RU2788726C1 - Инъецируемая медицинская композиция - Google Patents
Инъецируемая медицинская композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788726C1 RU2788726C1 RU2021133376A RU2021133376A RU2788726C1 RU 2788726 C1 RU2788726 C1 RU 2788726C1 RU 2021133376 A RU2021133376 A RU 2021133376A RU 2021133376 A RU2021133376 A RU 2021133376A RU 2788726 C1 RU2788726 C1 RU 2788726C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- expression
- composition
- hyaluronic acid
- amino acids
- skin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 92
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 claims abstract description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 44
- 108091020349 klotho protein Proteins 0.000 claims description 22
- 101710040391 MTNR1A Proteins 0.000 claims description 16
- 101710016061 MTNR1A Proteins 0.000 claims description 16
- 102100019306 MTNR1A Human genes 0.000 claims description 16
- 101710040394 MTNR1B Proteins 0.000 claims description 14
- 101710016057 MTNR1B Proteins 0.000 claims description 14
- 102100013878 MTNR1B Human genes 0.000 claims description 14
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000002060 circadian Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 229960003987 Melatonin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular Effects 0.000 claims description 6
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000001419 Melatonin receptor family Human genes 0.000 claims description 5
- 108050009605 Melatonin receptor family Proteins 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 8
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 28
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 18
- 102000015834 Klotho Human genes 0.000 description 14
- 210000004207 Dermis Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 11
- 210000000716 Merkel cells Anatomy 0.000 description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 description 7
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 7
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 7
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 6
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 6
- 210000004003 Subcutaneous Fat Anatomy 0.000 description 6
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102100002974 CDKN1A Human genes 0.000 description 4
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 4
- 102100012253 KRT20 Human genes 0.000 description 3
- 210000004927 Skin cells Anatomy 0.000 description 3
- 229940010747 Sodium Hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002398 geroprotective Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100004644 ARNTL Human genes 0.000 description 2
- 101710016789 ARNTL Proteins 0.000 description 2
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000008025 CLOCK Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010075228 CLOCK Proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 2
- 102220460537 GCH1 A61P Human genes 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010066370 Keratin-20 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010094 cellular senescence Effects 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- JETBVOLWZWPMKR-WCCKRBBISA-N (2S)-2-amino-3-methylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(O)=O JETBVOLWZWPMKR-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- XKZZNHPZEPVUQK-JEDNCBNOSA-N (2S)-2-amino-4-methylpentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O XKZZNHPZEPVUQK-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2S)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710043695 ASS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003271 ASS1 Human genes 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010049812 Casein Kinase I Proteins 0.000 description 1
- 102000008122 Casein Kinase I Human genes 0.000 description 1
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000004246 Corpus Luteum Anatomy 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000003425 EC 1.14.18.1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 EC 1.14.18.1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019460 EC 4.6.1.1 Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 EC 4.6.1.1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 EC 4.6.1.2 Human genes 0.000 description 1
- 108010078321 EC 4.6.1.2 Proteins 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940109526 Ery Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 108060003339 GPLD1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 101710034396 IMPDH2 Proteins 0.000 description 1
- 102100002791 IMPDH2 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000754 Myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 101710002988 NDUFA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100009023 NDUFA9 Human genes 0.000 description 1
- 229940046835 Other hormones for endocrine therapy in ATC Drugs 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- 102100010404 PLA2G4A Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 1
- 101700061430 SAT19 Proteins 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 210000000221 Suprachiasmatic Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 101700081234 TTR Proteins 0.000 description 1
- 210000003606 Umbilical Veins Anatomy 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035591 circadian rhythms Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 101710004774 gua1 Proteins 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000010978 jasper Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional Effects 0.000 description 1
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000021907 regulation of circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Предложенное техническое решение относится к медицинским изделиям, предназначенным для ухода за кожей, в частности к инъецируемым составам для введения в дерму пациента для использования в эстетической медицине для улучшения качества кожи. Инъецируемая медицинская композиция содержит в качестве активных веществ гиалуроновую кислоту и смесь аминокислот, включающую: аргинин, глутаминовую кислоту, глицин, метионин, фенилаланин, пролин, треонин, валин. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил.
Description
Предложенное техническое решение относится к медицинским изделиям, предназначенным для ухода за кожей, в частности к инъецируемым составам для введения в дерму пациента для использования в эстетической медицине для улучшения качества кожи.
При проведении поиска, среди известных технических решений был обнаружен патент на изобретение, решающий сходные задачи, а именно, патент Европейского союза на изобретение № 1137671 «REACTION PRODUCTS OF HYALURONIC ACID AND NATURAL AMINO ACIDS AND THEIR USE IN COSMETIC AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS (Продукт реакции гиалуроновой кислоты и натуральных аминокислот и его использование в косметике и фармацевтической композиции)» (МПК A61K; A61P; A61Q; Jasper Ltd Liability Co, Италия, з. № EP99936979, 29.07.1999, приор. 29.07.1999, публ. 04.10.2001). Изобретение относится к высокомолекулярным солям гиалуроновой кислоты. Более конкретно, эти соли характеризуются тем, что они имеют в качестве противоиона природную аминокислоту. Продукты изобретения могут быть получены, начиная с высокомолекулярной гиалуроновой кислоты или ее солей. Эти новые соли гиалуроновой кислоты с высоким молекулярным весом могут быть использованы в косметической и фармацевтической областях. Продукты солеобразования между гиалуроновой кислотой и, по крайней мере, природной аминокислотой. Указанная аминокислота выбрана из числа лизина, аргинина, метионина или аспарагиновой кислоты.
В настоящем техническом решении используется иной, сокращенный, состав аминокислот в иных массовых долях, при этом, исходя из концентраций, аминокислоты используются в композиции как питательные вещества, что не позволяет достичь желаемого терапевтического и визуального эффекта.
Наиболее близким к заявляемой композиции является решение по патенту Российской Федерации на изобретение № 2704032 «Композиция на основе аминокислот для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях» (МПК A61K 31/198; A61K 31/401; A61K 31/728; A61Q 19/00; A61P 17/00; ПРОФЕШИНАЛ ДАЙЕТЕТИКС С.П.А., Италия, з. № 2017118971 от 03.12.2015, приор. 04.12.2014, публ. 23.10.2019). Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях. Для этого используют композицию, содержащую в качестве активного ингредиента смесь аминокислот, состоящую из глицина, L-пролина, L-аланина, L-валина, L-лейцина и гидрохлорида L-лизина в заявленных массовых соотношениях. Изобретение оказывает стимулирующее воздействие на синтез как коллагена, так и эластина.
В указанном решении также, как и в предыдущем, используются сокращенный набор аминокислот в иных концентрациях.
Предложенное решение может быть полезно в профилактике и лечении дермоэпидермальной атрофии в результате старения, вызванного экзогенными факторами, создании условий для нормализации биоритмической функции клеток, в частности, фибробластов, через повышение экспрессии белка СLOCK в фибробластах при их клеточном старении, создании геропротекторного эффекта в смешанной культуре эпидермиса кожи человека при старении через повышение экспрессии белка KLOTHO и повышение экспрессии рецепторов к мелатонину MTNR1А и MTNR1В типов.
В общем случае реализации предлагаемая композиция характеризуется наличием, в качестве активных веществ, гиалуроновой кислоты и смеси разноплановых по своим химическим и биологическим свойствам аминокислот, включающую: аргинин, глутаминовую кислоту, глицин, метионин, фенилаланин, пролин, треонин, валин.
В первом частном случае гиалуроновая кислота присутствует в композиции в виде соли гиалуроной кислоты, в частности, натриевой соли, или в виде их комбинации.
В ином частном случае выполнения, композиция дополнительно характеризуется тем, что средний молекулярный вес гиалуроновой кислоты составляет от 1,1 до 2,1кДа.
В развитие указанного частного случая, композиция дополнительно характеризуется тем, что соотношение компонентов, масс. составляет, %:
гиалуроновая кислота | 1,0-2,0 |
смесь аминокислот | 0,00081-0,0038 |
В развитие указанного частного случая, композиция дополнительно характеризуется тем, что смесь аминокислот имеет соотношение компонентов, мас.%:
аргинин | 0,00025-0,00080 |
глутаминовая кислота | 0,00005-0,00030 |
глицин | 0,00010-0,00050 |
метионин | 0,00001-0,00020 |
фенилаланин | 0,00015-0,00050 |
пролин | 0,00005-0,00050 |
треонин | 0,00010-0,00050 |
валин | 0,00010-0,00050 |
В ином частном случае выполнения, содержит фосфатно-солевой буферный раствор, воду для инъекций.
В следующем частном случае, содержит соединения гиалуроновой кислоты с несколькими аминокислотами из перечня: аргинин, глутаминовая кислота, глицин, метионин, фенилаланин, пролин, треонин, валин.
Целесообразно введение композиции интрадермально.
В развитие указанного частного случая, композиция используется как средство против старения кожи, вызванного воздействием экзогенных факторов, в частности, за счет нормализации биоритмической (циркадианной) функции фибробластов, повышения экспрессии клеточных рецепторов к мелатонину MTNR1А и MTNR1В типов, повышения экспрессии белка KLOTHO, повышения экспрессии циркадианного гена CLOCK.
Медицинские композиции на основе гиалуроновой кислоты, модифицированной аминокислотами, обладают хорошей биосовместимостью и переносимостью, постепенно резорбируются и не вызывают образования соединительно-тканных капсул в месте введения и отрицательных реакций со стороны кожи. Гиалуроновая кислота относится к несульфированным гликозаминогликанам, входящим в состав эпителиальной ткани человека. Вследствие своего высокого содержания во внеклеточных матриксах гиалуроновая кислота играет важную роль в гидродинамике тканей, процессах миграции и пролиферации клеток, а также участвует в ряде взаимодействий с поверхностными рецепторами клеток. Гиалуроновая кислота обладает гидрофильными свойствами и оказывает увлажняющее действие на кожу человека. Полезный эффект композиции обеспечивается, в том числе, физическими и биологическими свойствами гиалуроновой кислоты, вызывающей локальный эффект ревитализации клеток кожи.
Учитывая, что естественная форма существования гиалуроновой кислоты в матриксе дермы проявляется в виде комплекса с разнообразными макромолекулами, предложенная композиция дополнена смесью аминокислот. Аминокислоты могут не содержаться в композиции в свободном состоянии, образуя связи с молекулами гиалуроновой кислоты. Гиалуроновая кислота в составе композиции действует совместно с комплексом из восьми аминокислот, шесть из которых являются незаменимыми: аргинин, в отдельности, способствующий синтезу собственного коллагена, разглаживанию морщин, повышению упругости кожи, регенерации и заживлению тканей; глутаминовая кислота, способствующая регенерации эпителиального покрова, стимулирующая синтез коллагена, в результате чего наблюдается выраженный лифтинг-эффект, способствует увлажнению и питанию кожи; метионин является носителем тиоловой группы, что делает его незаменимым участником антиоксидантных каскадов в коже и способствует выведению из организма тяжелых металлов; глицин способствует увлажнению кожи, ускорению регенерационных процессов, вовлечен в синтез заменимых аминокислот; фенилаланин способствует подавлению образования меланоцитстимулирующего гормона MSH, ингибирует тирозиназы и формирование меланина; валин способствует синтезу и росту тканей в организме человека; треонин способствует выработке коллагена и эластина; пролин способствует синтезу коллагена, обладает противовоспалительным действием.
Оптимальное сочетание гиалуроновой кислоты и необходимых аминокислот обеспечивает очевидный геропротекторный и экзопротекторный эффект, стимулируя синтез критически важных белков в клетках дермы человека при старении, а также способствует нормализации биоритмической функции клеток, участвуя в процессе экспрессии необходимых для этого генов.
Указанные концентрации аминокислот позволяют достичь заявляемого эффекта, поскольку доставляются прямым образом (инъекционным) в ткань пациента, минуя эпидермальный барьер. В настоящем изобретении применяются такие концентрации веществ, при которых они выступают сигнальными молекулами, от наномолярных до фемтомолярных. Таким образом, в отличие от решений, известных из уровня техники, аминокислоты в составе композиции применяются как сигнальные молекулы, а не питательные вещества.
В результате обеспечивается активация собственных клеточных механизмов защиты, репарации и адаптации, позволяющих клеткам кожи естественным образом противостоять стресс-факторам внешней среды.
Интрадермальный способ введения композиции позволяет доставить действующие компоненты композиции непосредственно в ткань дермы, тем самым, обеспечив быструю ответную реакцию ткани. Как показано в примерах, это приводит к существенному повышению регенеративного потенциала кожи и снижает степень проявления внешних признаков возрастной инволюции, что лежит в основе наблюдаемого полезного эффекта.
При проведении исследований нескольких вариаций композиции in vitro было обнаружено, что композиция из гиалуроновой кислоты и смеси аминокислот индуцирует повышение экспрессии генов CLOCK, белка KLOTHO, а также рецепторов к мелатонину. Указанный эффект отсутствует при изменении перечня активных компонентов, в частности, при исключении даже одной из восьми аминокислот. Проведенные авторами изобретения исследования показали, что предлагаемая композиция обеспечивает нормализацию биоритмической функции фибробластов, повышения экспрессии клеточных рецепторов к мелатонину MTNR1А и MTNR1B типов, повышения экспрессии белка KLOTHO, повышения экспрессии циркадианного гена CLOCK. Подробное описание эффектов приведено в примерах реализации изобретения.
Циркадианный ген CLOCK является важной составляющей в регуляции генов циркадных ритмов. Два фактора транскрипции CLOCK и BMAL1 образуют гетеродимерный комплекс CLOCK:BMAL1, активно участвующий в экспрессии генов. Циркадианный регулятор CLOCK обладает активностью ацетилтрансферазы, что позволяет изменять связывание ДНК с гистонами [1]. Участвует в регуляции транскрипционной активности глюкокортикоидного рецептора (GR) путем его ацетилирования [2]. Ген CLOCK оказывает свое влияние и в посттранскрипционной регуляции, действуя на метаболические ферменты ASS1, NDUFA9 и IMPDH2 [3]. Циркадные часы влияют на многие процессы в организме, поэтому если они перестают функционировать правильно, то накапливаются метаболические последствия, приводящие к старению [4].
Повышенная экспрессия KLOTHO увеличивает продолжительность жизни клеток [5]. Отсутствие белка у нокаутных мышей вызывает ускоренное старение [5, 6]. В настоящий момент известно, что в ответ на повреждение ДНК KLOTHO уменьшает клеточное старение в первичных клетках фибробластов человека MRC-5 и эндотелиальных клетках вены человеческой пуповины (HUVEC) через p53/ 21-зависимый путь. Потеря активности KLOTHO в первичных клетках фибробластов MRC-5 приводит к фенотипу преждевременного старения, который зависит от белка p53, стимулирующего последующий p53-зависимый CDK-фактор p21. Этот результат указывает на участие KLOTHO в ингибировании старения через чувствительный к р53/р21 путь. Аналогично, через путь p53/p21, KLOTHO снижает клеточное старение в HUVEC, что повышает потенцирование этого внутриклеточного сигнального пути в контроле старения. Экспрессия гена молекул р53 и р21 снижается в клетках, обработанных KLOTHO.
Мелатонин является гормоном индоламинового ряда и выступает основным регулятором биологических ритмов, проводником синхронизирующего сигнала из центральной нервной системы ко всем периферическим тканям/органам [7]. Как и все остальные гормоны, мелатонин оказывает свое действие через специальные рецепторы. Рецепторы MTNR1А, MTNR1В представляют собой белки, из 350 и 362 аминокислот, несущие сайт гликозилирования на N-конце, сайты фосфорилирования для протеинкиназы С, казеинкиназы 1 и 2 и протеинкиназы А, принимающие участие в регуляции функций рецепторов. Рецепторы мелатонина MTNR1А и MTNR1В составляют обособленную группу внутри суперсемейства рецепторов, связанных с G-белками, за счет наличия у них имеют NRY-мотива, вместо мотива DRY/ERY, который характерен для других рецепторов, связанных с G-белками. Этот участок MTNR1А-рецепторов участвует в рецепторном транспорте и клеточном сигналинге. Эффекторная система, на которую действует мелатонин через рецепторы MTNR1А и MTNR1B, включает аденилатциклазу, фосфолипазу С, фосфолипазу А2, калиевые каналы и, возможно, гуанилатциклазу и кальциевые каналы. MTNR1А и MTNR1B были найдены и полностью охарактеризованы в сетчатке, супрахиазматическом ядре, миометрии, плаценте, гранулезных клетках и клетках желтого тела, иммунных клетках, желудочно-кишечном тракте, коже.
Таким образом, композиция гиалуроновой кислоты и выбранного авторами набора аминокислот обеспечивает оптимальные биологические (биомиметические) свойства и максимальную аффинность к элементам дермального матрикса кожи человека. Высокая биосовместимость изделия лежит в основе пролонгированного эффекта. Применение комплекса гиалуроновой кислоты с аминокислотами позволяет достичь естественного и выраженного косметического эффекта, в том числе, на макроуровне. Полная биодеградация биосинтетической гиалуроновой кислоты происходит в течение 30 дней в зависимости от места введения, при этом ее положительный эффект сохраняется в течение длительного времени. За счет относительно небольшой массовой доли, аминокислоты, присутствующие в композиции, не оказывают системного воздействия на организм человека, действуя исключительно по месту введения композиции.
Доставка аминокислот в форме водного раствора в геле с гиалуроновой кислотой в форме натриевой соли восстанавливает пластичность дермального матрикса и гарантирует удержание аминокислот в дермоэпидермальной области на протяжении достаточно длительного времени для оказания желаемого биологического эффекта.
Композиции для инъекций получаются путем растворения порошка аминокислот в воде, введения в раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты, доведения осмолярности и pH получаемого раствора с помощью буферных солей до физиологических значений. Итоговый раствор стерилизуется в промышленных условиях. После этого гелевый раствор готов для введения в ткани кожи человека.
Стерильный водный раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты может содержать буферные агенты для коррекции рН (например, фосфатный буфер), а также другие технологические адъюванты, позволяющие обеспечить необходимые физико-химические свойства и тканевую совместимость стерильных форм для инъекций. Изобретение подробно проиллюстрировано в следующих примерах.
Предлагаемое изобретение поясняется следующими графиками и рисунками:
Фиг. 1 - гистограмма сравнения относительной площади экспрессии гена CLOCK;
Фиг. 2 - визуальное сравнение площади экспрессии гена CLOCK в образцах;
Фиг. 3 - гистограмма сравнения относительной площади экспрессии маркера KLOTHO;
Фиг. 4 - визуальное сравнение относительной площади экспрессии маркера KLOTHO в образцах;
Фиг. 5 - гистограмма сравнения относительной площади экспрессии рецептора к мелатонину MTNR1А;
Фиг. 6 - визуальное сравнение относительной площади экспрессии рецептора к мелатонину MTNR1А;
Фиг. 7 - гистограмма сравнения относительной площади экспрессии рецептора к мелатонину MTNR1B;
Фиг. 8 - визуальное сравнение относительной площади экспрессии рецептора к мелатонину MTNR1B;
Фиг. 9 - визуальное сравнение поверхности кожи до и после применения композиции.
Для понимания принципов работы и особенностей различных реализаций изобретения, ниже приведено описание примеров выполнения и фигур технического решения. Хотя в тексте описания подробно объясняются предпочтительные варианты реализации композиции, необходимо понимать, что возможны и иные варианты реализации, в частности, иное соотношение компонентов, чем приведено в примерах ниже. Соответственно, нет необходимости в ограничении объема правовой охраны технического решения исключительно представленными реализациями и соотношением компонентов. Вместе с тем, при описании предпочтительных вариантов технического решения, для ясности понимания основных принципов изобретения специалистом, необходимо уточнить термины, применяемые в описании.
В формуле и при описании предпочтительных вариантов выполнения, для обеспечения ясности понимания, используются специальные термины. Предполагается, что термин используется в самом широком смысле, в каком он может быть истолкован специалистами в данной области техники и включает все технические эквиваленты, используемые тем же образом и с той же целью. Так, в частности, словосочетание «медицинская композиция» в контексте настоящего изобретения означает смесь веществ синтетического или природного происхождения в виде лекарственной формы или медицинского изделия (класс III), например, раствора или геля, применяемые для профилактики и лечения заболеваний и/или патологических состояний. Словосочетание «активное вещество» означает химическое вещество в составе медицинской композиции, физиологическим действием которой на организм обуславливаются лечебные свойства композиции. В случае настоящего решения активных веществ в составе композиции несколько, в этом случае такой препарат называется комбинированным. Кроме активных веществ в состав композиции, в соответствии с одним из частных случаев, входят и неактивные наполнители, позволяющие придать композиции соответствующую лекарственную форму, в частности, раствора или геля для инъекций. В контексте настоящего решения, под термином «смесь» понимают химическую систему или часть химической системы, состоящую из двух или более веществ. Вместе с тем, для данного решения, смесь не обязательно может быть разделена на компоненты физическими методами, поскольку честь компонентов смеси могут вступить в реакцию между собой, образуя новые компоненты. Под «комбинацией» понимается наличие в композиции, в частности, гиалуроновой кислоты в свободной форме и форме соли, например, натриевой.
Слова «состоящий», «содержащий», «включающий» означают, что, по меньшей мере, указанный компонент, элемент, часть или шаг способа присутствует в композиции, предмете или способе, но не исключает присутствие иных компонентов, материалов, частей, шагов способа, даже если такой компонент, материал, часть, шаг способа выполняет ту же функцию, что и указанный. Следует также отметить, что для композиции даны соотношения активных компонентов в массовых долях, в процентах от общей массы. При этом, остальное до 100% массы дополняют вспомогательными веществами, например, буферным раствором, агентами для коррекции осмолярности или иными технологическими добавками, обеспечивающими необходимые физико-химические свойства композиции и ее тканевую совместимость. Кроме того, основой композиции по массе, служит вода для инъекций ввиду формы выполнения композиции.
Материалы, из которых изготовлены различные элементы настоящей группы изобретений, указанные ниже при описании примеров конкретного выполнения системы, являются типичными, но не обязательными для применения. Указанные в настоящих примерах выполнения компоненты системы, могут быть заменены многочисленными аналогами, выполняющими ту же функцию.
Гель интрадермальный с гиалуронатом натрия, в двух вариантах исполнения (состав S и состав Y) представляет собой инъекционный, прозрачный, бесцветный, стерильный, апирогенный, полностью биосинтетический, биодеградируемый в тканях организма человека, гель гиалуроновой кислоты в комплексе с аминокислотами, помещенный в стерильный стеклянный шприц, с составами, приведенными в Табл. 1 и 2.
Таблица 1
Состав S, компоненты: | Массовая доля (%) |
Гиалуроновая кислота (гиалуронат натрия), 1,4кДа | 1,3 |
Аминокислоты: | <0,5 |
Аргинин | 0,00045 |
Глутаминовая кислота | 0,00010 |
Глицин | 0,00020 |
Метионин | 0,00006 |
Фенилаланин | 0,00025 |
Пролин | 0,00010 |
Треонин | 0,00035 |
Валин | 0,00040 |
Фосфатно-солевой буферный раствор | <1,0 |
Вода для инъекций | Остальное до 100 |
Таблица 2
Состав Y, компоненты: | Массовая доля (%) |
Гиалуроновая кислота (гиалуронат натрия), 1,7кДа | 1,6 |
Аминокислоты: | <0,5 |
Аргинин | 0,00030 |
Глутаминовая кислота | 0,00005 |
Глицин | 0,00010 |
Метионин | 0,00003 |
Фенилаланин | 0,00015 |
Пролин | 0,00005 |
Треонин | 0,00020 |
Валин | 0,00020 |
Фосфатно-солевой буферный раствор | <1,0 |
Вода для инъекций | Остальное до 100 |
Для подтверждения полезных эффектов настоящего изобретения, авторами были проведены соответствующие исследования. Так, при проведении иммуноцитохимического анализа маркер CLOCK визуализировался в цитоплазме фибробластов. В «молодой» культуре - третий пассаж - наблюдался монослой клеток, фибробласты были классической веретеновидной формы; тогда как при старении (далее - «старая» культура) клеточной культуры на четырнадцатом пассаже морфология клеток изменялась, и они хуже фиксировались/распластывались на матриксе.
Установлено статистически достоверное снижение относительной площади экспрессии CLOCK в контрольных образцах при старении клеточной культуры фибробластов (фиг. 1, 2). При добавлении к клеточным культурам состав Y и состав S различия между «молодой» и «старой» культурой сглаживались. Также установлено, что при культивировании фибробластов в среде с состав Y наблюдалось увеличение относительной площади экспрессии на четырнадцатом пассаже по сравнению с контрольной группой в 1,9 раза. Состав S воздействовал на культуру фибробластов следующим образом: на третьем пассаже его введение увеличивало экспрессию CLOCK в 1,5 раза, а на четырнадцатом пассаже в 2 раза.
Экспрессия белка СLOCK в фибробластах при их клеточном старении достоверно повышается по сравнению с контролем при введении в культуральную среду составов Y и S.
Поскольку белок СLOCK является ключевым фактором запуска циркадных ритмов, то активация его экспрессии под действием препаратов составы Y и S позволяет рассматривать их в качестве препаратов, нормализующих биоритмическую функцию клеток, в частности, фибробластов.
Выявление маркерных молекул KLOTHO осуществлялось иммунофлуоресцентным методом на третьем и четырнадцатом пассаже культивирования. В смешанной культуре клеток кожи человека, обогащенной клетками Меркеля, проводилось иммуноцитохимическое выявление экспрессии маркера KLOTHO.
Так как объектом исследование явились уникальные клетки Меркеля кожи, для верификации наличия субпопуляции этих клеток в культуре использовался специальный маркер, цитокератин-20. Применялся метод двойного мечения с использованием антител к цитокератину-20 (зеленая флуоресценция) и антител к KLOTHO (красная флуоресценция). Площадь экспрессии рассчитывалась относительно клеток Меркеля, иммунопозитивных по СК-20 клеток.
При введении состава S на третьем пассаже площадь экспрессии составляла 5,28±0,74%, тогда как на четырнадцатом пассаже она увеличивалась почти в два раза и составляла 9,23±0,89%.
Аналогичная картина наблюдалась в группе с исследованием действия состава Y, где при старении экспрессия KLOTHO увеличивалась в 2 раза.
Таким образом, под действием составов S и Y происходила активация экспрессии KLOTHO при старении смешанной культуры кератиноцитов и клеток Меркеля кожи человека (фиг. 4).
На гистограмме (фиг. 5) приведено сравнение показателей относительной площади экспрессии маркера рецепторов к мелатонину MTNR1А в контрольной группе и группе с применением составов Y и S на первом и третьем пассажах.
Установлено статистически достоверное увеличение площади экспрессии маркера рецептора к мелатонину MTNR1А при добавлении к культивируемым клеткам как состава S, так и состава Y.
Ниже представлены микрофотографии (фиг. 6) с изображением экспрессии маркеров к рецепторам мелатонина MTNR1А. Следует отметить, что красная флуоресценция наблюдается не только в клетках Меркеля, но и в кератиноцитах, хотя наиболее выражена она именно в клетках Меркеля, оказывающих трофическое воздействие на структуры и дериваты эпидермиса.
Применение составов Y и S повышает экспрессию белка KLOTHO в культуре клеток Меркеля и кератиноцитов. Поскольку данный белок повышает устойчивость к окислительному стрессу, а также регулирует клеточный цикл, его повышение является благоприятным фактором и замедляет старение в культуре клеток.
В результате проведения исследования, показано положительное влияние составов Y и S на экспрессию рецепторов к мелатонину MTNR1А и MTNR1B типов в культуре клеток Меркеля и кератиноцитов, при этом, состав Y сильнее стимулировал экспрессию рецепторов к мелатонину MTNR1B (фиг. 7, 8) в стареющей культуре, чем состав S.
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что составы Y и S обладают геропротекторным эффектом, стимулируя синтез белка KLOTHO и рецепторов к мелатонину типа MTNR1А и MTNR1B) в клетках в смешанной культуре эпидермиса кожи человека при старении.
Авторами также были получены изображения (фиг. 9), иллюстрирующие состояние кожи лица пациента до и после введения композиции. Композиция вводилась в область лица, микроболюсно (0,01-0,02 мл) иглой 32G 4 мм под углом 90 градусов к поверхности кожи интрадермально, с расстоянием между уколами в 1 см. Курсом в три процедуры с интервалом в две недели между процедурами.
Как видно на представленных изображениях, что касается эффекта на макроуровне, композиция показала высокую эффективность в отношении гидратации, тонуса, цветности, выравнивании микрорельефа кожи.
При проведении исследования на биосовместимость и период биодеградации композиции было проведено исследование на животных, которым интрадермально вводили препарат. В результате проведенных исследований удалось проследить реактивные преобразования, возникающие после введения препарата, а также некоторые особенности динамики самого препарата. После введения препарат распределяется в сетчатом слое дермы и в подкожной жировой клетчатке в виде достаточно обширных скоплений. При этом в клетчатке возникает некроз липоцитов. Через сутки препарат частично смещается в подкожную жировую клетчатку, в виде небольших скоплений оставаясь в дерме, где он и инкапсулируется к седьмым суткам эксперимента и сохраняет стабильное положение. В дерме инкапсуляции не наблюдается. К четырнадцатым суткам происходит утолщение капсулы и наблюдаются признаки организации препарата с замещением жировой ткани и препарата тонковолокнистой соединительной тканью. Фрагменты геля сохраняются в кожном покрове в сетчатом слое дермы и в фиброзноизмененной подкожной жировой клетчатке до тридцатых суток эксперимента.
Изменения кожного покрова к тридцатым суткам эксперимента заключается в утолщении эпидермиса, дермы и замещении подкожной жировой клетчатки соединительной тканью, развивающейся, очевидно, на основе препарата, который подлежит не только инкапсуляции, но и организации. Пучки коллагеновых волокон дермы и подкожной жировой клетчатки незначительно утолщаются по сравнению с контролем, а расположение их уплотняется. Все это приводит к утолщению и уплотнению кожного покрова. Таким образом, композиция, введенная в кожу животных, обладает высокой биосовместимостью, вызывает незначительные реактивные преобразования в кожном покрове, подвергается биодеградации, которая не заканчивается к тридцатым суткам с момента операции. В области введения препарата в дерме и подкожной жировой клетчатке наблюдается утолщение пучков коллагеновых волокон и уплотнение их расположения в дерме и в подкожной жировой клетчатке, а также утолщение кожного покрова.
Раскрытые выше примеры выполнения приведены с целью иллюстрации промышленной применимости композиции и общего впечатления о возможностях предложенного препарата. Объем правовой охраны технического решения определяется формулой изобретения, а не представленным описанием, и все изменения, совершенные с применением эквивалентных признаков, подпадают под правовую охрану настоящего изобретения.
Использованная литература:
1. Doi M., Hirayama J., Sassone-Corsi P. (2006). Circadian Regulator CLOCK Is a Histone Acetyltransferase. Cell, 125(3), 497-508.
2. Nader N., Chrousos G. P., Kino T. (2009). Circadian rhythm transcription factor CLOCK regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor by acetylating its hinge region lysine cluster: potential physiological implications. The FASEB Journal, 23(5), 1572-1583.
3. Lin R., Mo Y., Zha H., Qu Z., Xie P. et al. (2017). CLOCK Acetylates ASS1 to Drive Circadian Rhythm of Ureagenesis. MolecularCell, 68(1), 198-209, e1-e6.
4. Tranah G. J., Blackwell T., Ancoli-Israel S., Paudel M. L., Ensrud K. E. et al. (2010). Circadian Activity Rhythms and Mortality: The Study of Osteoporotic Fractures. JournaloftheAmericanGeriatricsSociety, 58(2), 282-291.
5. Kuro-oM., MatsumuraY., AizawaH., KawaguchiH., SugaT., UtsugiT., OhyamaY., KurabayashiM., KanameT., KumeE., IwasakiH., IidaA., Shiraki-IidaT., NishikawaS., NagaiR., NabeshimaY.I. (1997). «Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing». Nature 390 (6655): 45-51.
6. И.С. Бокша, Т.А. Прохорова, О.К. Савушкина, Е.Б. Терешкина. БИОХИМИЯ, 2017, том 82, вып. 9, с. 1278 - 1295.
7. Takino T., Koshikawa N., Miyamori H. Cleavage of metastasis suppressor gene product KISS1 protein/metastin by matrix metalloproteinase. Oncogene. 2003; 22:4617-26.
Claims (6)
1. Инъецируемая композиция для профилактики и лечения проявлений дермоэпидермальной атрофии через создание условий для нормализации биоритмической функции клеток, в частности фибробластов, через повышение экспрессии гена СLOCK, повышение экспрессии белка KLOTHO в смешанной культуре эпидермиса кожи и повышение экспрессии рецепторов к мелатонину MTNR1А и MTNR1В типов, содержащая в качестве активных компонентов гиалуроновую кислоту и смесь аминокислот, включающую: аргинин, глутаминовую кислоту, глицин, метионин, фенилаланин, пролин, треонин, валин, при следующем соотношении активных компонентов, мас.%:
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит соль гиалуроновой кислоты, в частности натриевую соль.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что средний молекулярный вес гиалуроновой кислоты составляет от 1,1 до 2,1 кДа.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит фосфатно-солевой буферный раствор, воду для инъекций.
5. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что используется как средство повышения экспрессии клеточных рецепторов к мелатонину MTNR1А и MTNR1B типов, повышения экспрессии белка KLOTHO, повышения экспрессии циркадианного гена CLOCK.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2788726C1 true RU2788726C1 (ru) | 2023-01-24 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1137671B1 (en) * | 1998-08-05 | 2003-03-19 | Jasper Ltd. Liability Co. | Reaction products of hyaluronic acid and natural amino acids and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions |
CH711092A2 (de) * | 2015-05-18 | 2016-11-30 | Labo Cosprophar Ag | Dermokosmetisches biorevitalisierendes Kit zur äusserlichen Anwendung mit schnellem Eintritt mittels zugehörigem Präzisionsapplikator. |
RU2644724C1 (ru) * | 2017-04-18 | 2018-02-13 | Георгий Сергеевич Немов | Средство, обладающее корректирующим действием на метаболизм хрящевой ткани и способ его получения |
RU2704032C2 (ru) * | 2014-12-04 | 2019-10-23 | Профешинал Дайететикс С.П.А. | Композиция на основе аминокислот для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях |
CN112294668A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-02-02 | 西安博和医疗科技有限公司 | 透明质酸注射液 |
CN113244160A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-08-13 | 美卓(杭州)医疗科技有限公司 | 一种多效护肤注射液及其制备方法 |
CN113509403A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-10-19 | 杭州拾珍医疗器械有限公司 | 适合皮肤胶原蛋白合成的体外供能物质和原料及制备方法 |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1137671B1 (en) * | 1998-08-05 | 2003-03-19 | Jasper Ltd. Liability Co. | Reaction products of hyaluronic acid and natural amino acids and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions |
RU2704032C2 (ru) * | 2014-12-04 | 2019-10-23 | Профешинал Дайететикс С.П.А. | Композиция на основе аминокислот для восстановления фиброэластина в дермальных соединительных тканях |
CH711092A2 (de) * | 2015-05-18 | 2016-11-30 | Labo Cosprophar Ag | Dermokosmetisches biorevitalisierendes Kit zur äusserlichen Anwendung mit schnellem Eintritt mittels zugehörigem Präzisionsapplikator. |
RU2644724C1 (ru) * | 2017-04-18 | 2018-02-13 | Георгий Сергеевич Немов | Средство, обладающее корректирующим действием на метаболизм хрящевой ткани и способ его получения |
CN112294668A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-02-02 | 西安博和医疗科技有限公司 | 透明质酸注射液 |
CN113244160A (zh) * | 2021-05-31 | 2021-08-13 | 美卓(杭州)医疗科技有限公司 | 一种多效护肤注射液及其制备方法 |
CN113509403A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-10-19 | 杭州拾珍医疗器械有限公司 | 适合皮肤胶原蛋白合成的体外供能物质和原料及制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5735965B2 (ja) | 充填剤および線維芽細胞成長培地を組合せる注射用組成物 | |
US20230121324A1 (en) | In vivo synthesis of elastic fiber | |
AU2011272137B2 (en) | Novel peptide and use thereof | |
CA2969383C (en) | Aminoacid-based composition for fibroelastin recovery in dermal connective tissues | |
KR20210120026A (ko) | 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물 및 이의 용도 | |
CN111888279B (zh) | 一种促进胶原蛋白生产的方法以及相应的药物或化妆品 | |
US12084471B2 (en) | Amino acid derivative of glucosamine stimulating extracellular matrix synthesis and pharmaceutical composition comprising the same | |
TR201809034T4 (tr) | Biyo-rejeneratif, restoratif ve ötrofik aktiviteye sahip bileşim. | |
TWI670069B (zh) | 用於維持塡充劑作用之組合物 | |
BR112020020318A2 (pt) | Composições para tratamento de pele | |
ITTO20010804A1 (it) | Composizioni a base di aminoacidi, idonee alla terapia per la cicatrizzazione e/o riparazione di ferite e lesioni, in particolare per l'appl | |
RU2788726C1 (ru) | Инъецируемая медицинская композиция | |
CN111961119B (zh) | 多肽在制备促进胶原蛋白分泌的药物或化妆品中的用途 | |
CN108289809A (zh) | 刺激透明质酸合成的方法 | |
BR112020012466A2 (pt) | neurotoxinas para uso na minimização de cicatriz | |
EA021968B1 (ru) | Лекарственное средство для внутрикожного введения | |
CA2423190C (fr) | Agent angiogeniques et leurs utilisations | |
EP3416652B1 (fr) | Composition injectable; procédé de préparation de ladite composition; utilisation de ladite composition | |
RU2755346C1 (ru) | Композиция, содержащая фактор модернизации эпигенома, обладающая репаративным, онкопротекторным и противовоспалительным действием | |
RU2211046C1 (ru) | Средство, стимулирующее пролиферацию фибробластов | |
WO2024165876A2 (en) | Compositions and methods of using c/ebp alpha sarna | |
JP2023519935A (ja) | 皮膚症状に用いるためのアセチルコリンエステラーゼのc末端に由来するポリペプチド | |
EP4427732A1 (en) | Cosmeceutical composition | |
US20240299278A1 (en) | Cosmeceutical composition | |
CN112043818A (zh) | 一种用于皮肤创伤的药物及其制备方法和应用 |