RU2786884C2 - Способ синтеза производного 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия - Google Patents
Способ синтеза производного 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786884C2 RU2786884C2 RU2021115730A RU2021115730A RU2786884C2 RU 2786884 C2 RU2786884 C2 RU 2786884C2 RU 2021115730 A RU2021115730 A RU 2021115730A RU 2021115730 A RU2021115730 A RU 2021115730A RU 2786884 C2 RU2786884 C2 RU 2786884C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ache
- compound
- formula
- synthesis
- derivative
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title description 11
- ACZVSMNFVFBOTM-UHFFFAOYSA-O 2-carboxyethyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CCC(O)=O ACZVSMNFVFBOTM-UHFFFAOYSA-O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 abstract description 34
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 abstract description 34
- 229940022698 Acetylcholinesterase Drugs 0.000 abstract description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- -1 3-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2-oxoethoxy}-N,N,N-trimethyl-3-oxopropane-1-aminium Chemical compound 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 4
- RMHLITODGAKLHU-UHFFFAOYSA-M 2-isocyanopropanoate Chemical compound [C-]#[N+]C(C)C([O-])=O RMHLITODGAKLHU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical class OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N Methyl acetate Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006691 Passerini condensation reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 2
- UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imino-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3,4]thiadiazolo[3,4-a]pyridazin-3-one Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1N=C1N2CCCCN2C(=O)S1 UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940005524 ANTI-DEMENTIA DRUGS Drugs 0.000 description 1
- 229960004266 Acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940078490 N,N-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine zwitterion Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001697 Physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000002820 Sympathetic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к способу получения производного на основе аминокислоты, охарактеризованного формулой (I). Способ включает взаимодействие соединений, охарактеризованных структурными формулами (II), (III) и (IV) соответственно, в присутствии метанола с последующей обработкой реакционной смеси с дальнейшим выпариванием растворителя под вакуумом. Соединение перекристаллизовывают, используя ацетон, с получением конечного продукта. В указанных формулах R представляет собой CH2C(=O)OCH3. Предлагаемый способ позволяет получать новое производное формулы (I), возможно обладающее ингибиторной активностью в отношении ацетилхолинэстеразы. 8 ил., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии получения лекарств, а именно к применению новых модифицированных производных 2-карбокси-N,Ν,N-триметилэтанаминия для подавления фермента ацетилхолинэстеразы (AChE). Более конкретно, заявленное изобретение относится к области синтетически активных соединений и касается разработки нового модифицированного соединения - ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE), полученного в результате трехкомпонентной реакции (Пассерини - 3 CR). Ингибитор AChE в своей химической структуре содержит холиновый фрагмент и карбаматную группу, которая, как известно, проявляет ингибирующую активность в отношении AChE, и, потенциально, может обладать лекарственно устойчивым эффектом для лечения болезнь Альцгеймера.
Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером парасимпатической вегетативной нервной системы, как внутренний передатчик для симпатической нервной системы и конечный продукт, выделяемый парасимпатической вегетативной нервной системой.
В центральной нервной системе ацетилхолин (Ach) влияет на пластичность и возбуждение не единообразно, а также играет ключевую роль в памяти и обучении и в повышении бдительности. Было показано, что дефицит ацетилхолина в мозге у людей приведет к болезни Альцгеймера и Паркинсона (БП) вследствие повреждения холинергической системы в головном мозге.
Были предприняты попытки использовать ацетилхолин хлорид в качестве холинергических стимуляторов, но, к сожалению, было обнаружено, что он не обладает устойчивым эффектом из-за его слишком малой продолжительности действия, из-за его быстрого гидролиза ферментом AChE и отсутствия специфичности.
Были синтезированы препараты, которые направлены на подавление активности AChE, такие как Донепезил [1], Ривастигмин [2], Галантамин [3], Такрин [4] и т.д.
Таким образом, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) сегодня можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и патогенетической, болезнь-модифицирующей терапии [5].
Однако, первые попытки применения «классического» ИАХЭ - физостигмина - при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы.
Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ингибитора АХЭ - препарата Такрина (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства [6, 7].
В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении Такрина даже на самых ранних стадиях дементного процесса [8].
Кроме того, Такрин оказался весьма гепатотоксичным препаратом, а также вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на ЦНС по сравнению с действием на АХЭ периферических органов. В связи с этим значительные ожидания связаны с внедрением в клиническую практику селективных ИАХЭ «нового поколения» - Донепезила, Ривастигмина и Галантамина.
Галантамин можно рассматривать не только с узкой точки зрения, как препарат для коррекции когнитивных нарушений, а как нейро- и геропротектор в широком смысле этого термина, тормозящий развитие возрастных изменений мозга, служащих фундаментом для последующего развития дементного процесса. Подобные свойства не характерны ни для одного из известных ИАХЭ, что повышает ценность Галантамина с клинико-фармакологических позиций как инструмента фармакотерапии деменций.
В то же время, доказательная база эффективности Галантамина при БА и СД уступает таковой для Донепезила и Ривастигмина вследствие ограниченного количества клинических испытаний данного препарата, проведенных в современном формате рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Хотя сегодня имеются достаточно убедительные свидетельства эффективности Галантамина в терапии БА [9, 10] и СД [11], следует отметить, что в целом сфера его клинического действия ограничена влиянием на когнитивные функции и не затрагивает психоэмоциональных и поведенческих расстройств. Это сужает возможности применения Галантамина при деменциях по сравнению с Ривастигмином, однако позволяет сопоставить их с таковыми для Донепезила. К тому же при применении галантамина достаточно часто встречаются такие побочные эффекты, как диспепсические расстройства, гипотензия и нарушения проводимости миокарда [12], что сужает возможности его практического применения и осложняет достижение комплайенса.
Таким образом, необходимо отметить, что сегодня препараты ИАХЭ остаются наиболее обоснованными и востребованными инструментами фармакотерапии деменций. Дальнейшее накопление мирового опыта применения данных средств у разных категорий пациентов с различными формами деменций и стадиями течения патологического процесса, изучение особенностей их клинико-фармакологических эффектов будет способствовать реальному прогрессу в борьбе с одной из важнейших форм патологии в современном обществе.
Принимая во внимание нехолинергические аспекты холинергического фермента AChE, их взаимосвязь с признаками болезни Альцгеймера и роль периферийного сайта AChE во всех этих функциях, выявляется перспективная мишень для разработки новых лекарственных средств, направленных против деменции. Периферийные или двухсайтовые ингибиторы AChE могут одновременно облегчить нарушение познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и, что еще более важно, избежать агрегации β-амилоида, что представляет собой новый путь для замедления развития нейродегенеративного процесса.
Таким образом, лиганды, способные взаимодействовать одновременно с активными и периферийными сайтами, могли бы заключать в себе несколько преимуществ по сравнению с известными ингибиторами. С одной стороны, они должны значительно улучшить ингибирующую эффективность, и, с другой стороны, они должны быть вовлечены в нейротропную активность.
В международной патентной публикации WO 03033489 А1, опубл. 24.04.2003 описаны производные пиперидина, имеющие ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу и на агрегацию бета-амилоида.
В международной патентной публикации WO 0117529 А1, опубл. 15.03.2001 раскрыты галогензамещенные производные такрина или бистакрина для лечения болезни Альцгеймера. Одна из подгрупп представляет остаток индола, соединенный с такрином через короткий линкер. Castro Α.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 описывает несколько семейств ингибиторов AChE со сродством к периферийному и одновременно двум типам вышеуказанных сайтов, включая некоторые производные такрина.
Международная патентная публикация WO 2004032929 A3, опубл. 22.04.2004 раскрывает ингибиторы AChE со сродством одновременно к двум вышеопределенным сайтам (т.е., ингибиторы AChE двойного действия), содержащие остаток такрина, соединенный посредством линкера с определенными гетероциклами, такими как остаток такрина, инданона или тиадиазолидинона.
Недостатком известных технических решений является то, что заявленные в них химические структуры проявляют низкую ингибирующую способность, а также не содержат в своем составе главного составляющего компонента - холина.
Данное изобретение касается нового семейства химических соединений для получения новых модифицированных производных холина, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании AChE.
Задачей (техническим результатом) настоящего изобретения является получение нового химического соединения, обладающего повышенной эффективностью в ингибировании (AChE).
Технический результат - повышение эффективности ингибирования (AChE).
Технический результат достигается за счет получения нового производного карбоновой кислоты взаимодействием 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия (химическая структура с формулой (II)) с формальдегидом (структура с формулой (III)) и метилизоцианоацетатом (структура с формулой (IV)) путем трехкомпонентной реакции (Пассерини - 3 CR) с получением формулы I.
где R представляет собой CH2C(=O)OCH3
где R представляет собой CH2C(=O)OCH3.
При этом вышеуказанный синтез позволяет получать новое соединение: 3-{2-[(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтокси}-N,N,N-триметил-3-оксопропан-1-аминий, имеющий формулу:
Описание общего принципа
Таким образом, изобретение относится к способу синтеза соединения 3-{2-[(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтокси}-N,N,N-триметил-3-оксопропан-1-аминия, а также изучению его свойства в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы.
Для получения заявленного соединения был проведен предварительный синтез, согласно которому было получено соединение, отвечающее формуле (II) и представляющее собой производное 3-бромпропионовой кислоты.
Далее был осуществлен синтез конечного продукта за счет реакции взаимодействия соединения, отвечающего формуле (II), формальдегида (III) с метилизоцианоацетатом (IV), где R представляет собой CH2C(=O)OCH3, в реакции Пассерини с последующей обработкой реакционной смеси и выделением конечного продукта.
Полученный продукт был изучен на предмет ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы.
Донепезил был использован в качестве стандарта для сравнения результатов ингибирующего действия с ним, что показано на диаграммах.
Дополнительные варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения, а также структура и работа различных вариантов осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые рисунки и фигуры.
Используемые здесь термины имеют указанные значения
Термин «алкил», используемый здесь, относится к алкильному радикалу, например: метил.
Используемый здесь термин «карбонил» означает группу -С (О) -.
Используемый здесь термин «карбокси» относится к -С(О)ОН или соответствующему «карбоксилатному» аниону, например, в соли карбоновой кислоты.
Термин «изоцианид», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к -CN.
Термин «эфир», относится к фрагменту, включающему сложноэфирную группу.
Термин EtOH относится к этанолу, DMSO относится к диметилсульфоксиду и МеОН относится к метанолу.
Термин «альдегид» относится к формальдегиду или параформальдегиду, который использовался в реакции Пассирини.
Термин «алкил карбоксилат» относится к метилацетату.
Термин «ингибитор холинэстеразы» относится к соединениям, которые обладают способностью ингибировать этот фермент, который играет важную роль в гидролизе нейротранзиттера Ach.
Термин «нейродегенеративное расстройство» в контексте настоящего описания относится к любому заболеванию, нарушению, состоянию или симптому, характеризующимся структурной или функциональной потерей нейронов. Нейродегенеративные нарушения включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви и боковой амиотрофический склероз (БАС).
Термин «карбамат» относится к карбаматным группам.
Термин « ЯМР» означает ядерный магнитный резонанс;
Термин «кетон», относится к ацетону.
Изобретение поясняется чертежами, рисунками и таблицами где:
На фиг. 1 показана общая формула I соединения;
На фиг. 2 показана формула II 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия,
На фиг. 3 показана формула III формальдегида;
На фиг. 4 показана формула IV алкил карбоксилат изоцианида (метил изоцианид ацетат);
На фиг. 5. Структурная формула соединения;
На фиг. 6. Принципиальный метод синтеза получения формулы 1. (Схема I)
На фиг. 7. 1H NMR спектр (400 MHz, DMSO-d6) для Ν,Ν-диметил-глицина.
На фиг. 8. 13С NMR спектр (100 MHz, DMSO-d6) для Ν,Ν-диметил-глицина.
Синтез нового ингибитора
На Фиг. 6 в схеме 1 описан трехкомпонентный синтез получения соединения, отвечающего формуле (I), и представляющий собой взаимодействие производного карбоновой кислоты (2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия), формальдегида (III) и метилизоцианоацетата (IV), где R представляет собой CH2C(=O)OCH3.
Осуществление изобретения
Обзор методов получения соединения изобретения
Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть получено с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции.
Синтез соединения, являющегося предметом данного изобретения, может быть осуществлен в соответствии со схемой I - по стандартным методикам (Фиг. 6).
Операция способа:
Синтез 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия
В трехгорлой круглодонной колбе 3-бромпропионовую кислоту (100 мг, 0,66 ммоль) в безводном ацетонитриле растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и перемешивают, с 4,2 Μ раствором триметиламина в этаноле (1,5 экв.). реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч до получения белого осадка. После этого растворитель и триметиламин упаривали в вакууме. Остаток в небольшом объеме холодного ацетонитрила собирали, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением продукта.
Пример 1. Способ синтеза композиции по Пассерини - 3 CR:
Реакция Пассерини. В колбе на 50 мл (30 мг, 1 ммоль) формалина и (130 мг, 1 ммоль) кислоты (2-кapбoкси-N,Ν,N-триметилэтанаминий) суспендировали в смеси вода/МеОН 1:1 (об. / об.). Через 23 мин (100 мг, 1 ммоль). добавляли изоцианид и смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали под вакуумом и соединение перекристаллизовывали, используя ацетон, с получением продукта.
Результаты 1Н NMR и 13С NMR для полученной композиции.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 9H), 3.05 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 169.94, 169.33, 166.90, 132.32, 127.77, 62.40, 52.38, 51.75,27.56.
Ферментативные исследования заявляемого соединения.
Для проведения испытаний нашего соединения на его способность ингибировать AChE использовали набор (K-197) для скрининга ингибиторов AChE - компании BioVision для выявления потенциальных ингибиторов активности AChE. Он использует способность активного фермента AChE человека гидролизовать предоставленный колориметрический субстрат, создавая желтый хромофор, который может быть обнаружен путем измерения оптической плотности при 412 нм. В присутствии мощного обратимого ингибитора AChE донепезила активность фермента подавляется, предотвращая образование хромофора. Набор для анализа адаптирован к 96-луночному формату и обеспечивает быстрый, простой и надежный тест для высокопроизводительного скрининга ингибиторов AChE. Измерение проводилось на приборе iMark™ Фотометр для микропланшетов - Компания Bio-Rad.
Соединение разбавили в буфере в разных концентрациях (1:1, 1:10 и т.д.)
Полученные результаты подтверждают, что соединение не обладает способностью ингибировать активность AChE. Мы были уверены, что данное соединение должно обладать хорошим ингибирующим действием, так как он имеет в своей структуре Карбамат (согласно исследованиям, подавляют активность AChE) [13] и холиновый фрагмент, но к сожалению в связи с коронавирусной пандемией он разлагался в течении года в связи с задержкой доставки теста (K-197) для высокопроизводительного скрининга ингибиторов AChE и отсутствие прибора iMark™ Фотометр для микропланшетов - Компания Bio-Rad в тоже время, мы намерены в будущим пересинтезировать композицию и удостовериться в ее активности ингибировать AChE.
Преимущество нашего соединения в том, что оно в своей структуре имеет холиновый фрагмент и карбаматную группу, синтезирован методом трехкомпонентной реакции (Пассерини - 3 CR), согласно схеме 1 (Фиг. 6).
Список литературы:
1. https://go.drugbank.com/drugs/DB00843
2. https://go.drugbank.com/drugs/DB00989
3. https://go.drugbank.com/drugs/DB00674
4. https://go.drugbank.com/dmgs/DB00382
5. Жариков Г.Α., Калiн Я.Б., Колiхалов И.В. и др. Опыт применения арисепта (донепезила) в лечении болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение. - М.: Пульс, 2003. - С. 76-87.
6. Волошин П.В., Мiщенко Т.С, Дмитрiева О.В. Судинна деменцiя // Мистецтво лiкування. - 2004. - №5. - С. 36-40.
7. Burns Α., Rossor Μ., Hecker J. et al. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial // Dementia Cognitive Geriatr. Disord. - 1999. - Vol.10 - P. 237-244.
8. Мищенко T.C. Деменция - это не нозологическая форма, а синдром // HeйроNews. - 2009. - №2/1. - С. 6-9.
9. Cummings J.L, Frank J.С, Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer's disease // Amer. Fam. Physician. - 2002. - Vol.65. - P. 2525-2534.
10. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer's disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol.19. - P. 707-714.
11. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. - 2007. - Vol.120. - P. 388-397.
12. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. - Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. - 654 p.
13. https://doi.org/l 0.3109/14756366.2014.928704.
Claims (7)
- Способ получения производного на основе аминокислоты, охарактеризованного формулой (I)
- (I),
- где R представляет собой CH2C(=O)OCH3,
- включающий взаимодействие соединений, охарактеризованных структурными формулами (II), (III) и (IV) соответственно
- ,
- где R представляет собой CH2C(=O)OCH3,
- в присутствии метанола с последующей обработкой реакционной смеси с дальнейшим выпариванием растворителя под вакуумом, и соединение перекристаллизовывают, используя ацетон, с получением конечного продукта.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021115730A RU2021115730A (ru) | 2022-12-01 |
| RU2786884C2 true RU2786884C2 (ru) | 2022-12-26 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
| RU2402545C2 (ru) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
| RU2402545C2 (ru) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. CASTRO ET AL., Peripheral and Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors: Implications in treatment of Alzheimer Disease, MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2001, 1, pp. 267-272. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2478619C2 (ru) | Композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона | |
| JP4937111B2 (ja) | 神経学的に活性な化合物 | |
| EP1919894B1 (fr) | Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique | |
| JP6649394B2 (ja) | 疾患の治療のためのグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤 | |
| US10975092B2 (en) | Pyrimidine seven-membered-ring compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof | |
| JP2008515805A (ja) | アルツハイマー病のための化合物 | |
| JPH0354952B2 (ru) | ||
| WO2014111028A1 (zh) | 一类金雀异黄酮烷基胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN103420942B (zh) | 对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性化合物 | |
| US20170369430A1 (en) | Oxygenated amino- or ammonium-containing sulfonic acid, phosphonic acid and carboxylic acid derivatives and their medical use | |
| JP2023153894A (ja) | ８－ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーの合成 | |
| RU2786884C2 (ru) | Способ синтеза производного 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия | |
| JP4649549B2 (ja) | グリチルレチン酸誘導体及びその利用 | |
| KR20080064956A (ko) | 치료학적 화합물로서의 피롤 유도체 | |
| JP2021503442A (ja) | 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 | |
| WO2014117670A1 (zh) | 苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用 | |
| EP4087847A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| RU2774827C1 (ru) | Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе | |
| CN113105409A (zh) | 2-(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| RU2779555C1 (ru) | Способ получения ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE) и ингибитор, полученный способом | |
| EP3075738A1 (en) | Glycyrrhetinic acid derivative and use thereof | |
| JP2024507798A (ja) | 抗コリンエステラーゼ活性を有する６－メチルウラシル誘導体およびその使用 | |
| TWI404531B (zh) | 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物 | |
| CN113956249A (zh) | 脑靶向AChE抑制剂前药及其制备方法与应用 | |
| KR101375074B1 (ko) | 신경 활성 화합물 |