JP2020517725A - Syndecan−1(cd138)結合剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、Julia Coronella、Robyn Richardson、Anjuli TimmerおよびRoland Newmanを発明者とし、代理人整理番号057774−0445246で指定され、「SYNDECAN−1 (CD138) BINDING AGENTS AND USES THEREOF」と題して2017年4月26日に出願した米国仮特許出願第62/490,463号に優先権を主張する。上記特許出願の全ての内容は、全てのテキスト、表および図を含めて、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態は、シンデカン−1(CD138)またはその一部に特異的に結合する結合剤を含む組成物およびその使用に関する。
シンデカンファミリーは、細胞表面に存在する4つの膜貫通ヘパラン硫酸プロテオグリカン類(HSPG)からなる。これらの異なったシンデカン類の構造は脊椎動物および無脊椎動物において高い相同性を示す。4つ全てのシンデカン類は変動する数のグリコサミノグリカン(GAG)側鎖で修飾されたコアタンパク質から組み立てられている。シンデカン類は主としてこれらのGAG鎖を通してその機能を発揮しているが、コアタンパク質の異なったドメインも注目すべき役割を果たしている。シンデカン−1およびシンデカン−3はいずれもヘパラン硫酸(HS)およびコンドロイチン硫酸(CS)鎖を有する一方、シンデカン−2およびシンデカン−4はHS鎖のみを有している。シンデカン類は増殖および分化、細胞の伸展、細胞の付着、 細胞の移動、細胞骨格の形成、浸潤、および血管形成を含む広範囲の生物学的プロセスに関与している。
(i)高い親和性および特異性で結合し、(ii)迅速な内在化を示し、(iii)カニクイザルに由来するCD138との交差反応性を示すヒトCD138に対するモノクローナル抗体を生成させた。抗体を生成させるために、マウス(dBalb/Cマウス、雌、6〜8週令)をCD138ペプチド1〜3(フュージョン12)またはペプチド4〜6(フュージョン13)の混合物で免疫し、増強した。表11を参照されたい。
フュージョン12(プレート12〜19)からのハイブリドーマ上清を、ウェルあたり20,000個のH929細胞を含む96ウェルプレートを用いて、蛍光活性化セルソーティング(FACS)によってスクリーニングした。H929細胞はその細胞表面上にCD138を発現するヒトBリンパ球細胞株である。ハイブリドーマ上清を4℃で1時間、H929細胞に添加した。細胞を洗浄し、AlexaFluro647抗マウス抗体を添加し、再度洗浄して未結合の抗体を除去した。細胞をFACSで解析して結合を検出した。FlowjoソフトウェアによってFACSデータを解析した。上清の抗体がプレートの平均シグナルより3標準偏差以上のレベルで細胞を結合していた場合には、確認FACSおよびさらなる特性解析のためにこれらを選択した。フュージョン12からの全部で5013個のハイブリドーマをこの一次FACSスクリーンにかけて134個の陽性ヒットが得られ、一次スクリーニングの全ヒット率は2.7%であった。フュージョン12プレート16からの陽性ハイブリドーマクローンの試料を下の表12に示す。代表的な2つの陽性ハイブリドーマクローンのFACSヒストグラムを図2に示す。
一次FACSスクリーニングで陽性の結合を示したハイブリドーマを選択し、さらに特性解析した。二次スクリーニングのため、ハイブリドーマ上清を、H929(CD138を発現)細胞への陽性結合およびARH−77(CD138の発現が陰性)細胞への陰性結合についてのFACSによってアッセイした。陽性細胞株と陰性細胞株をより良く識別することを助けるために、陰性細胞をCSFEで染色した。次いで上清を特異的なCD138結合に対する非特異的な結合と比較した。代表的な二次FACSスクリーンの結果を表13にまとめる。
結合特異性およびIgGの型の確認を助けるために、二次スクリーンの後でCD138およびIgG1アイソタイプのELISAも行なった。CD138結合ELISAは、組み換えCD138フラグを用いて実施した。データは、FACS陽性ハイブリドーマの全てがELISAによってもCD138と結合することを示した。IgG ELISAによってIgG陽性抗体を同定した。IgM抗体はさらなる研究から除外した。この点までの選択プロセスのまとめを表14に示す。
ハイブリドーマ上清からマウスIgGを精製し、動的結合測定のためにIgGをSPR(表面プラスモン共鳴)に供した。BioRad Proteon上、50μg/mLでGLMチップ上にヒトまたはマウスのCD138Hisを固定化した。結合したチップの上に濃度範囲167nM〜10.4nMの抗体を流量30μl/分で流して動的結合を検出した。二価アナライトフィットを用いてKDを測定した。動的結果を表15および図3に示す。
スケールアップ産生の可能性を決定するため、代表的な2つのキメラ抗体の発現を評価した。12P16F6 hIgG1(chF6とも称する)または13P30A7 hIgG1(chP30a7とも称する)の発現を指令するベクターで、Expi293細胞(250mL)を過渡的にトランスフェクトした。キメラ抗体12P16F6 hIgG1は、F12P16F6のマウスの重鎖可変領域(配列番号77)および軽鎖可変領域(配列番号35)ならびにヒトIgG1カッパアイソタイプの定常領域を含んでいる。キメラ抗体13P30A7 hIgG1は、F13P30A7のマウスの重鎖可変領域(配列番号78)および軽鎖可変領域(配列番号36)ならびにヒトIgG1カッパアイソタイプの定常領域を含んでいる。結果を下の表17にまとめる。発現した抗体は、SDS−PAGEおよびサイズ排除クロマトグラフィーでも解析した(データは示していない)。
12P16F6 hIgG1または13P30A7 hIgG1を、カニクイザルCD138への交差反応性について試験した。カニクイザル(cyno)のCD138と交差反応する抗体は、有効性試験を実行する前に非ヒト霊長類のこの血統における毒性について試験することができるという利点がある。簡単には、ヒトCD138またはcynoCD138の細胞表面発現を指令するベクターをExpi293細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトしたExpi293細胞への12P16F6 hIgG1および13P30A7 hIgG1の結合を、33.3μg/mlから出発する3倍希釈で試験した。トランスフェクトした細胞がバックグラウンド結合を何ら有しないことを確認するために、セクキヌマブ(Sec)を陰性対照として用いた。代表的な抗体である12P16F6 hIgG1および13P30A7 hIgG1は、ヒトおよびcynoのCD138への特異的な結合を示した(図4)。
ここでのハイブリドーマクローンの名称は、その名称が用いられる文脈に応じて、ハイブリドーマ細胞またはそのハイブリドーマ細胞から産生された抗体のいずれかを意味し得ることに注意されたい。ハイブリドーマクローンの名称は、融合(たとえばフュージョン#12または#13、それぞれF12およびF13と略す)、続いて文字「P」に続くプレート番号、およびウェル番号を意味することが多い。たとえば、ハイブリドーマクローンF12P16F6(本明細書では12P16F6またはP16F6とも称する)は、フュージョン12、プレート16、およびウェルF6に由来するハイブリドーマから得られた抗体を意味する。mBT−062はIgG1であり、CD138結合対照抗体である。
本明細書に記載したマウス抗CD138抗体のヒト化バージョンを設計し、創成するための戦略を開発した。ここで抗体のヒト化バージョンは親モノクローナル抗体の特性を保持している。F12P16F6と指定したマウスモノクローナル抗CD138抗体をヒト化する例を本明細書に提供する。
chP16F6の発現および精製
キメラ抗体chP16F6の発現を指令するベクターを、EXPIFECTAMINE(商標)293トランスフェクションキットを用いて、250mlの体積でExpi293細胞にトランスフェクトした。pH依存性プロテインA精製を利用して、上清を精製した。HiTrap MabSelect SuRe 5mlを用いて、キメラ抗体を精製した。精製の後、ゼバスピンカラムを用いて、抗体を1倍DPBSに緩衝液交換した。chP16F6の回収量は2.21mg/mLで7.1mgであった。
重鎖および軽鎖可変ドメインのヒト化は、(i)CDRグラフトアプローチ(記号cdr):Jones et al. (1986) "Replacing the complementarity determining regions in a human antibody with those from a mouse" Nature 321:522-525およびVerhoeyen et al. (1988) "Reshaping human antibodies: grafting an anti-lysozyme activity" Science 239:1534-1536に従って実施され、Kabat et al. (1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest" 5th ed. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health (NIH Publication No 91-3242) によって定義されるCDRを適切なヒトスカフォールドに重要なフレームワーク残基が保存されるようにグラフトする方法、、(ii)短縮したCDRのグラフトアプローチ(記号abb):Padlan et al. (1995) "Identification of specificity-determining residues in antibodies" FASEB J 9:133-139に従って実施され、軽鎖の残基27D〜34、50〜55、および89〜96、ならびに重鎖の31〜35B、50〜58、および95〜101として定義される短縮したCDRを適切なヒトスカフォールドに重要なフレームワーク残基が保存されるようにグラフトする方法、(iii)SDRトランスファーアプローチ(記号sdr):Padlan et al. (1995) "Identification of specificity determining residues in antibodies" FASEB J 9:133-139に従って実施され、抗原結合に関与し得る残基を適切なヒト配列に、重要なフレームワーク残基が保存されるように移植する方法、(iv)フランケンシュタインアプローチ(記号fra):Wu and Kabat (1992) "Possible use of similar framework region amino acid sequences between human and mouse immunoglobulins for humanizing mouse antibodies" Mol Immunol 29:1141-1146に従って実施され、CDRを適切なヒト抗体から得た個別のフレームワーク領域から作られたヒトスカフォールドに重要なフレームワーク残基が保存されるようにグラフトする方法、、および(v)ベニア化アプローチ(記号ven):Padlan (1991) "A possible procedure for reducing the immunogenicity of antibody variable domains while preserving their ligand-binding properties" Mol Immunol 28:489-498に従って実施され、構造が既知の場合には非ヒト抗体の、構造が未知の場合には同種の分子中の曝露される残基を適切なヒト抗体からの対応する残基に、CDRおよび重要なフレームワーク残基が保存されるように変更する方法、を用いて実施した。記載した方法の全てで、「適切なヒト抗体」は、最も近いヒト配列を表わすために用いる(GenBankから入手可能)。用語「重要なフレームワーク残基」は、三次元構造の維持に必須とみなされる残基を表わすために用いる(PDBにおける関連する高分解能X線構造の解析から)。抗体のSECプロファイルを改善するために、ヒト化の第2の「修復」ラウンドを実施することもあった。第2ラウンドで産生されたヒト化抗体は、repまたはrepairという記号で示す。得られたヒト化重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図10Aおよび図10Bに示す。
4つのヒト化重鎖のそれぞれを3つの軽鎖のそれぞれと対にして、12個の異なった抗体を得た(表19)。EXPIFECTAMINE(商標)293トランスフェクションキットを用いて、12個のヒト化P16F6抗体をExpi293細胞中で発現させた。F6 cks−rep(さらなる研究のためにより多くが必要であった)、およびタンパク質の発現が低かったF6 f2ka−repの375mlを除き、全てのコンストラクトは125mlの体積でトランスフェクトした。0.22μmのフィルターを通して上清を濾過し、プロテアーゼ阻害剤で処理した。緩衝液交換後の5mg/L超の発現レベルおよび1mg/mL以上に濃縮できる抗体を、さらなる解析のために選択した。
ヒトCD138への細胞表面結合の解析を、FACSにより、代表的な9個のヒト化抗CD138抗体について実施した。陰性対照としてセクキヌマブを用いた。結合を試験するために中程度のレベルのCD138を発現する2つの細胞株、多発性骨髄腫細胞株KMS−11および膀胱がん株RT112/84を用いた。以前の実験において、12P16F6 hIgG1はRT122/84細胞でほぼ9nM、KMS−11細胞で約3nMのEC50を示していた。EC50は4つのパラメーターフィット曲線を用いて計算した(表21)。コンストラクトは、CD138陰性のリンパ芽球であるARH−77細胞に対しても試験した。NBは特異的結合が観察されなかったことを示す。
免疫に用いた鎖状CD138ペプチドの部分への結合を決定するために、代表的な9個のヒト化抗体を用いてCD138結合ELISAを実施した(図7)。プレートを、hCD138ペプチド(AGEGPKEGEAVVLP、配列番号89)および陰性対照ペプチド(QAAVTSHPHGGMQPGLHETSA、配列番号98)、またはF12P16F6が結合しないマウスCD138ペプチドでコートした。コートしたプレートを、9個の代表的な抗体のそれぞれの種々の希釈物と一夜インキュベートし、ヤギ抗ヒトIgG(H+L)−HRPで結合を検出した。EC50は4つのパラメーターフィット曲線を用いて決定した(表22)。プレートにコートしたヒトCD138−Fcタンパク質への結合を検出するためのELISAも実施した(表22)。解析および結果は同様であった。
表23に、代表的な13個のヒト化抗CD138モノクローナル抗体の解析結果のまとめを示す。
ヒト化抗CD138抗体Fab断片と複合したヒトシンデカン−1ペプチドのX線結晶構造は、1.95Åの分解能で分離された。構造には、非対称単位あたりシンデカン−1ペプチドとFabのそれぞれ1コピーが含まれていた(図8)。
ヒト化抗体Fabは、ヒト化重鎖可変領域(配列番号84)およびヒト化軽鎖可変領域(配列番号42)を含む。PyIgClassifyデータベースに従ってCDRの標準的な構造を解析した。重鎖CDRは以下のように分類した。H1−13−1(CDR−長さ−クラスター)、H2−10−1、およびH3−6−1。軽鎖CDRは以下のように分類した。L1−16−1、L2−8−1、およびL3−9−cis7−1。シンデカン−1ペプチドは一本鎖Fabに結合し、複合体の形成によりシンデカン−1ペプチドの溶媒が接近し得る表面積540Å2の部位とFab(A鎖およびH鎖で313.6Å2、A鎖およびL鎖で226.4Å2)が埋もれる。
記載した結晶は、1.7M DL−リンゴ酸、pH7.0を含む沈殿溶液を用いて、24ウェルプレートで蒸気拡散のハンギングドロップ法を用いて成長させた。社内のX線回折スクリーニングにより、3.0M DL−リンゴ酸、pH7.0を含む溶液中に結晶を24時間予備浸漬することによって分解能が改善されることが示された。結晶は、浸漬液滴から直接ループ中にこれを捕捉して液体窒素中に投入することによって凍結冷却した。ESRFビームラインID30A−1でシンクロトロンデータセットを収集した。
ヒトシンデカン−1(シンデカン−1)−UniProtKB−P18827
配列番号1
MRRAALWLWLCALALSLQPALPQIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDTQLLTAIPTSPEPTGLEATAASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEATPRPRETTQLPTTHLASTTTATTAQEPATSHPHRDMQPGHHETSTPAGPSQADLHTPHTEDGGPSATERAAEDGASSQLPAAEGSGEQDFTFETSGENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
配列番号99
MRRAALWLWLCALALRLQPALPQIVAVNVPPEDQDGSGDDSDNFSGSGTGALPDTLSRQTPSTWKDVWLLTATPTAPEPTSSNTETAFTSVLPAGEKPEEGEPVLHVEAEPGFTARDKEKEVTTRPRETVQLPITQRASTVRVTTAQAAVTSHPHGGMQPGLHETSAPTAPGQPDHQPPRVEGGGTSVIKEVVEDGTANQLPAGEGSGEQDFTFETSGENTAVAAVEPGLRNQPPVDEGATGASQSLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVAFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
配列番号100
MRRAALWLWLCALALRLQPALPQIVTANVPPEDQDGSGDDSDNFSGSGTGALPDMTLSRQTPSTWKDVWLLTATPTAPEPTSRDTEATLTSILPAGEKPEEGEPVAHVEAEPDFTARDKEKEATTRPRETTQLPVTQQASTAARATTAQASVTSHPHGDVQPGLHETLAPTAPGQPDHQPPSVEDGGTSVIKEVVEDETTNQLPAGEGSGEQDFTFETSGENTAVAGVEPDLRNQSPVDEGATGASQGLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVAFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
配列番号101
MGATAYIPNSNSLSALLRGLELPHQTELLRVRALPTLLCPCALCRAPGCVQIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDTWLLTATPMSPEPTGLEATAASTSTLPAGEGPKEGEAVVLLEVEPDLTAREQEATPQPTETTQLPTTHQAPTARATTAQEPATSHPHRDMQPGHHETSAPAGPGQADLHTPRTEDGGPSATERAAEDGASSQLPAAEGSGEQDFTFETSGENTAIVAVEPDHRNQSPVDPGATGASQGLLDRKEVLGGIIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
配列番号102
MRRAALWLWLCALALRLQPALPQIVATNVPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDMALLTAMPTAQEPTGADDIDSSTSILLTREGPEGGEAVLVAEAEPGFTDREKETAHPPSETTPHPTTHRASTARATTAQGPATLHPHRDAQPDHHQISVLAEPSQLDPHTPRVEDGGPSATERAAEDGVSTQLPAGEGSGEQDFTFDVSGENTAGTAVEPDQRNQPPVDRGATGASQGLLDRKEVLGGVIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPSKQEEFYA
配列番号103
MRRAALWLWLCALALSLQPAMPQIVATNLPPEDQDGSGDDSDNFSGSGAGALQDITLSQQTPSTWKDTWLVRATPMSPEPTGLEATAASTSTIQAGEGPKEGEAVVLLEVEPDLTAREQEATPQPTETTQLPTTHQAPTARATTAQEPATSHPHRDMQPGHHETSAPAGPGQADLHTPRTEDGGPSATERAAEDGASSQLPAAEGSGEQDFTFETSGENTAIVAVEPDHRNQSPVDPGATGASQGLLDRKEVLGGIIAGGLVGLIFAVCLVGFMLYRMKKKDEGSYSLEEPKQANGGAYQKPTKQEEFYA
A1.シンデカン−1またはその一部に特異的に結合する結合剤であって、それぞれが表1、表2および表3から選択される軽鎖可変領域から独立に選択されるCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む、結合剤。
A2.シンデカン−1またはその一部に特異的に結合する結合剤であって、それぞれが表6、表7および表8から選択される重鎖可変領域から独立に選択されるCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む、結合剤。
A3.シンデカン−1またはその一部に特異的に結合する結合剤であって、(i)それぞれが表4または表5から選択される軽鎖可変領域から独立に選択されるCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3ならびに(ii)それぞれが表9または表10から選択される重鎖可変領域から独立に選択されるCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む、結合剤。
A4.シンデカン−1またはその一部に特異的に結合する結合剤であって、表1、表2および表3のCDRから選択される軽鎖可変領域の3つのCDR、ならびに表6、表7および表8のCDRから選択される重鎖可変領域の3つのCDRを含む、結合剤。
A5.シンデカン−1またはその一部に特異的に結合する結合剤であって、表1から選択されるCDR−L1、表2から選択されるCDR−L2、表3から選択されるCDR−L3、表6から選択されるCDR−H1、表7から選択されるCDR−H2、表8から選択されるCDR−H3を含む、結合剤。
A6.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号27または28のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号16、17、または18のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号2または3のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号68または69のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号56または57のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号46または47のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A7.A6の結合剤であって、配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号46のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A8.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号29または30のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号19、20、または21のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号4または5のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号70または71のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号58、59または60のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号48または49のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A9.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号6または7のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号58、59、または60のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号50のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A10.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号8または9のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号61または62のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A11.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号29または30のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号10または11のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号58、60または63のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A12.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号12または13のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号64または65のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A13.実施形態A3〜A5のいずれか一項の結合剤であって、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR−L3、配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR−L2、配列番号14または15のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号66または67のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号54または55のアミノ酸配列を含むCDR−H1を含む、結合剤。
A14.実施形態A6またはA7の結合剤であって、配列番号84〜88から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%または少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号42〜45から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%または少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、結合剤。
A15.実施形態A14の結合剤であって、配列番号84〜88から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号42〜45から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、結合剤。
A16.実施形態A14の結合剤であって、配列番号85のアミノ酸配列と少なくとも80%または少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも80%または少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、結合剤。
A17.実施形態A16の結合剤であって、配列番号85のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、結合剤。
A18.実施形態A1〜A17のいずれか一項の結合剤であって、モノクローナル抗体である、結合剤。
A19.実施形態A1〜A18のいずれか一項の結合剤であって、IgD、IgE、IgA、またはIgMの定常領域を含む結合剤。
A20.実施形態A1〜A19のいずれか一項の結合剤であって、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の定常領域を含む結合剤。
A21.実施形態A1〜A20のいずれか一項の結合剤であって、ヒト化、キメラ化、またはCDRグラフトされた結合剤。
A22.実施形態A1〜A21のいずれか一項の結合剤であって、ヒト化された結合剤。
A23.実施形態A1〜A22のいずれか一項の結合剤および
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、添加剤またはキャリア
を含む医薬組成物。
Claims (82)
- CDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3から選択される1つまたは複数の軽鎖相補性決定領域を含むシンデカン−1結合剤であって、
CDR−L1が配列番号2〜15から選択されるCDR−L1のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−L2が配列番号16〜26から選択されるCDR−L2のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−L3が配列番号27〜34から選択されるCDR−L3のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、
前記シンデカン−1結合剤がシンデカン−1またはその一部に特異的に結合する、シンデカン−1結合剤。 - CDR−L3を含み、CDR−L2を含んでもよい、請求項1に記載のシンデカン−1結合剤。
- CDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含む、請求項1に記載のシンデカン−1結合剤。
- CDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3から選択される1つまたは複数の重鎖相補性決定領域を含むシンデカン−1結合剤であって、
CDR−H1が配列番号46〜55から選択されるCDR−H1のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−H2が配列番号56〜67から選択されるCDR−H2のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−H3が配列番号68〜76から選択されるCDR−H3のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、
前記シンデカン−1結合剤がシンデカン−1またはその一部に特異的に結合する、シンデカン−1結合剤。 - CDR−H3を含む、請求項4に記載のシンデカン−1結合剤。
- CDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含む、請求項4に記載のシンデカン−1結合剤。
- CDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3から選択される1つまたは複数の軽鎖相補性決定領域を含む、請求項4から6のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、
CDR−L1が配列番号2〜15から選択されるCDR−L1のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−L2が配列番号16〜26から選択されるCDR−L2のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−L3が配列番号27〜34から選択されるCDR−L3のアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド配列を含む、シンデカン−1結合剤。 - 請求項1から3、または7のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、
CDR−L1が配列番号2〜15から選択されるCDR−L1のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−L2が配列番号16〜26から選択されるCDR−L2のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−L3が配列番号27〜34から選択されるCDR−L3のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド配列を含む、シンデカン−1結合剤。 - 請求項1から3、または7のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、
CDR−L1が配列番号2〜15から選択されるポリペプチド配列を含み、CDR−L2が配列番号16〜26から選択されるポリペプチド配列を含み、CDR−L3が配列番号27〜34から選択されるポリペプチド配列を含む、シンデカン−1結合剤。 - 請求項4から7のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、
CDR−H1が配列番号46〜55から選択されるCDR−H1のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−H2が配列番号56〜67から選択されるCDR−H2のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド配列を含み、CDR−H3が配列番号68〜76から選択されるCDR−H3のアミノ酸配列と少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド配列を含む、シンデカン−1結合剤。 - 請求項4から7のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、
CDR−H1が配列番号46〜55から選択されるポリペプチド配列を含み、CDR−H2が配列番号56〜67から選択されるポリペプチド配列を含み、CDR−H3が配列番号68〜76から選択されるポリペプチド配列を含む、シンデカン−1結合剤。 - CDR−H3を含み、CDR−L3を含んでもよい、請求項7に記載のシンデカン−1結合剤。
- CDR−H2をさらに含み、CDR−L2をさらに含んでもよい、請求項12に記載のシンデカン−1結合剤。
- CDR−H1をさらに含み、CDR−L1をさらに含んでもよい、請求項12または13に記載のシンデカン−1結合剤。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、CDR−L3が配列番号27または配列番号29から選択され、CDR−L2が配列番号16または配列番号19から選択され、CDR−L1が配列番号2または配列番号4から選択される、シンデカン−1結合剤。
- 請求項4から15のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、
CDR−H3が配列番号68または配列番号70から選択され、CDR−H2が配列番号56または配列番号58から選択され、CDR−H1が配列番号46または配列番号48から選択される、シンデカン−1結合剤。 - 配列番号2のCDR−L1、配列番号16のCDR−L2、配列番号27のCDR−L3、配列番号46のCDR−H1、配列番号56のCDR−H2、および配列番号68のCDR−H3を含む、請求項7に記載のシンデカン−1結合剤。
- 配列番号4のCDR−L1、配列番号19のCDR−L2、配列番号29のCDR−L3、配列番号48のCDR−H1、配列番号58のCDR−H2、および配列番号70のCDR−H3を含む、請求項7に記載のシンデカン−1結合剤。
- 軽鎖相補性決定領域(CDR−L)の3つのポリペプチド配列であるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むシンデカン−1結合剤であって、
CDR−L1が配列番号2〜15から選択され、CDR−L2が配列番号16〜26から選択され、CDR−L3が配列番号27〜34から選択され、
前記シンデカン−1結合剤がシンデカン−1またはその一部に特異的に結合する、シンデカン−1結合剤。 - 重鎖相補性決定領域(CDR−H)の3つのポリペプチド配列であるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むシンデカン−1結合剤であって、
CDR−H1が配列番号46〜55から選択され、CDR−H2が配列番号56〜67から選択され、CDR−H3が配列番号68〜76から選択され、
前記シンデカン−1結合剤がシンデカン−1またはその一部に特異的に結合する、シンデカン−1結合剤。 - 配列番号2〜15から選択されるCDR−L1、配列番号16〜26から選択されるCDR−L2、配列番号27〜34から選択されるCDR−L3、配列番号46〜55から選択されるCDR−H1、配列番号56〜67から選択されるCDR−H2、および配列番号68〜76から選択されるCDR−H3を含むシンデカン−1結合剤であって、
前記シンデカン−1結合剤がシンデカン−1またはその一部に特異的に結合する、シンデカン−1結合剤。 - 抗体、またはその結合断片である、請求項1から21のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- モノクローナル抗体、またはその結合断片である、請求項1から22のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- IgG、IgD、IgE、IgAまたはIgMの定常領域を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の定常領域を含む、請求項24に記載のシンデカン−1結合剤。
- ヒト化されている、請求項1から25のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 少なくとも1つのヒト定常領域またはその部分を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 1つ、2つもしくは少なくとも3つのヒトまたはヒト化フレームワーク領域を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 少なくとも1つのマウスフレームワーク領域を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 少なくとも3つのマウスフレームワーク領域を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、Fd、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド連結Fvs(sdFv)、VL、VH、ダイアボディ((VL−VH)2または(VH−VL)2)、トリアボディ(三価)、テトラボディ(四価)、ミニボディ((scFV−CH3)2)、IgGデルタCH2、scFv−Fcもしくは(scFv)2−Fc、またはそれらの結合断片である、請求項1から30のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 一本鎖ポリペプチドからなる、請求項1から31のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 配列番号35〜41または配列番号42〜45から選択される軽鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも80%または少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 配列番号35〜41または配列番号42〜45から選択される軽鎖可変領域を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 配列番号77〜83または配列番号84〜88から選択される重鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも80%または少なくとも90%の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項1から34のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 配列番号77〜83または配列番号84〜88から選択される重鎖可変領域を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 配列番号35〜45から選択される軽鎖可変領域または配列番号77〜88から選択される重鎖可変領域がアミノ酸付加、アミノ酸欠失およびアミノ酸置換から選択される1〜5のアミノ酸改変を含む、請求項1から36のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 重鎖可変領域のフレームワーク領域または軽鎖可変領域のフレームワーク領域が1〜5のアミノ酸改変を含む、請求項37に記載のシンデカン−1結合剤。
- 軽鎖相補性決定領域の1つもしくは複数または重鎖相補性決定領域の1つもしくは複数が、1〜5のアミノ酸改変を1つまたは複数含む、請求項37に記載のシンデカン−1結合剤。
- 1〜5のアミノ酸改変が軽鎖相補性決定領域または重鎖相補性決定領域の中に存在しない、請求項37に記載のシンデカン−1結合剤。
- 哺乳類のシンデカン−1に特異的に結合する、請求項1から40のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 哺乳類のシンデカン−1がヒトシンデカン−1、サルシンデカン−1、またはラットシンデカン−1である、請求項41に記載のシンデカン−1結合剤。
- ヒトシンデカン−1に特異的に結合する、請求項40に記載のシンデカン−1結合剤。
- シンデカン−1の細胞外ドメインに特異的に結合する、請求項1から43のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 50nM以下の結合親和性(KD)でヒトシンデカン−1またはその一部に特異的に結合する、請求項1から44のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤。
- 1nM以下の結合親和性(KD)で特異的に結合する、請求項45に記載のシンデカン−1結合剤。
- GX1KEX2EAX3VLP(配列番号91)のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合する請求項1から46のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤であって、X1、X2およびX3が任意のアミノ酸から選択される、シンデカン−1結合剤。
- X1がプロリン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、スレオニン、およびバリンから選択され、ならびに/またはX2がプロリン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、スレオニン、およびバリンから選択され、ならびに/またはX3がプロリン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、スレオニン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択される、請求項47に記載のシンデカン−1結合剤。
- AGEGPKEGEAVVLP(配列番号89)またはGPKEGEAVVLP(配列番号90)のアミノ酸配列を含むかまたはからなるポリペプチドに特異的に結合する、請求項47または48に記載のシンデカン−1結合剤。
- GX1KEX2EAX3VLP(配列番号91)のアミノ酸配列を含むかまたはからなるポリペプチド配列に特異的に結合する結合剤であって、X1、X2およびX3が任意のアミノ酸から選択される、結合剤。
- X1がプロリン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、スレオニン、およびバリンから選択され、ならびに/またはX2がプロリン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、スレオニン、およびバリンから選択され、ならびに/またはX3がプロリン、アラニン、システイン、グリシン、セリン、スレオニン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択される、請求項50に記載の結合剤。
- AGEGPKEGEAVVLP(配列番号89)またはGPKEGEAVVLP(配列番号90)のアミノ酸配列を含むかまたはからなるポリペプチドに特異的に結合する、請求項50または51に記載の結合剤。
- 約10−5M〜約10−15Mの結合親和性(KD)でポリペプチドに特異的に結合する、請求項50から52のいずれか一項に記載の結合剤。
- モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項50から53のいずれか一項に記載の結合剤。
- 天然に産生しない結合剤である、請求項50から54のいずれか一項に記載の結合剤。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項50から55のいずれか一項に記載の結合剤。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、Fd、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド連結Fvs(sdFv)、VL、VH、ダイアボディ((VL−VH)2または(VH−VL)2)、トリアボディ(三価)、テトラボディ(四価)、ミニボディ((scFV−CH3)2)、IgGデルタCH2、scFv−Fcもしくは(scFv)2−Fc、およびそれらの結合断片から選択される、請求項50から56のいずれか一項に記載の結合剤。
- シンデカン−1、その部分、またはそのエピトープへの請求項1から49のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤の結合と競合する第2のシンデカン−1結合剤、または請求項50から57のいずれか一項に記載のポリペプチドへの結合に関して請求項50から57のいずれか一項に記載の結合剤の結合と競合する第2のシンデカン−1結合剤。
- エピトープがGX1KEX2EAX3VLP(配列番号91)のアミノ酸配列を含むかまたはからなるポリペプチドであり、X1、X2およびX3が任意のアミノ酸から選択される、請求項58に記載の第2のシンデカン−1結合剤。
- 前記エピトープがAGEGPKEGEAVVLP(配列番号89)またはGPKEGEAVVLP(配列番号90)のアミノ酸配列を含むかまたはからなるポリペプチドである、請求項58または59に記載の第2のシンデカン−1結合剤。
- 請求項1から49のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤と区別できるアミノ酸配列を有する、請求項58から60のいずれか一項に記載の第2のシンデカン−1結合剤。
- 請求項1から49のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤を含む、医薬組成物。
- 局所、局部、経皮、皮膚、皮下、結膜下、硝子体内、眼球後方、前房内、鼻内、経粘膜、腸内、経口、舌下、直腸、非経口、全身、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、腔内、頭蓋内、子宮内、膣内、および膀胱内注入から選択される投与経路のために製剤化される、請求項62に記載の医薬組成物。
- 哺乳類への静脈内投与に適した無菌組成物として製剤化される、請求項62に記載の医薬組成物。
- 錠剤、ミクロ錠剤、ミクロペレット、粉末、カプセル、顆粒、エマルジョンまたは溶液として製剤化される、請求項62から64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から61のいずれか一項に記載の結合剤を発現し、分泌し、および/または産生する細胞または細胞培養物。
- 哺乳類細胞である、請求項66に記載の細胞。
- 請求項1から49のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤を発現する細胞株を培養すること、および前記細胞株からまたは前記細胞株によって産生された馴化培地から前記シンデカン−1結合剤を単離することを含む、シンデカン−1結合剤を産生する方法。
- 前記細胞株が前記シンデカン−1結合剤またはその結合部分をコードする核酸を含む、請求項68に記載の方法。
- (i)1つまたは複数の細胞を請求項1から49のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤と接触させることを含む、シンデカン−1を発現している細胞を同定する方法。
- (ii)前記シンデカン−1結合剤と前記1つまたは複数の細胞のうちの少なくとも1つとを含む結合した複合体の存在または非存在を検出することをさらに含み、前記結合した複合体の存在がシンデカン−1を発現する細胞の存在を示す、請求項70に記載の方法。
- 前記シンデカン−1結合剤の前記細胞への結合を可能にする条件下で、請求項1から49のいずれか一項に記載のシンデカン−1結合剤を含む組成物と哺乳類細胞をインビトロまたはインビボで接触させることを含む、シンデカン−1結合剤を細胞に送達する方法。
- 前記送達することが、シンデカン−1結合剤を含む組成物を対象に投与することを含む、請求項72に記載の方法。
- 腫瘍性障害またはがんの処置における使用のための、請求項62から65のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍性障害またはがんがシンデカン−1を発現する細胞を含む、請求項74に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍性障害またはがんが肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、胃癌、甲状腺癌、膵癌、神経芽腫、頭頸部の扁平上皮癌、頚がん、肝細胞がん、肉腫、中皮腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、前立腺および食道の癌から選択される、請求項74または75に記載の医薬組成物。
- 請求項62から65のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍性障害またはがんを有しているか、有している疑いがある対象を処置する方法。
- 前記腫瘍性障害またはがんが、シンデカン−1を発現する細胞を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記腫瘍性障害またはがんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、結腸直腸癌、胃癌、甲状腺癌、膵癌、神経芽腫、頭頚部の扁平上皮細胞癌、子宮頚がん、肝細胞がん、肉腫、中皮腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、前立腺および食道の癌腫から選択される、請求項77または78に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類である、請求項77から79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項77から80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療量が前記対象の体重1kgあたり0.1mg〜300mgの範囲の前記シンデカン−1結合剤の量を含む、請求項77から81のいずれか一項に記載の方法。
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