KR20210120026A - 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 상처 치유를 현저하게 가속화한다. 이는 특히 만성, 화염 및 복합 상처뿐만 아니라 통상적인 부상, 수술 후 상처 또는 화상 치료에 사용될 수 있다. 건강한 환자의 경우, 상기 혼합물은 치유에 필요한 시간을 최대 1/3까지 단축시키고; 치유가 어려운 상처의 경우, 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 치유에 필요한 시간을 최대 7배까지 단축시킨다. 만성 상처, 특히 욕창 및 정맥 궤양의 경우, 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 상기 펩티드 성분들의 조합 효과의 결과로 상처 치유의 개선 또는 심지어 상처의 완전한 치유를 보장한다. 바람직하게는, 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물을 멸균 단백질 및 사카라이드 겔 매트릭스로 상처에 적용하여 감염 발생을 방지하여 더 효과적인 상처 치유를 가능하게 한다. 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 에스테틱 의약 및 화장품에 적용될 수 있다.
Description
국소 또는 경피 투여 및 상처의 치료를 위한 및/또는 상처 치유 개선을 위한, 의약품 및 화장품, 제제, 및 방법. 활성 물질이 펩티드 및 기타 생물학적 성분인 피부 요법 및 치료. 치유가 어려운 상처를 포함하는 상처 치유, 에스테틱 의약, 화장품.
표준 상황하에, 급성 상처 치유 과정은 세 (3) 단계로 나뉜다. 초기 염증 단계 (initial inflammatory phase) 다음에, 조직의 강력한 리모델링 및 증식 (증식 단계 (proliferation phase))이 이어지고, 재-상피화, 피부 혈관신생 및 상처 봉합과 함께 "성숙 단계 (mature phase)"가 추가로 이어진다. 재-상피화에는 상피 조직, 특히 각질형성 세포의 이동 및 증식을 포함한다. 혈관 신생 (angiogenesis)은 세포성 세포 및 세포성 매트릭스의 상호작용뿐만 아니라, 성장 인자인 폴리펩티드를 포함한, 가용성 사이토킨의 파노플라이 (panoply)에 의해 조절되는 이미 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관을 형성하는 것이다. 만성 상처 (chronic wounds)는 표준 급성 상처와 비교하여, 통상 더 오랜 기간 동안 염증 상태로 유지되었기 때문에 상이한 치료 프로파일을 갖는다. 비-치유 상처 (non-healing wounds)는 당뇨병, 정맥 울혈 (venous stasis) 환자 및 거동 불가 환자 (immobilised patient)에서 가장 자주 발견된다. 전술한 사실을 고려하여, 상처 치유와 관련된 급성 및 만성 상황에 수반되는 상피 및 혈관 상처의 치유 메커니즘을 안전하고 효과적으로 촉진하는 새로운 생체분자 (biomolecules)를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
만성 상처는 표준 급성 상처와 비교하여, 통상 더 오랜 기간 동안 염증 상태로 유지되었기 때문에 상이한 치료 프로파일을 갖는다. 치유가 어려운 상처는 당뇨병, 정맥 울혈 환자 및 거동 불가 환자에서 가장 빈번하게 발견된다. 전술한 사실을 고려하여, 상처 치유와 관련된 급성 및 만성 상황에 수반되는 상피 및 혈관 상처의 치유 메커니즘을 구체적이고 안전하며 효과적으로 촉진하는 새로운 생체분자를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
당뇨병 환자는 피부 재생 능력이 매우 낮다. 당뇨병의 피부-관련 합병증은 피부가 건조해지고, 갈라지며, 치유 속도가 느려진다. 당뇨병 환자는 종종 피부 치유가 느리고 충분하지 않아 고통받는다. 다리 통증 및 궤양은 당뇨병 환자에서 하지 절단의 주요 원인이며, 현재 당뇨병 환자의 약 10%는 이들이 생존하는 동안 절단을 필요로 한다. 상기 절단의 주요 이유는 궤양 형성과 관련된 감염 및 현재 치료할 수 없는 피부 손상이다. 당뇨병 환자의 평균 사지 절단 위험은 당뇨병이 없는 사람에 비해 15배 더 높다.
만성 상처에 대한 현재 사용되는 치료법으로는 효과적인 치료 결과에 도달할 수 없다. 이러한 의약품의 대부분은 혈관 신생에 중점을 두었고, 하지만 당뇨병은 종종 내피 기능장애 (endothelial dysfunction)를 포함한다. 재생성 치유 (regenerative healing)는 빠르고 효과적인 재-상피화를 특징으로 한다. 당뇨병 환자의 만성 상처에 대한 새롭고 더 효과적인 치료가 필요하다. 상피 세포의 불충분한 이동은 비-치유 상처의 특징이며, 당뇨병은 종종 내피 기능장애를 수반한다. 그러므로, 특히 각막 세포 (keratocytes)를 포함하는 재-상피화에 중점을 두면 현재 사용되는 치료의 치료 결과를 개선할 수 있다.
비-치유 상처 및 정맥류 궤양 (varicose ulcers)에 현재 사용되는 치료법은 만족스럽지 못하다. 지금까지 피부 결함 (skin defects)을 치료하는 최적의 방법은 발견되지 않았다.
환자의 자가 세포를 활용하는 정맥 궤양 (venous ulcer)의 새로운 치료 방법이 개발되었다. 그러나, 이러한 치료는 부담스럽고, 오래 걸린다. 만성 상처의 현재 사용되는 치료법은 효과적인 치료 결과에 도달할 수 없다. 이러한 의약품의 대부분은 혈관 신생에 중점을 두었고, 하지만 당뇨병은 종종 내피 기능장애를 포함한다.
최근에는 상처 치유를 지원하는 다양한 의약품이 개발되었다. 이들의 예로는 Johnson & Johnson의 유전자 변형된 재조합 PDGF인 베클라페르민 (Beclapermin), 또는 PDGF 및 덱사메타손 (Dexamethasone)을 포함하는 포유동물 조직의 재생 및 회복을 위한 약학적 조성물 (EP 0575484)을 포함한다. 문헌 US 5 981 606은 TGF-베타를 포함하는 상처 치유 제제를 개시하고, 문헌 US 6 800 286 및 US 5 155 214는 FGF를 포함하는 상처 치유 제제를 개시한다. 전술한 모든 의약품은 성장 인자, 사이토킨 또는 케모카인, 콜라겐 또는 히알루론산이다. 이러한 의약품의 단점은 이들이 단일 세포 타입에 특이적이지 않기 때문에 유해 효과가 존재한다.
펩티드는 제어 효과 (control effects)가 있고, 이는 살아있는 세포의 거동에 영향을 줄 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, GHK (글리실-L-히스티딜-L-리신) 펩티드는 피부 재생을 위한 여러 세포 경로의 천연 조절제로서, 인간의 혈장, 타액 및 소변에 존재하지만, 이의 농도는 나이가 들면서 감소한다. GHK는 피부 재생에 필요한 미량 원소, 예컨대 구리의 흡수를 촉진한다. 상기 펩티드는 Cu2+와 복합체 형태로 작용하고, 상처 및 피부의 치유를 촉진하며, 효소 과정에 참여한다 (Gorouhi F, Maibach HI. Role of topical peptides in preventing or treating aged skin. Int J Cosmet Sci. 2009; 31: 327-345). GHK는 콜라겐 및 글리코사미노글리칸의 합성 및 분해를 모두 자극하고, 메탈로프로테아제 및 이의 억제제의 활성을 조절한다. 이는 콜라겐, 더마탄 설페이트 (dermatan sulphate), 콘드로이틴 설페이트, 저분자 프로테오글리칸 또는 데코린을 자극한다. 이는 또한 방사선요법 후에 섬유모세포 (fibroblasts)의 복제 활력 (replication vitality)의 재생을 촉진한다. 상기 분자는 면역 및 내피 세포를 상처 부위로 견인한다.
안색 (complexion) 및/또는 피부의 요법 또는 미용 치료에 사용되는 다른 펩티드들 중에는 수용체에 직접 결합하는 Pal-Lys-Val-Lys-OH 구조를 갖는 신호 펩티드인 Syn®-Coll (팔미토일 트리펩티드-5)가 있다 (Brzoska T, Boehm M, Luegering A, Loser K, Luger TA. Terminal signal: anti-inflammatory effects of melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore. Adv Exp Med Biol. 2010; 681: 107-116). 또한, Decorinyl™ (테트라펩티드; Lupo MP, Cole AL. Cosmeceutical peptides. Dermatol Ther. 2007; 20: 343-349)은 섬유모세포를 자극하여 콜라겐을 생성하고, 엘라스틴, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴을 증식시킨다. 펩티드는 하기의 신경전달물질을 억제한다: 구조가 N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-메티오닐-L-글루타미닐-L-아르기닐-L-아르기닌아미드인 Argireline®, 구조가 H-Gly-Pro-Arg-Pro-Ala-NH2인 Vialox®, 및 Syn®-ake (Lupo MP, Cole AL. Cosmeceutical peptides. Dermatol Ther. 2007; 20: 343-349)는 근육 활성에 대한 최소 역치를 증가시켜 얼굴 근육의 수축을 감소시키고, 결과적으로 주름을 형성한다.
하기 효소를 억제하는 펩티드: 글리신 대두 단백질 (Preregen®; Suedel KM, Venzke K, Mielke H, Breitenbach U, Mundt C, Jaspers S, et al. Novel aspects of intrinsic and extrinsic aging of human skin: beneficial effects of soy extract. Photochem Photobiol. 2005; 81: 581-587. Andre-Frei V, Perrier E, Augustin C, Damour O, Bordat P, Schumann K, et al. A comparison of biological activities of a new soya biopeptide studied in an in vitro skin equivalent model and human volunteers. Int J Cosmet Sci. 1999; 21: 299-311) 및 세리신 (sericin) (Lupo MP, Cole AL. Cosmeceutical peptides. Dermatol Ther. 2007; 20: 343-349)은 수용체로의 노화 과정에 관여하는 효소를 직접 또는 간접적으로 억제한다 (Brzoska T, Boehm M, Luegering A, Loser K, Luger TA. Terminal signal: anti-inflammatory effects of α±-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore. Adv Exp Med Biol. 2010; 681: 107-116). 이들은 섬유모세포를 자극하여 콜라겐을 생성하고, 엘라스틴, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴을 증식시킨다.
알랍티드 (Alaptid), 8-메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데칸-7,10-디온, 또는 사이클로(L-알라닐-1-아미노-1-사이클로펜탄카보닐), C9H14N2O2, Mr 182.2 g/mol, CAS: 90058-29-0은 멜라닌 세포 (MIF)를 자극하는 호르몬인 L-프롤릴-L-류실글리신아미드의 방출을 억제하는 물질 그룹에 속한다. MIF 호르몬 자체를 치료제로서 사용하는 것은 이의 용이한 효소 가수분해에 의해 제한된다. 특히 이러한 단점을 제거한 일련의 MIF 스피로 유도체 (spiroderivatives)가 제조되었다 (Kasafirek E. et al. Cs. pat. 231 227, 1986; US pat. 5,318,973, 1994; Cs. pat. 260 899, 1989). 알랍티드는 효소적 안정성의 관점 및 이의 약력학적 프로파일을 고려하여 최상의 유사체로 선택되었다. 다른 효과에 추가하여, 알랍티드는 실험 동물 모델에서 유의미한 치료 효과를 갖는 물질로서 입증되었다 (Kasafirek E. et al. Cs. pat. 276 270, 1992).
알랍티드는 멜라닌 세포 자극 호르몬의 방출 억제에 부정적인 영향을 주므로 표피에서 멜라닌 세포의 농도를 증가시킬 수 있다. 멜라닌 세포는 멜라노솜 (melanosomes)으로 알려진 세포소기관 (organelles)을 통해 각막 세포의 형성 및 기능에 큰 영향을 준다. (McGrath J.A., Eady R.A., Pope F.M. Rook's textbook of dermatology, 7th ed. Blackwell Publishing, 2004, pp.3-7; James W., Berger T. Elston D. Andrews' diseases of the skin: Clinical dermatology, 10th ed. Saunders, 2005, pp. 5-6). 각질형성 세포는 가시층 (stratum spinosum) 및 과립층 (stratum granulosum)을 통해 기저층 (stratum basale)으로부터 각질층 (stratum corneum)으로 이동하고, 여기서 이들은 표피의 회복을 촉진한다. (Watt F.M. The epidermal keratinocyte. BioEssays 1988, 8, 163-167).
알랍티드는 물 및 기타 양성자성 용매에서 낮은 용해도 값을 수반하는 화합물 (log P는 -0.67임)이다. 이러한 사실은 치료 과정 중에 알랍티드가 치료된 상처에 흰색 커버 형태로 부분적으로 분리되는 소정의 단점을 초래한다. 제제 중에 용해된 알랍티드의 농도가 낮아지면, 각질층을 통해 흡수되는 활성 물질의 양이 더 적어질 수 있다. 알랍티드 나노입자의 사용 결과가 최근에 공개되었다 (예: PV 2011-232). 생리적 환경에서 알랍티드의 제한된 용해도는 이의 치료 잠재력을 최대로 활용할 수 없다. 상기 활성 물질을 함유하는 액체 형태의 제제를 사용함으로써, 친수성 매질 중에 알랍티드의 낮은 용해도는 치유 대상 부위에서 알랍티드의 부분적 분리로 이어질 수 있는 상당한 단점을 나타낸다. 알랍티드의 낮은 용해도는 표피의 더 낮은 층에서 이의 흡수 감소의 원인이 될 수도 있다.
알랍티드의 효과는 예를 들어, 셀룰로스 하이드로겔로부터 알랍티드의 방출을 개시하는 문헌 Sklenar, Zbynek, et al. "Formulation and release of alaptide from cellulose-based hydrogels.", Acta Veterinaria Brno 81.3 (2013): 301-306과 같은 다수의 간행물로부터 알려져 있다.
조직 재생을 위한 아미노산 및 펩티드의 용도가 잘 알려져 있다. 스포츠-관련 재생을 위해, 아미노산은 예를 들어 경구 투여를 위해, 근육 재생을 위한 펩티드와 조합된다. 아미노산 및 펩티드는 또한 피부 노화를 방지하는 다양한 화장료 제제에도 포함되어 있다. 이러한 화장품은 안색/피부 건조함을 줄이고, 피부를 보호하고 수분을 공급하며, 이의 유연성 및 어려 보이는 외모 (youthful appearance)로 향상시키며, 표재성 주름 및 더 깊은 주름을 필링 (filling)한다. 조직 재생을 촉진하는 아미노산 및 펩티드의 특성은 알려져 있지만, 안색/피부와 관련하여 이들은 주로 화장료 및 에스테틱 의약에 집중되어 있다.
문헌 EP1640041은 특히 주름진 피부 또는 강한 광 손상에 노출된 피부의 국소 치료용 화장료 조성물을 개시한다. 상기 화장료 조성물은 트리펩티드 내지 최대 헥사펩티드인 콜라겐 합성을 자극하는 활성제 및 세포외 기질과 섬유모세포 간의 상호작용을 증가시키는 활성제를 포함한다. 상기 화장료 조성물은 또한 기타 미용적으로 활성인 물질, 예컨대 추출물, UV 필터, 보습 물질 또는 아미노산을 포함할 수 있다.
문헌 US20050209131은 구리와의 아미노산 및 펩티드 복합체를 포함하는 화장료 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 피부 건조를 방지하고 이의 보호를 보장하는 바디 로션 또는 화장용 사전-습윤된 와이프 (cosmetic pre-moistened wipes)와 같은 화장료 제제에 사용된다.
문헌 WO03030926은 치료 효과가 있다고 주장되는 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 구리와의 펩티드 복합체의 수성 용액을 개시한다. 그러나, 상기 수성 용액은 전술한 문헌에서 테스트되지 않았기 때문에, 이러한 용액의 효능에 대한 의혹이 제기된다.
문헌 US20130108700은 펩티드 및 아미노산을 포함하는 젤라틴 매트릭스의 조성물을 개시한다. 이러한 제제는 흉터 형성을 방지하기 위해 새로운 상처 부근에 주사로 적용된다. 상기 조성물의 테스트는 부인과 수술 후에 수행되었고, 여기서 절개 부위를 둘러싼 점막에 상기 조성물을 환자가 적용한다. 이러한 절차는 실제로 테스트된 환자에서 점막의 흉터 형성을 감소시키고, 환자의 성공적인 임신 가능성을 증가시켰다.
문헌 WO2005042048은 문헌 US20130108700과 유사한 조성물을 개시한다. 그러나, 이 경우에 상기 조성물은 뼈, 연골, 인대 및 힘줄을 치유하는데 사용된다. 상기 조성물은 또한 주사로 적용된다.
본 발명은 치료하기 어려운 당뇨병 상처를 포함하는 상처의 빠른 치유에 있어서 놀라운 효능을 나타내고, 하기 성분들: 펩티드 (2-40개의 아미노산); 아미노산 (아르기닌 및/또는 시스테인의 L-, D- 또는 라세미 형태) 중 적어도 하나를 갖는 펩티드의 조합에 기반하는, 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물을 개시한다. 전술한 성분들의 혼합물은 개별적으로 적용된 성분들보다, 동물 모델 및 인간의 상처 치유에 있어서 인 비보 효능이 최대 100% 더 높은 것으로 입증되었다.
국소 치료용 펩티드 성분들의 혼합물 중에 아미노산은 아산화질소 (NO) 또는 설판 (H2S)의 공여체로서 작용한다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 적어도 하나의 펩티드를, 매트릭스 또는 제제의 0.001 내지 50 mg/ml 또는 g 범위의 농도로 포함한다. 상기 펩티드(들)의 농도가 매트릭스의 0.001 mg/ml 또는 g을 초과하는 증가는 치료 효과를 초래하는 반면에, 상기 펩티드(들)의 농도가 매트릭스의 50 mg/ml 또는 g을 초과하는 증가는 원하는 치료 효과를 초래하지 않는다는 것이 인 비보 테스트에 기반하여 입증되었다.
상기 제제의 pH 값은 3.0 내지 9.0의 범위이다. 바람직하게는, 상기 제제는 제제 적용 전에, 적어도 20 mM, 더 바람직하게는 50 mM 내지 100 mM, 가장 바람직하게는 적어도 120 mM의 이온 강도 (ionic strength)를 갖는다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 하나의 화장료 또는 약학적으로 허용 가능한 용매, 또는 화장료 또는 약학적으로 허용 가능한 용매의 혼합물, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에톡실레이트 또는 프로폭실화 디글리콜, 사이클릭 폴리올 중에 용해될 수 있다. 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 바람직하게는 약학적 또는 화장료 벡터, 예컨대 리포솜 (liposomes)으로 용해될 수 있거나, 또는 국소 치료용 펩티드 성분들의 혼합물은 분말 유기 폴리머 또는 분말 미네랄 예컨대 탈크 또는 벤토나이트에 흡착될 수 있다. 일반적으로, 국소 치료용 펩티드 성분들의 혼합물은 화장료 또는 약학적으로 허용 가능한 벡터에 고정될 수 있다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 기타 활성 물질인 화장료 또는 약학적 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 그 다음에 최종 제제는 안색/피부 케어에 중점을 둔 미용 목적 또는 약제로서 사용된다. 이러한 제제는 리쥬브네이팅 (rejuvenating) 및 리바이탈라이징 (revitalizing) 특성을 갖는다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 신호 또는 보호 그룹 (tBoc, 태그)과 같은 다른 그룹을 갖는 펩티드를 포함할 수 있다. 상기 펩티드는 또한 다른 활성 물질을 운반하는 것과 같은 나노 입자 및/또는 리포솜과 결합될 수 있다. 펩티드는 또한 글리코실화, 페길화, 아세틸화, 메틸화, 유비퀴틴화, 하이드록실화, 팔미토일화, 인산화 또는 기타 방법에 의해 변형될 수 있지만, 단 이러한 변형은 펩티드의 치료 특성에 영향을 주지 않는다.
놀랍게도, 소펩티드 (small peptides) (연속하여 12개 미만의 아미노산)는 전장의 천연 단백질보다 상처 치유 개선 측면에서 더 효과적이라는 것이 발견되었다. 또한, 이러한 향상된 효능은 전장 펩티드의 모든 단편에 의해 공유되지 않는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에 따른 펩티드가 전장 단백질보다 상처 치유에 더 효과적이며 이러한 증가된 효능이 상처의 자연 치유에 사용되는 전장의 치유 펩티드 및 단백질의 모든 단편에 의해 공유되지 않는다는 것을 입증하였다. 더욱이, 펩티드와 아미노산 또는 다른 펩티드의 조합은 치료에 개별적으로 사용되는 펩티드보다 치유 효과가 더 높은 것으로 나타났다.
또한, 펩티드 금속복합체 (peptide metalocomplex) 중에 Cu 또는 Zn이 존재하면 금속이 존재하지 않는 펩티드로의 치료와 비교하여 효능이 5 내지 10% 더 증가될 수 있음을 발견하였고; 국소 치료용 펩티드 성분들의 혼합물은 바람직하게는 염기성 펩티드 및 이의 금속복합체를 모두 포함한다. 이러한 제제의 치료 효능은 펩티드 또는 펩티드 금속복합체를 포함하는 제제에 비해 8 내지 12% 만큼 증가한다. 국소 치료용 펩티드들의 혼합물은 바람직하게는 Cu-GHK 펩티드 금속복합체를 포함하고, 여기서 Cu-GHK는 천연의 자가 물질이지만, 그러나 그 양은 나이에 따라 감소한다. 이러한 이유로, 부상 및 만성 상처의 치료는 고령일수록 더 어렵다. 펩티드 금속복합체(들)를 포함하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 특히 비-치유 상처의 경우에 증진된 효능을 나타낸다.
상기 금속복합체는 펩티드를 무수 메탄올 (MeOH) 또는 아세토니트릴에 용해 또는 현탁시키고, 금속, 바람직하게는 Cu2+ 또는 Zn2+의 진한 용액을 상기 혼합물에, 2개의 염기 균등물, 바람직하게는 소듐 메톡사이드 (MeONa) 또는 다른 강한 염기와 함께 부가하는 간단한 합성에 의해 실험실 환경에서 제조된다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 40 내지 120분 동안 교반한다. 그 다음에 각 펩티드 금속복합체를 추출하고, 건조한다. 상기 건조된 펩티드 금속복합체는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물의 여러 구체예에서 사용된다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 섬유모세포의 증식 성장을 자극하고, 상피 세포 예컨대 각질형성 세포는 실험실 동물뿐만 아니라 인간 지원자에서 전체 상처 치유 과정에 긍정적인 영향을 준다. 테스트 단계 중에, 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 주름을 효과적으로 필링하고, 안색이 활기를 띠게 하며, 다크 스팟 및 모반 (birth marks)을 완화시키고, 미용 수술 예컨대 주근깨 및 모반 제거 수술 후에 흉터 형성을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 또한 화상 치료, 수술 및 미세수술 (microsurgeries) 후에, 통상적인 부상 또는 스쳐진 부위와 같은 더 큰 부위의 손상된 피부에 사용되었다.
연구 과정에서, 전술한 조합의 알랍티드와 같은 디케토피페라진 스피로사이클릭 펩티드는 항미생물 효과를 갖는 농도에서 피부 세포의 성장을 상당히 향상시키는 특성을 갖는다는 것이 입증되었다. 이러한 상당한 이점은 특히 패혈증 및 감염이 상처 치유를 방해하는 주요 장애물인 치유가 어려운, 화염 (flamed) 또는 당뇨병 상처에 활용될 수 있다.
또한, 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 또한 상처에서 세포간 물질의 분해 및 침착을 제어하여 급성 및 만성 상처 모두의 치유에 역할을 하는 메탈로프로테아제의 기능에도 영향을 준다는 것이 입증되었다. 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 상처 부위에 메탈로프로테아제 수준을 증가시켜, 상기 상처에서 세포간 물질의 분해를 가속화하고 상처 치유를 가능하게 한다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물의 경우, 2개의 주요 치료용 단백질 그룹인, 즉 디케토피페라진 스피로사이클릭 펩티드 및 선형 펩티드가 사용되었다. 상기 그룹 모두는 또한 천연 및 합성으로 나눌 수 있다. 천연 펩티드 예컨대 GHK 펩티드 (Gly-His-Lys) 또는 DAHK 펩티드 (Asp-Ala-His-Lys) 등은 피부 재생에 중요한 역할을 한다. 이들은 피부 세포의 증식, 이들의 재생 및 수명에 영향을 준다. 천연 펩티드와 합성 펩티드의 조합이 바람직하다는 것이 입증되었다. 합성 단백질의 예로서, CAR 단백질 또는 디케토피페라진 펩티드 (예: 알랍티드)를 채택할 수 있다. 디케토피페라진 펩티드와 GHK 펩티드/Cu-GHK 펩티드를 1:1 비율로 조합한 경우 매우 유익한 것으로 입증되었다. 아르기닌과 조합된 GHK 펩티드/Cu-GHK 펩티드 혼합물의 성능이 입증되었으며, 동일한 정도로 바람직한 것으로 보이며, 이러한 혼합물을 사용한 치료는 디케토피페라진 + GHK/Cu-GHK의 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 약 1/10 만큼 더 걸린다. 적어도 2가지 타입의 디케토피페라진 펩티드들의 혼합물이 또한 치료에 바람직하다. 치유가 어려운 상처의 경우, 2개의 디케토피페라진의 조합으로 개별적으로 적용되는 하나의 디케토피페라진을 적용하는 것보다 최대 70% 더 효과적이다. 또한, 단백질, 바람직하게는 콜라겐, 피브리노겐 또는 엘라스틴의 존재하에 GHK 단백질/Cu-GHK 단백질의 아르기닌과의 조합이 유익한 것으로 입증되었다. 당뇨병 상처와 같이 치유가 어려운 상처의 경우, 상기 펩티드 혼합물에, NO의 공여체로서 아르기닌과 같은 아미노산 및/또는 H2S의 공여체로서 아미노산인 시스테인을 부가하는 것이 바람직하다. 아미노산을 부가하면 효능이 향상된다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물에 사용되는 디케토피페라진 펩티드는 하기 일반식으로 개시될 수 있다:
특정 화학 물질의 예:
특정 화학 물질의 예:
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물의 경우, 하기와 같은 디케토피페라진 단백질의 유도체가 또한 사용되었다:
하기 구조 화학명을 갖는 알랍티드: 8-메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데칸-7,10-디온
구조식:
알랍티드-CD 복합체; 6-메틸-Me알랍티드; 6,9-디-Me알랍티드, 6-Et알랍티드; 6-헥실알랍티드; 9-에틸알랍티드; 6-Pal 알랍티드 6-팔미토일 8-메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데칸-7,10-디온; 8-메틸-6,9-디아자스피로[5.5]운데칸-7,10-디온;
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물의 경우, 아미노산 서열 또는 사용된 명칭을 가진 하기의 선형 펩티드가 또한 사용되었다:
a)
Cu-GHK
b)
DAHK
c)
카르노신 (Carnosine) AH
d)
PLG
e)
TFA-VWV-OH
f)
KDI-시트룰린 (Citrulline)
g)
Pal-GHK
h)
Pal-GQPR
i)
KRFK
j)
Pal-KVK-비스TFA
k)
Pal-KTTKS-OH
l)
Pal-GQPR
m)
Pal-VGVAPG
n)
GEKG
o)
PKEK
p)
FVAPFP
q)
Mn-GHK
r)
GPRPA
s)
YAGFL
t)
AP-Dab-NHBn-2-아세테이트
u)
엑센딘 (Exendin)-4
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
v)
YVSPGMKNVNWWSHWWHATD
w)
X-NH-GPAG-CO-Y (X = H, Boc, Fmoc, Me, Et; Y = OH, OMe, OEt, ONa, OK, ONH4),
x)
VYYVGRK
y)
c[WCKPKPKPRCH-NH2])
z)
QHREDGS
aa)
YGRRRRRQRRRP
bb)
H-LEPPPLKPADALGV-OH
cc)
AG30
MLSLIFLHRLKSMRKRLDRKLRLWHRKNYP
dd)
AG30/5C
MLKLIFLHRLKRMRKRLKRKLRLWHRKRYK
ee)
AH90
ATAWDFGPHGLLPIRPIRIRPLCG
ff)
CW49
APFRMGICTTN
gg)
Cys-KR12
KRIVKRIKKWLR
hh)
에스쿨렌틴 (Esculentin)-1a(1-21) GIFSKLAGKKIKNLLISGLKG
ii)
hBD-1
DHYNCVSSGGQCLYSACPIFTKIQGTCYRGKAKCCK
jj)
hBD-2
GIGDPVTCLKSGAICHPVFCPRRYKQIGTCGLPGTKCCKKP
kk)
히스타틴 (Histatin)-1
DSHEKRHHGYRRKFHEKHHSHREFPFYGDYGSNYLYDN
ll)
히스타틴-2
RKFHEKHHSHREFPFYGDYGSNYLYDN
mm)
히스타인 (Histain)-3
DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGYRSNYLYDN
nn)
IDR-1018
VRLIVAVRIWRR
oo)
LL-37
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
pp)
Pep19-2.5
GCKKYRRFRWKFKGKFWFWG
qq)
PLL-37
PLLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
rr)
SHAP1
APKAMKLLKKLLKLQKKGI
ss)
SR-0007
MLKLIFLHRLKRMRKRLKRK
tt)
SR-0379
MLKLIFLHRLKRMRKRLkRK
uu)
템포린 (Temporin) A
FLPLIGRVLSGIL
vv)
템포린 B
LLPIVGNLLKSLL
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 바람직하게는 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 밤 (balm), 팅크 (tincture), 엘릭서 (elixir), 패치, 붕대 (bandage), 드레싱 물질 (dressing material), 알기네이트 드레싱 (alginate dressing) 또는 컴프레스 (compress), 국소용 용액, 주입 (infusion) 또는 외과용 워시 (surgical wash)의 형태일 수 있다. 전술한 형태의 매트릭스는 바람직하게는 단백질을 포함한다.
상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 바람직하게는 겔 매트릭스 제제로 상처에 적용된다. 상기 겔 매트릭스는 1:1 중량비의 단백질 및 사카라이드 성분들과, 바람직하게는 아세트산 칼슘, 아세트산 아연 또는 아세트산 마그네슘 형태로 Ca2+, Mg2+ 및 Zn2+를 함유하는 수성 버퍼 용액을 포함한다. 상기 겔의 pH 값은 바람직하게는 3 내지 9의 범위이다. 양이온의 존재로 인해, 상기 겔은 콜라겐과의 복합체화 및/또는 양이온-제어 겔화에 의해 형성된다. 상기 단백질 성분은 바람직하게는 콜라겐, 분할 콜라겐, 피브리노겐, 분할 피브리노겐, 엘라스틴, 분할 엘라스틴, 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, BSA 등이다. 상기 사카라이드 성분은 바람직하게는 히알루론산, 펙틴, 알기네이트, 카라기난, 알긴산, 산화 및 비-산화된 형태의 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 - 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스 및 이의 염, 기타 카복실화 사카라이드, 키토산, 소르비탄 카프릴레이트, 아마씨 검, 펙테이트 및 기타 올리고- 및 폴리사카라이드 등이다. 상기 매트릭스는 또한 합성 폴리머 예컨대 폴리아크릴 아미드, 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA) 및 폴리락트산 (PLA)에 의해 형성될 수 있다.
상기 겔 매트릭스는 피부에 보습, 영양 및 토닝을 제공하며, 만성 상처, 욕창 궤양 (decubitus ulcer), 당뇨병 합병증의 치료, 및 레이저 및 미용 수술 후의 치료를 위한, 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물과 조합하여 사용하기에 바람직하다. 또한, 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물과 조합하여, 주름을 평활하게 하고 (wrinkle smoothing), 새로운 주름의 형성을 늦추며, 안색 노화 과정을 효과적으로 감속하고, 피부 세포를 자극하여 콜라겐 및 엘라스틴을 생성하며, 안색을 밝고 균일하게 한다. 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물과 함께 제제로 상처에 적용된 겔은 바람직하게는 멸균 상태이다.
상기 매트릭스는 또한 수중유 또는 유중수일 수 있으며, 상기 펩티드 및/또는 아미노산 및/또는 단백질은 바람직하게는 지질상 (fat phase)에 존재한다. 상기 지질상은 또한 바람직하게는 포스파티딜콜린 또는 기타 레시틴을 포함한다. 레시틴은 바람직하게는 리포솜 또는 미셀의 형태 또는 아산화 질소, 펩티드 또는 둘 다를 함유하는 다른 구조의 형태로 상기 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물을 위한 매트릭스는 겔, 크림, 로션, 연고, 용액, 고체 "스틱" 등의 형태이고, 이는 예를 들어 부상을 입은 피부에 적용되거나 또는 분무될 수 있다.
상기 제조된 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 상처 치유 가속화에 있어서 높은 효능을 달성한다. 이러한 결과는 치유에 사용되는 단축된 펩티드 사슬과 NO 및 H2S의 공여체의 부가에 기반한다. 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 표준 치료와 비교하여 건강한 환자의 경우에 치유에 필요한 시간을 거의 1/3로 단축시키고 (8주에서 3주로), 만성 피부 결함이 있는 질병 환자의 경우에 치유에 필요한 시간을 최대 7배 단축시켰으며 (20주에서 3주로); 만성 염증 상처를 가진 일부 환자의 경우에, 상기 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물은 절단이 의도되는 유지 불가능한 사례에서 치료를 가능하게 한다. 실시예 1에 따른 펩티드 성분들의 혼합물을 포함하는 제제 - 펩티드 + Arg + Cys를 사용하여, 이러한 제제로 치유된 상처 및/또는 피부 결함은 뮤린 모델 (murine models)에서 평균 3주내, 건강한 환자에서 3주 내에 치유되었고, 당뇨병 환자의 경우 3 내지 7주 사이에 치유되었다. 실시예 2 및 3에 따른 펩티드 + Arg/Cys 기반 제제, 또는 실시예 5, 6 및 7에 따른 펩티드 + 펩티드 + Arg + Cys 기반 제제를 사용하여, 상처는 뮤린 모델에서 4주내, 건강한 환자에서 4주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 경우에 4 내지 9주 사이에 치유되었다. 실시예 4에 따른 펩티드 + 펩티드 제제를 사용하여, 상처는 뮤린 모델에서 평균 5주내, 건강한 환자에서 5주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 5 내지 12주가 소요되었다. 실시예 8A에 따른 제제, 즉 겔 매트릭스에 펩티드 자체를 적용한 대조군을 사용하여 (알랍티드가 모델로 사용되었음), 상처는 뮤린 모델에서 평균 7주내, 건강한 환자에서 7주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 7 내지 20주가 소요되었다. 실시예 8B에 따른 제제, 즉 겔 매트릭스 자체를 적용한 대조군을 사용하여, 상처는 뮤린 모델에서 평균 8주내, 건강한 환자에서 8주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 8 내지 20주가 소요되었고; 하지만 1명의 환자 만이 완전히 치유되었다. 실시예 8C에 따른 제제, 즉 치료하지 않은 대조군을 사용하여, 상처는 뮤린 모델에서 평균 8주내, 건강한 환자에서 8주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 5명의 환자 중 1명의 환자 만이 완료되었고, 즉 31주 내에 모든 테스트된 대상체에서 붉은 반점이 남아 있었다.
도 1: 뮤린 모델에 사용된 선택된 제제들의 비교
도 2: 실시예 1B에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 21일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 3: 실시예 2에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 28일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 4: 실시예 7에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 28일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 5: 실시예 8B에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 50일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 6: 선택된 환자들에게 사용된 선택된 제제들의 비교
도 7: 선택한 제제들을 사용한 상처 치유 표
도 8: 선택한 제제들을 사용한 상처 치유 차트
도 2: 실시예 1B에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 21일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 3: 실시예 2에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 28일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 4: 실시예 7에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 28일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 5: 실시예 8B에 언급된 제제에 의한 마우스 상처 치유 실험 50일차에 조직학적 이미지, 40배 확대
도 6: 선택된 환자들에게 사용된 선택된 제제들의 비교
도 7: 선택한 제제들을 사용한 상처 치유 표
도 8: 선택한 제제들을 사용한 상처 치유 차트
발명 실시예
실시예 1
펩티드 금속복합체의 제조
Cu-GHK
1.5 g의 GHK를 주위 온도에서 50 ml의 100% 메탄올 중에 현탁시키고, 계속 교반하면서 0.25 g의 아세트산 구리 (CuOAc)를 5 ml의 수성 용액 및 5 ml의 MeONa (1M)의 형태로 부가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 130 rpm의 속도로 120분 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 펩티드 금속복합체를 추출하고, 건조시켰다.
제제 - 펩티드 + Arg + Cys의 제조
1A 1% Cu-GHK 바셀린
1 g의 분말 GHK 펩티드 (Gly-His-Lys), 0.3 g의 분말 L-아르기닌 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린 (medicinal vaseline)에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 1%의 Cu-GHK 펩티드 함량을 가진 제제를 제조하였다.
1B 1% Cu-GHK 매트릭스 겔
1 g의 분말 Cu-GHK 펩티드 (Gly-His-Lys), 0.3 g의 분말 L-아르기닌 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을, 7 g의 콜라겐, 7 g의 펙틴 및 86 g의 포스페이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 5% 아세트산 칼슘으로 pH 7로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 300 rpm으로 5분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 Cu-GHK 펩티드 및 L-Arg를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 2,000 rpm으로 5분 더 교반하였다.
1C 1.2% GHK 바셀린
1.2 g의 분말 GHK 펩티드 (Gly-His-Lys), 0.3 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 1%의 GHK 펩티드 함량을 가진 제제를 제조하였다.
1D 1% DAHK (1:0.3:0.1) 바셀린
1 g의 분말 DAHK 펩티드 (Asp-Ala-His-Lys), 0.35 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린 중에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 1%의 DAHK 펩티드 함량을 가진 제제를 제조하였다.
1E 0.5% DAHK 매트릭스 연고
0.5 g의 분말 DAHK 펩티드 (Asp-Ala-His-Lys), 0.15 g의 분말 D-아르기닌, 및 0.08 g의 분말 D-시스테인을 하기로 구성된 매트릭스 중에 혼합하였다:
액체 파라핀 8.0 g, 경질 파라핀 12.0 g, 스테아릴 알코올 2.0 g, 프로필렌 글리콜 5.5 g, Slovasol 2430 (1-(2-메톡시이소프로폭시)-2-프로판올) 3.0 g, Carbomera 0.5 g, 트리에탄올 아민 0.6 g, 메틸파라벤 0.2 g, 프로필파라벤 0.05 g, 정제수 67.65 g.
상기 혼합물을 5,000 회전수 (revolutions)로 2시간 동안 교반하였다.
모든 성분들은 0.5%의 DAHK 펩티드 함량을 가진 에멀젼으로 균질화하였다.
1F 1% 알랍티드 바셀린
1 g의 분말 알랍티드, 0.4 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린 중에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 1%의 알랍티드 함량을 가진 제제를 제조하였다.
1G 5% 알랍티드 매트릭스 에멀젼
5 g의 분말 알랍티드를 4 g의 정제된 코코넛 오일 중에 혼합하고, 유화제를 부가하고, 상기 혼합물을 82 g의 물과 혼합하였다. 상기 유화제는 9 g의 9% 트리데실 알코올 에톡실레이트로 구성되었다.
상기 유화제의 존재하에, 2개의 비혼화성 액체들을 혼합하였다. 수득된 다분산성 에멀젼을 2 g의 분말 라세미 아르기닌 및 0.5 g의 분말 라세미 시스테인과 혼합하고, 주위 온도에서 3,000 rpm으로 균질화기에서 추가로 균질화하였다. 균질화는 제조된 에멀젼의 안정성을 향상시켰다. 5%의 알랍티드 함량을 가진 에멀젼을 제조하였다.
1H 2% 엑센딘-4 바셀린
2 g의 분말 엑센딘-4, 0.3 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린 중에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 2%의 엑센딘-4 함량을 가진 제제를 제조하였다.
1I 1% 3-메틸-1,4-디아조스피로[5.6]도데칸-2,5-디온 바셀린
1 g의 분말 3-메틸-1,4-디아조스피로[5.6]도데칸-2,5-디온, 0.3 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.1 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린 중에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 1%의 3-메틸-1,4-디아조스피로[5.6]도데칸-2,5-디온 함량을 가진 제제를 제조하였다.
1J 1% GEKG 바셀린
1 g의 분말 GEKG, 0.5 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.2 g의 분말 L-시스테인을 98.6 g의 약용 바셀린 중에 3,000 rpm으로 혼합하였다. 1%의 GEKG 함량을 가진 제제를 제조하였다.
실시예 2
제제 - 펩티드 + Arg의 제조
1% Zn-GHK 매트릭스 겔
1 g의 분말 Zn-GHK 펩티드 (Gly-His-Lys) 및 0.2 g의 분말 D-아르기닌을, 7 g의 젤라틴, 7 g의 카라기난 및 86 g의 포스페이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 5% 아세트산 아연으로 pH 7로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 300 rpm으로 5분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 Zn-GHK 펩티드 및 L-Arg를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 2,000 rpm으로 5분 더 교반하였다.
실시예 3
제제 - 펩티드 + Cys의 제조
1% DAHK 매트릭스 겔
1 g의 분말 DAHK 펩티드 및 0.2 g의 분말 L-아르기닌을, 2 g의 젤라틴, 1 g의 키토산, 1 g의 히알루론산 및 3 g의 콜라겐, 7 g의 카라기난 및 86 g의 포스페이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 5% 아세트산 마그네슘으로 pH 7로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 300 rpm으로 5분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 DAHK 펩티드 및 L-Arg를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 2,000 rpm으로 5분 더 교반하였다.
실시예 4
제제 - 펩티드 + 펩티드 용액의 제조
4A GHK + 알랍티드 용액
1.5 g의 분말 GHK 단백질 및 1 g의 분말 알랍티드를 97.5 g의 정제수에서 교반하였다. 상기 혼합물을 5,000 rpm으로 15분 동안 교반하였다. 매 사용 전에, 상기 혼합물을 3,000 rpm으로 2분 동안 교반하였다.
4B GHK + DAHK 용액
1 g의 분말 GHK 및 1 g의 분말 DAHK를 98 g의 정제수에서 교반하였다. 상기 혼합물을 4,500 rpm으로 10분 동안 교반하였다. 매 사용 전에, 상기 혼합물을 3,000 rpm으로 1분 동안 교반하였다.
4C 알랍티드 + 4,6,7-트리에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5,8-디온 용액
1 g의 분말 알랍티드 및 1.5 g의 분말 4,6,7-트리에틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5,8-디온을 97.5 g의 정제수에서 교반하였다. 상기 혼합물을 5,000 rpm으로 20분 동안 교반하였다. 매 사용 전에, 상기 혼합물을 3,000 rpm으로 2분 동안 교반하였다.
실시예 5
제제 - 펩티드 + 펩티드 + Arg 매트릭스 겔의 제조
1 g의 분말 DAHK 펩티드 및 1 g의 분말 GHK 펩티드, 및 0.2 g의 분말 L-아르기닌을, 6 g의 가수분해된 젤라틴, 1 g의 BSA 및 5 g의 카복시메틸 셀룰로스, 2 g의 히알루론산 및 86 g의 보레이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 5% 아세트산 칼슘으로 pH 6으로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 300 rpm으로 5분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 DAHK 펩티드, GHK 펩티드 및 L-Arg를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 3,000 rpm으로 5분 더 교반하였다.
실시예 6
제제 - 펩티드 + 펩티드 + Cys 매트릭스 겔의 제조
1 g의 분말 DAHK 펩티드 및 1 g의 분말 알랍티드, 및 0.2 g의 분말 L-시스테인을, 3 g의 분할 엘라스탄 (split elastane), 1 g의 가수분해된 젤라틴, 3 g의 BSA, 5 g의 카복시메틸 셀룰로스, 1 g의 카라기난, 1 g의 알긴산, 및 86 g의 보레이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 1% 아세트산 아연으로 pH 7.5로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 400 rpm으로 15분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 DAHK 펩티드, 알랍티드 및 L-Cys를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 5,000 rpm으로 2분 더 교반하였다.
실시예 7
제제 - 펩티드 + 펩티드 + Arg + Cys 매트릭스 겔의 제조
1 g의 분말 GHK 펩티드 및 1 g의 분말 알랍티드 및 0.5 g의 분말 L-아르기닌, 및 0.2 g의 L-시스테인을, 6 g의 분할 콜라겐, 1 g의 피브리노겐, 4 g의 옥소셀룰로스, 1 g의 알기네이트, 1 g의 펙테이트, 1 g의 아마씨 검, 및 86 g의 포스페이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 1% 아세트산 아연으로 pH 7로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 400 rpm으로 15분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 DAHK 펩티드, 알랍티드 및 L-Cys를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 5,000 rpm으로 2분 더 교반하였다.
실시예 8
8A 제제 - 펩티드 매트릭스 겔의 제조
3 g의 분말 알랍티드를, 4 g의 콜라겐, 3 g의 분할 콜라겐, 1 g의 히알루론산, 3 g의 알기네이트, 3 g의 카라기난 및 86 g의 아세테이트 버퍼로 구성된 겔 매트릭스 중에 혼합하였고, 3% 아세트산 마그네슘으로 pH 6.5로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 400 rpm으로 15분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 알랍티드를 상기 겔 매트릭스에 부가하고, 상기 혼합물을 5,000 rpm으로 5분 더 교반하였다.
8B 제제 - 매트릭스 겔의 제조
대조군 겔 매트릭스는 7 g의 콜라겐, 7 g의 펙틴, 및 86 g의 포스페이트 버퍼로부터 제조되었고, 5% 아세트산 칼슘으로 pH 7로 하였다. 상기 겔 매트릭스의 성분들을 함께 혼합하고, 자기 교반기를 사용하여 300 rpm으로 5분 동안 교반한 다음에, 130 rpm으로 25분 더 교반하였다. 그 다음에 상기 겔 매트릭스를 2,000 rpm으로 1분 더 교반하였다.
실시예 9
개별 제제 효능 테스트
효능을 비교하기 위해, 개별 실시예를 기반으로 하는 제제를 약용 바셀린과 혼합하여 표준화된 농도로 제조하였다. 이러한 접근 방식은 테스트된 제제의 균일성 (uniformity)을 보장하였다. 또한, 모든 제조된 제제를 테스트하였다. 도 7 및 8은 개별 테스트 그룹에서 상처의 완전한 치유에 필요한 인 비보 일수를 보여준다. 주어진 제제 그룹을 나타내는 선택된 제제가 표시된다. 결과는 상기 제제의 효과가 사용된 펩티드와 무관하지만, 펩티드(들) 및 아미노산의 소정의 비율의 조합에 좌우되는 것을 보여준다. 상기 제제의 효능을 비교하기 위해, 근친교배된 실험실 마우스 (inbred laboratory mice)의 동물 모델을 선택하였고, 멸균 메스를 사용하여 복강에 인공 상처를 유발하였다. 각 실험 대상체에게 약 1 cm 길이 및 약 3 mm 깊이로 2개의 상처를 유발하였다. 뮤린 모델에서 테스트한 후에, 건강한 부상 환자 및 당뇨병 부상 환자 및/또는 비-치유 상처를 가진 환자에서 테스트를 수행하였다. 건강한 환자의 경우에는 특히 미세수술로 인한 상처, 당뇨병 환자에서는 치유가 어려운 상처, 정맥 궤양, 욕창 궤양 및 누공 (fistulas)에 관한 것이다. 상기 테스트된 마우스 및 환자 그룹에는 항상 5명의 테스트 대상체를 포함하였다. 상기 상처에 1일 기준으로 0.002 g의 펩티드, 즉 1일 1% 펩티드 제제 0.2 g을 적용하였다. 마우스에 대한 테스트는 24시간 마다 평가하였고, 환자에 대한 테스트는 환자 스스로 매일 기록하였다 - 매일 상처에 대한 간략한 설명과 함께 사진을 촬영하였다. 상기 기록은 나중에 담당의가 평가하였다.
가속된 상처 치유의 최상의 효과는 실시예 1에 따른 제제, 즉 펩티드 + Arg + Cys를 사용하는 경우 달성되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 겔 매트릭스내 제제는 바셀린 매트릭스내 치료용 펩티드 성분의 혼합물의 제제와 비교하여 시너지 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 상기 겔 매트릭스내 제제는 상처의 더 빠른 치유를 제공한다. 실시예 1에 따른 제제로 치료된 상처는 뮤린 모델에서 평균 3주내, 건강한 환자에서는 3주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 3 내지 7주가 소요되었다. 실시예 2, 3 및 7에 따른 제제를 사용하는 경우, 상처는 뮤린 모델에서 평균 4주내, 건강한 환자에서는 4주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 4 내지 9주가 소요되었다. 실시예 4에 따른 제제를 사용하는 경우, 상처는 뮤린 모델에서 평균 5주내, 건강한 환자에서는 5주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 5 내지 12주가 소요되었다. 실시예 5 및 6에 따른 제제를 사용하는 경우, 상처는 뮤린 모델에서 평균 4주내, 건강한 환자에서는 4주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 4 내지 8주가 소요되었다. 실시예 8A에 따른 제제, 즉 겔 매트릭스내 펩티드 자체를 적용한 대조군을 사용하는 경우 (알랍티드가 모델로 사용됨), 상처는 뮤린 모델에서 평균 7주내, 건강한 환자에서는 7주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 7 내지 20주가 소요되었다. 실시예 8B에 따른 제제, 즉 겔 매트릭스 자체를 적용한 대조군을 사용하는 경우, 상처는 뮤린 모델에서 평균 8주내, 건강한 환자에서는 8주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 8 내지 20주가 소요되었고; 하지만 1명의 환자 만이 완전히 치유되었다. 실시예 8C에 따른 제제, 즉 치료하지 않은 대조군을 사용하는 경우, 상처는 뮤린 모델에서 평균 8주내, 건강한 환자에서는 8주 내에 치유되었고, 치유가 어려운 상처의 치유는 5명의 환자 중 1명 만이 완료되었고, 즉 31주 내에 모든 테스트된 대상체에서 붉은 반점이 남아 있다.
실시예 10
10A 실시예 1B에 따른 제제의 효과, 노화-방지, 주름 완화
35명의 30 내지 60세의 여성 그룹을 테스트하였다. 테스트에 앞서, 모든 여성의 얼굴 사진을, Canon EF 100 2,8L USM 렌즈가 장착된 카메라 Canon 5D mark III (full frame)로 촬영하였다. 상기 사진은 500 W 출력으로 3개의 스튜디오 조명에 얼굴을 노출시키고, 셔터 11, ISO 100으로 촬영되었다. 상기 그룹을 대조군 및 테스트 대상체로 나누었다. 상기 그룹 중 대조군 대상체에게는 플라시보 제제를 적용한 반면에, 테스트 대상체에게는 실시예 1B에 따른 제제를 적용하였다. 상기 플라시보는 펩티드 및 아미노산이 부가되지 않은 겔 매트릭스였다.
상기 여성들에게 실시예 1B에 따른 제제를 6주 동안 1일 2회 적용하였다. 테스트 완료 후에, 상기 여성의 얼굴을 다시 기록하였고, 즉 마크로 렌즈 카메라 (macro lens camera)로 이들의 얼굴을 촬영한 사진으로 기록하였다. 각 여성의 테스트 전 및 후의 사진을 이미지 분석 (image analysis)으로 비교하였다. 평균적으로, 70%의 주름 완화를 6주 동안 1일 2회 적용으로 달성한 반면에, 대조군에서는 아마도 겔 매트릭스가 제공하는 수분 공급으로 인해 8%의 주름 완화를 달성하였다.
10B 실시예 7에 따른 제제의 효과, 노화-방지, 주름 완화
35명의 28 내지 59세의 여성 그룹을 테스트하였다. 테스트에 앞서, 모든 여성의 얼굴 사진을, Canon EF 100 2,8L USM 렌즈가 장착된 카메라 Canon 5D mark III (full frame)로 촬영하였다. 상기 사진은 500 W 출력으로 3개의 스튜디오 조명에 얼굴을 노출시키고, 셔터 11, ISO 100으로 촬영되었다. 상기 여성에게 실시예 7에 따른 제제를 6주 동안 1일 2회 적용하였다. 테스트 완료 후에, 상기 여성의 얼굴을 다시 기록하였고, 즉 마크로 렌즈 카메라로 이들의 얼굴을 촬영한 사진으로 기록하였다. 각 여성의 테스트 전 및 후의 사진을 비교하였다. 평균적으로, 62%의 주름 완화를 6주 동안 1일 2회 적용으로 달성하였다.
산업에서의 적용 가능성
상처, 화상, 비-치유 및 당뇨병 상처의 가속화된 치유를 위한 제제, 에스테틱 의약 및 화장품.
Claims (19)
- 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물로서,
상기 혼합물은 2 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩티드로부터 적어도 2개의 펩티드 성분들, 아르기닌 아미노산, 시스테인 아미노산을 포함하고, 여기서 상기 펩티드 성분들 중 적어도 하나는 2 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩티드이며, 상기 2 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩티드는 선형 펩티드 또는 스피로사이클릭 디케토피페라진 펩티드인 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물은 2 내지 40개의 아미노산으로 구성된 펩티드, 아르기닌 아미노산, 및 시스테인 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 혼합물은 선형 펩티드, 스피로사이클릭 디케토피페라진 펩티드, 아르기닌 아미노산, 및 시스테인 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 2 내지 40개의 아미노산으로 구성된 적어도 하나의 펩티드는 금속복합체 펩티드 (metalocomplex peptide)인 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 금속복합체 펩티드는 Cu-GHK인 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 선형 펩티드는 GHK, Cu-GHK, Zn-GHK, DAHK의 아미노산 서열을 갖는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물은 선형 펩티드 및 스피로사이클릭 디케토피페라진 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물은 선형 펩티드들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물은 스피로사이클릭 디케토피페라진 펩티드들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 스피로사이클릭 디케토피페라진 펩티드는 하기 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 스피로사이클릭 디케토피페라진 펩티드는 하기 구조식을 갖는 알랍티드 (Alaptid) - 8-메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데칸-7,10-디온인 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 선형 펩티드는 하기 아미노산 서열을 갖는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물:
a) Cu-GHK
b) DAHK
c) Ala-His
d) PLG
e) TFA-VWV-OH
f) KDI-시트룰린 (Citrulline)
g) Pal-GHK
h) Pal-GQPR
i) KRFK
j) Pal-KVK-비스TFA
k) Pal-KTTKS-OH
l) Pal-GQPR
m) Pal-VGVAPG
n) GEKG
o) PKEK
p) FVAPFP
q) Mn-GHK
r) GPRPA
s) YAGFL
t) AP-Dab-NHBn-2-아세테이트
u) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
v) YVSPGMKNVNWWSHWWHATD
w) X-NH-GPAG-CO-Y (X = H, Boc, Fmoc, Me, Et; Y = OH, OMe, OEt, ONa, OK, ONH4),
x) VYYVGRK
y) c[WCKPKPKPRCH-NH2])
z) QHREDGS
aa) YGRRRRRQRRRP
bb) H-LEPPPLKPADALGV-OH
cc) MLSLIFLHRLKSMRKRLDRKLRLWHRKNYP
dd) MLKLIFLHRLKRMRKRLKRKLRLWHRKRYK
ee) ATAWDFGPHGLLPIRPIRIRPLCG
ff) APFRMGICTTN
gg) KRIVKRIKKWLR
hh) GIFSKLAGKKIKNLLISGLKG
ii) DHYNCVSSGGQCLYSACPIFTKIQGTCYRGKAKCCK
jj) GIGDPVTCLKSGAICHPVFCPRRYKQIGTCGLPGTKCCKKP
kk) DSHEKRHHGYRRKFHEKHHSHREFPFYGDYGSNYLYDN
ll) RKFHEKHHSHREFPFYGDYGSNYLYDN
mm) DSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGYRSNYLYDN
nn) VRLIVAVRIWRR
oo) LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
pp) GCKKYRRFRWKFKGKFWFWG
qq) PLLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
rr) APKAMKLLKKLLKLQKKGI
ss) MLKLIFLHRLKRMRKRLKRK
tt) MLKLIFLHRLKRMRKRLKRK
uu) FLPLIGRVLSGIL
vv) LLPIVGNLLKSLL. - 청구항 1에 있어서, 상기 혼합물은 단백질 또는 지방 또는 사카라이드 또는 합성 폴리머 매트릭스 또는 이들의 혼합물 중에, 매트릭스 1g 당 0.001 내지 50 mg 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 혼합물은 단백질 또는 지방 또는 사카라이드 매트릭스 또는 이들의 혼합물 중에, 매트릭스 1g 당 0.1 내지 5 mg 범위의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 단백질 매트릭스는 콜라겐을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 사카라이드 매트릭스는 키토산 및/또는 히알루론산을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 지방 매트릭스는 레시틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 합성 폴리머 매트릭스는 폴리아크릴 아미드를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
- 청구항 1에 있어서, 피부 결함 (dermal defects)의 치료에서 사용 및/또는 상처 치유 및/또는 피부 재생을 위한 피부 재생 및 치유 펩티드 성분들의 혼합물.
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