쇄가 도시되어 있다.
도 14는 마우스 클론 P3D12의 인간화 형태의 5종의 인간화 중쇄 가변 영역의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭 및 SEQ ID NO 는 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. 5개의 독립적인 방법을 사용하여 마우스 항-cMET mAb를 인간화시켰다. 2개 방법이 동일한 결과를 제공하고, 따라서 16종의 상이한 결합제의 조합을 만들 수 있는 4종의 상이한 경쇄 (도 13 참조) 및 4종의 상이한 중쇄가 존재한다.
도 15는 MKN45 종양 모델 (cMet+ 위암 모델)을 사용하여 입증한 바와 같이 2.5 mg/kg (2.5 mpk), 또는 5 mg/kg (5 mpk)에서 표시된 인간화 항-cMET 항체 약물 접합체 (ADC)의 효능을 시험하는 생체 내 이종이식 마우스 모델의 결과를 도시한다. 동물은 2.5 또는 5.0 mg/kg의 표시된 ADC로 1회 처치되었다. 각각의 항-cMET 결합제의 효능은 면역계 B 세포의 표면 상에 주로 존재하는 CD20을 표적화하는 항암 단일클론 항체인 비표적화 단일클론 항체 리툭시맙 (Retux) 또는 PBS와 비교된다. 종양 부피 (y-축)는 접종 후 다양한 시점 (x-축)에 측정되었다. 종양 성장의 억제는 양성 효능을 의미한다. 항-cMET 결합제는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합되었다.
도 16은 cMET-Fc 및 돌연변이체 cMET (E168D) Fc 재조합 융합 단백질과 항-cMET 단일클론 결합제 hD12 및 MET IgG2의 결합을 도시한다. E168D 돌연변이는 소세포 폐암 (SCLC)에 존재하는 체세포 돌연변이이다. 돌연변이는 Sema 도메인에 위치되고 cMet 수용체의 항상적 활성화를 유도한다. cMet의 체세포 돌연변이의 존재비는 매우 낮다. E168D는 SCLC 환자의 0.8% 내지 3%에서 존재한다. 결합 ELISA는 인간 IgG1 Fc에 융합된 인간 cMET 또는 E168D cMET 세포외 도메인으로 수행하였다. cMET 단백질은 밤새 플레이트 상에 코팅시켰고 샘플은 염소 항-인간 IgG (H+L)-HRP를 사용해 적정하고 검출하였다. EC50은 시그모이드 용량 반응 적합도를 사용해 결정하였다.
도 2는 cMET에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 (예시적인 결합제)를 생성하는데 사용된 면역화 계획을 도시한다. 마우스는 초기에 표시된 바와 같이 프로인트 완전 보강제 (CFA) 중 100 ㎍의 인간 cMET-Fc 융합 단백질 (cMET-Fc), 또는 50 내지 100 ㎍의 KLH 접합된 cMET 펩티드로 복강내 (i.p.) 주사를 통해 면역화되었다. cMET-Fc는 항체의 Fc 부분에 융합된 인간 cMET의 세포외 도메인을 포함한다. cMET 펩티드는 cMET 세포외 도메인의 일부분으로부터 전략적으로 선택되었다. 면역화된 마우스는 표시된 바와 같이 불완전 프로인트 보강제 (IFA) 중 25 또는 50 ㎍의 cMET-Fc 또는 펩티드를 포함하는 하나 이상의 부스터 면역화를 받았다. 일부 마우스는 다수 부위에서 반복적 면역화 (repetitive immunizations at multiple sites) (RIMMS)를 받았다. 면역화는 Met-Fc 융합체, 펩티드, 전통적인 것 및 RIMMS를 포함하였다. 면역화된 마우스의 비장을 수득하였고 적합한 융합 파트너에 융합시켰다. 20,000개가 넘는 하이브리도마 클론을 수득하여 스크리닝하였다.
도 3은 효현제 Met-mAb 항체의 Fab (5D5 Fab) 및 HGF 베타 서브유닛 (HGFb)와 결합된 MET SEMA 도메인의 3D 구조를 도시한다. 아래 화살표는 펩티드 3을 디자인하는데 사용된 cMET의 부분의 위치를 표시한다.
도 4는 예시적인 융합체 (융합체 6B1, 플레이트 3)의 특징규명 결과를 도시한다. 항-cMet 하이브리도마는, 부분적으로, ELISA에 의해 어세이되는 cMet와의 특이적 결합성의 존재 ("MET 결합 ELISA OD450 nm"로 표시된 컬럼 참조), 및 유세포측정으로 측정되는 인간 암 세포주 상에서 cMET의 내재화를 유도하는 능력 ("FACS 기하 평균"으로 표시된 컬럼 참조)에 의해 선택되었다. 음성 대조군 미만의 FACS 기하 평균 값은 cMet의 내재화를 의미한다. 화살표는 선도 하이브리도마 F6B1P3D12를 의미한다.
도 5는 MET 분해 어세이의 결과를 도시한다. 표시된 웰로부터 단리된 항-cMet 항체 (x-축)는 중규모 (MSD) cMet 단백질 정량으로 측정하여 인간 암 세포주 상에서 cMET의 분해를 유도하는 그들 능력에 대해 시험하고 선택하였다. Met 분해의 상대적인 값은 %대조군 (대조군에 대한 백분율)으로서 y-축 상에 표시된다. 100% 대조군 미만의 값 (음성 대조군 수준)은 cMet의 내재화 및 분해를 의미한다. 분해는 단지 내재화만을 의미하는 것이 아니라, 항체 약물 접합체의 중요한 특성인 리소솜 수송을 의미한다. 화살표는 선도 하이브리도마 F6B1P3D12의 결과를 표시한다.
도 6은 세포 표면 상의 cMET와 항-cMET 항체의 결합에 의해 유도되는 ERK의 인산화를 간접적으로 측정하여 항-cMet 항체의 효현제 활성을 측정한 인산화-ERK 어세이 (P-ERK 어세이)의 결과를 도시한다. 항-cMET 항체로 생존 세포의 처리 후에 세포 용해물에서 검출된 인산화 ERK의 양 (대조군에 대한 %로서 표시, y-축)을 도시한다. 다양한 항-cMET 하이브리도마 (x-축)로부터 생성된 항-cMet 항체는 6 ㎍/mL 또는 30 ㎍/mL (x-축 상에 표시됨)에서 시험되었고, ERK의 유의한 인산화를 유도하지 않는 그들의 불능성 (즉, 증식을 유도하지 못하는 그들의 능력, 즉, 효현제 활성의 부재)에 따라 선택되었다. 선도 단일클론 항체 (mAb) P3D12는 화살표로 표시되어 있다.
도 7은 인간, 원숭이 (사이노몰거스 마카크, "사이노"), 개, 래트, 및 마우스 cMet와의 결합에 대해 ELISA로 어세이된 일정 cMet mAb의 결과를 도시한다. 모든 단일클론 항체가 인간 및 원숭이 cMet에 결합하였다. P3D12는 래트 cMET와 유의한 교차-반응성을 입증하였다. 다양한 농도의 각 항체는 x-축에 표시되어 있다. 결합된 상대적 양은 y-축 (OD450nm)에 표시되어 있다.
도 8A는 9종의 마우스 단일클론 항-cMet 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭은 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. SEQ ID NO 는 각 서열의 우측에 표시되어 있다. LC F6B1P1E2 및 F6BP3E2의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다. 또한, LC F6B1P3D12 및 F6B1P3E9의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다.
도 8B는 9종의 마우스 단일클론 항-cMet 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭은 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. SEQ ID NO 는 각 서열의 우측에 표시되어 있다. F6B1P3D12H7913 및 F6B1P3E9의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다. 또한, F6B1P1E2H7819 및 F6BP3E2의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 100% 동일하다.
도 9A 및 9B는 누드 마우스에서 MKN45 종양 모델 (cMet+ 위암 모델)을 사용하는 표시된 항-cMET 항체 약물 접합체 (ADC) 의 효능을 평가한 생체 내 이종이식 마우스 모델의 결과를 도시한다. 동물은 2.5 mg/kg (9A) 또는 5.0 mg/kg (9B)의 ADC로 1회 처치되었다. 각각의 약물 접합된 항-cMET 결합제의 효능은 PBS 또는 관련 없는 비표적화 단일클론 항체 (IgG-ADC)와 비교된다. 종양 부피 (y-축)는 접종 후 다양한 시점에 측정하였다 (x-축, (접종 후) 일수). 종양 성장의 억제는 양성 효능을 의미한다. 항-cMET 결합제 및 비표적화 단일클론 항체 (IgG)는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합되었다.
도 10은 세포 표면 상의 cMET과 항-cMET 항체의 결합으로 유도된 ERK의 인산화를 간접적으로 측정하여 항-cMet 항체의 효현제 활성을 측정하는 인산화-ERK 어세이 (P-ERK 어세이)의 결과를 도시한다. 항-cMET 항체로 생존 세포의 처치 후 세포 용해물에서 검출된 인산화 ERK의 양 (대조군에 대한 %로 도시됨, y-축)이 도시되어 있다. P3D12로 표시된 단리된 마우스 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 x-축에 표시된 바와 같이 인간 IgG1 (P3D12(hIgG1)), 또는 인간 IgG2 (P3D12(hIgG2))의 항체 불변 영역으로 교체되었다. 각각의 항체는 x-축에 표시된 바와 같이 0.00064 ㎍/mL, 0.0032 ㎍/mL, 0.016 ㎍/mL, 0.08 ㎍/mL, 0.4 ㎍/mL, 2 ㎍/mL, 10 ㎍/mL 및 50 ㎍/mL에서 시험되었다. "대조군"은 미처리 음성 대조군을 의미한다. HGF(EC90)는 양성 대조군이고, cMet 수용체의 천연 리간드인, 간세포 성장 인자 (HGF)로 처치된 세포를 의미한다. 이 데이타는 인간 IgG2 이소타입이 검출가능한 효현제 활성을 나타내지 않는다는 것을 의미한다.
도 11은 MET 분해 어세이의 결과를 도시한다. 분해는 항체 결합 시 cMET 수용체의 내재화의 척도이다. 키메라 항-cMet 항체는 중규모 (MSD) cMet 단백질 정량으로 측정되는 인간 암 세포주 상에서 cMET의 분해를 유도하는 그들 능력에 대해 시험되었다. Met 분해의 상대적 양은 %대조군 (대조군에 대한 백분율)로서 y-축 상에 표시되어 있다. 100% 대조군 미만의 값은 cMet의 내재화 및 분해를 의미한다. 키메라 항체는 x-축 상에 표시된 바와 같이 P3D12 (P3D12(마우스))로 명명된 단리된 마우스 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄의 불변 영역을 인간 IgG1 (P3D12(hIgG1)), 또는 인간 IgG2 (P3D12(hIgG2))의 항체 불변 영역으로 교체하여 생성시켰다. 각각의 항체는 x-축에 표시된 바와 같이 0.00064 ㎍/mL, 0.0032 ㎍/mL, 0.016 ㎍/mL, 0.08 ㎍/mL, 0.4 ㎍/mL, 2 ㎍/mL, 10 ㎍/mL 및 50 ㎍/mL에서 시험하였다. P3D12의 키메라 cMet 항체는 부모 마우스 P3D12 항체와 유사한 내재화/분해 활성을 보였다.
도 12는 선도 항-cMET 단일클론 결합제의 시험 및 선택을 위한 프로세스 전개의 흐름도를 도시한다.
도 13은 마우스 항-cMET 클론 P3D12의 인간화 형태의 5종의 인간화 경쇄 가변 영역의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭 및 SEQ ID NO 는 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. 5종의 독립적인 방법을 사용하여 마우스 항-cMET mAb를 인간화시켰다. 2개 방법은 동일한 결과를 제공하였고, 따라서 4종의 상이한 경쇄가 도시되어 있다.
도 14는 마우스 클론 P3D12의 인간화 형태의 5종의 인간화 중쇄 가변 영역의 정렬을 도시하고, 이들의 명칭 및 SEQ ID NO 는 각 서열의 좌측에 표시되어 있다. 5개의 독립적인 방법을 사용하여 마우스 항-cMET mAb를 인간화시켰다. 2개 방법이 동일한 결과를 제공하고, 따라서 16종의 상이한 결합제의 조합을 만들 수 있는 4종의 상이한 경쇄 (도 13 참조) 및 4종의 상이한 중쇄가 존재한다.
도 15는 MKN45 종양 모델 (cMet+ 위암 모델)을 사용하여 입증한 바와 같이 2.5 mg/kg (2.5 mpk), 또는 5 mg/kg (5 mpk)에서 표시된 인간화 항-cMET 항체 약물 접합체 (ADC)의 효능을 시험하는 생체 내 이종이식 마우스 모델의 결과를 도시한다. 동물은 2.5 또는 5.0 mg/kg의 표시된 ADC로 1회 처치되었다. 각각의 항-cMET 결합제의 효능은 면역계 B 세포의 표면 상에 주로 존재하는 CD20을 표적화하는 항암 단일클론 항체인 비표적화 단일클론 항체 리툭시맙 (Retux) 또는 PBS와 비교된다. 종양 부피 (y-축)는 접종 후 다양한 시점 (x-축)에 측정되었다. 종양 성장의 억제는 양성 효능을 의미한다. 항-cMET 결합제는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합되었다.
도 16은 cMET-Fc 및 돌연변이체 cMET (E168D) Fc 재조합 융합 단백질과 항-cMET 단일클론 결합제 hD12 및 MET IgG2의 결합을 도시한다. E168D 돌연변이는 소세포 폐암 (SCLC)에 존재하는 체세포 돌연변이이다. 돌연변이는 Sema 도메인에 위치되고 cMet 수용체의 항상적 활성화를 유도한다. cMet의 체세포 돌연변이의 존재비는 매우 낮다. E168D는 SCLC 환자의 0.8% 내지 3%에서 존재한다. 결합 ELISA는 인간 IgG1 Fc에 융합된 인간 cMET 또는 E168D cMET 세포외 도메인으로 수행하였다. cMET 단백질은 밤새 플레이트 상에 코팅시켰고 샘플은 염소 항-인간 IgG (H+L)-HRP를 사용해 적정하고 검출하였다. EC50은 시그모이드 용량 반응 적합도를 사용해 결정하였다.
본 명세서는 일부 구체예에서, cMET, 또는 이의 일부분에 결합하는 단일클론 결합제를 비롯하여, 이의 조성물 및 용도를 제시한다. 원종양세포 MET 번역 생성물은 간엽 상피 전이 인자 (MET)를 포함한다. MET는 용어 "cMET"와 본 명세서에서 동의어로 사용된다. cMET는 또한 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 알려져 있다. 인간 cMET (예를 들어, SEQ ID NO:109)는 1390개 아미노산의 미성숙한 폴리펩티드 서열을 포함하고, N-말단부터 C-말단으로 번호매김되는, 아미노산 1-24의 N-말단 단일 서열, 대략 아미노산 24-932의 인간 cMET의 세포외 도메인, 대략 아미노산 933 내지 955의 경막 도메인 및 대략 아미노산 956 내지 1390의 세포질 도메인을 포함한다. cMET 수용체의 리더 서열, 세포외 도메인, 경막 도메인, 및 세포질 도메인을 동정하는 방법은 공지되어 있고 임의의 적합한 방법을 사용하여 적합한 포유동물 종으로부터 유래된 cMET 폴리펩티드 서열 내 이러한 도메인 또는 영역을 동정할 수 있다. 인간 cMET 폴리펩티드는 몇몇 공지된 변이체를 포함할 수 있다 (예를 들어, 2016년 5월 5일 자로 접속가능한 URL:http://www.uniprot.org/uniprot/P08581을 참조하고, 여기에 개시된 cMET 변이체 및 대체 서열을 참조로 본 명세서에 편입시킴). 인간 cMET의 천연 발생 변이체의 비제한적인 예는 인간 cMET의 143, 150, 156, 168, 238, 316, 320, 375, 385, 773, 970, 991, 및/또는 992에 아미노산 치환을 포함한다 (SEQ ID NO: 109). 일부 구체예에서 cMET 또는 cMET 세포외 도메인은 본 명세서에서 E168D라고 하는, 인간 cMET의 위치 168에 E에서 D로의 치환을 포함한다. 일부 구체예에서 cMET 또는 cMET 세포외 도메인은 본 명세서에서 N375S라고 하는, 인간 cMET의 위치 375에 N에서 S로의 치환을 포함한다.
일부 구체예에서 cMET는 포유동물 cMET이다. 일부 구체예에서 cMET는 영장류 cMET이다. 일부 구체예에서 cMET는 인간 cMET이다. 일부 구체예에서 cMET는 원숭이 cMET이다. 일부 구체예에서 cMET는 설치류 cMET (예를 들어, 래트 및/또는 마우스)이다. 일부 구체예에서 cMET는 갯과동물 cMET (예를 들어, 개 cMET)이다. 포유동물 cMET의 비제한적인 예는 본 출원의 실시예 5 및/또는 서열 목록에 제공된다. 일정 구체예에서, cMET의 세포외 도메인은 온전한 포유동물 세포의 세포 표면 상에서 전형적으로 발현되는 cMET 폴리펩티드의 N-말단 부분을 포함한다. cMET의 세포외 도메인은 MET 번역 생성물로부터 유래되는 둘 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함할 수 있다. 일정 구체예에서 cMET의 세포외 도메인은 세포질 및/또는 경막 도메인이 결여된 가용성 및/또는 비-막 결합 형태로 발현될 수 있다. 일정 구체예에서 cMET의 세포외 도메인은 융합 단백질로서 발현, 단리 및/또는 정제된다. 예를 들어, 포유동물 cMET의 세포외 도메인은 면역글로불린의 Fc 부분을 포함하는 융합 단백질로서 조작되어 발현될 수 있다 (예를 들어, cMET-Fc). 일정 구체예에서 cMET 및/또는 cMET의 세포외 도메인은 하나 이상의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 포함한다. cMET 폴리펩티드는 본 명세서에 개시된 cMET 폴리펩티드에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%일 수 있다. 일정 구체예에서, cMET 폴리펩티드는 cMET 단백질의 일부분 (예를 들어, 하위-서열)을 포함한다. 일부 구체예에서 cMET의 일부분은 cMET의 세포외 도메인, 또는 이의 일부분을 포함한다.
본 명세서는, 일부 구체예에서, cMET 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학 조성물)이다. 일부 구체예에서 본 명세서에 제시된 결합제는 대상체에서 신생물성 장애 및/또는 암의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용된다.
용어 "대상체"는 포유동물을 의미한다. 임의의 적합한 포유동물은 본 명세서에 기술된 방법 또는 조성물로 치료될 수 있다. 포유동물의 비제한적인 예는 인간, 인간 이외의 영장류 (예를 들어, 유인원, 기번, 침팬지, 오랑우탄, 원숭이, 마카크 등), 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 말, 소, 염소, 양, 돼지) 및 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그)을 포함한다. 일부 구체예에서 포유동물은 인간이다. 포유동물은 임의 연령일 수 있거나 임의의 발생 단계 (예를 들어, 성인, 십대, 아동, 유아, 또는 자궁 내 포유동물)일 수 있다. 포유동물은 수컷 또는 암컷일 수 있다. 포유동물은 임신한 암컷일 수 있다.
일부 구체예에서 대상체는 본 명세서에 기술된 치료 또는 조성물을 필요로 한다. 일정 구체예에서 대상체는 신생물성 장애 또는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심된다. 일부 구체예에서 본 명세서에 기술된 치료 또는 조성물을 필요로 하는 대상체는 신생물성 장애 또는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심된다. 일정 구체예에서 본 명세서에 기술된 결합제 또는 조성물은 신생물성 장애 또는 암을 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용된다.
일정 구체예에서, 결합제는 적어도 하나의 항원 (예를 들어, cMET 또는 이의 일부분)에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 폴리펩티드 또는 하나 이상의 단백질을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 결합제는 종종 적어도 하나의 항원 결합 부분 (즉, 결합 부분)을 포함한다. 결합제의 항원 결합 부분은 항원에 특이적으로 결합하는 그 부분이다. 일정 구체예에서 결합제의 결합 부분은 단일 폴리펩티드 (예를 들어, 단일 사슬 항체)를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 구체예에서 결합제의 결합 부분은 2개의 폴리펩티드를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 구체예에서 결합제의 결합 부분은 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 폴리펩티드를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 구체예에서 결합제는 하나 이상의 구조적 부분 (예를 들어, 스캐폴드, 구조적 폴리펩티드, 불변 영역 및/또는 프레임워크 영역)을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 이의 결합 부분은 기재 (예를 들어, 중합체, 비유기 재료, 실리콘, 비드 등)에 부착된다.
결합제는 하나의 항원 결합 부분 또는 다수의 항원 결합 부분을 포함해도 된다. 예를 들어, 하나의 결합 부분을 포함하는 결합제는 때때로 1가라고 한다. 2개의 결합 부분을 포함하는 결합제는 때때로 2가라고 한다. 일부 구체예에서 결합제는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개 또는 그 이상의 결합 부분을 포함한다. 일정 구체예에서, 다가 결합제의 모든 결합 부분은 동일한 항원에 결합한다. 일정 구체예에서, 다가 결합제의 모든 결합 부분은 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일정 구체예에서, 결합제의 둘 이상의 결합 부분은 상이한 항원에 결합된다. 이러한 결합제는 때때로 이중-특이적 또는 다중-특이적 결합제 (예를 들어, 항체)라고 한다. 따라서, 일정 구체예에서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부분, 및 다른 항원 (예를 들어, cMET, 또는 이의 일부분이 아닌 폴리펩티드)에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부분을 포함한다. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제는, 일부 구체예에서, cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하지 않는 다른 결합제에 공유적으로 또는 비공유적으로 부착된다. 일정 구체예에서, cMET에 특이적으로 결합하는 결합제는 다른 항원에 특이적으로 결합하는 제2 결합제를 포함한다.
일부 구체예에서 결합제는 항체, 또는 이의 일부분 (예를 들어, 이의 결합 부분)을 포함한다. 일정 구체예에서, 결합제는 적합한 항체, 항체 단편 및/또는 항체의 항원 결합 부분 (예를 들어, 결합 단편, 즉, 이의 결합 부분)을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 구체예에서 결합제는 항체 (예를 들어, 단일클론 항체 및/또는 재조합 항체)이다. 결합제 또는 항체는 적합한 방법을 통해서 생성될 수 있거나, 제작될 수 있거나 또는 제조될 수 있다. 일부 구체예에서 결합제는 단일클론이다. 일부 구체예에서 결합제는 적합한 종으로부터 유래된 단일클론 항체이다. 결합제의 일정 비제한적인 예는 단일클론 항체, 키메라 항체, 항체 결합 단편 (예를 들어, 항체의 항원 결합 부분), CDR-그라프트된 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 또는 이의 일부분을 포함한다. 인간 항체는 임의의 적합한 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 항체는 전체 인간 항체를 생산하도록 조작된 염색체이식 동물로부터 수득될 수 있다. 일정 구체예에서, 결합제는 다클론이 아니고, 다클론 항체가 아니며 용어 "결합제"는 다클론 항체를 의미하지 않는다.
일부 구체예에서 결합제는 적합한 종으로부터, 유래, 생산, 수득, 단리, 및/또는 정제된다. 일부 구체예에서 결합제는 예를 들어 토끼, 염소, 말, 소, 래트, 마우스, 어류, 조류 또는 라마로부터 유래, 생산, 수득, 단리, 및/또는 정제된다. 일부 구체예에서 결합제는 조류 (예를 들어, 닭, 또는 조류의 알)로부터 유래, 생산, 수득, 단리, 및/또는 정제된다. 일부 구체예에서 결합제는 식물 (예를 들어, 유전자 조작된 식물로부터 생산된 재조합 결합제)로부터 유래, 생산, 수득, 단리, 및/또는 정제된다. 일부 구체예에서 결합제는 적합한 포유동물로부터 유래, 생산, 수득, 단리, 및/또는 정제된다. 일정 구체예에서 적합한 포유동물은 인간 중쇄 및/또는 인간 경쇄 또는 이의 일부분을 포함하는 항체를 생산하도록 조작된 유전자 변경된 포유동물 (예를 들어, 염색체이식 또는 유전자이식 포유동물)이다. 일부 구체예에서 결합제는 원핵생물 또는 진핵생물 세포 (예를 들어, 유전자 조작된 세포로부터 생산되는 재조합 결합제)로부터 생산, 수득, 단리, 또는 정제된다. 일부 구체예에서 결합제는 바이러스 (예를 들어, 유전자 조작된 바이러스로부터 생산된 재조합 결합제)로부터 생산, 수득, 단리, 또는 정제된다. 결합제는 적합한 박테리아, 파지, 곤충, 바이러스, 식물 또는 포유동물 발현 시스템을 포함하는 이의 비제한적인 예의 적합한 발현 시스템으로부터 발현, 단리 및/또는 정제될 수 있다. 예를 들어, 결합제를 코딩하는 핵산은 세포 배양 배지로 결합제를 발현 및 분비하는 적합한 포유동물 세포주로 도입될 수 있다.
일정 구체예에서, 결합제는 자연계에 존재하지 않고 천연 발생되지 않는다. 예를 들어, 일정 구체예에서, 결합제는 외래 재조합 항원, 강력한 보강제, 및 종종 미네랄유 및/또는 세제를 포함하는 유화된 칵테일을 주사하고, 그리하여 외래 재조합 항원 (예를 들어, cMET, cMET-Fc)에 대한 인공적인 면역 반응을 유도하여 동물에서 인공적으로 생성된다.
일정 구체예에서, 단일클론 항체 또는 단일클론 결합제는 결합제, 또는 이의 결합 단편의 실질적으로 균질한 개체군이고, 개체군 중 각각의 개별 결합제는 실질적으로 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합하는데, 단일클론 결합제의 생산 동안 발생될 수 있는 가능한 변이체는 제외한다. 일부 구체예에서 이러한 변이체는 일반적으로 부재하거나 또는 소량으로 존재할 수도 있다. 전형적으로 상이한 결정부 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체의 개체군을 포함하는 다클론 항체 조제물과 대조적으로, 단일클론 결합제의 개체군의 각각의 결합제는 종종 항원의 단일 결정부에 결합된다. 단일클론 결합제는 종종 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다. 하나 이상의 상이한 단일클론 결합제를 일부러 조성물에 첨가하여 혼합물을 형성할 수도 있다.
수식어 "단일클론"은 임의의 특정한 방법에 의한 결합제의 생산을 요구하는 것으로서 해석되지 않는다. 단일클론 결합제는 임의의 적합한 방법으로 생산될 수 있다. 예를 들어, 일정 구체예에서, 단일클론 항체는 하이브리도마 방법 (예를 들어, 문헌 [Kohler et al, Nature, 256:495 (1975)]에 기술된 바와 같음), 또는 이의 변형법으로 제조된다. 일부 구체예에서 단일클론 결합제는 재조합 DNA 방법으로 제조된다. 예를 들어, 단일클론 결합제는 적합한 발현 시스템 (예를 들어, 파지 디스플레이 발현 시스템)을 사용해 재조합 라이브러리를 스크리닝하여 제조될 수 있다. 일부 구체예에서 단일클론 결합제는 예를 들어 문헌 [Clackson et al, Nature, 352:624-628 (1991)] 및/또는 [Marks et al, J. Mol Biol, 222:581-597 (1991)], 또는 이의 변형법을 사용하여 결합제의 파지 라이브러리로부터 단리된다.
일정 구체예에서, 결합제는 때때로 스캐폴드라고 하는, 하나 이상의 구조 또는 골격 부분을 포함한다. 결합제는 스캐폴드를 포함할 수도 있고, 이의 비제한적인 예는 항체, 단백질 A의 Z 도메인, 감마-B 결정질, 유비퀴틴, 시스타틴, Sac7d, 삼중 헬릭스 코일드 코일, 리포칼린, 안키린 반복 모티프, Fyn의 SH3 도메인, 적합한 프로테아제 억제제의 쿠니츠 (Kunitz) 도메인, 피브로넥틴 도메인, 핵산 중합체 등, 이의 일부분 또는 이의 조합으로부터 유래되는 스캐폴드를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 스캐폴드를 포함하지 않는다. 일정 구체예에서, 결합제는 포유동물 항체의 하나 이상의 구조적 부분을 포함한다.
일정 구체예에서 결합제는 하나 이상의 불변 영역 (예를 들어, 항체, 예를 들어, 포유동물 항체로부터 유래된 불변 영역)을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제는 항체 경쇄의 불변 영역 및/또는 항체 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 포유동물 항체에서, 람다 (λ) 및 카파 (κ)라고 하는 적어도 2개 유형의 면역글로불린 경쇄가 존재한다. 결합제는 항체의 임의의 적합한 불변 영역, 또는 하나 이상의 이의 일부분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 결합제는 람다 경쇄 불변 영역 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 카파 경쇄 불변 영역 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 포유동물 항체의 경쇄의 불변 영역의 폴리펩티드, 또는 이의 일부분과 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%가 동일한 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 인간 항체의 항체 경쇄의 불변 영역의 폴리펩티드 서열과 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%가 동일한 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 경쇄 불변 영역을 포함하지 않는다.
일정 구체예에서 결합제는 항체 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 포유동물에서, 항체는 별개의 중쇄 불변 영역, 또는 이의 일부분 (예를 들어, CH1, CL, CH2, CH3 도메인)의 존재에 의해 결정되는, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 표시되는 Ig 중쇄의 적어도 5개 유형/클래스를 가질 수 있다. 결합제는 임의의 적합한 중쇄 불변 영역, 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 결합제는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역, 또는 하나 이상의 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 IgM, IgD, IgA, 또는 IgE 이소타입의 하나 이상의 중쇄 불변 영역, 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 포유동물 항체의 중쇄의 불변 영역의 폴리펩티드 서열, 또는 이의 일부분과 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%가 동일하거나, 또는 100%가 동일한 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 인간 항체의 항체 중쇄의 불변 영역의 폴리펩티드 서열과 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%가 동일하거나 또는 100%가 동일한 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 불변 영역에 하나 이상의 부가, 결실 및/또는 변형을 포함한다. 결합제는 때때로 결합제의 항체 클래스, 또는 이소타입을 변화시키도록 변형된다. 일부 구체예에서 결합제는 결합제의 하나 이상의 기능을 변형시키도록, 예를 들어 혈청 반감기, Fc 수용체 결합, 보체 결합 (예를 들어, C1q 결합), 글리코실화, 시알릴화, 세포 독성, 항체-의존적 세포-매개 식균작용 (ADCP), 항체 의존적 세포의 세포독성 (ADCC) 등을 폐기, 증강 또는 감소시키도록, 하나 이상의 부가, 결실 및/또는 변형 (하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가)을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 중쇄 불변 영역 또는 경쇄 불변 영역의 하나 이상의 부분을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서 결합제는 중쇄 불변 영역을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서 결합제는 항체의 하나 이상의 가변 영역, 또는 이의 일부분을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 구체예에서 결합제는 하나 이상의 경쇄 가변 영역, 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 하나 이상의 중쇄 가변 영역, 또는 이의 일부분을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 및 적어도 하나의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 동일하거나 또는 상이한 폴리펩티드 상에 존재할 수 있다. 일정 구체예에서, 결합제의 항원 결합 부분은 하나 이상의 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 일정 구체예에서, 결합제의 항원 결합 부분은 하나 이상의 경쇄 가변 영역으로 이루어진다. 일정 구체예에서, 결합제의 항원 결합 부분은 하나 이상의 경쇄 가변 영역 및 하나 이상의 중쇄 가변 영역으로 이루어진다.
일부 구체예에서 결합제는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 단일-사슬 Fv (scFv), 다이아바디 (Dab), 신바디 등 및/또는 이의 조합 또는 이의 일부분을 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 일부 구체예에서 결합제는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 단일-사슬 Fv (scFv), 다이아바디 (Dab), 신바디 등 및/또는 이의 조합, 또는 이의 일부분이다 (예를 들어, 미국 특허 제6,099,842호 및 제5,990,296호 참조). 일부 구체예에서 결합제는 하나 이상의 항원 결합 부분을 포함하는 단일-사슬 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 단일-사슬 결합제는 재조합 분자 생물학 프로세스를 사용하여 중쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 부분을, 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 부분과 링커 (예를 들어, 아미노산, 폴리펩티드 링커)를 통해 연결시켜 구축될 수 있다. 이러한 단일 사슬 결합제는 종종 부모 2-사슬 단일클론 결합제와 유사한 항원에 대한 특이성 및 친화성을 나타낸다. 결합제는 종종 조작된 영역 예컨대 CDR-그라프트 또는 인간화 부분을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제는 온전한 2-사슬 면역글로불린이고, 다른 구체예에서 결합제는 Fab 단량체 또는 Fab 이량체이다.
결합제의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 또는 이의 일부분은 적합한 클로닝 절차에 의해 클로닝, 서브클로닝, 재배열 또는 변형될 수 있고 이후에 당업자에게 공지된 방법을 통해 적합한 발현 시스템을 사용해 발현될 수 있다 (예를 들어, 하기 문헌들을 참조함: Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982; Antibody Engineering: Methods and Protocols, Vol. 248 of Methods in molecular biology, edited by Benny K. C. Lo, Springer Science & Business Media, 2004; Antibody Engineering, Vol. 1, Roland E. Kontermann, Stefan Duebel, Edition 2, Publisher Springer Science & Business Media, 2010; Antibody Phage Display: Methods and Protocols, Biomed Protocols, Vol. 178 of Methods in molecular biology, Editors Philippa M. O'Brien, Robert Aitken, Springer Science & Business Media, 2004).
포유동물에서, 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 프레임워크 영역 (예를 들어, FR1, FR2, FR3 및 FR4)에 의해 분리되고/되거나 측접된 통상적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3이라고 하는 3개의 CDR (상보성 결정 영역)에 기여한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "CDR"은 상보성 결정 영역으로서 동정된 폴리펩티드의 아미노산 서열을 의미한다. 일정 구체예에서, CDR 폴리펩티드 서열의 명확한 설명 및 결합제의 결합 부위를 포함하는 잔기의 동정은 결합제의 구조의 해석 및/또는 결합제-항원 복합체의 구조의 해석에 의해 성취된다. 일정 구체예에서, 이것은 임의의 적합한 방법, 예컨대 X-선 결정학 및/또는 컴퓨터 모델링에 의해 성취될 수 있다. 일정 구체예에서, 다양한 분석 방법을 적용하여 결합제 또는 항체의 CDR 서열을 동정하거나 또는 어림잡을 수 있다. 예를 들어, 결합제, 항체, 이의 결합 부분 또는 이의 가변 영역의 폴리펩티드 서열에서 CDR의 아미노산 서열 및/또는 위치는 적합한 방법을 사용해 동정할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 카밧 시스템 (예를 들어, 문헌 [Kabat, E. A., et al., 1991; Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication No. 91-3242]을 비롯하여, 문헌 [Johnson, G. and Wu, T. T. 2000, Nucleic Acids Research] 참조), 및/또는 초티아 번호매김 체계 (예를 들어, 문헌 [Chothia & Lesk, (1987) J. Mol. Biol, 196:901-917; Chothia et al, Nature, (1989) 342:878-883]; 및 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] 참조)를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체의 CDR의 아미노산 서열 및/또는 위치는 AbM 방법 및/또는 접촉 방법을 사용해 동정할 수 있다. "AbM" 정의는 항체 구조를 모델링화하는 옥스포드 분자 그룹에 의해 만들어진 컴퓨터 프로그램의 통합 세트를 사용한다 (예를 들어, 문헌 [Martin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 86:9268-9272 (1989)]; ["AbM™, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies," Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd.] 참조). AbM 정의는 지식 데이타베이스 및 제1 원리 방법, 예컨대 문헌 [Samudrala et al., "Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach," in PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl, 3:194-198 (1999)]에 기술된 것들의 조합을 사용하여 1차 서열로부터 항체의 3차 구조를 모델링한다. 일정 구체예에서, 접촉 정의는 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기반으로 한다 (예를 들어, 문헌 [MacCallum et ah, J. Mol. Biol, 5:732-45 (1996)] 참조).
일부 구체예에서 결합제 및/또는 결합제의 항원 결합 부분은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 3 내지 60개 CDR을 포함한다 (예를 들어, 다수 항원 결합 부분을 갖는 결합제의 경우). 일부 구체예에서 결합제는 3 내지 12개 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제의 항원 결합 부분은 1 내지 6개 CDR 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일정 구체예에서, 결합제 및/또는 결합제의 항원 결합 부분은 경쇄 가변 영역의 하나, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제의 경쇄 가변 영역은 하나 이상의 CDR (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 CDR)을 포함한다. 항체 또는 결합제의 경쇄 가변 영역의 CDR을 대표하는 아미노산 서열은 경쇄 가변 영역의 아미노 말단 (N-말단)으로부터 카복시 말단 (C-말단)의 방향으로 순차적으로 번호매김 (즉, L1, L2 및 L3)하여, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3이라고 한다. 예를 들어, 결합제의 경쇄 가변 영역을 대표하는 폴리펩티드에서, 존재할 경우에, CDR-L1은 최외 N-말단 경쇄 CDR이고; 존재할 경우에, CDR-L3은 최외 C-말단 경쇄 CDR이며; 존재할 경우에, CDR-L2는 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 결합 부분의 (i) CDR-L1 및 CDR-L3 사이에, (ii) CDR-L3의 N-말단 측면에 또는 (iii) CDR-L1의 C-말단 측면에 위치된다. 용어 "CDR-L1", "CDR-L2" 및 "CDR-L3"은 부분적으로 결합제의 상보성 결정 영역 (예를 들어, 경쇄 가변 영역의 CDR)로서 본 명세서에서 개시하거나 또는 동정된 폴리펩티드의 아미노산 서열을 의미한다. CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3의 아미노산 서열의 비제한적인 예는 개별적으로 표 1-3에 제공한다. 본 명세서에 기술된 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 본 명세서에 개시된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성을 유지한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 3으로부터 선택된 CDR-L3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단일 경쇄 CDR을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 3으로부터 선택된 CDR-L3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 임의의 다른 적합한 CDR-L2 및/또는 CDR-L1 폴리펩티드 서열을 포함하고, 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다. 일정 구체예에서, 결합제의 경쇄 가변 영역의 경쇄 CDR 또는 항원 결합 부분은 CDR-L3 및 CDR-L2로 이루어지고, 여기서 CDR-L3은 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함하고 CDR-L2는 표 2로부터 선택되는 CDR-L2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 표 2로부터 선택되는 CDR-L2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 임의의 다른 적합한 CDR-L1 폴리펩티드 서열을 포함하고, 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 표 2로부터 선택되는 CDR-L2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 표 1의 CDR-L1과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열로 이루어진 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 경쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 표 2로부터 선택되는 CDR-L2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 표 1로부터 선택되는 CDR-L1과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다.
일부 구체예에서 결합제는 표 1, 2, 또는 3에 열거된 CDR 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 하나 이상의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 1에 도시된 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 CDR-L1을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 1에 도시된 서열 중 어느 하나의 CDR-L1을 포함한다.
CDR-L1 서열
[표 1]
표 1-10에 언급된 클론 명칭은 융합체 번호 ("F"), 플레이트 번호 ("P") 및 클론이 유래된 96웰 플레이트의 웰 번호 (A1 내지 H12)를 의미한다. 따라서, 클론 F6AP12F12는 예를 들어 융합체 6A, 플레이트 12, 웰 F12로부터 유래되었다. 각 클론의 융합체 번호는 도 2에 표시된 융합체에 상응한다.
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 2에 표시된 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 CDR-L2를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 2에 표시된 서열 중 어느 하나의 CDR-L2를 포함한다.
CDR-L2 서열
[표 2]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 3에 표시된 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 3에 표시된 서열 중 어느 하나의 CDR-L3을 포함한다.
CDR-L3 서열
[표 3]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 4의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 4의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
가변 경쇄 서열
[표 4]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 5의 서열과 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 인간화 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 5의 인간화 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
인간화 P3D12 경쇄
[표 5]
일정 구체예에서, 결합제 및/또는 결합제의 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역의 1개, 2개 또는 3개 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 중쇄 가변 영역은 하나 이상의 CDR (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 CDR)을 포함한다. 항체 또는 결합제의 중쇄 가변 영역의 CDR을 대표하는 아미노산 서열은 중쇄 가변 영역의 아미노 말단 (N-말단)으로부터 카복시 말단 (C-말단)의 방향으로 순차적으로 번호매김 (즉, H1, H2 및 H3)된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3이라고 한다. 예를 들어, 결합제의 중쇄 가변 영역을 대표하는 폴리펩티드에서, 존재할 경우에, CDR-H1은 최외 N-말단 CDR이고; 존재할 경우에, CDR-H3은 최외 C-말단 CDR이고; CDR-H2는 존재할 경우에, 중쇄 가변 영역의, (i) CDR-H1 및 CDR-H3 사이, (ii) CDR-H3의 N-말단 측면 또는 (iii) CDR-H의 C-말단 측면에 위치된다. 용어 "CDR-H1", "CDR-H2" 및 "CDR-H3"은 부분적으로, 결합제의 상보성 결정 영역 (예를 들어, 결합제의 중쇄 가변 영역의 CDR)으로서 본 명세서에 개시되거나 또는 동정된 폴리펩티드의 아미노산 서열이라고 한다. CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3의 아미노산 서열의 비제한적인 예는 개별적으로 표 6-8에 제공되어 있다. 본 명세서에 기술된 결합제의 중쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 본 명세서에 개시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3의 임의 조합을 포함할 수 있고 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 중쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 8로부터 선택되는 CDR-H3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열로 이루어진 단일 중쇄 CDR을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 중쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 8로부터 선택되는 CDR-H3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 임의의 다른 적합한 CDR-H2 및/또는 CDR-H1 폴리펩티드 서열을 포함하고, 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다. 일정 구체예에서, 결합제의 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDR 또는 항원 결합 부분은 CDR-H3 및 CDR-H2로 이루어지고, 여기서 CDR-H3은 표 8로부터 선택되는 CDR-H3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함하고 CDR-H2는 표 7로부터 선택되는 CDR-H2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 중쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 8로부터 선택되는 CDR-H3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열 및 표 7로부터 선택되는 CDR-H2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 임의의 다른 적합한 CDR-H1 폴리펩티드 서열을 포함하고, 여기서 결합제는 cMET 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 중쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 8로부터 선택되는 CDR-H3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 표 7로부터 선택되는 CDR-H2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열 및 표 6의 CDR-H1과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열로 이루어진 3개의 중쇄 CDR을 포함한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제의 중쇄 가변 영역 또는 항원 결합 부분은 표 8로부터 선택되는 CDR-H3과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 표 7로부터 선택되는 CDR-H2와 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열, 및 표 6으로부터 선택되는 CDR-H1과 적어도 70%가 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분과의 특이적 결합성은 유지한다.
일부 구체예에서 결합제는 표 6, 7 또는 8의 CDR 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 하나 이상의 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 6에 표시된 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 6에 표시된 서열 중 어느 하나의 CDR-H1을 포함한다.
CDR-H1 서열
[표 6]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 7에 표시된 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 CDR-H2를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 7에 표시된 서열 중 어느 하나의 CDR-H2를 포함한다.
CDR-H2 서열
[표 7]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 8에 표시된 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%가 동일한 CDR-H3을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 8에 표시된 서열 중 어느 하나의 CDR-H3을 포함한다.
CDR-H3 서열
[표 8]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 9의 서열과 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 9의 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
가변 중쇄 서열
[표 9]
일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 10의 서열과 적어도 70%, 75%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 인간화 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 10의 인간화 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
인간화 P3D12 중쇄
[표 10]
일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 26 내지 36의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 (예를 들어, 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3 서열) 및 SEQ ID NO: 79 내지 93의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 (예를 들어, 표 8로부터 선택되는 CDR-H3 서열)을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 34 또는 35의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, 및 SEQ ID NO: 87, 88, 92 또는 93의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 26 내지 36의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 (예를 들어, 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3 서열), SEQ ID NO: 16 내지 25의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 (예를 들어, 표 2로부터 선택되는 CDR-L2 서열), SEQ ID NO: 79 내지 93의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 (예를 들어, 표 8로부터 선택되는 CDR-H3 서열) 및 SEQ ID NO: 62 내지 78의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 (예를 들어, 표 7로부터 선택되는 CDR-H2 서열)를 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 34 또는 35의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, SEQ ID NO: 24 또는 25의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, SEQ ID NO: 87, 88, 92 또는 93의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 및 SEQ ID NO: 70, 71 또는 78의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2를 포함한다.
일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 26 내지 36의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 (예를 들어, 표 3으로부터 선택되는 CDR-L3 서열), SEQ ID NO: 16 내지 25의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 (예를 들어, 표 2로부터 선택되는 CDR-L2 서열), SEQ ID NO: 1 내지 15의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 (예를 들어, 표 1로부터 선택되는 CDR-L1 서열), SEQ ID NO: 79 내지 93의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 (예를 들어, 표 8로부터 선택되는 CDR-H3 서열), SEQ ID NO: 62 내지 78의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 (예를 들어, 표 7로부터 선택되는 CDR-H2 서열), 및 SEQ ID NO: 50 내지 61의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 (예를 들어, 표 6으로부터 선택되는 CDR-H1 서열)을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 34 또는 35의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, SEQ ID NO: 24 또는 25의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, SEQ ID NO: 9, 10 또는 15의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, SEQ ID NO: 87 또는 88의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, SEQ ID NO: 70, 71 또는 78의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 SEQ ID NO: 58 또는 59의 아미노산 서열과 적어도 70%, 적어도 90% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다.
일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 94 내지 108의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (예를 들어, 표 9 및 10으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역), 및 SEQ ID NO: 37 내지 49의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (예를 들어, 표 4 및 5로부터 선택되는 경쇄 가변 영역)을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 104 내지 108의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 90%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (예를 들어, 표 10으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역), 및 SEQ ID NO: 45 내지 49의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 90%가 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (예를 들어, 표 5로부터 선택되는 경쇄 가변 영역)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "abb", "sdr", "fra", "ven." 및 "cdr"의 약어는 이하에 설명되어 있다. "cdr" 또는 "CDR"의 약어는 상보성 결정 영역을 의미한다. 약어 "abb"는 문헌 [Padlan et al. (1995) "Identification of specificity-determining residues in antibodies" FASEB J 9:133-139]에 따라서 축약된 CDR을 의미한다. 일부 구체예에서, 축약된 CDR은 경쇄의 잔기 27D-34, 50-55, 및 89-96, 및 중쇄의 31-35B, 50-58, 및 95-101로서 정의되고, 이들은 적절한 인간 스캐폴드 상에 그라프트된다. 결정적인 프레임워크 잔기는 종종 보존된다. 약어 "sdr"은 항원 결합에 관여하는 것으로 여겨지는 잔기인 Padlan 등 (1995)에 따른 "특이성 결정 잔기"를 의미한다. 약어 "fra"는 문헌 [Wu and Kabat (1992) "Possible use of similar framework region amino acid sequences between human and mouse immunoglobulins for humanizing mouse antibodies" Mol Immunol 29:1141-1146]의 제안을 기반으로 하는 "프랑켄슈타인 접근법 (Frankenstein approach)"을 의미한다. 약어 "ven"은 문헌 [Padlan (1991), "A possible procedure for reducing the immunogenicity of antibody variable domains while preserving their ligand-binding properties" Mol Immunol 28:489-498]에 따른 "베니어링 (Veneering)"을 의미한다.
용어 "동일한 백분율" 또는 "동일성 백분율"은 2개 아미노산 서열 간 서열 동일성을 의미한다. 동일성은 비교의 목적을 위해 정렬시킬 수 있는 각 서열에서 위치를 비교하여 결정할 수 있다. 비교되는 서열에서 균등한 위치가 동일한 아미노산으로 점유되어 있으면, 분자는 그 위치에서 동일하다. 균등한 위치가 동일하거나 또는 유사한 (예를 들어, 입체 및/또는 전자 성질이 유사한) 아미노산 잔기로 점유되면, 분자는 그 위치에서 상동성 (유사한)이라고 할 수 있다. 상동성, 유사성, 또는 동일성의 백분율로서의 표현은 비교되는 서열과 공유되는 위치에서 동일하거나 또는 유사한 아미노산 수의 함수를 의미한다. FASTA, BLAST 또는 ENTREZ를 포함하는 다양한 정렬 알고리즘 및/또는 프로그램을 사용할 수 있다. FASTA 및 BLAST는 GCG 서열 분석 패키지 (University of Wisconsin, Madison, Wis.)의 일부로서 이용가능하고, 예를 들어, 디폴트 설정으로 사용될 수 있다. ENTREZ는 미국, 메릴랜드주 소재, 미국립 보건원, 미국립 의학 도서관, 미국립 생물공학 정보 센터를 통해서 이용가능하다. 일 구체예에서, 2개 서열의 동일성 백분율은 1의 갭 가중치를 사용하는 GCG 프로그램을 통해 결정할 수 있고, 예를 들어, 각각의 아미노산 갭은 이것이 2개 서열 사이에 단일 아미노산 또는 뉴클레오티드 불일치라면 가중된다.
정렬을 위한 다른 기술은 문헌 [Methods in Enzymology, vol. 266: Computer Methods for Macromolecular Sequence Analysis (1996), ed. Doolittle, Academic Press, Inc., a division of Harcourt Brace & Co., San Diego, Calif., USA]에 기술되어 있다. 일부 구체예에서, 서열에서 갭을 허용하는 정렬 프로그램이 서열을 정렬시키는데 이용된다. 스미스-워터맨 (Smith-Waterman)은 서열 정렬 시에 갭을 허용하는 알고리즘의 한 유형이다. 문헌 [Meth. Mol. Biol. 70:173-187 (1997)]을 참조한다. 또한, 니들만 및 분취 (Needleman and Wunsch) 정렬 방법을 사용하는 GAP 프로그램을 이용하여 서열을 정렬시킬 수 있다. 대안적인 검색 전략은 MASPAR 컴퓨터 상에서 실행되는, MPSRCH 소프트웨어를 사용한다. MPSRCH는 초병렬 컴퓨터 상에서 서열을 점수매기기 위해 스미스-워터맨 알고리즘을 사용한다. 이러한 접근법은 거리적으로 관련된 일치성을 찾아내는 능력을 개선시키고, 특히 작은 갭 및 뉴클레오티드 서열 오류에 관용적이다. 핵산-코딩된 아미노산 서열은 단백질 및 DNA 데이타베이스 둘 모두를 검색하는데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 4 및 5의 경쇄 가변 영역으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 9 및 10의 중쇄 가변 영역으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 표 4 및 5의 경쇄 가변 영역으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR 및 표 9 및 10의 중쇄 가변 영역으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 일정 구체예에서, 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 각각 표 4 및 5의 경쇄 가변 영역 중 어느 하나로부터 선택되는, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3, 및 각각 표 9 및 10의 중쇄 가변 영역 중 어느 하나로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. CDR (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)의 아미노산 서열은 본 명세서에 기술되거나 또는 당업자에게 공지된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 내에서 동정될 수 있다.
일부 구체예에서 결합제는 표 1-10으로부터 선택되는 하나 이상의 적합한 서열을 포함하고, 선택된 폴리펩티드 서열은 0 내지 5개, 1 내지 5개, 0 내지 10개, 1 내지 10개, 0 내지 15개, 또는 1 내지 15개의 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 아미노산 변형은 아미노산 부가, 아미노산 결실 및/또는 아미노산 치환일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 결합제는 하나 이상의 아미노산 유사체, 비천연 아미노산 또는 아미노산 유도체를 포함한다.
일정 구체예에서, 결합제, 또는 결합제의 항원 결합 부분은 하나 이상의 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다. 프레임워크 영역은 종종 항체 또는 결합제의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열에 측접하고/하거나 CDR 사이에 위치된다. 포유동물에서, 중쇄 가변 영역은 종종 4개의 프레임워크 영역을 포함하고 경쇄 가변 영역은 종종 4개의 프레임워크 영역을 포함한다. 임의의 적합한 방법을 사용하여 항체, 항체의 가변 영역 또는 결합제에서 하나 이상의 프레임워크 영역을 동정할 수 있다. 결합제는 하기에 기술된 바와 같이 미변형되거나 또는 변형된 (예를 들어, 최적화된) 합성 또는 천연 발생 프레임워크 영역을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 키메라, 그라프트 및/또는 인간화된다. 키메라, 그라프트 및 또는 인간화 결합제는 종종 cMET, 또는 이의 일부분과의 결합 특이성을 유지하면서 변형 또는 치환된 불변 영역 및/또는 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 항체로부터 유래된, 불변 영역, 프레임워크 영역, 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 천연 항체 분자에 존재하지 않는 완전하게 합성된 부분, 하나 이상의 아미노산, 또는 아미노산의 서열을 포함한다.
천연 발생 프레임워크 영역, 또는 이의 일부분은 임의의 적합한 종으로부터 수득될 수 있다. 일정 구체예에서 결합제의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역 (CDR), 또는 이의 항원 결합 부분은 동일하거나, 또는 다른, 종 유래의 프레임워크 영역으로 그라프트된다. 예를 들어, 결합제의 하나 이상의 프레임워크 영역은 설치류 종 (예를 들어, 마우스 또는 래트) 또는 영장류 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래될 수 있다.
일정 구체예에서, 결합제의 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역의 CDR, 또는 이의 항원 결합 부분은 공통 인간 프레임워크 영역에 그라프트될 수 있다. 공통 인간 프레임워크 영역을 생성시키기 위해서, 일정 구체예에서, 몇몇 인간 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열 유래의 프레임워크 영역은 공통 서열을 동정하기 위해서 정렬될 수 있다. 일정 구체예에서, 항체 또는 결합제의 중쇄 또는 경쇄 프레임워크 영역은 상이한 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 유래의, 하나 이상의 프레임워크 영역, 또는 이의 일부분으로 치환된다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 인간 프레임워크 영역을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인간 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 마우스 프레임워크 영역을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 마우스 프레임워크 영역을 포함한다. 일정 구체예에서 결합제, 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 인간 프레임워크 영역 및 하나 이상의 마우스 프레임워크 영역을 포함한다.
예를 들어, 프레임워크 영역, 또는 이의 일부분을 변형시키거나, 치환시키거나 또는 결실시켜서, 키메라, 인간화 및/또는 최적화된 항체 또는 결합제를 생성시키는 방법은 공지되어 있다. CDR 그라프트법의 비제한적인 예는 예를 들어, 미국 특허 제6,180,370호, 제6,054,297호, 제5,693,762호, 제5,859,205호, 제5,693,761호, 제5,565,332호, 제5,585,089호, 및 제5,530,101호, 및 문헌 [Jones et al, Nature, 321:522-525 (1986)]; [Verhoeyen et al, Science, 239:1534-1536 (1988)], 및 [Winter, FEBS Letts., 430:92-94 (1998)]을 참조한다. 키메라, 그라프트 및/또는 인간화 결합제를 생성시키는 추가의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,530,101호; 미국 특허 제5,707,622호; 미국 특허 제5,994,524호; 미국 특허 제6,245,894호; 문헌 [Queen et al., (1988) PNAS 86:10029-10033]; [Riechmann et al., Nature (1988) 332:323-327]; [Antibody Engineering: Methods and Protocols, Vol. 248 of Methods in molecular biology, edited by Benny K. C. Lo, Springer Science & Business Media, (2004)]; 및 [Antibody Engineering, Vol. 1, Roland E. Kontermann, Stefan Duebel, Edition 2, Publisher Springer Science & Business Media, (2010)]을 포함한다. 일부 구체예에서 결합제는 하나 이상의 프레임워크 영역, 또는 이의 일부분 (예를 들어, 하나 이상의 아미노산)을, 인간 항체 유래의 하나 이상의 프레임워크 영역, 또는 이의 일부분으로 교환시켜 인간화될 수 있다. 일정 구체예에서, 항체 또는 결합제는 도너 결합제의 결합 특이성을 유지하면서 하나 이상의 CDR (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 모든 6개 CDR)을 도너 결합제 (예를 들어, 마우스 단일클론 항체)로부터 억셉터 결합제 (예를 들어, 인간 항체)로 전달하여 인간화될 수 있거나 또는 그라프트될 수 있다. 일정 구체예에서, 키메라, 그라프트 또는 인간화 결합제의 제조 방법은 결합제의 불변 영역 또는 프레임워크 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 만드는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 예컨대 "재성형화 (reshaping)", "초키메라화 (hyperchimerization)" 또는 "베니어링 (veneering)/표면재처리화 (resurfacing)"와 같은 기술을 사용하여 인간화 결합제를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Vaswami et al, Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81:105 (1998)]; [Roguska et al, Prot. Engin., 9:895-904 (1996)]; 및 미국 특허 제6,072,035호 참조). 일부 양상에서, 결합제는 면역원성을 감소시키기 위해서, 상기 기술된 방법에 의해서, 또는 다른 적합한 방법에 의해서 변형된다 (예를 들어, 문헌 [Gilliland et al, J. Immunol, 62(6):3663-71 (1999)] 참조).
일정 구체예에서, 결합제의 아미노산 서열은 표적 (예를 들어, cMET)에 대한 결합 친화성, 종 교차-반응성, 가용성 및/또는 기능성 (예를 들어, 효현제 활성, 또는 이의 결여)을 최적화하기 위해 변형된다. 일부 구체예에서 본 명세서에 개시된 CDR의 특별한 조합은 본 명세서에 개시된 결합제의 기능 또는 특징을 최적화하고/하거나, cMET와의 결합을 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 특징규명된 경쇄 가변 영역 (예를 들어, SEQ ID NO:48의 경쇄 가변 영역)은 적합한 발현 시스템을 사용하여, 특징규명된 중쇄 가변 영역 (예를 들어, SEQ ID NO:107의 중쇄 가변 영역)의 CDR-H1 및 CDR-H2를 포함하는 중쇄 가변 영역의 라이브러리와 공동발현될 수 있고, 여기서 CDR-H3은 예를 들어, 표 8의 하나 이상의 CDR-H3 영역을 포함할 수 있는 CDR-H3 서열의 라이브러리로 치환된다. 결과적인 경쇄/중쇄 결합제는 cMET와의 결합성 및/또는 특별한 기능성에 대해 스크리닝될 수 있다. 최적화된 결합제가 동정될 수 있고 CDR-H3의 아미노산 서열이 적합한 방법에 의해 동정될 수 있다. 상기 스크리닝 방법은 결합 특이성, 결합 친화성 및/또는 기능이 개선된 결합제를 제공하는 CDR의 특별한 조합, 또는 특별한 최적화된 CDR 서열 (예를 들어, 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함하는 CDR 서열)을 포함하는 결합제를 동정하는데 사용될 수 있다. 결합제를 스크리닝하고 최적화하는 이러한 방법들은 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Portolano et al., (1993) Journal of Immunology 150:880-887]; 및 [Clarkson et al., (1991) Nature 352:624-628] 참조). 이러한 참조문헌은 상보성 가변 영역의 라이브러리를 스크리닝하여 기지의 가변 경쇄, 기지의 가변 중쇄, 또는 이의 일부분 (예를 들어, 이의 CDR)을 사용하여 특이적 항원에 결합하는 항체를 생산하는 방법을 교시한다.
일정 구체예에서, 결합제는 결합제의 친화성 및/또는 기능성을 최적화하기 위해서 글리코실화 부위를 제거하거나 또는 부가하여 변형된다 (예를 들어, 문헌 [Co et al, Mol. Immunol, 30:1361-1367 (1993)] 참조). 일부 구체예에서 결합제에서 글리코실화 부위의 수 및/또는 유형이 변형되거나 또는 변경된다. N-연결된 글리코실화 부위는 종종 서열 Asn-X-Ser 또는 Asn-X-Thr 으로 특징되고, 여기서 X로 표시된 아미노산 잔기는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 이러한 서열을 생성시키기 위한 아미노산 잔기의 치환은 N-연결된 탄수화물 사슬의 부가를 위한 잠재적인 신규 부위를 제공한다. 대안적으로, 이러한 서열을 제거하는 치환은 존재하는 N-연결된 탄수화물 사슬을 제거하게 될 것이다. 또한 일정 구체예에서 하나 이상의 N-연결된 글리코실화 부위 (전형적으로 천연 발생인 것)가 제거되고 하나 이상의 새로운 N-연결 부위가 생성되는 N-연결된 탄수화물 사슬의 재배열이 제공된다. 일부 구체예에서 결합제는 미변형된 결합제와 비교하여 하나 이상의 시스테인 잔기를 결실시키거나 또는 하나 이상의 시스테인 잔기를 다른 아미노산 (예를 들어, 세린)으로 치환시켜 변형된다. 일정 구체예에서 시스테인 변이체는 발현, 분비 및/또는 가용성을 최적화시키는데 유용할 수 있다.
일정 구체예에서 결합제는 단백질가수분해에 대한 결합제의 감수성을 감소시키고/시키거나, 산화에 대한 결합제의 감수성을 감소시키고/시키거나, 혈청 반감기를 증가시키고/시키거나, 결합제의 다른 물리화학적, 약동학적 또는 기능적 특성을 부여 또는 변형시키기 위해 디자인되거나 또는 의도되는 일정 아미노산 부가, 치환 또는 결실을 포함하도록 변형된다.
일부 구체예에서 결합제는 포유동물 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서 결합제는 포유동물 cMET의 세포외 도메인 또는 세포외 영역, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일정 양상에서, 결합제는 자연계에 존재하는 비변경 (유전자 비변형)된 포유동물의 세포에 의해 생산되는 야생형 cMET에 특이적으로 결합한다. 일정 양상에서, 결합제는 천연 발생 cMET 변이체에 특이적으로 결합한다. 일정 양상에서, 결합제는 하나 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함하는 cMET에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서 결합제는 인간, 인간 이외의 영장류, 개, 고양이, 또는 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트)의 세포의 표면 상에서 생산되고/되거나 발현되는 cMET에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 SEQ ID NO: 109 내지 113 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는, 하나 이상의 cMET 폴리펩티드, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 cMET에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 cMET, 및/또는 이의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하고, 여기서 인간 cMET는 E168에서 D168로의 치환 (즉, cMET의 E168D 변이체)을 포함한다. 일정 구체예에서, 결합제는 인간 cMET, 및/또는 이의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하고, 여기서 인간 cMET는 N375에서 S375로의 치환 (즉, N375S 인간 cMET의 변이체)을 포함한다.
용어 "특이적으로 결합하다"는 예를 들어, 적합한 시험관내 어세이 (예를 들어, ELISA, 면역블롯, 유세포측정 등)에 의해 결정되는 바와 같이, 결정시 다른 분자 또는 다른 펩티드보다 우선적으로 표적 펩티드에 결합하는 결합제를 의미한다. 특이적 결합 상호작용은 비특이적 결합 상호작용과 약 2배 이상, 종종 약 10배 이상, 및 때때로 약 100배 이상, 1000배 이상, 10,000배 이상, 100,000배 이상, 또는 1,000,000배 이상으로 구별된다.
일부 구체예에서 cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 900 pM 이하, 800 pM 이하, 750 pM 이하, 700 pM 이하, 600 pM 이하, 500 pM 이하, 400 pM 이하, 300 pM 이하, 200 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 결합 친화성 상수 (KD)로 cMET, 또는 이의 일부분 (예를 들어, cMET의 세포외 도메인)에 결합하는 결합제이다. 일부 구체예에서 cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 900 pM 이하, 800 pM 이하, 750 pM 이하, 700 pM 이하, 600 pM 이하, 500 pM 이하, 400 pM 이하, 300 pM 이하, 200 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 결합 친화성 상수 (KD)로, 인간 cMET, 또는 이의 일부분 (예를 들어, 인간 cMET의 세포외 도메인)에 결합하는 결합제이다. 일부 구체예에서 cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 900 pM 이하, 800 pM 이하, 750 pM 이하, 700 pM 이하, 600 pM 이하, 500 pM 이하, 400 pM 이하, 300 pM 이하, 200 pM 이하, 또는 100 pM 이하의 결합 친화성 상수 (KD)로, 인간이외의 종 (예를 들어, 인간 이외의 영장류, 또는 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트)으로부터 유래된, cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하는 결합제이다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 결합제는 인간 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하고, 인간 이외의 영장류로부터 유래된, cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 결합제는 인간 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하고, 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트)로부터 유래된, cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합한다. 일정 구체예에서, 결합제는 (i) 10 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 KD로, 인간 cMET, 또는 이의 일부분 (예를 들어, 인간 cMET의 세포외 도메인)에 특이적으로 결합하고, (ii) 100 nM 이하, 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 또는 10 nM 이하의 KD로, 래트 또는 마우스 cMET, 또는 이의 일부분 (예를 들어, 래트 또는 마우스 cMET의 세포외 도메인)에 결합한다
일부 구체예에서 결합제는 표지를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "표지" 또는 "표지된"은 예를 들어 표지된 아비딘 (예를 들어, 광학 또는 비색 방법으로 검출할 수 있는 효소 활성 또는 형광발광성 마커를 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 바이오틴 모이어티의 폴리펩티드와의 부착 또는 표지된 아미노산의 도입에 의한 검출가능한 마커의 도입을 의미한다. 일정 구체예에서, 표지 또는 마커는 치료제 또는 진단제를 생성하도록 결합제에 부착될 수 있다. 결합제는 임의의 적합한 표지 또는 마커에 공유적으로 또는 비공유적으로 부착될 수 있다. 폴리펩티드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업자에게 공지되어 있고 사용될 수 있다. 폴리펩티드에 대한 표지의 비제한적인 예는 제한없이 다음을 포함한다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종 (예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 125I, 131I), 형광발광성 표지, 효소적 표지 (예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광성 표지, 금속성 표지, 발색단, 전기-화학발광성 표지, 인광성 표지, 소광제 (예를 들어, 형광단 소광제), 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 쌍 (예를 들어, 도너 및 억셉터), 염료, 효소 기질, 소형 분자, 질량 태그, 퀀텀 도트, 나노입자, 바이오티닐 기, 2차 리포터에 의해 인식되는 사전결정된 폴리펩티드 에피토프 (예를 들어, 루신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그) 등 또는 이의 조합.
일부 구체예에서 결합제는 적합한 담체를 포함한다. 결합제는 적합한 담체에 공유적으로 또는 비공유적으로 부착될 수 있다. 담체의 비제한적인 예는 결합제, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코겐 (예를 들어, 결합제의 글리코실화에 의함), 덱스트란, 담체 또는 미국 특허 제6,660,843호에 기술된 비히클 등 또는 이의 조합의 생체내 반감기를 변경시키거나 또는 연장시키는 작용제 또는 분자를 포함한다.
일부 구체예에서 결합제는 적합한 치료제를 포함한다. 결합제는 임의의 적합한 치료제에 공유적으로 또는 비공유적으로 부착될 수 있다. 치료제의 비제한적인 예는 약물, 독소, 방사성동위원소, 리간드, 수용체, 사이토카인, 항체, 항신생물제, 억제제 (예를 들어, 수용체 길항제, 효소 억제제), 사이토카인 또는 참조로 본 명세서에 편입되는 미국 특허 제6,660,843호에 개시된 작용제 등 또는 이의 조합을 포함한다. 항신생물제의 비제한적인 예는 아우리스타틴 (예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF) 등), 돌라스타틴, 마이탄신, 튜불리신, 이리노테칸 또는 이의 유도체 또는 대사산물 (예를 들어, SN38), 칼리케아미신, 피롤로벤조디아제핀 (PBD), 두오카르마이신, 독소루비신, 슈도모나스 외독소 A (예를 들어, PE38), 이의 유도체 등 또는 이의 조합을 포함한다. 따라서, 일정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 결합제는 항신생물제를 포함한다.
일부 구체예에서 표지, 치료제 또는 담체는 적합한 링커의 사용에 의해 결합제에 결합된다. 적합한 링커의 비제한적인 예는 실란, 티올, 포스폰산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 아미노산 및 펩티드, 이의 중합체, 이의 유도체 등 및 이의 조합을 포함한다. 링커를 사용하여 둘 이상의 분자를 부착시키는 방법은 당업자에게 알려져 있고 때때로 "가교"라고 한다.
일부 구체예에서 표지, 치료제, 담체 또는 링커는 결합제의 적합한 티올 기 (예를 들어, 시스테인 잔기의 티올 기)에 부착된다. 결합제의 불변 영역 또는 프레임워크 영역의 임의의 적합한 아미노산 잔기는 표지, 치료제, 담체 또는 링커를 부착시키는 목적을 위해서 티올 기를 함유하는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시스테인)로 치환될 수 있다. 티올 함유 아미노산 잔기로 치환될 수 있는 아미노산의 비제한적인 예는 IgG2의 A118, S119, S239, V282, T289, N361 및 V422, IgG1의 S115, S252, V289, T306 및 N384, 또는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 상응하는 위치를 포함한다. 표지, 치료제, 담체 및/또는 링커를 결합제에 부착시키는 다른 비제한적인 예는 아민과 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르, 이미도에스테르, 펜타플루오로페닐 (PFP) 에스테르, 히드록시메틸 포스핀, 옥시란 또는 임의의 다른 카보닐 화합물의 반응; 카복실과 카보디이미드의 반응; 술프히드릴과 말레이미드, 할로아세틸, 피리딜디술피드 및/또는 비닐 술폰의 반응; 알데히드와 히드라진의 반응; 임의의 비선택적 기와 디아지린 및/또는 아릴 아지드의 반응; 히드록실과 이소시아네이트의 반응; 히드록실아민과 카보닐 화합물의 반응 등 및 이의 조합을 포함한다.
일정 구체예에서, 결합제는 하나 이상의 기능적 특징을 포함한다. 따라서, 결합제는 구조적으로 그리고 기능적으로 (예를 들어, 그것이 무엇을 하는지, 또는 무엇을 할 수 있는지) 설명될 것이다. 본 명세서에 개시된 결합제는 cMET의 세포외 부분, 예를 들어 세포의 표면 상에 존재하는 cMET의 세포외 부분에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구체예에서 세포는 cMET를 발현하는 인간 암 세포 또는 인간 신생물성 세포이다. 일정 구체예에서, 세포 표면 상의 cMET에 결합 시, 본 명세서에 개시된 일정 결합제는 cMET의 내재화를 유도한다. 일부 구체예에서, 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하고, 세포 (예를 들어, 암 세포) 상의 cMET의 분해를 유도한다. 리간드 또는 결합제의 결합에 의해 유도된 세포 표면 결합된 수용체의 내재화 및/또는 분해는 기지의 생물학적 프로세스이다. cMET 내재화 및/또는 분해를 유도하는 결합제의 능력은 적합한 실험 어세이의 사용을 통해서, 과도한 실험없이 쉽게 관찰된다. 따라서, 일부 구체예에서, 결합제는 세포 표면 상에서, cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하여, cMET의 내재화 및/또는 분해를 유도한다.
일부 구체예에서, 결합제는 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하여 신호전달 (예를 들어, 티로신 키나제 활성)을 유도하거나 또는 촉진한다. 일정 구체예에서 결합제는 세포 표면 상의 cMET에 특이적으로 결합하여 신호전달 (예를 들어, 티로신 키나제 활성)을 검출가능하게 유도하거나 또는 촉진하지 않는다. 따라서, 일정 구체예에서, 본 명세서에 개시된 항-cMET 결합제는 검출가능한 cMET 효현제 활성을 갖지 않는다. 일정 구체예에서, 항-cMET 결합제는 세포 표면 상의 cMET에 결합시 효현제 활성이 결여되고/되거나 세포 표면 상의 cMET에 결합시 검출가능한 티로신 키나제 활성을 유도하거나 또는 촉진하는데 실패한다. 일부 구체예에서, 항-cMET 결합제는 cMET 길항제이다. 일정 구체예에서, 항-cMET 결합제는 cMET 수용체를 통한 신호전달을 저하, 억제, 감소, 차단 또는 방지하고/하거나, cMET 수용체가 검출가능한 티로신 키나제 활성을 유도 또는 촉진하는 것을 저하, 억제, 감소, 차단 또는 방지한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 항-cMET 결합제는 cMET가 이의 천연 동족 리간드 (예를 들어, 간세포 성장 인자 또는 이의 이소폼)와 결합하는 것을 저하시키거나, 억제하거나, 감소시키거나, 방지하거나 또는 차단한다.
일정 구체예에서, 대상체의 세포와 본 명세서에 개시된 결합제의 접촉은 세포의 사멸을 유도하거나 또는 촉진한다. 일정 구체예에서, 대상체의 세포와 본 명세서에 개시된 결합제의 접촉은 cMET를 발현하는 세포의 아폽토시스 또는 괴사를 통해 세포-사멸을 유도하거나 또는 촉진한다. 일정 구체예에서, 대상체의 세포와 본 명세서에 개시된 결합제의 접촉은 ADCC, ADCP 또는 보체-의존적 세포의 세포독성 (CDCC) 프로세스에 의해 세포의 사멸을 유도하거나 또는 촉진한다.
일정 구체예에서, 대상체의 세포와 본 명세서에 개시된 결합제의 접촉은 세포의 유사분열을 저하시키거나, 억제시키거나, 또는 감소시킨다. 일정 구체예에서, 대상체의 세포와 본 명세서에 개시된 결합제의 접촉은 세포의 전이를 저하시키거나, 억제시키거나, 또는 감소시킨다.
일부 구체예에서, 본 명세서는 cMET, 또는 이의 일부분 (예를 들어, cMET의 세포외 도메인, 또는 이의 일부분)에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합제를 포함하는 조성물 또는 약학 조성물을 제시한다.
약학 조성물은 적합한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서 약학 조성물은 피하 (s.c.), 피부내, 근육내, 복강내 및/또는 정맥내 (i.v.) 투여를 위해 제제화된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물은 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡수성 또는 투과성을 변형시키거나, 유지시키거나, 또는 보존시키기 위한 제제 재료를 함유할 수 있다. 일정 구체예에서, 적합한 제제 재료는 제한없이, 아미노산 (예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항미생물제; 항산화제 (예컨대 아스코르브산, 소듐 술파이트 또는 소듐 히드로겐-술파이트); 완충제 (예컨대 보레이트, 바이카보네이트, Tris-HCl, 시트레이트, 포스페이트 (예를 들어, 포스페이트 완충 염수) 또는 적합한 유기산); 증량제 (예컨대 만니톨 또는 글리신); 킬레이트화제 (예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)); 착화제 (예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 단백질 (예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 풍미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체 (예컨대 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대 이온 (예컨대 소듐); 용매 (예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 희석제; 부형제 및/또는 약학 보강제 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995))를 포함한다.
일정 구체예에서, 약학 조성물은 적합한 부형제를 포함하고, 이의 비제한적인 예는 부착 방지제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 바인더, 충전제, 단당류, 이당류, 다른 탄수화물 (예를 들어, 포도당, 만노스 또는 덱스트린), 당알콜 (예를 들어, 만니톨 또는 솔비톨), 코팅제 (예를 들어, 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 미정질 셀룰로스, 합성 중합체, 셀락, 젤라틴, 옥수수 단백질 제인, 장 또는 다른 다당류), 전분 (예를 들어, 감자, 옥수수 또는 밀전분), 실리카, 착색제, 붕해제, 풍미제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 비히클, 현탁제, 계면활성제 및/또는 습윤제 (예컨대 pluronics, PEG, 솔비탄 에스테르, 폴리솔베이트 예컨대 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔), 안정성 증강제 (예컨대 수크로스 또는 솔비톨), 등장성 증강제 (예컨대 알칼리 금속 할라이드, 소듐 또는 포타슘 클로라이드, 만니톨, 솔비톨), 및/또는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995)]에 개시된 임의의 부형제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "바인더"는 약학 혼합물이 조합되어 유지되게 도움을 주는 화합물 또는 성분을 의미한다. 약학 제제를 제조하는데 적합하고 종종 약학 정제, 캡슐 및 과립의 제조에서 사용되는 바인더는 당업자에게 공지되어 있다. 명료함을 위해서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "결합제"는 일정한 약학 제제에 사용되는 "바인더"를 의미하지 않는다. 그러나 약학 조성물은, 일정 구체예에서, cMET에 특이적으로 결합하는 결합제를 비롯하여 바인더를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 약학 조성물은 적합한 약학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 담체를 포함한다. 적합한 첨가제의 비제한적인 예는 적합한 pH 조절제, 슈딩제, 완충제, 황-함유 산화제, 항산화제 등을 포함한다. 황-함유 환원제의 비제한적인 예는 술프히드릴 기를 갖는 것들 예컨대 N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 티옥트산, 티오디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오솔비톨, 티오글리콜산 및 이의 염, 소듐 티오술페이트, 글루타티온, 및 C1-C7 티오알칸산을 포함한다. 항산화제의 비제한적인 예는 에리톨브산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 알파-토코페롤, 토코페롤 아세테이트, L-아스코르브산 및 이의 염, L-아스코르빌 팔미테이트, L-아스코르빌 스테아레이트, 소듐 바이술파이트, 소듐 술파이트, 트리아밀 갈레이트 및 프로필 갈레이트를 비롯하여, 킬레이트화제 예컨대 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA), 소듐 파이로포스페이트 및 소듐 메타포스페이트를 포함한다. 더 나아가서, 희석제, 첨가제 및 부형제는 다른 통용되는 성분들, 예를 들어, 무기 염 예컨대 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트 및 소듐 바이카보네이트를 비롯하여, 유기염 예컨대 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트 및 소듐 아세테이트를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 약학 조성물은 장기간 동안, 예를 들어, 대략 수 개월 또는 수 년간 안정할 수 있다. 일부 구체예에서 약학 조성물은 하나 이상의 적합한 보존제를 포함한다. 보존제의 비제한적인 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티머로살, 펜에틸 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 솔브산, 히드로겐 퍼옥시드 등 및/또는 이의 조합을 포함한다. 보존제는 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈옥소듐 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리마이드, 세파조늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 또는 도미펜 브로마이드 (BRADOSOL(R))를 포함할 수 있다. 보존제는 티오살리실산의 알킬-머큐리 염, 예컨대 티머로살, 페닐머큐르산 나이트레이트, 페닐머큐르산 아세테이트 또는 페닐머큐르산 보레이트를 포함할 수 있다. 보존제는 파라벤, 예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤을 포함할 수 있다. 보존제는 알콜, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에틸 알콜을 포함할 수 있다. 보존제는 바이구아나이드 유도체, 예컨대 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드를 포함할 수 있다. 보존제는 소듐 퍼보레이트, 이미다졸리디닐 우레아, 및/또는 솔브산을 포함할 수 있다. 보존제는 예컨대 기지의 상표명 PURITE(R) 하에 상업적으로 입수할 수 있는, 안정화된 옥시클로로 착체를 포함할 수 있다. 보존제는 예컨대 기지의 Henkel KGaA에서 상표명 POLYQUART(R) 하에 상업적으로 입수할 수 있는, 폴리글리콜-폴리아민 축합 수지를 포함할 수 있다. 보존제는 안정화된 히드로겐 퍼옥시다제를 포함할 수 있다. 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드일 수 있다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 보존제가 없다.
일부 구체예에서 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 혈액, 또는 혈액 산물 오염원 (예를 들어, 혈액 세포, 혈소판, 폴리펩티드, 미네랄, 혈액 유래 화합물 또는 화학물 등)이 실질적으로 없다. 일부 구체예에서 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 혈청 및 혈청 오염원 (예를 들어, 혈청 단백질, 혈청 지질, 혈청 탄수화물, 혈청 항원 등)이 실질적으로 없다. 일부 구체예에서 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 병원체 (예를 들어, 바이러스, 기생충 또는 박테리아)가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 내독소가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 멸균된다. 일정 구체예에서, 조성물 또는 약학 조성물은 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 결합제 및 희석제 (예를 들어, 포스페이트 완충 염수)를 포함한다. 일정 구체예에서, 조성물 또는 약학 조성물은 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 결합제 및 부형제 (예를 들어, 소듐 시트레이트 탈수화물, 또는 폴리옥시에틸렌-솔비탄-20 모노올레에이트 (폴리솔베이트 80))를 포함한다.
본 명세서에 기술된 약학 조성물은 그들이 적용되는 요법에 따라서 임의의 적합한 형태 및/또는 양으로 대상체에게 투여를 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)를 위해 구성된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀션의 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 부형제, 첨가제 및/또는 희석제 예컨대 수성 또는 비수성 용매, 공용매, 현탁 용액, 보존제, 안정화제 및 또는 분산제를 함유해도 된다. 일부 구체예에서 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수도 있다. 일부 구체예에서 약학 조성물은 건조 분말 형태로 동결건조된다. 일부 구체예에서 약학 조성물은 적합한 약학 용매 (예를 들어, 물, 염수, 등장성 완충제 용액 (예를 들어, PBS 등)과 재구성에 적합한 건조 분말 형태로 동결건조된다. 일정 구체예에서, 동결건조된 약학 조성물의 재구성된 형태는 포유동물에게 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)를 위해 적합하다.
일부 구체예에서 본 명세서에 기술된 약학 조성물은 국소 투여를 위해 구성될 수 있고 결합화제 및/또는 윤활제, 중합성 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 다른 적합한 왁스 또는 지방 중 하나 이상을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서 본 명세서에 기술된 약학 조성물은 일반적으로 국소 약물 투여에 적합하고 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료를 포함하는 국소 담체를 함유하는 국소 제제에 도입된다. 일정 구체예에서, 약학 조성물의 국소 제제는 국소 팻치로부터 결합제의 투여를 위해 제제화된다.
일정 구체예에서, 최적 약학 조성물은 예를 들어, 목적하는 투여 경로, 전달 형태 및 바람직한 용량에 의존하여 당업자가 결정하게 될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 상동] 참조). 일정 구체예에서, 이러한 조성물은 본 발명의 항체의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 수도 있다.
일부 구체예에서 본 명세서에 기술된 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 신생물성 장애 또는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용된다. 일정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 결합제 또는 약학 조성물은 대상체에서 신생물성 장애 또는 암을 치료하는데 사용되고, 여기서 결합제는 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 본 명세서는 신생물성 장애 또는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제시한다. 일정 구체예에서, 신생물성 장애 또는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 본 명세서에 기술된 조성물, 약학 조성물 또는 결합제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 치료 방법은 본 명세서에 기술된 조성물, 약학 조성물 또는 결합제의 치료적 유효량과 대상체의 세포 (예를 들어, 하나 이상의 세포)를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일정 구체예에서, 치료 방법은 인간 cMET의 세포외 부분, 또는 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 결합제의 치료적 유효량과 대상체의 세포 (예를 들어, 하나 이상의 세포)를 접촉시키는 단계를 포함한다. 대상체의 세포는 종종 cMET의 세포외 부분을 발현하는 세포이다. 대상체의 세포는 대상체 내부 (예를 들어, 생체내) 또는 대상체 외부 (예를 들어, 시험관내 또는 생체외)에 존재할 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물, 약학 조성물 또는 결합제는 cMET를 발현하는 유형의 세포가 관여되는 적합한 신생물성 장애 또는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서의 방법으로 치료할 수 있는 신생물성 장애 또는 암의 비제한적인 예는 폐 암종, 유방 암종, 난소 암종, 신장 암종, 직결장 암종, 위 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포암, 육종, 중피종, 교아세포종, 다발성 골수종, 흑색종, 전립선 및 식도 암종을 포함한다. 일정 구체예에서 신생물성 장애 또는 암의 신생물성 세포는 적합한 방법 (예를 들어, 전체 세포 ELISA, FACs, 임의의 적합한 면역어세이 등)을 사용하여 본 명세서에 기술된 신규한 결합제, 또는 적합한 항-cMET 결합제를 사용해 cMET의 발현에 대해 신속하에 어세이될 수 있다.
대상체에게 조성물, 약학 조성물 또는 결합제를 투여하는 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 방법에 따라 사용을 위한 조성물에 대한 정확한 제제 및 투여 경로는 환자의 병태 관점에서 개별 의사가 선택할 수 있다. 예를 들어, 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는 문헌 [Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch. 1, p. 1]을 참조한다. 임의의 적합한 투여 경로가 본 명세서에 기술된 결합제 또는 약학 조성물의 투여에 사용될 수 있다. 투여 경로의 비제한적인 예는 국소 또는 국부 (예를 들어, 경피적으로 또는 피부로, (예를 들어, 피부 또는 표피), 눈 안에 또는 눈 위에, 비내로, 점막내로, 귀에, 귀 내부로 (예를 들어, 고막 뒤쪽으로)), 장 (예를 들어, 위장관, 예를 들어, 경구로 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 액제, 유화제, 로젠지, 또는 이의 조합으로서), 설하, 위 공급관에 의해, 직장 등을 통해 전달), 비경구 투여 (예를 들어, 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피부내, 피하, 공동내, 두개내, 관절내, 관절열극내, 심장내 (심장으로), 해면체내 주사, 병변내 (피부 병변으로), 골내 주입 (골수 내로), 척추강내 (척추관으로), 자궁내, 질내, 방광내 주입, 유리체내) 등 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서 본 명세서의 조성물은 대상체에게 제공된다. 대상체에게 제공되는 조성물은 때때로 자가-투여를 위해서 또는 타인 (예를 들어, 비의료 전문가)에 의해 대상체에게 투여를 위해서 대상체에게 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 조성물은 본 명세서에 기술된 치료 또는 조성물을 제공하도록 환자에게 재가하는 의사가 작성한 지시서 (예를 들어, 처방전)로서 제공될 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 대상체가 경구로, 정맥내로 또는 예를 들어 흡입기로 조성물을 자가 투여하는 경우에 대상체에게 제공될 수 있다.
대안적으로, 전신 방식보다는 국부, 예를 들어 데포 또는 지속 방출 제제의 사용을 포함하여, 치료를 위한 관심 피부, 점막 또는 영역에 직접 도포를 통해서 본 발명의 방법에 따라 사용을 위한 조성물을 투여할 수 있다.
일부 구체예에서 결합제를 포함하는 약학 조성물은 단독으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 단일 활성 성분 (AI)으로서 또는 예를 들어, 단일 활성 약학 성분 (API)으로서). 다른 구체예에서, 결합제를 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 AI/API와 조합하여, 예를 들어, 하나 이상의 추가의 AI/API가 약학 조성물 중 결합제와 함께 혼합되거나 또는 제제화되는 단일 조성물로서 또는 2개의 별개 조성물로서 투여될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어, 통상의 혼합, 용해성, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포집 또는 타정 프로세스에 의한 것을 포함하여, 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있다.
일부 구체예에서 결합제를 포함하는 약학 조성물은 유효한 치료적 결과를 수득하도록 필요에 따라 적합한 빈도 또는 간격으로 투여된다. 유효한 치료적 결과는 신생물성 장애 또는 암을 앓는 대상체에서 신생물성 또는 암성 세포의 수, 생존능, 성장, 유사분열, 또는 전이를 모니터링하여 결정될 수 있다. 따라서, 일정 구체예에서, 대상체에서 신생물성 또는 암성 세포의 수, 생존능, 성장, 유사분열, 또는 전이의 감소는 유효한 치료적 결과로 간주된다. 일부 구체예에서, 결합제를 포함하는 약학 조성물은 1시간마다, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 및/또는 규칙적인 간격으로, 예를 들어 매일, 2일마다, 주 당 3회, 매주, 2주마다, 1달 1회 및/또는 단순히 의료 전문가가 필요에 따라 또는 추천에 따른 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물 중 결합제의 양은 유효한 치료적 결과를 수득하는데 필요한 양이다. 일정 구체예에서, 조성물 (예를 들어, 약학 조성물) 중 결합제의 양은 본 명세서에서 고려되는 신생물성 장애 또는 암을 예방, 치료, 그의 중증도를 감소, 개시를 지연, 및/또는 증상을 경감시키는데 충분한 양이다.
"치료적 유효량"은 유효한 치료적 결과를 수득하는데 충분한 양 및/또는 신생물성 장애 또는 암을 예방, 치료, 그의 중증도를 감소, 개시를 지연, 및/또는 증상을 경감시키는데 충분한 필요량을 의미한다. 일정 구체예에서, "치료적 유효량"은 신생물 또는 암의 성장의 종결, 및/또는 신생물 또는 암의 성장의 둔화에 충분한 양을 의미한다. 일정 구체예에서, "치료적 유효량"은 하나 이상의 신생물성 세포의 복제를 억제, 및/또는 사멸을 유도하는데 충분한 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본 명세서에 제공된 구체적인 내용의 관점에서, 당업자의 능력 내에서 충분하다.
일부 구체예에서, 조성물 중 결합제의 양은 적어도 치료적 유효량의 양 및 원치않는 부작용을 최소화하도록 충분히 낮은 양이다. 요구되는 활성제의 조합 또는 결합제의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 및 일반적인 상태, 치료하려는 병태의 중증도, 및 투여되는 약물의 특정 조합에 의존적으로, 대상체마다 다양해 질 것이다. 따라서, 다양한 대상체의 그룹에서 신생물성 장애를 치료하기 위한 정확한 치료적 유효량을 명시하는 것이 항상 가능하지는 않다. 충분히 공지된 바와 같이, 특별한 병태 하에서 특별한 질환에 대해 소정 환자에 대한 특별한 용량은 통상적으로 다양할 것이지만, 각 사례에서 최적량의 결정은 단순한 통상의 절차에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 따라서, 신생물성 장애를 치료하는데 사용되는 결합제의 치료적 유효량은 통상의 실험을 사용하여 당업자가 결정할 수 있을 것이다.
일정 구체예에서, 조성물 중 결합제의 양은 적합한 치료적 유효량 또는 용량 (예를 들어, 때때로, 부분적으로, 특정한 투여 경로에 의존하여, 적합한 부피 및 농도)에서 투여된다. 일정 구체예에서, 결합제 (예를 들어, 조성물 중 결합제)는 약 0.01 mg/kg (예를 들어, 대상체의 체중 kg 당) 내지 500 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 400 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 300 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 150 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 25 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg 또는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 양상에서 결합제의 양은 약 10 mg/kg, 9 mg/kg, 8 mg/kg, 7 mg/kg, 6 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.2 mg/kg, 또는 0.1 mg/kg일 수 있다. 일부 구체예에서 결합제의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg이다. 정맥내 투여에 적합한 부피는 충분히 공지되어 있다.
일부 구체예에서 결합제는 cMET를 시험관내 또는 생체내에서 검출하는데 사용된다. 일부 구체예에서 결합제는 세포 표면 상의 cMET를 검출하고/하거나 신생물성 세포 (예를 들어, 악성 세포)의 존재 또는 부재를 결정하는데 사용되고, 여기서 세포는 cMET를 발현한다. 일부 구체예에서 결합제는 대상체가 신생물성 장애 또는 암을 갖는지 여부를 결정하는데 사용된다. 일부 구체예에서 cMET를 검출하는 방법은 샘플 (예를 들어, 대상체로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 샘플) 중 세포 상의 cMET의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다.
임의의 적합한 방법이 cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하는 결합제의 존재, 부재 및/또는 양을 검출 및/또는 정량하는데 사용될 수 있고, 이러한 방법의 비제한적인 예는 문헌 [Immunology, Werner Luttmann; Academic Press, 2006] 및/또는 [Medical Detection and Quantification of Antibodies to Biopharmaceuticals: Practical and Applied Considerations, Michael G. Tovey; John Wiley & Sons, July 12, 2011]에서 확인할 수 있다. cMET, 또는 이의 일부분에 특이적으로 결합하는 결합제의 존재, 부재 및/또는 양을 검출 및/또는 정량하는데 사용될 수 있는 방법의 추가적인 비제한적인 예는 경쟁적 면역어세이, 비경쟁적 면역 어세이, 웨스턴 블롯, 방사성면역어세이, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 경쟁 또는 샌드위치 ELISA, 샌드위치 면역어세이, 면역침강 어세이, 면역방사계측 어세이, 형광 면역어세이, 단백질 A 면역어세이, 침강 반응, 겔 확산 침강 반응, 면역확산 어세이, 응집 어세이, 보체 고정 어세이, 면역조직화학 어세이, 웨스턴 블롯 어세이, 면역조직학 어세이, 면역세포화학 어세이, 도트 블롯 어세이, 형광 편광 어세이, 섬광 근접 어세이, 균질 시간 분해 형광 어세이, IAsys 분석, BIAcore 분석 등 또는 이의 조합의 사용을 포함한다.
결합제의 양 또는 용량을 포함하는 약학 조성물은 바람직하다면, 결합제의 하나 이상의 용량을 함유할 수 있는 키트, 팩 또는 분배 장치에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여를 위한 지시서가 동반될 수 있다. 팩 또는 분배기는 또한 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 처방한 형태로 용기와 연합된 경고문이 동반될 수 있고, 이러한 경고문은 인간 또는 동물 투여를 위한 약물 형태의 기관 승인을 반영한다. 이러한 경고문은 예를 들어, 미국 식품 의약국이 처방 약물에 대해 승인한 표지, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다.
일부 구체예에서 키트 또는 팩은 1일 내지 1년, 1일 내지 180일, 1일 내지 120일, 1일 내지 90일, 1일 내지 60일, 1일 내지 30일, 또는 그 사이의 임의의 일 또는 일수, 1-4시간, 1-12시간, 또는 1-24시간 동안 환자를 치료하는데 충분한 결합제의 양을 포함한다.
키트는 임의로 성분의 설명 또는 성분의 시험관내, 생체내 또는 생체외 사용을 위한 지시서를 그 안에 포함하는 제품 표지 또는 패키징 삽입물을 포함한다. 예시적인 지시서는 진단 방법, 치료 프로토콜 또는 치료적 용법에 대한 지시서를 포함한다. 일정 구체예에서, 키트는 키트의 성분을 수용하는 물리적 구조물을 의미하는 패키징 재료를 포함한다. 패키징 재료는 성분을 멸균적으로 유지시킬 수 있고, 이러한 목적으로 통용되는 재료 (예를 들어, 종이, 골판지, 유리, 플라스틱, 호일, 앰풀, 바이알, 튜브 등)로 만들어질 수 있다. 제품 표지 또는 삽입물은 키트 성분을 함유하는 앰풀, 튜브 또는 바이알에 부착되거나, 또는 성분, 키트 또는 포장재 (예를 들어, 박스)에 고정되거나, 또는 별도로, "인쇄물" 예를 들어 종이 또는 카드보드를 포함한다. 표지 또는 삽입물은 추가적으로 컴퓨터 판독 매체, 광학 디스크 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자성 테이프, 또는 전기 저장 매체 예컨대 RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드 예컨대 자성/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리 유형 카드를 포함할 수 있다. 제품 표지 또는 삽입물은그 안의 하나 이상의 성분, 용량의 양, 작용 기전, 약동학 (PK) 및 약력학 (PD)을 포함하는 활성 성분(들)의 임상 약학에 관한 정보의 확인을 포함할 수 있다. 제품 표지 또는 삽입물은 제조사 정보, 로트 번호, 제조사 위치, 일자, 키트 성분이 사용될 수 있는 지시 병태, 장애, 질환 또는 증상에 관한 정보를 확인할 수 있는 정보를 포함할 수 있다. 제품 표지 또는 삽입물은 방법, 치료 프로토콜 또는 치료 용법에서 하나 이상의 키트 성분을 사용하는 임상의 또는 대상체에 대한 지시서를 포함할 수 있다. 지시서는 투여량, 빈도 또는 지속기간, 및 그에 기재된 임의의 방법, 치료 프로토콜 또는 치료 용법을 실시하기 위한 지시를 포함할 수 있다. 그러므로 본 발명의 키트는 추가적으로 본 명세서에 기술된 본 발명의 임의의 방법 및 용도를 실시하기 위한 지시서 또는 표지를 포함할 수 있다. 제품 표지 또는 삽입물은 잠재적인 부작용에 관한 정보 및/또는 경고를 포함할 수 있다.
일정 구체예에서, 키트는 cMET의 기지량을 갖는 하나 이상의 대조군을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 cMET를 발현하는 세포를 포함한다. 키트의 세포는 세포가 사용 준비될 때까지 적절한 저장 조건 하에서 유지될 수 있다.
일부 구체예에서, 키트는 결합제를 포함하는 진단 키트이다. 진단 키트에 포함되는 결합제는 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다. 일부 구체예에서, 진단제는 결합제 및 검출가능한 표지를 포함한다. 일정 구체예에서, 예를 들어, 진단 키트는 본 발명의 방법을 수행하고 예를 들어, 색표 또는 표준 그래프와 비교할 수 있는 비색 결과를 생성시키는 필수 시약을 포함하는, 스틱 검사를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 진단 키트는 또한 cMET에 특이적으로 결합하는 결합제를 검출하는데 필요한 성분, 예를 들어 2차 항체를 포함할 수 있다.
실시예 1
항체 생성
cMET에 대한 항체 반응을 유도하기 위해서, 마우스는 도 1 및 도 2에 기술된 바와 같이 cMET-Fc 또는 cMET 펩티드로 면역화시켰다. 일부 구체예에서, 전략상 중요한 영역 유래 펩티드가 면역화를 위해 선택되었다. 도 3은 펩티드 3의 디자인에 영감을 준 MET 상의 구조적 루프의 예를 예시한다. 표준 프로토콜을 사용하여 면역화된 마우스 유래 비장을 수득하였고 비장세포를 적합한 융합 파트너와 융합시켜 하이브리도마를 생성시켰다. 하이브리도마 클론을 단리하였고 하이브리도마 배지는 유세포측정을 통한 측정으로 MET와의 결합 및/또는 인간 암 세포주 상에서 cMET의 내재화를 유도하는 능력에 대해 시험하였다 (도 4). 선택된 하이브리도마 항체는 MET 분해를 유도하는 그들의 능력 (도 5) 또는 ERK의 인산화를 유도하지 못하는 불능성 (도 6)에 대해서 선택되었다.
추가의 어세이를 수행하여 이상적인 항-cMET 항체 후보물을 선택하였다. 예를 들어, 항-cMet 항체는 ELISA를 통한 측정으로 인간 cMET, 원숭이 cMET (예를 들어, 마카카 파시쿨라리스 (Macaca fascicularis), 즉, 사이노몰거스 마카크), 래트 cMET 및 마우스 cMET에 결합하는 항체의 능력을 결정함으로써 종 교차-반응에 대해 시험하였다 (도 7 & 표 1). 생체내 반감기 및 다른 약동학적 특징을 또한 평가하였다 (데이타는 도시하지 않음). 항체 약물 접합체 (ADC)의 역가 및 특이성은 MMAF에 접합된 항-cMet 항체를 사용하여 고, 중간 및 음성 cMET 발현 세포 상에서 결정하였다 (도 9 및 15, 표 11 및 12). ADC는 MKN45 이종이식 모델을 사용하여 생체내 효능에 대해 시험하였다.
[표 11]
SPR = 표면 플라스몬 공명 (Surface Plasmon Resonance)
MSD = 중규모 발견 플랫폼 (Meso Scale Discovery Platform)
NHP = 인간 이외의 영장류 (즉, 사이노몰거스 마카크)
5D5 = 효현제 양성 대조군
ABF46 = MET ADC, 양성 대조군
실시예
2
선택된 인간화 단일클론 결합제의 특징 요약
마우스 단일클론 항체 P3D12의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는 인간화 및 이소타입 스위치된 단일클론 결합제를 생성시켰다. 16종의 상이한 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC) 조합을 PBS 중 가용성, 인간 cMET와의 결합성, 래트 cMET와의 결합성, 인간 및 래트 cMET에 대한 결합 친화성 (표면 플라스몬 공명 (SPR)으로 결정함), 효현제 활성의 존재 및 cMET 분해성 (중규모 발견 플랫폼(MSD)으로서 기록)에 대해 시험하였다. 그 결과는 하기 표 12에 요약되어 있다.
[표 12]
실시예 3
인간 대상체는 간 및 폐에 존재하는, 2 cm 이상의 다발성 전이성 암종이 존재한다. 생검을 수행하여 암종 세포가 그들 세포 표면 상에 cMET를 발현하는가를 결정한다. 세포 표면 cMET 발현의 존재는 생검 결과에 의해 확인된다.
인간 대상체는 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합되는 결합제가 투여된다. 결합제는 임의로 인간 카파 및 IgG1 중쇄 불변 영역, SEQ ID NO: 41의 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 98의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 결합제는 6주 동안 1일 1회, 2시간의 기간 동안 300 mL의 부피 중 30 mg/kg의 용량이 정맥내로 투여될 수 있다. 종양의 존재, 크기 및 생존능은 후속 생검 및 초음파를 통해 결정된다. 대상체는 치료 6주 후에 차도가 있는 것으로 확정된다.
실시예 4
인간 대상체는 간 및 폐에 존재하는, 2 cm 이상의 다발성 전이성 암종이 존재한다. 생검을 수행하여 암종의 세포가 그들 세포 표면 상에 cMET를 발현하는 가를 결정한다. 세포 표면 cMET 발현의 존재는 생검 결과에 의해 확인된다.
인간 대상체는 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합되는 결합제가 투여된다. 결합제는 임의로 인간 카파 및 IgG2a 중쇄 불변 영역, SEQ ID NO: 48의 인간화 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 107의 인간화 중쇄 가변 영역을 포함한다. 결합제는 임의로 MMAF에 접합된다. 결합제는 6주 동안 1일 1회, 2시간의 기간 동안 300 mL의 부피 중 1 mg/kg의 용량이 정맥내로 투여된다. 종양의 존재, 크기 및 생존능은 후속 생검 및 초음파에 의해 결정된다. 대상체는 치료 6주 이후에 차도가 있는 것으로 확정된다.
실시예 5
cMET 서열
SEQ ID NO: 109 (인간 cMET - UniProtKB - P08581 (MET_인간)) *잔기 E168 및 N375는 굵게 밑줄표시되어 있다.
SEQ ID NO: 110 (래트 cMET - UniProtKB - P97523 (MET_RAT))
SEQ ID NO: 111 (마우스 cMET - UniProtKB - P16056 (MET_MOUSE))
SEQ ID NO: 112 (개 cMET)
SEQ ID NO: 113 (마카카 물라타 (Macaca mulatta), 레서스 cMET - NCBI 기준 서열: NP_001162100.1)
실시예 6
구체예
A1. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분으로서, 결합제는 표 4 또는 표 5로부터 선택된 경쇄 가변 도메인으로부터 각각 독립적으로 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
A2. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분으로서, 결합제는 표 9 또는 표 10으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인으로부터 각각 독립적으로 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다.
A3. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분으로서, 결합제는 (i) 표 4 또는 표 5로부터 선택된 경쇄 가변 도메인으로부터 각각 독립적으로 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3, 및 (ii) 표 9 또는 표 10으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인으로부터 각각 독립적으로 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다.
A4. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분으로서, 결합제는 표 1, 2 및 3의 CDR로부터 선택된 경쇄 가변 도메인의 3개 CDR, 및 표 4, 5, 및 6의 CDR로부터 선택된 중쇄 가변 도메인의 3개 CDR을 포함한다.
A5. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분으로서, 결합제는 표 1로부터 선택된 CDR-L1, 표 2로부터 선택된 CDR-L2, 표 3으로부터 선택된 CDR-L3, 표 4로부터 선택된 CDR-H1, 표 5로부터 선택된 CDR-H2 및 표 6으로부터 선택된 CDR-H3을 포함한다.
A6. cMET에 특이적으로 결합하는 결합제, 또는 이의 일부분으로서, 결합제는 표 1로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-L1, 표 2로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-L2, 표 3으로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-L3, 표 4로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-H1, 표 5로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-H2 및 표 6으로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-H3을 포함한다.
A7. A1 내지 A6 중 어느 하나의 결합제로서, 결합제는 재조합 단일클론 항체이다.
A8. 약학 조성물로서,
구체예 A1 내지 A7 중 어느 하나의 결합제; 및
약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 첨가제 또는 담체
를 포함한다.
A9. 구체예 A8의 약학 조성물로서, 결합제는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 불변 영역을 포함한다.
A10. 구체예 A8 또는 A9의 약학 조성물로서, 결합제는 IgD, IgE, IgA 또는 IgM의 불변 영역을 포함한다.
A11. 구체예 A8 내지 A10 중 어느 하나의 약학 조성물로서, 결합제는 인간화된다.
B1. A 재조합 단일클론 항체로서,
표 1로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-L1, 표 2로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-L2, 표 3으로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-L3, 표 4로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-H1, 표 5로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-H2 및 표 6으로부터 선택된 CDR과 적어도 80%가 동일한 CDR-H3을 포함하고, 항체는 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.
B2. 구체예 B1의 항체로서, 항체는 인간화, 키메라 또는 CDR 그라프트된다.
C1. 대상체에서 신생물성 장애 또는 암을 치료하는데서 사용을 위한, 구체예 A1 내지 A11, B1, 및 B2 중 어느 하나의 항체 결합제, 약학 조성물 또는 항체.
본 명세서에서 인용되는 각각의 특허, 특허 출원, 공개물 또는 임의의 다른 참조문헌 또는 문서의 전문은 참조로 편입된다. 분쟁의 경우, 정의를 포함한 명세서는 조정될 것이다.
임의의 특허, 특허 출원, 공개물 또는 임의의 다른 문서의 인용은 임의의 전술한 것이 적절한 종래 기술이라는 것을 인정하거나, 또는 이들 공개물 또는 문서의 내용 또는 일자와 관련된 어떠한 인정으로 여기는 것이 아니다.
달리 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 또는 균등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 본 명세서에 기술되어 있다.
본 명세서에 개시된 모든 특성은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특성은 동일하거나, 균등하거나 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특성으로 교체될 수 있다. 따라서, 명백하게 달리 명시하지 않으면, 개시된 특성 (예를 들어, 항체)은 균등하거나 또는 유사한 특성의 속의 예이다.
본 명세서에서 사용되는 모든 수치 값 또는 수치 범위는 문맥에서 명확하게 달리 표시하지 않으면, 이러한 범위 내 정수 및 범위 내의 값 또는 정수의 분율을 포함한다. 더 나아가서, 값의 목록이 본 명세서에 기술되어 있을 때 (예를 들어, 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 86%), 그 목록은 모든 이의 중간값 및 분율값 (예를 들어, 54%, 85.4%)을 포함한다. 따라서, 예시를 위해서, 80% 또는 그 이상의 동일성에 관한 언급은 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 등을 비롯하여, 81.1%, 81.2%, 81.3%, 81.4%, 81.5% 등, 82.1%, 82.2%, 82.3%, 82.4%, 82.5% 등등을 포함한다.
초과 (보다 큼) 또는 미만의 정수에 관한 언급은 개별적으로 언급된 수보다 크거나 또는 작은 임의의 수를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 100 미만에 대한 언급은 99, 98, 97 등, 숫자 일 (1)까지 내려오는 전부를 포함하고, 10 미만은 9, 8, 7 등, 숫자 일 (1)까지 내려오는 전부를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 수치 값 또는 범위는 문맥에서 달리 분명하게 표시하지 않으면 이러한 범위 내의 정수의 이러한 범위 및 분율 내의 값 및 정수의 분율을 포함한다. 따라서, 예시를 위해, 수치 범위에 대한 언급, 예컨대 1-10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10을 비롯하여, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 등등을 포함한다. 그러므로, 1-50의 범위에 대한 언급은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 등에서, 50을 포함하여 그 이하를 비롯하여, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 등, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 등등을 포함한다.
일련의 범위에 대한 언급은 그 일련 범위 내에서 상이한 범위의 경계의 값을 조합한 범위를 포함한다. 따라서, 예시를 위해서, 예를 들어, 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-75, 75-100, 100-150, 150-200, 200-250, 250-300, 300-400, 400-500, 500-750, 750-1,000, 1,000-1,500, 1,500-2,000, 2,000-2,500, 2,500-3,000, 3,000-3,500, 3,500-4,000, 4,000-4,500, 4,500-5,000, 5,500-6,000, 6,000-7,000, 7,000-8,000, 또는 8,000-9,000의 일련의 범위에 대한 언급은 10-50, 50-100, 100-1,000, 1,000-3,000, 2,000-4,000 등의 범위를 포함한다.
기술의 기본 측면을 벗어나지 않고 전술한 내용에 변형을 가할 수 있다. 기술이 하나 이상의 특별한 구체예를 참조하여 실질적으로 구체적인 내용으로 설명되었지만, 당업자는 본 출원에 특별히 개시된 구체예에 변화를 가할 수 있으며, 이들 변형 및 개선은 기술의 범주 및 사조 내에 속한다는 것으로 인식하게 될 것이다.
일반적으로 본 발명은 수많은 구체예 및 양상들을 설명하기 위해서 단정적인 언어를 사용하여 본 명세서에 개시되어 있다. 또한 특히 본 발명은 특정한 대상 주제, 예컨대 물질 또는 재료, 방법의 단계 및 조건, 프로토콜, 또는 절차가 완전하게 또는 부분적으로 배제된 구체예를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 일정 구체예 또는 양상, 재료 및/또는 방법의 단계가 배제된다. 따라서, 본 발명이 일반적으로 본 발명이 포함하지 않은 것과 관련하여 본 명세서에서 표현하지 않았더라도, 그럼에도 불구하고 본 발명에서 명백하게 배제하지 않은 양상들이 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에서 예시적으로 기술된 기술은 적합하게 본 명세서에서 특별히 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에서 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서의 각각의 예에서 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어지는" 및 "이루어지는"은 다른 2개 용어 중 어느 하나로 교체될 수 있다. 적용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용은 표시되고 설명된 특성의 임의의 균등물 또는 이의 일부분을 배제하려는 것이 아니고, 청구된 기술의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다. 용어 "한" 또는 "하나"는 문맥상에서 명확하게 요소 중 하나 또는 요소 중 하나 초과로 기술하지 않았으면 이것이 한정하는 요소 중 하나 또는 다수를 의미할 수 있다 (예를 들어, "한 시약"은 하나 이상의 시약을 의미할 수 있음). 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 기본 매개변수의 10% 이내의 값 (즉, 10%를 더하거나 또는 뺌)을 의미하고, 일련의 값의 시작에서 용어 "약"의 사용은 그 값들 각각을 한정한다 (즉, "약 1, 2 및 3" 약 1, 약 2 및 약 3을 의미함). 예를 들어, "약 100 그램"의 무게는 90그램 내지 110 그램의 무게를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 "적어도 95%", "적어도 96%", "적어도 97%", "적어도 98%", 또는 "적어도 99%"를 의미하는 값의 한정어를 의미하고, 100%를 포함할 수도 있다. 예를 들어, X가 실질적으로 없는 조성물은 X를 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 포함할 수 있고/있거나, X는 조성물에 부재할 수 있거나 또는 검출불가할 수 있다.
따라서, 본 기술이 대표적인 구체예 및 임의의 특성을 통해 특별히 개시되어 있지만, 본 명세서에 개시된 개념의 변형 및 변동이 당업자에 의해 이루어질 수 있고, 이러한 변형 및 변동은 본 기술의 범주 내인 것으로 간주한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 실시형태
1. 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR-L)의 3개 폴리펩티드 서열인 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 결합제로서,
CDR-L1은 SEQ ID NO: 1-15로부터 선택되고, CDR-L2는 SEQ ID NO: 16-25로부터 선택되고, CDR-L3은 SEQ ID NO: 26-36으로부터 선택되며,
결합제는 간엽 상피 전이 인자 (mesenchymal epithelial transition factor) (cMET)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
2. 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR-H)의 3개 폴리펩티드 서열인 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 결합제로서,
CDR-H1은 SEQ ID NO: 50-61로부터 선택되고, CDR-H2는 SEQ ID NO: 62-78로부터 선택되고 CDR-H3은 SEQ ID NO: 79-93으로부터 선택되며,
결합제는 간엽 상피 전이 인자 (cMET)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
3. SEQ ID NO: 1-15로부터 선택되는 CDR-L1, SEQ ID NO: 16-25로부터 선택되는 CDR-L2, SEQ ID NO: 26-36으로부터 선택되는 CDR-L3, SEQ ID NO: 50-61로부터 선택되는 CDR-H1, SEQ ID NO: 62-78로부터 선택되는 CDR-H2, 및 SEQ ID NO: 79-93으로부터 선택되는 CDR-H3을 포함하는 결합제로서,
결합제는 간엽 상피 전이 인자 (cMET)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
4. 실시형태 1 또는 3에 있어서, CDR-L1은 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 14로부터 선택되는 것인 결합제.
5. 실시형태 1, 3 또는 4 중 어느 하나에 있어서, CDR-L2는 SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23 및 25로부터 선택되는 것인 결합제.
6. 실시형태 1, 3, 4 또는 5 중 어느 하나에 있어서, CDR-L3은 SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33 및 35로부터 선택되는 것인 결합제.
7. 실시형태 2 또는 3에 있어서, CDR-H1은 SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57 및 59로부터 선택되는 것인 결합제.
8. 실시형태 2, 3 또는 7 중 어느 하나에 있어서, SEQ ID NO: 62-78로부터 선택되는 CDR-H2는 SEQ ID NO: 63, 65, 67, 69, 73 및 75로부터 선택되는 것인 결합제.
9. 실시형태 2, 3 또는 8 중 어느 하나에 있어서, CDR-H3은 SEQ ID NO: 80, 82, 84, 86, 88, 91 및 93으로부터 선택되는 것인 결합제.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 항체, 또는 이의 결합 단편인 결합제.
11. 실시형태 10에 있어서, 결합제는 단일클론 항체, 또는 이의 결합 단편인 결합제.
12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 불변 영역을 포함하는 것인 결합제.
13. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 IgD, IgE, IgA 또는 IgM의 불변 영역을 포함하는 것인 결합제.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 인간화된 것인 결합제.
15. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 적어도 하나의 인간화 또는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
16. 실시형태 15에 있어서, 결합제는 적어도 3개의 인간화 또는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
17. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 적어도 하나의 마우스 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
18. 실시형태 17에 있어서, 결합제는 적어도 3개의 마우스 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 항체의 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFV 단편인 결합제.
20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 단일 사슬 폴리펩티드로 이루어진 것인 결합제.
21. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 37-44로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함하는 것인 결합제.
22. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 94-103으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 영역을 포함하는 것인 결합제.
23. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 45-49로부터 선택되는 경쇄 서열을 포함하는 것인 결합제.
24. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 104-108로부터 선택되는 중쇄 서열을 포함하는 것인 결합제.
25. 실시형태 23 또는 24에 있어서, SEQ ID NO: 45-49로부터 선택되는 경쇄 서열 및/또는 SEQ ID NO: 104-108로부터 선택되는 중쇄 서열은 아미노산 부가, 아미노산 결실 및 아미노산 치환으로부터 선택되는 1 내지 5개의 아미노산 변형을 포함하는 것인 결합제.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 인간 암 세포 상에서 cMET의 내재화를 유도하는 것인 결합제.
27. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 인간 암 세포 상에서 cMET의 분해를 유도하는 것인 결합제.
28. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 cMET 효현제가 아닌 것인 결합제.
29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 포유동물 cMET에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
30. 실시형태 29에 있어서, 포유동물 cMET는 인간 cMET, 원숭이 cMET, 또는 래트 cMET인 결합제.
31. 실시형태 30에 있어서, 결합제는 인간 cMET, 원숭이 cMET 및 래트 cMET에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
32. 실시형태 30에 있어서, 결합제는 인간 cMET에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 야생형 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
34. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 cMET 변이체의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
35. 실시형태 34에 있어서, cMET 변이체는 cMET의 E168D 또는 N375S 변이체를 포함하는 것인 결합제.
36. 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 10 nM 이하의 KD로 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
37. 실시형태 36에 있어서, 결합제는 1 nM 이하의 KD로 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
38. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 항신생물제를 포함하는 것인 결합제.
39. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 결합제인 제1 결합제, 및 cMET에 특이적으로 결합하지 않는 제2 결합제를 포함하는 조성물.
40. 실시형태 39에 있어서, 제1 결합제는 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 결합제이고 제2 결합제는 제1 결합제에 접합되는 것인 조성물.
41. 신생물성 장애 또는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
a) 신생물성 장애를 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 제공하는 단계; 및
b) 대상체에게 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 결합제 또는 실시형태 39 또는 40의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계
를 포함하는 것인 치료 방법.
42. 실시형태 41에 있어서, 결합제는 대상체의 하나 이상의 세포 상에서 발현되는 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 치료 방법.
43. 실시형태 41 또는 42에 있어서, 결합제는 cMET를 발현하는 하나 이상의 세포의 유사분열을 억제하고/하거나, 사멸을 유도하는 것인 치료 방법.
44. 실시형태 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 신생물성 장애 또는 암은 폐 암종, 유방 암종, 난소 암종, 신장 암종, 직결장 암종, 위 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포암, 육종, 중피종, 교아세포종, 다발성 골수종, 흑색종, 전립선 및 식도 암종을 포함하는 것인 치료 방법.
45. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 결합제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 첨가제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
46. 실시형태 45에 있어서, 첨가제는 보존제를 포함하는 것인 약학 조성물.
47. 실시형태 45 또는 46에 있어서, 희석제는 포스페이트 완충 염수를 포함하는 것인 약학 조성물.
48. 실시형태 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 부형제는 소듐 시트레이트 탈수화물 또는 폴리옥시에틸렌-솔비탄-20 모노올레에이트 (폴리솔베이트 80)를 포함하는 것인 약학 조성물.
49. 실시형태 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 담체는 재조합 단백질을 포함하는 것인 약학 조성물.
50. 실시형태 45 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물은 멸균된 것인 약학 조성물.
51. 실시형태 45 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물은 포유동물에 대한 정맥내 투여에 적합한 멸균된 동결건조 분말로서 제제화되는 것인 약학 조성물.
본 발명의 실시형태
1. 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR-L)의 3개 폴리펩티드 서열인 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 결합제로서,
CDR-L1은 SEQ ID NO: 1-15로부터 선택되고, CDR-L2는 SEQ ID NO: 16-25로부터 선택되고, CDR-L3은 SEQ ID NO: 26-36으로부터 선택되며,
결합제는 간엽 상피 전이 인자 (mesenchymal epithelial transition factor) (cMET)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
2. 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR-H)의 3개 폴리펩티드 서열인 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 결합제로서,
CDR-H1은 SEQ ID NO: 50-61로부터 선택되고, CDR-H2는 SEQ ID NO: 62-78로부터 선택되고 CDR-H3은 SEQ ID NO: 79-93으로부터 선택되며,
결합제는 간엽 상피 전이 인자 (cMET)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
3. SEQ ID NO: 1-15로부터 선택되는 CDR-L1, SEQ ID NO: 16-25로부터 선택되는 CDR-L2, SEQ ID NO: 26-36으로부터 선택되는 CDR-L3, SEQ ID NO: 50-61로부터 선택되는 CDR-H1, SEQ ID NO: 62-78로부터 선택되는 CDR-H2, 및 SEQ ID NO: 79-93으로부터 선택되는 CDR-H3을 포함하는 결합제로서,
결합제는 간엽 상피 전이 인자 (cMET)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
4. 실시형태 1 또는 3에 있어서, CDR-L1은 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 14로부터 선택되는 것인 결합제.
5. 실시형태 1, 3 또는 4 중 어느 하나에 있어서, CDR-L2는 SEQ ID NO: 17, 19, 21, 23 및 25로부터 선택되는 것인 결합제.
6. 실시형태 1, 3, 4 또는 5 중 어느 하나에 있어서, CDR-L3은 SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33 및 35로부터 선택되는 것인 결합제.
7. 실시형태 2 또는 3에 있어서, CDR-H1은 SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57 및 59로부터 선택되는 것인 결합제.
8. 실시형태 2, 3 또는 7 중 어느 하나에 있어서, SEQ ID NO: 62-78로부터 선택되는 CDR-H2는 SEQ ID NO: 63, 65, 67, 69, 73 및 75로부터 선택되는 것인 결합제.
9. 실시형태 2, 3 또는 8 중 어느 하나에 있어서, CDR-H3은 SEQ ID NO: 80, 82, 84, 86, 88, 91 및 93으로부터 선택되는 것인 결합제.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 항체, 또는 이의 결합 단편인 결합제.
11. 실시형태 10에 있어서, 결합제는 단일클론 항체, 또는 이의 결합 단편인 결합제.
12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 불변 영역을 포함하는 것인 결합제.
13. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 IgD, IgE, IgA 또는 IgM의 불변 영역을 포함하는 것인 결합제.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 인간화된 것인 결합제.
15. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 적어도 하나의 인간화 또는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
16. 실시형태 15에 있어서, 결합제는 적어도 3개의 인간화 또는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
17. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 적어도 하나의 마우스 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
18. 실시형태 17에 있어서, 결합제는 적어도 3개의 마우스 프레임워크 영역을 포함하는 것인 결합제.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 항체의 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFV 단편인 결합제.
20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 단일 사슬 폴리펩티드로 이루어진 것인 결합제.
21. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 37-44로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 경쇄 영역을 포함하는 것인 결합제.
22. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 94-103으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 영역을 포함하는 것인 결합제.
23. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 45-49로부터 선택되는 경쇄 서열을 포함하는 것인 결합제.
24. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 SEQ ID NO: 104-108로부터 선택되는 중쇄 서열을 포함하는 것인 결합제.
25. 실시형태 23 또는 24에 있어서, SEQ ID NO: 45-49로부터 선택되는 경쇄 서열 및/또는 SEQ ID NO: 104-108로부터 선택되는 중쇄 서열은 아미노산 부가, 아미노산 결실 및 아미노산 치환으로부터 선택되는 1 내지 5개의 아미노산 변형을 포함하는 것인 결합제.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 인간 암 세포 상에서 cMET의 내재화를 유도하는 것인 결합제.
27. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 인간 암 세포 상에서 cMET의 분해를 유도하는 것인 결합제.
28. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 cMET 효현제가 아닌 것인 결합제.
29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 포유동물 cMET에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
30. 실시형태 29에 있어서, 포유동물 cMET는 인간 cMET, 원숭이 cMET, 또는 래트 cMET인 결합제.
31. 실시형태 30에 있어서, 결합제는 인간 cMET, 원숭이 cMET 및 래트 cMET에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
32. 실시형태 30에 있어서, 결합제는 인간 cMET에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 야생형 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
34. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 cMET 변이체의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
35. 실시형태 34에 있어서, cMET 변이체는 cMET의 E168D 또는 N375S 변이체를 포함하는 것인 결합제.
36. 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 10 nM 이하의 KD로 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
37. 실시형태 36에 있어서, 결합제는 1 nM 이하의 KD로 인간 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 결합제.
38. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 결합제는 항신생물제를 포함하는 것인 결합제.
39. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 결합제인 제1 결합제, 및 cMET에 특이적으로 결합하지 않는 제2 결합제를 포함하는 조성물.
40. 실시형태 39에 있어서, 제1 결합제는 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 결합제이고 제2 결합제는 제1 결합제에 접합되는 것인 조성물.
41. 신생물성 장애 또는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
a) 신생물성 장애를 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 제공하는 단계; 및
b) 대상체에게 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 결합제 또는 실시형태 39 또는 40의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계
를 포함하는 것인 치료 방법.
42. 실시형태 41에 있어서, 결합제는 대상체의 하나 이상의 세포 상에서 발현되는 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 치료 방법.
43. 실시형태 41 또는 42에 있어서, 결합제는 cMET를 발현하는 하나 이상의 세포의 유사분열을 억제하고/하거나, 사멸을 유도하는 것인 치료 방법.
44. 실시형태 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 신생물성 장애 또는 암은 폐 암종, 유방 암종, 난소 암종, 신장 암종, 직결장 암종, 위 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 신경아세포종, 또는 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포암, 육종, 중피종, 교아세포종, 다발성 골수종, 흑색종, 전립선 및 식도 암종을 포함하는 것인 치료 방법.
45. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 결합제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 첨가제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
46. 실시형태 45에 있어서, 첨가제는 보존제를 포함하는 것인 약학 조성물.
47. 실시형태 45 또는 46에 있어서, 희석제는 포스페이트 완충 염수를 포함하는 것인 약학 조성물.
48. 실시형태 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 부형제는 소듐 시트레이트 탈수화물 또는 폴리옥시에틸렌-솔비탄-20 모노올레에이트 (폴리솔베이트 80)를 포함하는 것인 약학 조성물.
49. 실시형태 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 담체는 재조합 단백질을 포함하는 것인 약학 조성물.
50. 실시형태 45 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물은 멸균된 것인 약학 조성물.
51. 실시형태 45 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물은 포유동물에 대한 정맥내 투여에 적합한 멸균된 동결건조 분말로서 제제화되는 것인 약학 조성물.
SEQUENCE LISTING
<110> MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION
<120> cMET MONOCLONAL BINDING AGENTS DRUG CONJUGATES THEREOF AND USES
THEREOF
<130> 673513
<150> US 62/401,428
<151> 2016-09-29
<160> 113
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
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Ala
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Ser Ser Val Ser Ser Asn Tyr
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<212> PRT
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<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa can be Ser or Thr
<400> 13
Ser Ala Ser Ser Ser Val Xaa Ser Asn Tyr Leu Tyr
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<213> Mus musculus
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<400> 25
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<213> Mus musculus
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Glu Ile Lys Arg
20
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<211> 20
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Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
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<213> Mus musculus
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Glu Ile Lys
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<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be Trp, Ser or Tyr
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be Ser or Tyr
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be Ser or Thr
<220>
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<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be Pro or Leu
<400> 36
Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Tyr Pro Xaa Thr
1 5
<210> 37
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 37
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Gly
20 25 30
Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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100 105 110
Arg
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<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 38
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 39
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
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Lys Arg
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<211> 110
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 40
Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser
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Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr
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Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ser Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr
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<211> 109
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 42
<211> 109
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 109
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa can be His or Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa can be Ala or Arg
<400> 44
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Xaa Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Xaa Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 45
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 45
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 46
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 46
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 47
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 47
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 48
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 48
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 49
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Humanized Light Chain
<400> 49
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 50
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val Asn
1 5 10
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 51
Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly
1 5
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 52
Gly Phe Asn Ile Asn Asp Tyr Phe Met His
1 5 10
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 53
Phe Asn Ile Asn Asp Tyr Phe
1 5
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 55
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 56
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asp
1 5 10
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 57
Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn
1 5
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 58
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 59
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be Asp or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be Asn or Trp
<400> 60
Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr Xaa
1 5
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be Tyr or Phe
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be Asp or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be Asn, Trp or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa can be His or Ser
<400> 61
Gly Xaa Thr Phe Thr Xaa Tyr Xaa Met Xaa
1 5 10
<210> 62
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 62
Leu Ile Trp Gly Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 63
Ile Trp Gly Gly Gly Asp Thr
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 64
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 65
Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 66
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 66
Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Lys Tyr Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 67
Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr
1 5 10
<210> 68
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 68
Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 69
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 69
Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr
1 5
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 70
Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 71
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 71
Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 72
Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 73
Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr
1 5
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 74
Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Ile Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 75
Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Ile
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be Ile or Thr
<400> 76
Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Xaa
1 5
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be Tyr or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be Lys or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be Asn or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be Thr or Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa can be Ala or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa can be Gln or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa can be Gly or Asp
<400> 77
Xaa Ile Xaa Pro Ser Thr Asp Xaa Xaa Glu Tyr Xaa Gln Lys Phe Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210> 78
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 78
Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 79
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 80
Asp Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 81
<211> 18
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 81
Cys Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Leu Arg Glu Ser Tyr Tyr Tyr Ala Met
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 82
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 82
Arg Gly Gly Asn Tyr Leu Arg Glu Ser Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 83
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 83
Cys Ser Lys Asp Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 84
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 84
Asp Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 85
<211> 18
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 85
Arg Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 86
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 86
Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 87
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 87
Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 88
Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 89
Cys Val Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 90
Cys Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Phe Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 91
Arg Ser Tyr Gly Asn Phe Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa can be Phe or Tyr
<400> 92
Cys Xaa Arg Ser Tyr Gly Asn Xaa Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa can be Phe or Tyr
<400> 93
Arg Ser Tyr Gly Asn Xaa Pro Leu Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 94
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 94
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Leu Ile Trp Gly Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Glu Thr Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 95
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 95
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Lys Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ser Lys Asp Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 96
<211> 127
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 96
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
1 5 10 15
Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile
20 25 30
Asn Asp Tyr Phe Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp
50 55 60
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Leu Arg Glu Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 97
<211> 127
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 97
Val Leu Ser Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
1 5 10 15
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
20 25 30
Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
35 40 45
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn
50 55 60
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Arg Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Arg Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 98
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 99
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 99
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 100
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 101
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 102
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Asp Tyr Ile Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Gly Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Phe Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 103
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> Xaa can be Lys or Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (46)..(46)
<223> Xaa can be Glu or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(52)
<223> Xaa can be Lys or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa can be Tyr or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (58)..(58)
<223> Xaa can be Thr or Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> Xaa can be Ser or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa can be Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (103)..(103)
<223> Xaa can be Tyr or Phe
<400> 103
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Xaa Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Xaa Pro Ser Thr Asp Xaa Xaa Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Xaa Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Xaa Arg Ser Tyr Gly Asn Xaa Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 119
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 104
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 105
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Asn Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 106
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Ser Thr Asp Asn Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Humanized Heavy Chain
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> homo sapience
<400> 109
Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
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50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe
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100 105 110
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1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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1055 1060 1065
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Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu
1085 1090 1095
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1325 1330 1335
Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn
1340 1345 1350
Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu
1355 1360 1365
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Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser
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<213> Rattus norvegicus
<400> 110
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Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
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130 135 140
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Val Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Leu Ser Glu Lys Asp Arg
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Glu Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Ile His Ala Phe Glu Ser
245 250 255
Asn His Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Lys Glu Thr Leu Asp Ala
260 265 270
Gln Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Val Asp Ser Gly
275 280 285
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Ala Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Asn Leu Ala Lys Gln Ile Gly Ala
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Ser Pro Tyr Asp Asp Ile Leu Tyr Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro
340 345 350
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355 360 365
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385 390 395 400
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420 425 430
Gly Arg Leu Asn His Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys
435 440 445
Gly Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met
450 455 460
Gln Val Val Leu Ser Arg Thr Ala His Phe Thr Pro His Val Asn Phe
465 470 475 480
Leu Leu Asp Ser Tyr Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro
485 490 495
Ser Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr
500 505 510
Lys Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Gly His Phe Gln Ser Cys Ser
515 520 525
Gln Cys Leu Ser Pro Pro Tyr Phe Ile Gln Cys Gly Trp Cys His Asn
530 535 540
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545 550 555 560
Ile Cys Leu Pro Ala Val Tyr Lys Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu
565 570 575
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Lys Asn Asn Lys Phe Asp Leu Arg Lys Thr Lys Val Leu Leu Gly Asn
595 600 605
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610 615 620
Cys Thr Val Gly Pro Ala Met Ser Glu His Phe Asn Val Ser Val Ile
625 630 635 640
Val Ser Asn Ser Arg Glu Thr Thr Gln Tyr Ser Ala Phe Ser Tyr Val
645 650 655
Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Arg Tyr Gly Pro His Ala Gly
660 665 670
Gly Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Lys Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser
675 680 685
Arg His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser
690 695 700
Asp Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Gly His Thr Val Ser Ala Glu
705 710 715 720
Phe Pro Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asp Arg Val Thr Ser Ser
725 730 735
Phe Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Val Val Ser Glu Ile His Pro Thr Lys
740 745 750
Ser Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Ile Gly Lys Asn Leu
755 760 765
Asn Ser Val Ser Thr Pro Lys Leu Val Ile Glu Val His Asp Val Gly
770 775 780
Val Asn Tyr Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Ser Ser Glu Ile Ile
785 790 795 800
Cys Cys Thr Thr Pro Ser Leu Arg Gln Leu Asp Leu Gln Leu Pro Leu
805 810 815
Lys Thr Lys Ala Phe Phe Leu Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys His Phe
820 825 830
Asp Leu Thr Tyr Val His Asp Pro Met Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro
835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
Lys Ser Cys Glu Asn Leu His Trp His Ser Glu Ala Leu Leu Cys Thr
885 890 895
Val Pro Ser Asp Leu Leu Lys Leu Asn Gly Gly Glu Leu Asn Ile Glu
900 905 910
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915 920 925
Pro Asp Gln Asn Phe Ala Gly Leu Ile Ile Gly Ala Val Ser Ile Ser
930 935 940
Val Val Val Leu Leu Val Ser Gly Leu Phe Leu Trp Leu Arg Lys Arg
945 950 955 960
Lys His Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val
965 970 975
His Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro
980 985 990
Thr Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe
995 1000 1005
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1010 1015 1020
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1025 1030 1035
Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His
1040 1045 1050
Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Pro
1055 1060 1065
His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu
1070 1075 1080
Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu
1085 1090 1095
Leu Asp Ser Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu
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1130 1135 1140
Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu
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1160 1165 1170
Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln
1175 1180 1185
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1235 1240 1245
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1250 1255 1260
Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met
1265 1270 1275
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1280 1285 1290
Thr Ile Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr
1295 1300 1305
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1310 1315 1320
Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Val Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile
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Ser Ser Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val
1340 1345 1350
Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser
1355 1360 1365
Leu Leu Pro Ser Gln Asp Asn Ile Asp Gly Glu Ala Asn Thr
1370 1375 1380
<210> 111
<211> 1379
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 111
Met Lys Ala Pro Thr Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Leu
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Ser Leu Val Gln Arg Ser His Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Val Lys
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Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
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Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Val Leu His Gly His His Ile Tyr Leu
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Asp Lys Asp Leu Gln Lys
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Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His
130 135 140
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145 150 155 160
Met Phe Ser Pro Glu Glu Glu Ser Gly Gln Cys Pro Asp Cys Val Val
165 170 175
Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Leu Ser Glu Lys Asp Arg Phe Ile
180 185 190
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195 200 205
Ser Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Gln Asp Gly
210 215 220
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225 230 235 240
Leu Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Ile His Ala Phe Glu Ser Asn His
245 250 255
Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Lys Glu Thr Leu Asp Ala Gln Thr
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275 280 285
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405 410 415
Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly Arg
420 425 430
Leu Asn Gln Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly Asp
435 440 445
Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln Val
450 455 460
Val Leu Ser Arg Thr Ala His Leu Thr Pro His Val Asn Phe Leu Leu
465 470 475 480
Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro Ser Asn
485 490 495
Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys Ile
500 505 510
Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Gly His Phe Gln Ser Cys Ser Gln Cys
515 520 525
Leu Ser Ala Pro Tyr Phe Ile Gln Cys Gly Trp Cys His Asn Gln Cys
530 535 540
Val Arg Phe Asp Glu Cys Pro Ser Gly Thr Trp Thr Gln Glu Ile Cys
545 550 555 560
Leu Pro Ala Val Tyr Lys Val Phe Pro Thr Ser Ala Pro Leu Glu Gly
565 570 575
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580 585 590
Asn Lys Phe Asp Leu Arg Lys Thr Lys Val Leu Leu Gly Asn Glu Ser
595 600 605
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610 615 620
Val Gly Pro Ala Met Ser Glu His Phe Asn Val Ser Val Ile Ile Ser
625 630 635 640
Asn Ser Arg Glu Thr Thr Gln Tyr Ser Ala Phe Ser Tyr Val Asp Pro
645 650 655
Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Arg Tyr Gly Pro Gln Ala Gly Gly Thr
660 665 670
Leu Leu Thr Leu Thr Gly Lys Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg His
675 680 685
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690 695 700
Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Thr Ser Asp Glu Phe Pro
705 710 715 720
Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ser Phe Ser
725 730 735
Tyr Arg Glu Asp Pro Val Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe
740 745 750
Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Ile Gly Lys Thr Leu Asn Ser
755 760 765
Val Ser Leu Pro Lys Leu Val Ile Asp Val His Glu Val Gly Val Asn
770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
Lys Ala Phe Phe Leu Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys His Phe Asp Leu
820 825 830
Thr Tyr Val His Asn Pro Val Phe Glu Pro Phe Glu Lys Pro Val Met
835 840 845
Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Val Glu Ile Lys Gly Asn Asn Ile
850 855 860
Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Gln Ser
865 870 875 880
Cys Glu Ser Leu His Trp His Ser Gly Ala Val Leu Cys Thr Val Pro
885 890 895
Ser Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys Gln
900 905 910
Ala Val Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp Gln
915 920 925
Asn Phe Ala Gly Leu Ile Ile Gly Ala Val Ser Ile Ser Val Val Val
930 935 940
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965 970 975
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1010 1015 1020
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1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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1070 1075 1080
Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn
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1130 1135 1140
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1190 1195 1200
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1205 1210 1215
Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr
1220 1225 1230
Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met
1235 1240 1245
Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp
1250 1255 1260
Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly
1265 1270 1275
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1310 1315 1320
Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser Ser Ile
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1340 1345 1350
Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu Leu Pro
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Ser Gln Asp Asn Ile Asp Gly Glu Gly Asn Thr
1370 1375
<210> 112
<211> 1382
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 112
Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Leu Val Gln Lys Ser Tyr Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Val Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
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Gly Ala Val Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Asp Lys Asp Leu Gln Lys
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Asp His Ser Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Gln
210 215 220
Asp Gly Phe Lys Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro
225 230 235 240
Glu Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Val His Ala Phe Glu Ser
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
Asn Leu Asn Asp Asp Ile Leu Tyr Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro
340 345 350
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355 360 365
Lys Tyr Val Asn Glu Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val
370 375 380
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385 390 395 400
Arg Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Asn Asp Glu
405 410 415
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420 425 430
Gly Gln Phe Asn Gln Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys
435 440 445
Gly Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met
450 455 460
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465 470 475 480
Arg Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Ala Ile Val Glu His Pro
485 490 495
Leu Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Cys Thr Val Gly Pro Ala Val Asn Glu His Phe Asn Ile Ser Ile Ile
625 630 635 640
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645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
Ser Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Ala Val Gly Lys Asn Leu
755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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820 825 830
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850 855 860
Asp Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn
865 870 875 880
Lys Ser Cys Glu Thr Ile Tyr Ser Asp Ser Lys Ala Val Leu Cys Lys
885 890 895
Val Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Asn Glu Leu Asn Ile Glu Trp
900 905 910
Lys Gln Ala Val Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro
915 920 925
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930 935 940
Ile Val Leu Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Trp Leu Lys Arg Lys Lys
945 950 955 960
Gln Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val
965 970 975
His Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro
980 985 990
Thr Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe
995 1000 1005
Pro Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg
1010 1015 1020
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1025 1030 1035
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1040 1045 1050
Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln
1055 1060 1065
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1070 1075 1080
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1085 1090 1095
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1100 1105 1110
Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu
1115 1120 1125
Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu
1130 1135 1140
Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu
1145 1150 1155
Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu
1160 1165 1170
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1175 1180 1185
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1190 1195 1200
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr
1205 1210 1215
Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys
1220 1225 1230
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1235 1240 1245
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1250 1255 1260
Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met
1265 1270 1275
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1280 1285 1290
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1295 1300 1305
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1310 1315 1320
Arg Ala Glu Leu Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile
1325 1330 1335
Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val
1340 1345 1350
Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser
1355 1360 1365
Leu Leu Ser Ser Gln Asp Asn Ile Asp Gly Glu Gly Asp Thr
1370 1375 1380
<210> 113
<211> 1381
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 113
Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Val Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys
20 25 30
Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala
35 40 45
Glu Thr Ala Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys
65 70 75 80
Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe
85 90 95
Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp
100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu Pro Asn Gln Cys Pro Asp Cys Val
165 170 175
Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro His
195 200 205
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210 215 220
Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu
225 230 235 240
Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Ile His Ala Phe Glu Ser Asn
245 250 255
Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asn Ala Gln
260 265 270
Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Leu Asn Ser Gly Leu
275 280 285
His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg
290 295 300
Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala
305 310 315 320
Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser
325 330 335
Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp
340 345 350
Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys
355 360 365
Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg
370 375 380
Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg
385 390 395 400
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405 410 415
Arg Ala Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly
420 425 430
Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Val Lys Gly
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Pro Leu
485 490 495
Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Val Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys
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565 570 575
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595 600 605
Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys
610 615 620
Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile
625 630 635 640
Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp
645 650 655
Pro Ile Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly
660 665 670
Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg
675 680 685
His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn
690 695 700
Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe
705 710 715 720
Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe
725 730 735
Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser
740 745 750
Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu His
755 760 765
Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg
770 775 780
Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys
785 790 795 800
Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys
805 810 815
Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp
820 825 830
Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val
835 840 845
Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp
850 855 860
Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys
865 870 875 880
Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val
885 890 895
Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys
900 905 910
Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp
915 920 925
Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Ile Ala
930 935 940
Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln
945 950 955 960
Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His
965 970 975
Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr
980 985 990
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995 1000 1005
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1010 1015 1020
Val Gln Tyr Pro Leu Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly
1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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1055 1060 1065
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1070 1075 1080
Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu
1085 1090 1095
Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu Asn
1100 1105 1110
Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu Gly
1115 1120 1125
Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu Leu
1130 1135 1140
Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu Pro
1145 1150 1155
Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr
1160 1165 1170
His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val
1175 1180 1185
Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg
1190 1195 1200
Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val
1205 1210 1215
Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu
1220 1225 1230
Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys
1235 1240 1245
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1250 1255 1260
Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr
1265 1270 1275
Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr
1280 1285 1290
Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys
1295 1300 1305
Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys
1310 1315 1320
Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser
1325 1330 1335
Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn
1340 1345 1350
Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu
1355 1360 1365
Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp Thr
1370 1375 1380
Claims (51)
- CDR-L1 ~ 3 및 CDR-H1 ~ 3을 갖고,
CDR-L1 이 SEQ ID NO: 9 또는 10 을 포함하고,
CDR-L2 가 SEQ ID NO: 24 또는 25 를 포함하고,
CDR-L3 이 SEQ ID NO: 34 또는 35 를 포함하고,
CDR-H1 이 SEQ ID NO: 58 또는 59 를 포함하고,
CDR-H2 가 SEQ ID NO: 70 또는 71 을 포함하고, 및
CDR-H3 이 SEQ ID NO: 87 또는 88 을 포함하는,
간엽 상피 전환 인자 (cMET) 의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
CDR-L1 이 SEQ ID NO: 9 를 포함하고,
CDR-L2 가 SEQ ID NO: 24 를 포함하고,
CDR-L3 이 SEQ ID NO: 34 를 포함하고,
CDR-H1 이 SEQ ID NO: 58 을 포함하고,
CDR-H2 가 SEQ ID NO: 70 을 포함하고, 및
CDR-H3 이 SEQ ID NO: 87 을 포함하는,
항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 갖고, 경쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 46 ~ 49로부터 선택되고, 중쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 105 ~ 108 로부터 선택되는, 간엽 상피 전환 인자 (cMET) 의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서,
SEQ ID NO: 46, 47 및 49 로부터 선택되는 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 106 및 108 로부터 선택되는 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제3항에 있어서, 경쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 47 의 서열로, 중쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 108 의 서열로 이루어지는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제3항에 있어서, 경쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 47 의 서열로, 중쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO:106 의 서열로 이루어지는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제3항에 있어서, 경쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 47 의 서열로, 중쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 105 의 서열로 이루어지는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제3항에 있어서, 경쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 48 의 서열로, 중쇄 가변 영역 서열이 SEQ ID NO: 108 의 서열로 이루어지는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 암 세포 상에서 cMET의 내재화를 유도하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 암 세포 상에서 cMET의 분해를 유도하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 및 추가의 항신생물제를 포함하는, 암 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체인 제1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편과, cMET에 특이적으로 결합하지 않는 제2 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 암 치료용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 제2 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 제1 항체, 또는 이의 항원-결합 단편에 콘쥬게이트되어 있는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 첨가제 또는 담체와 함께 포함하는, 암 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 첨가제 또는 담체와 함께 포함하는, 폐 암종, 유방 암종, 난소 암종, 신장 암종, 직결장 암종, 위 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 신경아세포종, 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 간세포암, 육종, 중피종, 교아세포종, 다발성 골수종, 흑색종, 전립선 및 식도 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 대상체의 하나 이상의 세포 상에서 발현되는 cMET의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 cMET를 발현하는 하나 이상의 세포의 유사분열을 억제하거나, 사멸을 유도하거나, 또는 유사분열을 억제하고 사멸을 유도하는 것인 약학 조성물.
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