KR20080064956A - 치료학적 화합물로서의 피롤 유도체 - Google Patents

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Abstract

본원에서는, Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 침착을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 Aβ42 -저하제로서의 신규 피롤 유도체가 기술된다.
피롤 유도체, Aβ42 펩타이드, 아밀로이드 플라크, 알츠하이머병, 신경퇴행성 질환

Description

치료학적 화합물로서의 피롤 유도체{Pyrrole derivatives as therapeutic compounds}
본 출원은 2005년 9월 27일 출원된 미국 가출원 제60/721,415호 및 2006년 3월 27일 출원된 미국 가출원 제 60/786,556호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 치료학적 화합물, 이의 합성 및 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 의약화학 분야에 속하며, 세포에 의해 생산되거나 분비된 Aβ42 펩타이드의 양을 감소시킴으로써 생체내 Aβ42 펩타이드 농도를 저하시키는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 알츠하이머병 및 Aβ42 펩타이드가 과량으로 분비되어 뇌 조직의 아밀로이드 플라크 내에 축적되는 기타 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방에 잠재적으로 유용하다.
치매는 정상적인 일상 활동을 수행할 수 있는 사람들의 능력에 심각하게 영향을 미치는 뇌 질환이다. 노령 집단에서, 알츠하이머병(AD)은 가장 흔한 형태의 치매이고, 사고, 기억 및 언어를 조절하는 뇌 부분과 관련 있다. 전세계적인 집중적 연구에도 불구하고, AD의 발병원인은 여전히 밝혀지지 않았고, 어떠한 치유법도 없다. AD는 가장 통상적으로 60세 이후에 시작하며, 연령과 함께 위험율이 증가한다. 또한, 더 어린 사람들도 AD에 걸릴 수 있지만, 훨씬 덜 통상적이다. 65 내지 74세의 남성 및 여성 중 3%가 AD인 것으로 추정된다. 85세 이상의 거의 1/2이 상기 질환일 수 있다. AD는 일반적인 노화의 일부분이 아니다. 알츠하이머병은 유전적 요인 및 환경적 요인에 의해 유발될 수 있는 복합적 질환이다.
1906년, 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer) 박사는, 흔하지 않은 정신질환으로 사망한 여성의 뇌 조직에서의 변화를 주지하였다. 그녀의 뇌 조직에서, 이상 응괴(현재, 아밀로이드 플라크로서 공지됨) 및 얽힌 섬유 다발(현재, 신경원섬유 다발(neurofibrillary tangles)로서 공지됨)을 발견하였고, 이는 오늘날 AD의 병리학적 특징으로 간주되고 있다. AD인 사람에서, 다른 뇌 변화가 발견되었다. 예를 들면, AD인 사람의 경우, 기억 및 기타 정신 능력에 필수적인 뇌 영역에서 신경 세포의 손실이 있다. 또한, 과학자들은 신경 세포 사이의 전후 복잡한 메시지를 수행하는 뇌에서의 화학물질이 보다 낮은 수준으로 존재함을 밝혀내었다. AD는 신경 세포 사이의 이들 메시지를 차단함으로써 정상적 사고 및 기억을 방해할 수 있다.
플라크 및 다발은 신경세포 및 시냅스가 손실된 동일한 뇌 영역에서 발견된다. 신경세포 및 시냅스 손실은 일반적으로 인지기능 저하의 주요 원인으로서 간주되고 있다. 다수의 다발은 AD인 환자에서 아밀로이드 부하보다 인지 저하에 더 고 도로 연관되어 있다[참조: Albert Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93: 13547-13551(1996)]. AD에서 신경세포 및 시냅스 손실의 원인이 되는 세포의 생화학적 및 분자적 사건은 공지되어 있지 않다. 많은 연구에 의하면, 아밀로이드가 신경세포에 직접적으로 독성일 수 있고[참조: Iversen et al. Biochem. J. 311:1-16 (1995); Weiss et al J. Neurochem. 62:372-375 (1994); Lorenzo et al. Ann. N. Y. Acad. Sci 777:89-95 (1996); Storey et al. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2:81-97 (1999)], 이는 행동 장애를 야기할 수 있는 것으로 입증되었다. 아밀로이드 또는 다발의 독성은 보체 연쇄 증폭 반응(cascade)의 활성화에 의해 잠재적으로 악화된다[참조: Rogers et al. Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 21:10016-10020 (1992); Rozemuller et al. Res. Immunol. 6:646-9 (1992); Rogers et al. Res. Immunol. 6:624-30 (1992); Webster et al. J. Neurochem. 69(l):388-98 (1997)]. 이는, AD에서의 염증 과정과 AD에서 관찰된 신경세포 사멸의 관련성을 제시하는 것이다[참조: Fagarasan et al. Brain Res. 723(1-2):231-4. (1996); Kalaria et al. Neurodegeneration 5(4):497-503 (1996); Kalaria et al. Neurobiol Aging.17(5):687-93 (1996); Farlow Am. J. Health Syst. Pharm. 55 Suppl. 2:S5-10 (1998)].
몇몇 가족성(familial) 형태의 AD(FAD)의 유전적 및 분자적 연구에 의해, 아밀로이드 β단백질(Aβ) 침착이 몇몇 유형의 AD를 유발시킨다는 증거가 제공되었다[참조: Ii Drugs Aging 7(2):97 -109 (1995); Hardy Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 94(6):2095- 7 (1997); Selkoe J. Biol. Chem. 271(31):18295-8 (1996)]. AD 환자에서의 아밀로이드 플라크 형성은, Aβ의 이상(abnormal) 프로세싱이 AD의 원인일 수 있음을 제시하는 것이다. Aβ는 39 내지 42개 아미노산의 펩타이드이고, 모든 알츠하이머병의 사례에서 관찰된 노인성 플라크의 핵을 형성한다. 이상 프로세싱이 AD의 주요 원인인 경우, 이때, FAD와 (유전적으로) 연관된 가족성 알츠하이머병(FAD) 돌연변이는 한가지 방식으로 또는 또 다른 방식으로 A 침착을 촉진시키는 변화를 유도할 수 있다. 지금까지 공지된 3가지 FAD 유전자가 있다[참조: Hardy et al. Science 282:1075-9(1998); Ray et al. (1998)]. 이들 FAD 유전자에서의 돌연변이가 증가된 Aβ 침착을 야기할 수 있다.
3가지 FAD 유전자중 첫번째 유전자는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)인 Aβ전구체를 암호화한다[참조: Selkoe J. Biol. Chem. 271(31):18295-8(1996)]. APP 유전자에서의 돌연변이는 상당히 희귀하지만, 이들 모두는 100% 침투도로 AD를 유발하고, 형질감염된 세포 및 형질도입 동물 모델 둘다에서 총 Aβ 또는 Aβ42의 생성을 증가시킨다. 다른 2개의 FAD 유전자는 프레세닐린 1 및 2(PS1, PS2)를 암호화한다[참조: Hardy Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 94(6):2095-7 (1997)). 프레세닐린은 8개의 트랜스막(transmembrane) 도메인을 함유하고, 수개의 증명에 의하면, 이들이 세포내 단백질 트래픽킹(trafficking)에 관여하는 것으로 제시되고 있다. 기타 연구에 의하면, 프레세닐린은 프로테아제로서 기능하는 것으로 제시되고 있다. 프레세닐린 유전자에서의 돌연변이는 APP 유전자에서보다 더 일반적이고, 또한, 이들 모두 100% 침투도로 FAD를 야기한다. APP 돌연변이체와 유사하게, PS1 및 PS2 돌연변이는 APP 대사를 변위시키고, 이는 증강된 Aβ42의 생성(시험관내 및 생체내)을 야기하는 것으로 연구에 의해 증명되었다.
Aβ 아밀로이드 플라크는 AD의 주된 병리학적 특징이기 때문에 Aβ 형성은 AD 진행에 영향을 주기 위한 또 다른 표적이다. 최근에, 특정 NSAID가 Aβ42의 수준을 저하시킬 수 있음이 제시되었다. 미국 특허원 제2002/0128319(Koo 등)에는 AD를 치료하기 위한 NSAID의 Aβ42 저하 양의 사용이 기술되어 있다. COX 활성을 매우 소량으로 억제하는 R-플루르비프로펜은 상기 특허(Koo 등)에서 유전자이식된(transgenic) 마우스 모델 및 CHO 세포에서 Aβ42를 저하시키는 것으로 제시되었다. Aβ42의 수준을 저하시킴에 의해, 당해 질환에서 중요한 아밀로이드 플라크의 형성이 지연될 수 있을 것으로 기대된다.
질환 환자로부터 Aβ 플라크를 제거하도록 고안된 치료법을 사용한 임상 시험은 동물 모델에서의 강력한 효능의 증거에도 불구하고 실패하였다[참조: Pieffer et al. Science 298:1379 (2002)]. 동물 모델에서 효과적인 Aβ-저하 치료법은 사람에서는 심각한 문제를 야기하였다. 임상 연구의 견지에서, 애트우드(Atwood) 등[참조: Science 299:1014 (2003)]은 "늘어가는 증거는 이러한 아밀로이드-β의 침착이 손상에 대한 신경보호성 반응일 수 있음을 나타낸다" 및 "이들 결과는 편재적 조직 발현을 갖는 단백질인 아밀로이드-β의 기능에 대한 우선적 이해 없이 이 단백질을 제거하는 것의 무익함을 다시 한번 입증한다"고 언급하였다. 추가로, APP의 프로세싱을 변경하도록 고안된 세크레타제 억제제는 사람에서 만성적으로 사 용하기에는 적합하지 않을 수 있는 독성 화합물로서 판명되었다. 따라서, Aβ 또는 Aβ42의 제거가 현실적 치료책/예방책인지는 명백하지 않다. 게다가, 최근에 주지된 바와 같이, AD와 연관된 PS-1에서의 돌연변이는 Aβ 프로세싱의 변경을 통해서가 아니라 칼슘 항상성에 영향을 줌으로써 당해 질환을 유발할 수 있다[참조: Mattson, Nature 442:385-386 (2003)].
몇몇 역학적 연구는 이부프로펜 및 아스피린과 같은 NSAID의 장기간 사용과 특정 악성종양 및 알츠하이머 유형의 치매를 특징으로 하는 신경퇴행성 과정에 대한 위험 감소와의 연관성을 보고하였다. 장기간 NSAID 사용과 연관된 감소된 종양 및 AD 위험에 대해 다양하게 설명되었다. NSAID의 1차적 작용은 사이클로옥시게나제(COX) 활성의 억제인 것으로 보인다. 따라서, 주요 가설은 NSAID가 COX 효소에 영향을 줌으로써 특정 암과 AD의 위험을 감소시킨다는 것이다. 다른 설명은 아폽토시스의 중재, 성장 인자의 조절 및 핵 인자 카파 B 경로(NF-κB)의 조절을 포함한다.
미국 특허 제5,192,753호(Rogers 등)에는 사이클로옥시게나제의 억제 및 이에 따른 프로스타글란딘 합성의 억제를 통해 AD를 치료하기 위한 NSAID의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,643,960호(Brietner 등)에는 알츠하이머의 증상의개시를 지연시키기 위한 COX 억제 NSAID의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제6,025,395호는 COX 억제 NSAID의 용도에 관한 것이다.
후향적(retrospective) 역학적 연구에 의해 스타틴도 또한 잠재적 알츠하이머병 치료제로서 연루되었다[참조: Petanceska et al., J. Mol. Neurosci., 19:155-61 (2002)]. 이러한 후향적 연구는 스타틴 사용자는 AD 발병 가능성이 보다 낮음을 나타낸다. 스타틴의 사용을 별도로 하고 스타틴이 AD 증상용으로 승인되지 않았다는 사실과 결부시켜 볼때 많은 가능한 설명들이 스타틴 사용자에서의 AD의 낮은 발병율을 해명할 수 있기 때문에, 스타틴을 AD를 치료하는데 사용할 수 있는가(및 스타틴을 어떻게/언제 사용할 수 있는가)는 확실치 않다.
미국에서만, 400만명의 성인이 AD를 앓고 있다. 알츠하이머병은 오늘날 상당수의 가족의 삶에 큰 영향을 미칠 뿐만 아니라, 베이비붐 세대가 성숙함에 따라 훨씬 더 큰 문제점이 될 우려가 있다. 미국에서, AD의 경제적 부담은 년간 $1000억 이상이 소요될 것으로 추정되며, 환자당 소비되는 평균 생애비용은 $174,000일 것으로 추정된다. 불행히도, AD에 이용가능한 어떠한 치유법도 없다. 최근 미국에서 AD 치료에 사용되는 5가지 약물 중, 4 가지 - 타크린(Cognex®), 도네페질(Aricept®), 리바스티그민 (Exelon®), 및 갈란타민(Reminyl®) - 는 아세틸콜린 에스테라아제 억제제이다. 또 다른 약물, 메만틴(memantine)이 최근 중등도-내지-중증 AD의 치료에 대해 인정되었다. 더욱 최근 메만틴이 경증-내지-중등도 AD의 치료에 효능을 보인다는 것이 보고되었다. 메만틴은 NMDA 수용체 길항제이다.
메만틴 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 포함하여 AD를 치료하기 위해 최근 사용된 약제는 거의 효과적이지 않고, 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 따라서, AD, 및 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 침착을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 증상을 치료 또는 예방하거나 이의 개시를 지연시키거나 역전시키기 위한 보다 우수하고 보다 안전한 약물이 절실히 요구된다.
대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) - 대뇌혈관 아밀로이드증(cerebrovascular amyloidosis), 콩고염색성 혈관병증(congophilic angiopathy) 및 불쾌감 혈관병증(dysphoric angiopathy)으로도 공지됨 - 은 대뇌 피질 및 연수막의 소형 및 중형 동맥(및 덜 흔하게는 정맥)의 내부 및 외부의 β-아밀로이드의 침착을 특징으로 한다. AD 및 다운 증후군과 같은, β-아밀로이드가 뇌 속에 침착되는 다른 질환의 성분으로서 널리 인식되는 CAA는 β-아밀로이드 이외의 단백질의 응집에 의해 유발되는 전신성 아밀로이드증과 연관되지 않는다. CAA가 AD의 형태학적 특징으로서 인식되지만, 이는 다른 면에서는 신경학적으로 건강한 노령 환자의 뇌 속에서 흔하게 발견되며 치매의 징후를 나타내지 않는다. 그러나, 흔히 증상이 없지만, CAA는 두개내 출혈(ICH), 치매 또는 일시적 신경학적 사건을 야기할 수 있거나 이러한 것들로서 존재할 수 있으며, ICH가 CAA의 가장 흔히 관찰되는 효과이다. CAA 사례의 대다수는 산발성이지만, 2가지 이상의 가족성 형태가 공지되어 있다(즉, 아밀로이드증 [HCHWA]-네덜란드형 및 HCHWA-아이슬란드형을 동반한 유전성 대뇌 출혈).
CAA는 이의 특징적 병리상태에 의해 인식된다. 구체적으로는, β-아밀로이드의 침착은 피질 및 연수막의 내부 및 외부에 손상을 주어서 기저막의 두꺼워짐, 혈관 내강의 협착 및 내부 탄성 층의 단편화를 유도한다. 이는 섬유성 괴사 및 MICRO-동맥류 형성을 야기하여 환자가 ICH에 걸리기 쉽게 만든다. 가용성 및 불용성 β-아밀로이드의 손상된 제거 및 축적은 병리상태의 기초가 될 수 있으며 CAA와 AD 간의 연관성을 설명할 수 있다.
현재, CAA는 이의 진정한 발병율 및 이환율을 정량하기가 어렵기 때문에 사후에만 정확하게 진단될 수 있다. 그러나, 부검 및 ICH 사건의 이환율에 기초하여 추산할 수 있다. 예를 들면, 일련의 400회의 부검은 40세 내지 90세의 남성의 18.3% 및 여성의 28%의 뇌 속에서 CAA의 증거를 밝혀냈다. AD로 확인된 환자의 뇌의 일련의 117회의 부검에서, 83%에서 CAA의 증거가 나타났다. CAA의 이환율은 연령이 증가함에 따라 증가하고, 일부 일련의 부검에서 70대(60세 내지 69세)의 개체에서는 뇌의 5%에서 발견되었지만, 90세 이상의 개체에서는 뇌의 50%에서 발견되었다.
CAA는 60세 이상의 환자에서 모든 ICH의 15%까지 차지하며 70세 이상의 환자에서 비외상성 엽(lobar) ICH의 50%까지 차지하는 것으로 추산되며, 이는 년간 100,000명당 약 15건 내지 20건의 사례를 차지한다. CAA 및 CAA-관련 출혈은 AD를 앓는 노년층 개체 및 다운 증후군을 앓는 중년층 환자에서 특히 흔한 것이다.
AD 존재 및 부재하의 노년층 개체 및 중년층 다운 증후군 환자에서의 CAA의 이환율에 대한 이해가 늘어남으로써, 이러한 환자의 CAA의 증상의 치료, 예방, 개시 지연 또는 역전시키기 위한 안전하고 효과적인 약물의 충족되지 않은 절실한 요구가 있는 것으로 나타났다. 대뇌 피질 및 연수막의 소형 및 중형 동맥(및 덜 흔하게는 정맥)의 내부 및 외부의 β-아밀로이드의 침착을 완화시키거나 정지시킴으로써, 이러한 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드 농도를 효과적으로 저하시키는 약물이 이들 환자에서 이러한 요구를 충족시킨다.
21번 염색체의 삼체성(trisomy 21) 또는 다운 증후군(DS)를 앓는 개체는 DS 를 앓지 않는 AD 환자에서 기술된 바와 동일한 신경병리학적 특징을 갖는 치매의 임상적 증후군을 나타낸다. DS를 앓는 개체와 DS를 앓지 않는 개체 간의 AD 신경병리학에서의 중요한 차이는 개시 연령이다. AD 환자의 10 내지 25%는 40세 내지 49세에서 AD-유사 치매가 발생하였으며 20 내지 50%에서는 50세 내지 59세에서 AD-유사 치매가 발생하였으며, 60 내지 75%에서는 60세 이상의 연령일 때에 AD-유사 치매가 발생하였다. AD-유사 치매는 DS를 앓는 45세 이상의 사람들의 생존율을 감소시키지만, DS를 앓는 사람들은 AD-유사 치매의 증상을 결코 나타내지 않을 것이며, 부검시일지라도 이들의 뇌는 AD와 통상적으로 연관된 신경병리학적 변화를 보여준다.
DS와 AD 간의 연관성에 대한 첫번째 증거는 블레너(Blenner)와 웡(Wong)이 DS 또는 AD를 앓는 개체의 수막 혈관내에서의 동일한 β-아밀로이드 펩타이드의 분리 및 동정을 보고하였을 때 나타났다[참조: Glenner & Wong Biochem. Biophys. Res. Commun. 122:1131-1135 (1984)]. 21번 염색체에 대한 아밀로이드 β 전구체 단백질(APP)을 암호화하는 유전자의 후속적 지도화는 삼체성-21(DS) 환자가 지닌 APP 유전자의 여분의 복사체가 APP의 발현을 상승시키고 이로써 β-아밀로이드 펩타이드의 수준이 증가되고 β-아밀로이드 플라크의 축적이 가속화됨을 시사하였다. 최근에 DS 및 AD 환자 모두에서 APP 과발현과 Aβ 아밀로이드증 간의 연관성은, APP 돌연변이를 갖는 대부분의 가족에서 나타난 순수한 AD 유전형과 APP E693Q(네덜란드) 돌연변이와 연관된 네덜란드형 혈관병증의 대뇌 출혈 표현형 간의 가변적 상염색체 우성 표현형을 갖는 프랑스인 가족의 21번 염색체상에서 APP 위치의 몇가 지 독립적 중복이 발견됨으로써 보다 강화되었다. 이러한 발견은 APP 유전자 용량의 중요성을 강조하며 뇌 속의 β-아밀로이드이 축적이 AD 및 DS 환자 모두에서 나타난 신경병발생을 초래한다고 가정하는 아밀로이드 가설을 뒷받침한다[참조: Rovelet-Lecrux, et al. Nat. Genet. 38:24-26 (2006)].
건강 관리가 개선될 수록 더욱더 많은 DS 환자가 중년 이후까지 생존할 수 있기 때문에, 고령의 DS 환자에서 거의 불가피하게 일어나는 치매의 발생을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 안전하고 효과적인 약물에 대한 요구가 늘어나고 있다. 이러한 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드 농도를 효과적으로 저하시키고 따라서 이들 환자의 뇌 속의 β-아밀로이드의 응집을 완화시키거나 중단시키는 약물이 이러한 요구를 충족시킬 것이며 노령의 DS 환자에서 치매의 발생율을 감소시킬 것이다.
발명의 요지
본 발명은 의학화학 분야에 속하며 포유동물 세포, 특히 신경세포에 의한 아밀로이드 플라크 형성 펩타이드 Aβ42의 분비를 감소시키는 신규 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 경도 인지 손상(MCI), AD, 및 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 증상을 치료 또는 예방하거나 이의 개시를 지연시키거나 역전시키는데 유용하다. 당해 화합물은 또한 CAA의 치료에 유용하다.
특히, 신경퇴행성 장애의 치료 및 예방을 위한 Aβ42 저하제로서의 화합물이 기술되며 당해 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
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상기 화학식 I에서,
R1은 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 -CO2R1O이고, 여기서 R10은 수소 원자, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 또는 0 내지 5개의 페닐 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R3은, R2가 페닐인 경우, 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이거나, R2가 페닐이 아닌 경우, R3은 0 내지 5개의 페닐 치환체로 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이며;
R4는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
R5는 수소 원자, 할로겐 (Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2H 또는 -O(CH2)nCO2H[여기서, n은 0 내지 4의 정수이다]이거나 -(CH2)mO(CH2)pCO2H[여기서, m은 1 또는 2의 정수이고, p는 1 또는 2의 정수이다]이며, R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
R8은 수소 원자, 할로겐 (Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이며;
R9는 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I), 하이드록시 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)과 같은 0 내지 5개의 페닐 치환체이다.
본 발명은 치료법을 위한, 구체적으로는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 AD, 및 Aβ42 수준의 감소에 유리하게 반응하는 기타 신경퇴행성 질환 및 장애, 예를 들면, MCI 및 CAA의 증상을 치료, 예방 또는 개시 지연 또는 역전시키기 위해 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 특히, 본 발명의 조성물 및 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 AD, MCI, DS와 관련된 치매 및 CAA와 같은 질환 및 장애의 증상을 치료 또는 예방하거나 이의 개시를 지연시키거나 이를 역전시키기 위해 사용될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 숙련가들에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질을 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질을 하기 기술한다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본원 명세서는 조절될 수 있다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시하기 위함이며 제한하기 위함이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 포유동물 세포, 특히 신경세포와 접촉되는 경우에 아밀로이드 플라크 형성 펩타이드, Aβ42의 분비를 감소시키는 신규 화합물을 제공한다. 당해 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 AD, MCI 및 DS-관련 치매, 및 Aβ42 수준의 감소에 유리하게 반응하는 기타 신경퇴행성 질환, 예를 들면, CAA의 증상을 치료, 예방 또는 개시 지연 또는 역전시키는데 사용하기 위한 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 AD, MCI, CAA 및 DS 환자의 치매와 같은 질환 및 장애의 증상을 치료 또는 예방하거나 이의 개시를 지연시키거나 역전시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 치료학적 화합물 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량의 당해 화합물을 전달하기 위해 제형화된다.
본 발명은 또한 AD, MCI 및 DS-관련 치매, 및 Aβ42 수준의 감소에 유리하게 반응하는 기타 신경퇴행성 질환 및 장애, 예를 들면, CAA의 증상을 치료, 예방 또는 개시 지연 또는 역전시키기 위한 본 발명의 치료학적 화합물 및 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 치료 방법을 사용하여, 이러한 치료가 필요한 환자의 뇌 속에 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크가 형성 또는 축적됨을 특징으로 하는, AD, MCI, CAA 및 DS-관련 치매와 같은 질환 및 장애의 증상 치료 또는 예방하거나 이의 개시를 지연시키거나 역전시킬 수 있다.
본 발명 및 이의 다양한 양태는 하기 정의에 따라서 보다 상세히 기술된다.
정의
본원에서 사용되는 본 발명의 화합물에 관한 용어들은 하기 제시한 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 알킬이다(본원에서 "C1-12 알킬"로서도 언급됨). 유사하게, "저급 알킬"은 상기 정의한 바와 같으나 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다(본원에서 "C1-6 알킬"로서도 언급됨). 대표적 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하며, 포화 측쇄 알킬은 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적 포화 사이클릭 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 불포화 알킬은 인접 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다(각각, "알케닐" 또는 "알키닐"로서 언급됨). 대표적 직쇄 및 측쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며, 대표적 직쇄 및 측쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다. 대표적 불포화 사이클릭 알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
"알콕시"는 산소 원자로 치환된 하나 이상의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, 이소프로폭시, 2급-부톡시 등이다. "저급 알콕시"는 알킬 대신에 저급 알킬을 사용했다는 점을 제외하고는 동일한 의미를 갖는다.
"아미노알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 알킬 수소 원자 또는 탄소 원자가 각각 -NH2 또는 -NH-로 치환된 직쇄 또는 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 알킬이다(본원에서 "C1-12 아미노알킬"로서도 언급됨).
"아릴"은 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 방향족 카보사이클릭 잔기(본원에서 "C6-12 아릴"로서도 언급됨), 예를 들면, 페닐 및 나프틸이다.
"아릴옥시"는 하나 이상의 아릴 수소 원자가 산소 원자로 치환된 아릴, 예를 들면, 페녹시 등이다.
"아릴알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아릴 잔기로 치환된 알킬, 예를 들면, 벤질, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등이다.
"아릴알콕시"는 하나 이상의 알킬 수소가 산소 원자로 치환된 아릴알킬, 예를 들면, 벤족시 등이다. "알킬아릴옥시"는 하나 이상의 아릴 수소가 산소 원자로 치환된 아릴알킬, 예를 들면, 하이드록시 벤질 등이다.
"헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 이때 질소 및 황 원자가 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있는, 포화, 불포화 또는 방향족, 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이며, 상기한 헤테로사이클 중 어느 하나가 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 환을 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 하기 정의하는 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 하기 기재한 헤테로아릴 이외에, 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테르라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 또한 포함한다.
"헤테로사이클알킬"은 하나 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로사이클 잔기로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2(헤테로사이클), -(CH2)2(헤테로사이클) 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 탄소원자를 함유하는 5원 내지 10원 의 방향족 헤테로사이클을 의미하며, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템 둘다를 포함한다. 대표적 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등이다.
"헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로아릴 잔기로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 "치환된"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 상기한 임의의 그룹, 즉 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 의미한다. 옥소 치환체(=O)의 경우, 2개의 수소 원자가 치환된다. 이와 관련하여, "치환체"는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), 옥소, 하이드록시, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3이며, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
"페닐 치환체"란 용어는 당해 용어가 옥소 치환체를 포함하지 않는다는 점을 제외하고 "치환체"에 대해 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 "예방"이란 용어는 "질환 또는 질방의 예방"의 범주에서 사용되는 경우에 증상이 증가되거나 악화되지 않도록 하는 것 뿐만 아니라 질환 또는 장애의 증상의 증가 또는 악화 속도를 감소시키거나 완화시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 증상은 환자 조직 샘플 중에 존재하는 특정 질환 마커, 즉, Aβ42 펩타이드의 양 또는 환자 뇌 속의 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 밀도 또는 수로서 측정될 수 있다. 다른 예로서, 증상은 환자의 인지 또는 행동 저하일 수 있다. 본원에 제공된 정의에 따른 증가의 예방은 증상의 양(예를 들면, Aβ42 펩타이드, 아밀로이드 플라크 또는 인지 또는 행동 저하)이 증가하거나 악화되지 않음을 의미하거나 증가되거나 악화되는 속도가 감소됨을 의미한다.
본원에서 사용된 "신경퇴행성 질환의 치료", "알츠하이머병의 치료", "AD의 치료", "대뇌 아밀로이드 혈관병증의 치료", "CAA의 치료", "경도인지손상의 치료", "MCI의 치료" 또는 "DS-관련 치매의 치료"란 용어는 당해 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 진행을 완화시키거나 당해 질환 또는 질환 또는 이의 증상을 역전시킴을 의미한다. 예를 들면, "AD의 치료"는 질환을 치료하는 것 뿐만 아니라 당해 질환의 증상 또는 증상들을 감소시키거나 역전시킴을 포함한다.
본원에서 사용된 "신경퇴행성 질환의 예방", "알츠하이머병의 예방", "대뇌 아밀로이드 혈관병증의 예방" 또는 "DS-관련 치매의 예방"란 용어는 당해 질환 또는 이의 증상의 개시를 완화시키는 것을 의미한다. "알츠하이머병의 예방", "대뇌 아밀로이드 혈관병증의 예방" 또는 "DS-관련 치매의 예방"이란 어구는 질환 또는 이의 증상의 개시를 중단시키거나, 질환의 증상이 일단 나타난 경우에 증상을 역전시킴을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Aβ42의 저하"는 시험관내에서 또는 환자에서 존재하고/거나 세포에 의해 생산 또는 분비되는 Aβ42의 양을 감소시키는 능력을 나타낸다. Aβ42 펩타이드의 수준 및 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 수준은 당업계에 공지된 다양한 검정을 사용하여 측정할 수 있고 시험관내 환자 조직 샘플, 세포 배양 배지 또는 살아있는 환자에서 측정할 수 있다. 예를 들면, Aβ42 펩타이드의 수준은 혈장 또는 뇌척수액(CSF)와 같은 환자 조직 샘플 또는 세포 배양 배지 중에서 당해 펩타이드를 특이적으로 검출하도록 구성된 효소 연관 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 측정할 수 있다. Aβ42의 수준을 측정하는 방법은 하기 실시예 및 본원에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 조성물의 "Aβ42-저하" 활성은 환자로부터 취한 조직 샘플 중에서 측정하거나 모니터링한다. 이들 조직 샘플은 혈청, 혈장, CSF 및 생검으로부터의 뇌 조직을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 화합물 또는 조성물의 "Aβ42-저하" 활성은 아밀로이드 플라크에 특이적으로 결합하는 방사선리간드 추적자와 병용된 양전자 방출 단층촬영(PET)를 포함하나 이에 제한되지 않는 비침습적 영상화 기술을 사용하여 살아있는 환자의 신체 내에서 Aβ42를 함유하는 아밀로이드 플라크를 검정하여 측정하거나 모니터링할 수 있다. 이러한 기술은 마티스(Mathis) 등의 논문의 주제이다[참조: Mathis et al, Curr Pharm Des. 10:1469-92 (2004)]. 이러한 기술의 진보 뿐만 아니라 사용되는 구체적 방법은 보다 최근에 문헌[참조: Klunk et al, Ann. Neurol. 55:306-319 (2004); Price et al, J. Cereb. Blood Flow Metab. 25:1528-1547 (2005); Lopresti et al, J. Nucl. Med. 46: 1959-1972 (2005); 및 Fagan et al, Ann. Neurol. 59:512-519 (2006); 모두 전문이 본원에서 참조로 인용된다]에 기술된 바 있다.
본원에서 사용되는 "알츠하이머병" 또는 "AD"란 용어는 표준 의학적 실시에 따른 특정한 의미를 갖는다. 추가로, "경도 인지 손상" 및 "MCI"란 용어는 "다운 증후군과 관련된 치매" 또는 "DS-관련된 치매"와 같은 용어와 마찬가지로 표준 의학적 실시에 따른 특정한 의미를 갖는다. 그럼에도 불구하고, AD, MCI 또는 DS-관련 치매 또는 심지어 일반적인 인지 저하의 진단은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용항 실시할 수 있다. 전형적으로, AD는 임상적 평가와 병리학적 평가를 병용하여 진단된다. 예를 들면, AD의 진행 또는 중증도는 다음을 사용하여 측정할 수 있다: 문헌[참조: Mohs et al Int Psychogeriatr 8:195-203 (1996)]에 기술된 약식 정신 상태 조사(MMSE; Mini Mental State Examination); 문헌[참조: Galasko et al. Alzheimer Dis Assoc Disord, 11 suppl 2:S33-9 (1997)]에 기술된 알츠하이머병 평가 스케일-인지 성분(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component; ADAS-cog); 문헌[참조: McKhann et al. Neurology 34:939-944 (1984)]에 기술된 일상 생활 스케일의 알츠하이머병 협조성 연구 활성(Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living scale; ADCS-ADL); 및 문헌[참조: Folstein et al. J. Psychiatr. Res. 12:189-198 (1975)]에 기술된 NINCDS-ADRDA 기준. 또한, 뇌의 상이한 영역들을 평가할 수 있게 하고 아밀로이드 플라크 및 신경원섬유 다발 존재비를 추산할 수 있게 하는 방법을 사용할 수 있다. 이들 방법은 문헌[참조: Braak et al. Acta Neuropathol 82:239-259 (1991); Khachaturian Arch. Neuro. 42: 1097-1105 (1985); Mirra et al. (1991) Neurology 41:479-486; and Mirra et al. Arch Pathol Lab Med 117:132-144 (1993)]에 기술되어 있으며, 상기한 바와 같은 PET 스캐닝을 사용한 비침습적 방법은 문헌[참조: Mathis et ah, Curr Pharm Des. 10: 1469-92 (2004)]에서 검토된 바 있다.
본원에서 사용되는 "대뇌 아밀로이드 혈관병증" 또는 "CAA"는 대뇌 피질 및 연수막의 소형 및 중형 동맥(및 덜 흔하게는 정맥)의 내부 및 외부의 β-아밀로이드의 병리학적 침착을 의미하며, 이는 앞서 주지된 바와 같이, 흔히 ICH와 연관된다. 게다가, "대뇌 아밀로이드 혈관병증" 또는 "CAA"는 표준 의학적 실시에 따른 특정한 의미를 갖으며 당업계에 확립된 방법으로 진단된다.
상기 주지된 바와 같이, 본 발명은 AD, 및 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 침착을 특징으로 하는 기타 신경퇴행성 질환의 증상을 치료 또는 예방하거나 이의 개시를 지연시키거나 역전시키기 위한 방법을 제공한다. 당해 방법은 이러한 어떠한 신경퇴행성 질환 또는 장애라도 적용될 수 있지만, AD의 진행의 모든 단계에서 AD에 명백히 적용되었으며 또한 MCI 및 DS-관련 치매에도 잠재적으로 적용될 수 있다. 이러한 방법은 또한 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 침착 또는 축적이 또한 관찰되는 CAA에도 명백히 적용된다.
모든 이러한 방법은 공통적으로 Aβ42 펩타이드의 세포성 분비를 감소시킴을 통해서 이러한 치료가 필요한 환자의 Aβ42 수준을 감소시킨다. 이론으로 국한됨이 없이, 본원에 기술된 조성물의 유효량을 투여하여 개체의 Aβ42 펩타이드의 세포성 분비를 저함시킴으로써, AD, MCI, CAA 및 DS-관련 치매와 같은 신경퇴행성 질환이 치료 또는 예방되거나, 이러한 질환의 증상이 지연, 경감 또는 심지어 제거될 수 있는 것으로 사료된다.
일반적으로, 본 발명은 화학식 I 내지 VI의 화합물을 사용하여 Aβ42 펩타이드의 세포성 분비를 저하시킬 수 있다는 개념에 관한 것이다. 따라서, 증가된 Aβ42 수준 또는 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 축적 또는 침착을 특징으로 하는 질환은, 구체적으로는 환자에서 Aβ42 펩타이드의 세포성 분비를 저하시키거나 Aβ42 펩타이드의 세포성 분비의 증가를 예방하거나 Aβ42 펩타이드-함유 아밀로이드 플라크의 침착 또는 형성의 증가를 예방하고/하거나 이러한 플라크의 침착 속도를 감소시키도록 고안된 본 발명의 방법으로 치료 또는 예방될 수 있다.
그러나, 중요하게도, 본 발명의 방법은 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 침착 또는 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 또는 장애의 발생 위험에 처한 환자에서 예방학적으로 사용될 수도 있다. 이러한 환자는 예를 들면, 임의의 적합한 방법 또는 질환의 가족력 분석에 의한 유전자형 결정 또는 혈통 분석을 통한 방법과 같은 당업계에서 허용되는 임의의 방법으로 확인할 수 있다. 개체의 유전자형을 결정하는 방법은 핵산 서열분석, 선택적 하이브리드화, 대립유전자-특이적 증폭 등을 포함한다. 이러한 방법에 의해 위험에 처한 것으로 밝혀진 환자의 경우, 본 발명의 방법을 사용하여, Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 침착 또는 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환 또는 장애의 증상을 예방하거나 이의 개시를 지연시킬 수 있다.
치료학적 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 I
Figure 112008030073421-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 -CO2R1O이고, 여기서 R10은 수소 원자, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R2는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 또는 0 내지 5개의 페닐 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R3은, R2가 페닐인 경우, 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이거나, R2가 페닐이 아닌 경우, R3은 0 내지 5개의 페닐 치환체로 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이며;
R4는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
R5는 수소 원자, 할로겐 (Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자, 알킬 또는 치환된 알킬이다]이거나 -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, p는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 4의 정수(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자, 알킬 또는 치환된 알킬이다]이고, R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고;
R8은 수소 원자, 할로겐 (Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이며;
R9는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I), 하이드록시 또는 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)과 같은 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 수소 원자; 할로겐 (예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 3 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); C1-6 알콕시; 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, q는 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이다]이다.
일부 다른 양태에서, R1은 수소 원자 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 C1-6 알킬이고, q는 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이다]이다.
다른 양태에서, R1은 수소 원자 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 메틸 또는 에틸이다]이다.
본 발명의 일부 양태에서, R2는 수소 원자, 할로겐 (예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 할로겐 (예를 들면, Cl, F, Br, I), 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하이드록시 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 H 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수(0, 1, 2, 3 또는 4)이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
일부 다른 양태에서, R2는 수소 원자; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 또는 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 및 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)으로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, R2는 수소 원자; 또는 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 및 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)으로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
바람직한 양태에서, R2는 수소 원자 또는 트리플루오로메틸 페닐이다.
본 발명의 일부 양태에서, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, R3은 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸 또는 이소부틸 또는 사이클로헥소알킬); 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 및 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하이드록 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수(0, 1, 2, 3 또는 4)이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이다.
일부 다른 양태에서, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, R3은 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸 또는 이소부틸 또는 사이클로헥소알킬)이다. R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 및 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 하이드록 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수(0, 1, 2, 3 또는 4)이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이다.
바람직한 양태에서, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, R3은 수소 원자; 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수(0, 1, 2, 3 또는 4)이다](예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸 또는 이소부틸 또는 사이클로헥소알킬)이다. R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 및 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)으로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸 또는 이소부틸 또는 사이클로헥소알킬)이다. R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 -CH2CH2-페닐이다.
본 발명의 일부 양태에서, R4는 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
다른 일부 양태에서, R4는 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
바람직한 양태에서, R4는 수소 원자; 또는 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 등)이다.
본 발명의 일부 양태에서, R5는 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
다른 일부 양태에서, R5는 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
바람직한 양태에서, R5는 수소 원자; 또는 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 등)이다.
본 발명의 일부 양태에서, R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나 -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, p는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 4의 정수(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이며, R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
다른 양태에서, R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 4(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나 -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, p는 1 내지 4의 정수(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
바람직한 양태에서, R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 4(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자이다]이거나 -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, p는 1 내지 4의 정수(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 4(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자이다]이거나 -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3 또는 4)이고, p는 1 내지 4의 정수(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4)이고, R11은 수소 원자이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 양태에서, R8은 수소 원자; 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I); 하이드록실; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I), 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
다른 양태에서, R8은 수소 원자; 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
바람직한 양태에서, R8은 수소 원자; 또는 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등)이다.
본 발명의 일부 양태에서, R9 및 R12는 독립적으로 수소 원자, 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 다른 양태에서, R9 및 R12는 독립적으로 수소 원자, 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(예를 들면, Cl, F, Br, I) 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), C1-6 알콕시 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)의 페닐 치환체이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R9 및 R12는 독립적으로 수소 원자, 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, C1-6 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)의 페닐 치환체이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R9 및 R12는 독립적으로 수소 원자, 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실 또는 C1-6 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)의 페닐 치환체이다.
하나의 특정 세트의 양태에서, R1, R5 및 R8은 수소 원자이고, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 II에 따른다.
Figure 112008030073421-PCT00003
상기 화학식 II에서,
R2, R3, R4, R6, R7 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 특정 세트의 양태에서, R2는 페닐 또는 치환된 페닐이고, R3은 수소 원자, 할로겐 (Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고, 따라서 당해 세트의 양태에서, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 III에 따른다.
Figure 112008030073421-PCT00004
상기 화학식 III에서,
R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 하위세트에서, R1, R5 및 R8은 수소 원자이고, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 IV에 따른다.
Figure 112008030073421-PCT00005
상기 화학식 IV에서,
R3, R4, R6, R7, R9 및 R12는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 특정 세트의 양태에서, R2는 수소 원자, 할로겐(Cl, F, Br, I), 하이드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시이고, R3은 -CH2CH2-페닐이고, 따라서 당해 세트의 양태에서, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 V에 상응한다.
Figure 112008030073421-PCT00006
상기 화학식 V에서,
R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 하위세트에서, R1, R5 및 R8은 수소 원자이고, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 VI에 따른다.
Figure 112008030073421-PCT00007
상기 화학식 VI에서,
R2, R4, R6, R7, R9 및 R12는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I 내지 VI에 따른 모든 화합물에서, R6 또는 R7 중 하나는 -L-C(O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(O)NH2, - L-C(O)NH(C1-3 알킬), -L-C(O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -LC(=O)CH2OH, L-C(=O)CH2SH, -L-C(O)NHCN, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴을 포함하는 카복실산의 생물학적 동등체(bioisostere)로 치환되고, 여기서 L은 포화, 부분 포화 또는 불포화되고 -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(O)(CH2)n-, - (CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 각각의 탄소는 하나 이상의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 특히 4-[2-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-피롤-1-일]-벤젠설폰아미드(CAS REGISTRY No. 197904-68-0)를 배제한다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 1에 제시된 구체적 화합물들을 제공한다.
실시예 화합물
화합물 번호 화합물 구조 MW 화합물명
1
Figure 112008030073421-PCT00008
 395.50 4-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)- 페닐]-부티르산
2
Figure 112008030073421-PCT00009
 353.42 3-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-벤조산
3
Figure 112008030073421-PCT00010
 387.86 2-클로로-5-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤- 1-일)-벤조산
4
Figure 112008030073421-PCT00011
 383.44 4-메톡시-3-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤- 1-일)-벤조산
화합물 번호 화합물 구조 MW 화합물명
5
Figure 112008030073421-PCT00012
 381.47 3-[3-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)- 페닐]-프로피온산
6
Figure 112008030073421-PCT00013
 339.39 3-(2,4-디페닐-피롤-1-일)-벤조산
7
Figure 112008030073421-PCT00014
 381.47 4-[4-(2,4-디페닐-피롤-1-일)-페닐]- 부티르산
8
Figure 112008030073421-PCT00015
 421.42 3-[2-메틸-5-페닐-3-(3-트리플루오로 메틸-페닐)-피롤-1일]-벤조산
9
Figure 112008030073421-PCT00016
 449.47 3-{3-[2-메틸-5-페닐-3-(3- 트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1- 일]-페닐}-프로피온산
10
Figure 112008030073421-PCT00017
 463.50 4-{4-[2-메틸-5-페닐-3-(3- 트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1- 일]-페닐}-부티르산
11
Figure 112008030073421-PCT00018
 367.45 3-(2-에틸-2,5-디페닐-피롤-1-일)- 벤조산
화합물 번호 화합물 구조 MW 화합물명
12
Figure 112008030073421-PCT00019
 395.50 3-[3-(2-에틸-3,5-디페닐-피롤- 1-일)-페닐]-프로피온산
13
Figure 112008030073421-PCT00020
 409.53 4-[4-(2-에틸-3,5-디페닐-피롤- 1-일)-페닐]-프로피온산
14
Figure 112008030073421-PCT00021
 421.42 3-[2-메틸-3-페닐-5-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-피롤- 1-일]-벤조산
15
Figure 112008030073421-PCT00022
 449.47 3-{3-[2-메틸-3-페닐-5-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-피롤- 1-일]-프로피온산
16
Figure 112008030073421-PCT00023
 463.50 4-{4-[2-메틸-3-페닐-5-(4- 트리플루오로메틸-페닐)-피롤- 1-일)-페닐}-부티르산
17
Figure 112008030073421-PCT00024
 422.31 3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2- 메틸-3-페닐-피롤-1-일]-벤조산
18
Figure 112008030073421-PCT00025
 450.36 3-{3-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2- 메틸-3-페닐-피롤-1-일]-페닐}- 프로피온산
화합물 번호 화합물 구조 MW 화합물명
19
Figure 112008030073421-PCT00026
 464.39 4-{4-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸- 3-페닐-피롤-1-일]-페닐}-부티르산
20
Figure 112008030073421-PCT00027
 439.51 1-(3-카복시-페닐)-5-펜에틸-2-페닐- 1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
21
Figure 112008030073421-PCT00028
 467.56 1-[3-(2-카복시-에틸)-페닐]-5- 펜에틸-2-페닐-1H-피롤-3- 카복실산 에틸 에스테르
22
Figure 112008030073421-PCT00029
 481.59 1-[4-(3-카복시-프로필)-페닐]-5- 펜에틸-2-페닐-1H-피롤-3- 카복실산 에틸 에스테르
23
Figure 112008030073421-PCT00030
 367.45 3-(2-펜에틸-5-페닐-피롤-1-일)- 벤조산
24
Figure 112008030073421-PCT00031
 395.50 3-[3-(2-펜에틸-5-페닐-피롤-1-일)- 페닐]-프로피온산
25
Figure 112008030073421-PCT00032
 409.53 4-[4-(2-펜에틸-5-페닐-피롤-1-일)- 페닐]-부티르산
화합물 번호 화합물 구조 MW 화합물명
26
Figure 112008030073421-PCT00033
 383.44 [3-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페녹시]-아세트산
27
Figure 112008030073421-PCT00034
 411.50 3-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페녹시]-프로피온산 메틸 에스테르
28
Figure 112008030073421-PCT00035
 397.47 3-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페녹시]-프로피온산
29
Figure 112008030073421-PCT00036
 463.62 4-[4-(2-사이클로헥실-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페닐]-부티르산
30
Figure 112008030073421-PCT00037
 381.47 3-(2-이소프로필-3,5-디페닐-피롤-1-일)-벤조산
31
Figure 112008030073421-PCT00038
 409.53 3-[3-(2-이소프로필-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페닐]-프로피온산
32
Figure 112008030073421-PCT00039
 423.55 4-[4-(2-이소프로필-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페닐]-부티르산
화합물 번호 화합물 구조 MW 화합물명
33
Figure 112008030073421-PCT00040
 379.46 3-(2-사이클로프로필-3,5-디페닐- 피롤-1-일)-벤조산
34
Figure 112008030073421-PCT00041
 407.51 3-[3-(2-사이클로프로필-3,5-디페닐- 피롤-1-일)-페닐]-프로피온산
35
Figure 112008030073421-PCT00042
 421.54 4-[4-(2-사이클로프로필-3,5-디페닐- 피롤-1-일)-페닐]-부티르산
36
Figure 112008030073421-PCT00043
 409.53 3-[2-(2,2-디메틸-프로필)-3,5-디페닐- 피롤-1-일]-벤조산
37
Figure 112008030073421-PCT00044
 437.58 3-{3-[2-(2,2-디메틸-프로필)-3,5- 디페닐-피롤-1-일]-페닐}-프로피온산
38
Figure 112008030073421-PCT00045
 451.61 4-{4-[2-(2,2-디메틸-프로필)-3,5- 디페닐-피롤-1-일]-페닐}-부티르산
39
Figure 112008030073421-PCT00046
 353.42 4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)- 벤조산
이론에 국한됨이 없이, 본 발명의 화합물은 환자의 뇌에서 세포에 의한 Aβ42 펩타이드의 분비를 감소시킴으로써 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드 농도를 저하시키고 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 형성 또는 침착 속도를 감소시킬 수 있다고 사료된다. 이렇게 함으로써, 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라서 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크의 침착을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 사료된다. 따라서, 하기에 상세히 기술되는 본 발명의 한 양상에서, 이러한 치료가 필요한 환자를 확인하고 환자에게 Aβ42 펩타이드-저하 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 AD, MCI, CAA 또는 DS-관련 치매의 치료방법이 제공된다. 바람직하게는, 본 발명의 치료에서 사용되는 방법은 본원 실시예에서 기술하는 Aβ42 분비의 검정에서 100μM의 농도에서 세포에 의한 Aβ42 분비를 10, 20, 30, 40 또는 50%까지 감소시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물은 본원 실시예에서 기술하는 Aβ42 분비의 검정에서 IC50이 100μM 이하, 바람직하게는 10μM 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1μM 이하이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있으며, 본원 명세서 내에서 화학식은 명백히 가능한 호변이성체 형태중 오직 하나만을 도시함이 이해된다. 따라서, 본원 명세서 내에서 화학식은 도시된 화합물의 임의의 호변이성체 형태를 나타내며, 도시된 화합물은 단지 화학식에 의해 도시된 특정 호변이성체 형태로만 제한되지 않음이 이해될 것이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물의 일부는 단일 입체이성체(즉, 본질적으로 다른 입체이성체가 없다), 라세미체, 및/또는 에난티오머의 혼합물 및/또는 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함되도록 의도되었다. 바람직하게, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고/있거나 시스 및 트랜스 유도체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체, 시스 및 트랜스 화합물의 혼합물을 포함하며, 광학 활성 생성물을 포함하며, 이때 시스 유도체 및 트랜스 유도체는 독립적으로 취급된다. 이들 순수한 생성물은 당업자에게 공지된 방법, 구체적으로는 특히 광학 이성체의 경우에 키랄 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다.
중요하게도, 상기 제시한 화학식들은 명시된 구조의 용매화되지 않은 형태 뿐 아니라 용매화된 형태까지 포함하도록 의도되었다. 예를 들면, 화학식 I 내지 VI는 지시된 구조의 화합물의 수화된 형태 및 수화되지 않은 형태 둘다를 포함한다. 용매화물의 다른 예로는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과의 배합물인 구조가 포함된다.
본 발명은 화학식 I 내지 VI의 화합물과 표 1에 구체적으로 명시된 화합물 이외에, 이러한 화합물들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 약제학적 활성 대사산물, 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 생리학적 조건하에 전환되거나 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 가용매분해될 수 있는 화합물이다.
"약제학적 활성 대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 신체 내의 대사를 통해 생산되는 약제학적 활성 산물을 의미하는 것으로 의도된다. 화합물의 대사 산물은 기술 분야에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인될 수 있고 이들의 활성은 여기에 기재된 것과 같은 검사를 사용하여 결정될 수 있다.
화합물의 프로드럭 및 활성 대사 산물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인될 수 있다. [참조: 예를 들어, Bertolini, G et ah, J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, D. et al, J. Pharm. ScI, 86 (7), 756-767; Bagshawe K., DrugDev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor N;, Advance in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)].
"약제학적으로 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적이지 않거나 또는 다른 면에서는 바람직하지 않는 염을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명에 사용되는 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성 또는 양쪽 모두인 작용 그룹을 가질 수 있고, 따라서 많은 무기 또는 유기 산 어느 것과도 반응하여, 약제학적으로 허용되는 염을 생성시킨다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 무기 염기를 반응시켜 제조된 염이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법으로, 예를 들면, 유리 염기를 무기 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법으로, 예를 들면, 유리 산을 유기 또는 유기 염기로 처리하여 제조할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명에 따른 치료학적 Aβ42 -저하 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량의 당해 화합물을 전달하기 위해 제형화된다.
화학식 I 내지 VI의 화합물을 갖는 조성물이 본 발명의 치료 계획에 따라서 이러한 치료가 요망되거나 필요한 개체에게 투여되는 경우, 당해 조성물은 아밀로이드 플라크의 형성 또는 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환과 연관된, 인지 기능의 저하, 생화학적 질환 마커 및/또는 아밀로이드 플라크 형태 및 병리상태의 개선 또는 완화를 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 부형제 또는 담체와 함께 제형화된다. 당해 약제학적 조성물은 경구적으로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 투여 형태로 전달될 수 있거나 임의의 기타 효과적 경로로 전달될 수 있다.
본 발명이 구체적 양태에서, 투여량은 화학식 I 내지 VI의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제, 담체 또는 부형제 및 부가적 임의의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다.
전형적으로, 화학식 I 내지 VI에 따른 화합물은 총 체중을 기준으로 하여 1일당 약 0.01㎍/kg 내지 약 100 mg/kg의 유효량일 수 있다. 활성 성분(또는 화학식 I 내지 VI에 따른 화합물 하나 이상의 치료법을 위해 사용되는 경우에는 성분들)은 모두 한번에 투여될 수 있거나 예정된 시간 간격으로 투여될 다수의 보다 작은 투여량으로 나뉘어질 수 있다. 각 투여에 적합한 용량 단위는 예를 들면, 약 1㎍ 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 5㎍ 내지 약 1000 mg일 수 있다. 병용 치료법(하기)에서, 하나 이상의 다른 치료 화합물의 치료적 유효량은 분리된 약제학적 조성물로서 투여되거나, 또는 화학식 I 내지 VI에 따른 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함되어 투여될 수 있다. 다른 치료학적 조성물의 약리학 및 독성학은 당업계에 공지되어 있다[참조: 예를 들어, Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; 및 The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ]. 당업계에서 사용되는 이러한 화합물의 치료학적 유효량 및 적합한 단위 투여량 범위는 본 발명에서 동등하게 적용할 수 있다.
상기의 투여량 범위는 단지 예시이고 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다. 각각의 활성 화합물의 치료학적 유효량은 사용되는 화합물의 활성, 환자 신체에서의 활성 화합물의 안정성, 경감되어야 할 상태의 중증도, 치료되는 환자의 총 체중, 투여 경로, 신체에 의한 흡수, 분배 및 배출의 용이성, 치료될 환자의 연령 및 민감성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 요소에 따라 달라질 수 있고 이는 당업자들에게 자명할 것이다. 투여량은 또한 시간에 따라 변하는 다양한 요소에 따라 조절될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 이러한 치료가 필요한 환자에서 사용하기 위한 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 일반적으로 본 발명의 Aβ42 -피롤 유도체의 유효량을 본 발명의 약제학적 조성물의 투여를 통해서 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.
첫번째 단계로서, 본 발명의 치료 방법은 이러한 치료가 필요한 환자의 확인을 요구한다. 이러한 첫번째 단계는 인지 기능의 평가, 생화학적 마커에 대한 검정 및/또는 아밀로이드 플라크 수, 밀도, 크기 또는 형태의 측정을 포함하여 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술을 사용하여 달성할 수 있다.
AD와 같은 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 인지 기능의 저하는 인지 시험으로 규명할 수 있다. 인지 기능 저하의 완화가 위약으로 처리된 개체와 비교하여, 적어도 25%, 보다 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 보다 바람직하게는 적어도 60%인 것이 바람직하다.
특정 양태에서, 본 발명은 AD를 예방하거나 이의 증상의 개시를 현저하게 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 양태에 따라서, 이러한 치료가 필요한 개체에게 화학식 I 내지 VI에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 AD의 예방 방법이 제공된다. 이러한 양태의 방법은 AD의 증상의 개시, AD의 개시 및/또는 당해 질환의 진행을 예방하거나 지연시키는데 유용하다. 이들 양태에서, 이러한 치료가 필요한 환자는 AD의 증상을 나타내지는 않지만 AD의 발병 위험에 처한 환자일 수 있다. 또는, 치료될 환자는 임상적으로는 아직 AD로 진단되지 않았지만 MCI를 앓을 수 있다. AD의 발병 위험에 처한 개체는 당업계에서 임의의 허용되는 방법으로 확인할 수 있다. 상기 주지된 바와 같이, 이러한 방법은 임의의 적합한 방법, 질환의 가족력 분석 또는 혈통 분석을 통한 유전자형 결정을 포함할 수 있다. 유전자형 결정을 통한 위험성 측정 방법은 핵산 서열분석, 선택적 하이브리드화, 대립유전자-특이적 증폭 등에 의해 유전자형을 결정함을 포함한다. 추가로, 혈장 또는 혈청 중의 Aβ42 펩타이드 농도 또는 아밀로이드 플라크 수, 밀도, 크기 및 형태와 같은 각종 바이오마커를 사용하여, 개체가 본 발명의 방법을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 신경퇴행성 질환의 발병 위험에 처해있는 가를 평가할 수 있다.
본 발명의 상기한 다양한 방법은 시험관내 세포 또는 온혈동물, 특히 포유동물, 보다 특히 사람을 유효량의 본 발명에 따르는 화합물로 치료함으로써 실시하거나 이를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "...화합물로 치료함..."이라는 어구는 화합물을 세포 또는 동물에 투여하거나, 화합물 또는 기타 제제를 세포 또는 동물에 투여하여 세포 또는 동물내에 화합물이 존재하거나 형성되도록 함을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 시험관내 세포 또는 온혈동물, 특히 포유동물, 보다 특히 사람에게 유효량의 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
병용 치료법
본 발명은 AD, MCI 및 CAA의 치료 또는 예방 및 DS에서의 치매의 진행을 완화시키기 위한 병용 치료법 전략을 추가로 제공한다. 본 발명의 이러한 양상에 따라서, 치료가 필요한 개체에게 치료량의 화학식 I 내지 VI에 따른 화합물 및 NSAID(비스테로이드성 소염 약물), COX-2 억제제(사이클로옥시게나제-2), β-세크레타제 억제제, R-플루르비프로펜 및 γ-세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 투여된다.
제공된 병용 치료법의 방법은 Aβ42 수준을 감소시키는데 있어 상승작용 효과를 제공할 것으로 사료되고 AD 및 MCI를 예방하고 DS에서의 치매의 진행을 완화시키는데 특히 효과적일 것으로 사료된다. 병용 치료법에서 사용되는 치료 계획은 활성 성분들의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 또는 각각 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 개별적 조성물들의 동시적 투여를 포함할 수 있다. 게다가, 활성 성분의 투여는 상이한 시점에서 및/또는 상이한 경로를 통해서 실시될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물은 오전에 투여될 수 있고, 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함하는 조성물은 오후에 투여될 수 있다. 다른 예는 하나 이상의 활성 성분을 갖는 조성물의 경구 투여를 포함할 수 있으며, 하나 이상의 다른 활성 성분을 갖는 제2 조성물은 정맥내로 투여된다.
상기한 이점 이외에, 이론으로 국한됨이 없이, 화학식 I 내지 VI의 화합물은 신경세포의 사멸 속도를 완화시킬 수 있는 것으로 사료된다. 따라서, 화학식 I 내지 VI의 화합물은 생체내에서 작용하여, 존재하거나 이러한 치료의 부재하에 존재할 수 있는 신경세포의 사멸속도를 늦춤으로써 AD 및 MCI를 치료 및/또는 예방할 수 있고 DS에서의 치매의 진행을 완화시키는 것으로 사료된다.
합성 방법
본 발명의 다른 양상에 따라서, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 이들 두 화합물을 화학식 III의 화합물을 형성시키는 조건하에 반응시킴을 포함하는 합성 방법이 제공된다.
Figure 112008030073421-PCT00047
Figure 112008030073421-PCT00048
상기 화학식 VII 및 VIII에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 양상에 따라서, 화학식 IX의 케톤 화합물과 화학식 VIII의 아닐린 화합물을 제공하고, 이들 두 화합물을 화학식 V의 화합물을 형성하는 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다. 사용된 상세한 예 및 조건은 하기 실시예 1 내지 3에 제공된다.
Figure 112008030073421-PCT00049
화학식 VIII
Figure 112008030073421-PCT00050
상기 화학식 IX 및 VIII에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 상기 정의한 바와 같다.
실시예 1 : 실라-스테터(Sila-Stetter) 반응을 통한 대표적인 케톤/알데히드 출발 물질의 합성
Figure 112008030073421-PCT00051
1,3-디페닐-펜탄-1,4-디온: 1-트리메틸실라닐-에타논(1.15mL; 8.02mmol) 이후에 DBU(0.18mL; 1.2mmol)를 무수 THF(5mL) 중 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸리움 브로마이드(304mg; 1.21mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4분 동안 가열하고, 약 실온에서 냉각시키고, 칼콘(833mg; 4.00mmol) 및 2-프로판올(1.22mL; 15.9mmol)을 첨가하였다. 반응을 탈기시키고, 질소하에 70℃에서 반응시켰다. 24시간 후, 반응물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(25mL)를 첨가하고, 이를 H2O(3 x 3mL) 및 포화된 NaCl(2 x 3mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), EtOAc를 사용한 실리카를 통해 여과하고, 세척하였다. 조 생성물을 실리카(2g)에 흡수시키고, MPLC로 정제하였다(40g의 0 --> 20% EtOAc를 사용한 실리카 헥산 중 구배). 순수한 생성물을 맑은 무색 점성 액체로 수득하였다(980mg; 97%). 1H NMR (CDCl3) d 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.0, 18.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.6, 18.0 Hz, 1H); GC-MS 252 ([M]+).
실시예 2: 대표적인 칼콘 ((E)-1,3-디페닐-프로페논) 형성
Figure 112008030073421-PCT00052
(E)-1-페닐-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로페논: 수성 수산화나트륨(1M; 2.0mL; 2.0mmol)을 순수한 에탄올(10mL) 중 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히 드(592mg; 3.40mmol) 및 1-페닐-에타논(400 μL; 3.42mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, ppt를 수집하고, 5:1 EtOH:H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 크림색 고체를 수득하였다(652mg; 69%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.50 (m, 6H).
실시예 3: 대표적인 스테터 반응
Figure 112008030073421-PCT00053
1,3-디페닐-헥산-1,4-디온: 순수한 에탄올(3.0mL) 중 (E)-1,3-디페닐-프로페논(1.042g; 5.00mmol), 프로피온알데히드(0.40mL; 5.6mmol), 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸리움 브로마이드(126mg; 0.500mmol) 및 트리에틸-아민(0.42mL; 3.0mmol)의 혼합물을 탈기시킨 다음, 70℃에서 25시간 동안 가열하였다. 80℃에서 추가의 1.5시간 후, 유기 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거하였다. EtOAc(25mL)를 첨가하고, 용액을 물(3 x 5mL) 및 포화된 NaCl(2 x 5mL)로 세척한 다음; 건조시키고(MgSO4), 실리카를 통해 여과하고, EtOAc를 통해 세척하였다. 조 생성물을 실리카(2.0g)로 흡수시키고, MPLC로 정제하였다(40g의 0 --> 20% EtOAc을 사용한 실리카 헥산 중 구배). 순수한 생성물을 맑은 엷은 황갈색 액체로서 수득하였다(760mg; 57%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 4.43 (dd, J = 3.4, 10.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.4, 18.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.8, 18.2 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.02 (t(app), J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 4: 대표적인 피롤 형성 - 4-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페닐]-부티르산의 합성
4-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페닐]-부티르산: 아세트산(2mL) 중 1,3-디페닐-펜탄-1,4-디온(104mg; 0.412mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-부티르산(89mg; 0.497mmol)의 용액을 120℃에서 가열하였다. 6시간 후, 반응물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5mL)를 첨가하고, 이를 H2O(1 x 2mL) 및 포화된 NaCl(1 x 3mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgS04), EtOAc를 사용한 실리카를 통해 여과하고, 세척하였다. 조 생성물을 실리카(0.3g) 상으로 흡수시키고, MPLC로 정제하였다(12g 0 --> 50% EtOAc을 사용한 실리카 헥산 중 구배). 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(115mg; 71%). 1H NMR (CDCl3) d 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.56 (s, 1H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); LC-MS (ESI-) 394 ([M-H]-).
실시예 5: 추가 변형물:
Figure 112008030073421-PCT00055
3-[1,3]디티안-2-일-1,3-디페닐-프로판-1-온: n-BuLi(2.5M 헥산 중; 7.50mL; 18.8mmol)를 2분 동안 무수 THF(20mL) 중 [1,3]디티안(1.876g; 15.6mmol)에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 -20℃로 1.5시간 동안 가온시킨 다음, -78℃로 냉각시키고, 칼콘(3.239g; 15.6mmol)을 하나의 분획으로 첨가하엿다. 6시간 후, 반응을 포화된 NH4Cl로 켄칭시켰다. 수성/유기 추출한 후, MPLC로 분별 정제하여(디클로로메탄으로 용리된 실리카 헥산 중 구배) [1,2] 및 [1,4] 첨가 생성물의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3; 주요 생성물의 부분 스펙트럼) δ 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8.2, 17.4 Hz, 1H).
4-옥소-2,4-디페닐-부티르알데히드: CaCO3(483mg; 4.83mmol) 다음에 요오도메탄(3.0mL; 48mmol)을 8:1(v:v) CH3CN:H2O(18mL)중 상기한 디티안 혼합물(316mg)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 21시간 후, 반응을 회전 증발기 상에서 농축하여; 분배하고/수성/EtOAc으로 추출하고; 건조시키고(MgSO4), 최종적으로 실리카의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc으로 세척하여 농축시켜 엷은 황색 액체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.81 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.60 - 7.24 (m, 8H), 4.46 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 18.0 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 0.6, 5.0, 18.0 Hz, 1H) ; GC-MS 238 ([M]+).
Figure 112008030073421-PCT00056
1-브로모-4-페닐-부탄-2-온: (i) 무수 THF(50mL) 중 3-페닐-프로피오닐 클로라이드(2.0mL; 13.5mmol)의 용액을 6분 동안 0℃의 무수 THF(50mL) 중 디아조메틸-트리메틸-실란(2.0M 헥산 중; 15mL; 30mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응을 액체로 농축시키고, (ii) 수성 HBr(48%; ca. 2.5eq)을 AcOH(30mL) 중 이 조 물질의 용액에 한 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응을 농축시키고, EtOAc(50mL)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 15mL), 포화된 NaHCO3(3 x 15mL), 물(1 x 15mL) 및 포화된 NaCl(2 x 15mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키 후, EtOAc를 사용한 실리카의 패드를 통해 여과하고, 세척하고, 오일로 농축하고, 조 물질을 MPLC로 정제하여(SiO2 0 --> 20% EtOAc 헥산 중 구배를 사용함) 브로모메틸 케톤을 회백색 고체로서 수득하였다(1.977g; 65%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.37 - 7.18 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 4H); GC-MS 226/228 ([M]+).
2-벤조일-4-옥소-6-페닐-헥산산 에틸 에스테르: 순수한 3-옥소-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(95%; 0.80mL; 4.4mmol)를 1.5분 동안 THF(4.4mL) 중 KO-t-Bu(1.0M THF 중; 4.40mL; 4.4mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 상기한 고체 브로모메틸 케톤(910mg; 4.0mmol)을 한개의 분획으로 첨가하였다. 추가로 2시간 후, 반응을 수성 시트르산으로 켄칭하였다. 유기 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거한 다음, 생성물을 EtOAc(25mL)로 추출하였다. 용액을 물(2 x 8mL), 및 포화된 NaCl(1 x 8mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc를 사용한 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 세척하고, 농축시키고, 생성물을 MPLC로 정제하여(0 --> 35% EtOAc 실리카 헥산 중 구배) 맑은 무색 액체를 수득하였다(1.199g; 97%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 7.6, 18.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112008030073421-PCT00057
(3-아미노-페녹시)-아세트산: (3-니트로-페녹시)-아세트산(1.978g; 10.0mmol)을 촉매적 수소화(10% Pd-C; 45psi H2)로 AcOH-EtOH-MeOH 중에 환원시키고, 이어서 규조토를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 아닐린을 수득하였다. LC-MS 168 ([M+H]+).
Figure 112008030073421-PCT00058
3-(4-니트로-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르: 순수한 AcCl(0.27mL; 3.8mmol)을 무수 MeOH(8.0mL) 중 3-(4-니트로-페녹시)-프로피온산(1.591g; 7.53mmol)의 현탁액으로 첨가하였다. ppt 후 용액이 형성되었다. 4℃에서 밤새 정치 시킨후, 생성물을 여과하여 백색 미세결정형 고체로서 수집하였다(1.316g; 78%). 모액은 HPLC에 의해 순수한 생성물을 함유한다. LC-MS 226 ([M+H]+).
3-(4-아미노-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르: 상기한 니트로아렌(1.597g; 7.1mmol)을 촉매적 수소화(10% Pd-C (50mg)로 10:1 순수한 EtOH:AcOH(22mL) H2 1atm하에서) 환원시켰다. 16시간 후, 반응을 농축시키고, EtOAc를 첨가하고, 반응물을 실리카의 패드를 통해 여과하고, 이어서, 포화된 NaHCO3, 50% 포화된 NaCl 및 포화된 NaCl로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc를 사용한 실리카를 통해 여과하고, 세척하고, 적갈색 액체로 농축시키고, 이는 방치하는 경우 고형화된다(1.316g; 95%). LC-MS 196 ([MH-H]+).
Figure 112008030073421-PCT00059
[메틸-(4-니트로-벤조일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르: 4-니트로-벤조일 클로라이드(1.396g; 7.52mmol), 메틸아미노-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.264g; 9.06mmol) 및 트리에틸-아민(2.40mL; 17.2mmol)을 DCM(35mL)에서 반응시켰다. 2일 후, 반응을 물(1 x 10mL), 1M HCl(2 x 10mL), 물 (1 x 10mL) 및 포화된 NaHCO3(2 x 10mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 10:1 DCM:i-PrOH를 갖는 실리카를 통해 여과하고, 세척하고, 농축시키고, 생성물을 MPLC로 정제하여(0 --> 10% i-PrOH 실리카 DCM 중 구배) 엷은 황색-오렌지색 고체(1.394g; 73%)를 로타머의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3; 주요한 로타머) δ 8.31 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
[(4-아미노-벤조일)-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스테르: 상기한 니트로아렌(136mg; 0.539mmol)을 촉매적 수소화(10% Pd-C AcOH(2mL) 중 H2 1atm하에서)로 환원시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 25시간 후, 반응을 여과하고(0.45μm), 그대로 사용하였다.
Figure 112008030073421-PCT00060
1-(3-카복시-페닐)-5-펜에틸-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산: 고체 NaOH(90mg; 2.3mmol)를 에틸렌 글리콜(2.0mL) 중 1-(3-카복시-페닐)-5-펜에틸-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르(157mg; 0.357mmol)의 용액에 160℃에서 첨가하였다. 1.6시간 후, 반응을 냉각시킨 다음, 1M HCl(5mL)로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc(3 x 3mL)로 추출하고, 이 용액을 물(3 x 3mL) 및 포화된 NaCl(2 x 3mL)으로 세척하였다. MgS04로 건조시킨 후, EtOAc를 사용한 실리카를 통해 여과하고, 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. LC-MS 412 ([M+H]+).
3-(2-펜에틸-5-페닐-피롤-1-일)-벤조산: TFA(5mL) 중 상기한 이산의 용액을 100℃에서 180초 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응을 농축시키고, EtOAc(8mL)를 첨가하고, 이를 물(2 x 2mL) 및 포화된 NaCl(2 x 2mL)로 세척하고; MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc를 사용한 실리카를 통해 여과하고, 세척하고, 농축하고 MPLC로 정제하여(0 --> 60% EtOAc 실리카 헥산 중 구배) 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(21mg). 1H NMR (CDCl3 + 3 액적 CD3OD) δ 8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.01 (m, HH), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 4H).
Figure 112008030073421-PCT00061
3-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페녹시]-프로피온산: THF(1.0mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.4mL) 중 3-[4-(2-메틸-3,5-디페닐-피롤-1-일)-페녹시]-프로피온산 메틸 에스테르(51mg; 0.12mmol) 및 LiOH(5.4mg; 0.23mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열시키고, 수성 시트르산로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출한 다음, 물 및 포화된 NaCl로 세척하고; MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc를 사용한 실리카를 통해 여과하고, 세척하고, 농축하고, MPLC로 정제하여(0 --> 100% EtOAc 실리카 헥산 중 구배) 생성물을 회색 고체로서 수득하였다(9mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 7H), 6.91 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 6: 선택된 실시예 화합물의 합성
일반적 반응식 및 하기 실시예에 제시된 전환 반응을 사용하여, 본 발명의 화합물을 하기 표 2에 명시된 출발 물질로부터 합성할 수 있다.
Figure 112008030073421-PCT00062
Figure 112008030073421-PCT00063
Figure 112008030073421-PCT00064
Figure 112008030073421-PCT00065
Figure 112008030073421-PCT00066
Figure 112008030073421-PCT00067
Figure 112008030073421-PCT00068
Figure 112008030073421-PCT00069
실시예 7: Biosource Elisa Kit(Camarillo, CA)에 의한 아밀로이드 베타의 측정
본 발명은 Aβ42 수준을 저하시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 화합물 및 조성물이 배양된 세포에서 Aβ의 수준을 조절할 수 있는지를 시험하기 위해, 샌드위치 효소-연관 면역 분석법(ELISA)을 분비된 Aβ(Aβ42 및/또는 Aβ40 수준)을 측정하기 위해 사용한다. 당해 실시예에서, 야생형 APP695를 발현하는 H4 세포를 웰당 200,000개 세포로 6 웰 플레이트에 접종하고, 하룻밤 동안 5% CO2 와 37℃에서 항온처리한다. 세포를 비히클(DMSO) 또는 1.25μM, 2.5μM, 5.0μM 및 lO.OμM(이 뿐만 아니라 바람직한 경우 다른 농도도 포함) 농도의 시험 화합물을 포함하는 1.5 ml의 배지로 24시간 또는 48시간 동안 처리한다. 처리된 세포로부터의 상청액을 에펜도르프(eppendorf) 튜브로 모으고 추가 분석을 위해 -80℃에서 동결시킨다.
아밀로이드 펩타이드 표준물을 재구성하고, 동결된 샘플을 해동시킨다. 샘플과 표준물은 적합한 희석제로 희석시키고 플레이트를 실험 세척 완충액(Working Wash Buffer)으로 4회 세척시키고 종이 타월에 두드려 건조시킨다. 웰당 100㎕의 펩타이드 표준물, 대조군, 및 분석될 샘플의 희석액을 부가한다. 플레이트는 2시간 동안 실온에서 오비탈 플레이트 진탕기(orbital plate shaker)에서 진탕시키면서 항온처리한다. 이어서, 플레이트를 실험 세척 완충액으로 4회 세척하고 종이 타월에 두드려 건조시킨다. 항체 탐지 용액(Detection Antibody Solution)을 용기에 붓고 웰당 100㎕의 항체 탐지 용액을 즉시 플레이트에 첨가한다. 플레이트는 2시간 동안 실온에서 진탕하면서 항온처리하고 실험 세척 완충액으로 4회 세척하고 종이 타월에 두드려 건조시킨다. 이어서 2차 항체 용액(Secondary Antibody Solution)을 용기에 붓고, 웰당 100㎕의 2차 항체 용액을 플레이트에 즉시 첨가한다. 플레이트를 2시간 동안 실온에서 진탕시키면서 항온처리하고 실험 세척 완충액으로 5회 세척하고, 종이 타월에 두드려 건조시킨다.
100㎕의 안정화된 크로모겐을 각각의 웰에 첨가하면, 웰의 액체가 청색이 되기 시작한다. 플레이트를 실온에서 암실에서 30분 동안 항온처리한다. 100㎕의 정지 용액(stop solution)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 서서히 두드려서 혼합시켜 청색에서 황색으로 용액을 변화시킨다. 각각의 웰의 흡광도를 각각 100㎕의 안정화된 크로모겐 및 정지 용액으로 구성된 크로모겐 블랭크(blank)에 대해 플레이트 판독기를 블랭크화하여 450 nm에서 측정한다. 플레이트를 정지 용액을 첨가하면서 2시간 이내에 측정한다. 표준물의 흡광도를 표준 농도에 대해 플롯팅하고 대조군 및 미지의 샘플의 농도를 계산한다.
실시예 8: Innogenetic ELISA Kit (Gent, Belgium)에 의한 아밀로이드 베타 펩타이드의 검출
본 발명은 Aβ42 수준을 저하시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 화합물 및 조성물이 Aβ 수준을 조절할 수 있는지를 시험하기 위해, 샌드위치 효소-연관 면역 검정(ELISA)을 분비된 Aβ42 및/또는 Aβ40 수준을 측정하기 위해 사용한다. 당해 실시예에서, 야생형 APP695를 발현하는 H4 세포를 웰당 200,000개 세포로 6 웰 플레이트에 접종하고, 하룻밤 동안 5% CO2 와 37℃에서 항온처리한다. 세포를 비히클(DMSO) 또는 1.25μM, 2.5μM, 5.0μM 및 1O.OμM 농도의 시험 화합물을 포함하는 1.5 ml의 배지로 24시간 또는 48시간 동안 처리한다. 처리된 세포로부터의 상청액을 에펜도르프 튜브로 모으고 추가 분석을 위해 -80℃에서 동결시킨다.
웰당 130㎕의 샘플, 표준물 및 블랭크를 96웰 폴리프로필렌 플레이트에 부가한다. 200㎕의 샘플, 표준물 및 블랭크를 항체-피복된 플레이트에 부가한다. 적절한 수의 스트립을 갖는 스트립-홀더를 상기 항체-피복된 플레이트에 적용하고, 스트립을 접착 밀봉제로 덮는다. 이어서, 플레이트를 3시간 동안 실온에서 오비탈 플레이트 진탕기에서 진탕시키면서 항온처리한다.
제1 항체 용액을 접합체 희석액(Conjugate Diluent) 1을 사용하여 1:100 비율로 제조한다. 항체-피복된 플레이트의 각 웰을 400㎕ 세척 용액으로 5회 세척하고, 100㎕의 제조된 제1 항체 용액을 각 웰에 부가한다. 스트립을 플레이트에 적용하고, 접착 밀봉제로 덮고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 오비탈 플레이트 진탕기에서 진탕시키면서 항온처리한다.
제2 항체(접합체 2) 용액을 접합체 희석액 2를 사용하여 1:100 비율로 제조한다. 항체-피복된 플레이트의 각 웰을 400㎕ 세척 용액으로 5회 세척하고, 100㎕의 제조된 제2 항체 용액을 각 웰에 부가한다. 스트립을 적용하고, 접착 밀봉제로 덮고, 플레이트를 30분 동안 실온에서 오비탈 플레이트 진탕기에서 진탕시키면서 항온처리한다. 이어서, 항체-피복된 플레이트의 각 웰을 400㎕ 세척 용액으로 5회 세척한다.
기질 용액을 기질을 HRP 기질 완충액으로 100배 희석시켜 제조한다. 100㎕의 제조된 용액을 항체-피복된 플레이트의 각 웰에 부가한다. 스트립을 적용하고, 접착 밀봉제로 덮고, 플레이트를 30분 동안 실온에서 항온처리한다. 100㎕ 정지 용액을 각 웰에 부가하여 반응을 정지시킨다. 스트립-홀더를 조심스럽게 두드려서 혼합시킨다. 판독기를 블랭크화하고, 각 웰 내의 용액의 흡광도를 450nm에서 판독한다. 표준물의 흡광도를 표준 농도에 대해 플롯팅하고 대조군 및 미지의 샘플의 농도를 계산한다.
실시예 9: Signet Laboratories(Dedham, MA)의 항체를 이용한 아밀로이드 베타 1-40(Aβ40)의 특이적 검출
분비된 Aβ40 수준을 또한 Signet Laboratories의 항체를 사용한 샌드위치 ELISA로 측정하였다. 전형적으로, Maxisorp 플레이트(Nalge Nunc International. Rochester, NY)를 제조업자에 의해 추천된 바와 같이 사람 아밀로이드 베타 단백질에 대해 지시된 마우스 모노클로날 항체(클론 6E10)(카탈로그 번호 9320-10; Signet Laboratories, Dedham, MA)로 피복시켰다. 샘플의 적절한 희석액을 항온처리하여 세포 배양 상청액으로부터의 아밀로이드 항원이 플레이트상에 포획되게 하였다. 결합된 아밀로이드 펩타이드 Aβ40 를 Aβ40에 대해 지시된 친화성 정제된 토끼 폴리클로날 항체(카탈로그 번호 9130-005; Signet Laboratories, Dedham, MA)와 함께 항온처리하여 검출하였다. 이어서, 결합된 항체의 양을 퍼옥시다제-접합된, 친화성 정제된 당나귀 항-토끼 IgG(카탈로그 번호 711-035-152; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)로 측정하였다. 일부 경우에, Aβ40에 대해 지시된 친화성 정제된 토끼 폴리클로날 항체를 바이오티닐화시켰다(카탈로그 번호 9133-005; Signet Laboratories, Dedham, MA). 이러한 경우에 결합된 항체는 서양고추냉이 퍼옥시다제(카탈로그 번호 RPN1231, Amersham Biosciences, GE Healthcare, Piscataway, NJ)와 접합된 스트렙타비딘으로 검출하였다. 두 경우 모두에서, 결합된 퍼옥시다제의 양은 QuantaBlu 형광성 퍼옥시다제 기질 키트(카탈로그 번호 15169; Pierce Biotechnology, Rockford, IL)로 측정하였다.
실시예 10: Signet Laboratories(Dedham, MA)의 항체를 이용한 아밀로이드 베타 1-40(Aβ42)의 특이적 검출
분비된 Aβ42 수준을 또한 Signet Laboratories의 항체를 사용한 샌드위치 ELISA로 측정하였다. 전형적으로, Maxisorp 플레이트(Nalge Nunc International. Rochester, NY)를 사람 아밀로이드 베타 단백질에 대해 지시된 마우스 모노클로날 항체(클론 6E10)(카탈로그 번호 9320-10; Signet Laboratories, Dedham, MA)를 제조업자에 의해 추천된 바와 같이 피복시켰다. 샘플의 적절한 희석액을 항온처리하여 세포 배양 상청액으로부터의 아밀로이드 항원이 플레이트상에 포획되게 하였다. 결합된 아밀로이드 펩타이드 Aβ42 를 Aβ42에 대해 지시된 친화성 정제된 토끼 폴리클로날 항체(카탈로그 번호 9136-005; Signet Laboratories, Dedham, MA)와 함께 항온처리하여 검출하였다. 이어서, 결합된 항체의 양을 퍼옥시다제-접합된, 친화성 정제된 당나귀 항-토끼 IgG(카탈로그 번호 711-035-152; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)로 측정하였다. 결합된 퍼옥시다제의 양은 QuantaBlu 형광성 퍼옥시다제 기질 키트(카탈로그 번호 15169; Pierce Biotechnology, Rockford, IL)로 측정하였다.
실시예 11 : 본 발명의 화합물에 의한 아밀로이드 베타 펩타이드 분비의 조절
아밀로이드 베타 펩타이드(Aβ40 및 Aβ42) 분비를 상기 실시예 4, 5, 6 및 7에 기술된 방법을 사용하여 조사하였다. 일반적으로, 분비의 억제%를 측정하기 위해, H4 시험 세포를 100μM 농도의 시험 화합물과 접촉시키고, H4 대조군 세포를 당해 화합물이 용해된 등가 용적의 용매(DMSO)와 접촉시켰다. 시험 세포 및 대조군 세포를 처리하고, 조건화된 세포 배양 배지를 24시간 또는 28시간에서 세포 배양물로부터 수거하고, 분비된 아밀로이드 펩타이드에 대해 검정하였다. 실험은 3회 반복 수행하였으며 Aβ40 및 Aβ42 분비의 억제%는 실험 샘플과 대조 샘플을 비교하여 측정하였다. IC50 값을 측정하기 위해, H4 세포를 약 1 μM 내지 약 100 μM 의 농도 범위(및 필요에 따라 더 높은 농도)에서 시험 화합물로 처리하고, 일치된 대조군 세포를 당해 화합물이 용해된 등가 용적의 용매(DMSO)와 접촉시켰다. 조건화된 세포 배양 배지를 24시간 또는 48시간에서 세포 배양물로부터 수거하고, 분비되 아밀로이드 펩타이드에 대해 검정하였다. 실험은 또한 일반적으로 3회 반복 수행하였고, Aβ40 및 Aβ42 분비의 IC50을, 표준 방법을 사용하여 실험 샘플과 대조 샘플을 비교함으로써 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 이러한 검정의 결과는 하기 표 3에 제시한다. 다수의 결과들이 보고되어 있는 화합물의 경우, 각각의 숫자는 검정의 독립적 세트의 결과를 나타낸다.
Figure 112008030073421-PCT00070
Figure 112008030073421-PCT00071
Figure 112008030073421-PCT00072
Figure 112008030073421-PCT00073
Figure 112008030073421-PCT00074
Figure 112008030073421-PCT00075
Figure 112008030073421-PCT00076
Figure 112008030073421-PCT00077
Figure 112008030073421-PCT00078
실시예 12: 신경보호 검정
본 발명은 신경세포의 사멸 또는 쇠태를 완화시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 신경독성으로부터 보호를 위한 본 발명의 조성물의 능력을 시험하기 위해, 성체 암컷 래트 (Sprague Dawley)를 수득하고, 복강내에 다양한 용량의 본 발명의 조성물을 주사한다. 동시에, 실험 동물에게 또한, 처리한 모든 래트의 후대상 및 후팽대 (PC/RS) 피질의 III 및 IV 층의 주요 피라미드 세포에서 급성 액포 형성으로 이루어지는 완전히 발달된 세포독성 반응을 항상 유도하는 것으로 밝혀진 MK-801 (0.5mg/kg)을 피하 투여하였다.
대조군 동물에게 실험 제제를 용해시키는데 이용한 액체 및 동일 용량의 MK-801 (0.5mg/kg 피하)을 투여한다. 당해 동물은 처리 4시간 후에 희생시키고 액포화 PC/RS 신경세포의 수를 뇌량이 중심선을 가로지르는 교차가 정지된 바로 뒷부분의 입꼬리(rostrocaudal) 수준(미골부에서 브레그마(bregma)까지 약 5.6mm)에서 뇌의 각 부분에서 계수한다. 독성 반응은 이 수준에서 최대 중등도에 접근하고 상이한 동물 사이에서 매우 차이가 거의 없다.
신경 독성의 감소 퍼센트를 특정 처리 그룹에서의 액포화 신경세포의 평균을 MK-801을 처리했지만 보호 제제는 처리하지 않은 대조군 동물의 액포화 신경세포의 평균으로 나누어 계산한다. 결과에서 1을 빼고 100을 곱하여 퍼센트를 계산한다. 선형 회귀 분석은 신뢰 한계를 정의하는 25번째 및 75번째 퍼센트로 ED50 (즉, 액포화 신경세포의 평균 수를 대조군 동물의 50% 수치까지 감소시키는 특정 화합물의 용량)을 측정하는데 이용될 수 있다.
실시예 13: Aβ42 수준 및 알츠하이머병에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 화합물을 이용한 동물 처리
Aβ42 및 AD의 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해, 동물을 당해 화합물로 처리하고 뇌에서 Aβ42 의 수준을 측정했다. "스웨덴" 돌연변이 (APP695NL)를 함유한 APP(695)를 과발현하는 3주령 TG2576 마우스가 이용되었다. "스웨덴" 돌연변이를 함유한 APP(695)를 과발현하는 마우스는 이들의 뇌에 높은 수준의 가용성 Aβ를 갖고 연령에 따른 기억 손상 및 플라크 (plaque)가 발생하여 Aβ42 및 AD의 수준에 대한 화합물의 효과를 시험하기에 적합하다. "실험군" TG25276 마우스는 화합물로 처리하고 "대조군" TG25276 마우스에는 처리하지 않았다. "실험군" 동물에 대한 SDS-가용성 Aβ40 및 Aβ42 의 뇌 수준을 ELISA를 이용하여 "대조군" 마우스와 비교한다. 감소된 Aβ42 수준을 갖는 실험군 마우스는 당해 화합물의 처리가 뇌의 Aβ42 대 Aβ40 의 비율을 감소시켜 아밀로이드 병리학을 억제할 수 있음을 나타냈다.
실시예 14: 기억 및 알츠하이머병에 대한 당해 화합물의 효과를 측정하기 위한 화합물을 이용한 동물 처리
본 발명은 AD의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 기억 및 AD에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 실험하기 위해, "스웨덴" 돌연변이 (APP695NL)를 함유한 APP(695)를 과발현하는 TG2576 마우스를 이용한다. "스웨덴" 돌연변이를 함유한 APP(695)를 과발현하는 TG2576 마우스는 연령에 따라 기억 손상 및 플라크가 발생하여 기억 및 AD에 대한 화합물의 효과를 시험하기에 적합하다. 당해 실험 화합물을 연령 그룹 1) 4 내지 5월령, 2) 6 내지 11월령, 3) 12 내지 18월령 및 4) 20 내지 25월령의 TG2576 마우스의 실험군에 2주동안 매일 투여한다. 상응하는 연령의 대조군 TG2576 마우스에는 당해 화합물을 투여하지 않았다. 그 후, 대조군 및 실험군 모두에게 마우스를 위해 변형된 버전의 모리스 (Morris) 수중 미로 (Morris, J. Neurosci. Methods 11:47-60 (1984))에서 기억 실험되었다. 수중 미로는 높이 40cm 및 직경 75cm의 금속 원형 욕조를 함유한다. 욕조의 벽은 특정 패턴의 고정된 배향 도표 또는 물체를 함유하는 선반을 갖는다. 욕조는 25cm 깊이의 실온의 물로 채워지고 탈출 플랫폼은 욕조의 북서쪽 사분면의 중앙의 고정된 위치에 25cm 깊이의 물의 0.5cm 밑에 숨겨져 있다. 실험군 및 대조군 마우스를 각 시도에서 마우스가 상이한 사분면에서 시작하는 4번의 시도로 이루어지는 매일 주기로 10일 동안 훈련시켰다. 마우스에게 욕조 중에서 탈출 플랫폼을 찾는데 60초의 시간을 준다. 60초 후에도 마우스가 탈출 플랫폼을 찾지 못하면, 탈출 플랫폼으로 안내한다. 그 후, 마우스가 30초 동안 탈출 플랫폼 상에서 쉬도록 하고 마우스가 플랫폼을 찾는데 걸린 시간을 기록한다. 플랫폼을 제거하고 마우스가 60초 동안 플랫폼을 찾도록 하는 탐침 시도를 4번째, 7번째 및 10번째 훈련일의 시도 마지막에 수행했다. 이전 시도에서 플랫폼이 있던 사분면에서 머무는 시간의 퍼센트를 계산했다.
훈련 시도에서, 실험군 마우스가 탈출 플랫폼에 이르는 시간을 상응하는 연령의 대조군 마우스가 걸리는 시간과 비교한다. 탐침 시험에서, 플랫폼이 전에 존재했던 사분면에서 실험군 마우스가 소비하는 시간의 비율을 대조군 마우스가 소비하는 시간의 비율과 비교한다. 훈련 시도에서 탈출 플랫폼의 더 빠른 위치 선정 및/또는 탐침 시도 동안에 미로의 이전 사분면에서 소비하는 시간 비율의 증가는 공간적 학습 및 기억의 지표이다. 기억 손실이 AD의 상징이므로, 대조군 마우스와 비교하여 더 나은 학습 및 기억을 갖는 실험군 마우스는, 당해 화합물이 AD 및/또는 이의 증상의 치료 또는 지연에 효과적일 수 있음을 나타낸다.
실시예 15: 화학식 I내지 VI의 화합물에 의한 MCI의 치료
화학식 I내지 VI의 치료학적 화합물을 사용하여, 당해 화합물 50mg을 함유하는 정제 및/또는 당해 화합물 50mg을 함유하는 경구 겔 캡슐제를 투여하여 MCI를 치료할 수 있다. 전형적 투여량은 1일 투여량으로서 활성 성분 50, 100, 300 또는 600 mg이다. 전형적 투여 계획은 매일 섭취된 화합물 100mg을 가질 수 있다(1일 2회 50mg). 다른 전형적 투여량은 1일 1회 섭취되는 화합물 50mg을 가질 수 있다. 이러한 투여량은 분할되거나 변형될 수 있으며 음식물과 함께 또는 음식물 없이 섭취될 수 있다.
실시예 16: 화학식 I내지 VI의 화합물에 의한 알츠하이머병의 치료
화학식 I 내지 VI의 화합물은 활성 성분 1 내지 200mg를 포함하는 정제 또는 활성 성분 1 내지 200mg를 포함하는 캡슐로 1일 1회 투여될 수 있다. 전형적으로, 경도 내지 중등도의 알츠하이머병의 치료를 위해서, 개인은 적합한 관찰결과의 조합을 통해 질환을 갖는 것으로 의사에 의해 진단된다. 경증 내지 중등도의 알츠하이머병의 가능성을 지시하는 기준의 하나는 MMSE 시험에서의 약 15 내지 약 26의 점수이다. 경증 내지 중등도의 알츠하이머병을 지시하는 또 다른 기준은 인지 기능의 저하이다. 당해 화합물은 또한 액체 투여 형태 또는 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여량은 또한 분할되거나 변경되거나, 음식물과 함께 또는 음식물 없이 섭취될 수 있다. 예를 들어, 200 mg의 용량은 2회의 100 mg 정제 또는 캡슐로 나누어질 수 있다.
질환의 단계에 따라, 화학식 I 내지 VI의 치료학적 화합물은 또한 액체, 캡슐, 또는 정제 용량 형태로 1일 1회 투여될 수 있고, 이 때 용량은 다양한 양(즉, 300 mg, 250 mg, 200 mg, 175 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 15 mg, 10 mg 및 1 mg)이다. 또한, 용량은 나누어지거나 변경되거나, 음식물과 함께 또는 음식물 없이 섭취될 수 있다. 용량은 알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료하는 다른 의약과 함께 치료하면서 섭취될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 내지 VI의 화합물은 오전에 100 mg의 활성 성분 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제(즉, 타크린(Cognex®), 도네페질 (Aricept®), 리바스티그민 (Exelon®), 및 갈란타민(Reminyl®)), 및/또는 NMDA 길항제(즉, 메만틴)을 포함하는 정제로 투여될 수 있다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제(및/또는 NMDA 길항제)의 양을 감소시켜서 이러한 화합물의 많은 용량과 관련된 반대의 부작용을 피하는 것이 바람직하다. 대안으로, 아세틸콜린 에스테라제 억제제(및/또는 NMDA 길항제)는 단일 투여 형태, 즉 액체, 정제, 캡슐 등으로 공동-제형화될 수 있다.
약 1 mg 내지 400 mg의 용량의 화학식 I 내지 VI의 화합물로 당해 실시예의 치료 계획에 의해 치료 중인 경도 내지 중등도의 알츠하이머병을 앓는 환자는 인지 기능의 저하(ADAS-cog 또는 CDR 박스의 합에 의해 측정된 것과 같은), 플라크 병리상태 및/또는 생화학적 질환 마커 진행의 완화를 경험할 수 있다.
실시예 17: 알츠하이머병의 예방
AD 증상의 개시 이전 또는 당해 질병의 개시 단계 직전에, AD에 대한 예방을 원하는 환자는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 VI의 치료학적 화합물로 치료될 수 있다. 예방을 원하는 이들은 검사가능한 질환 마커, 질병에 취약한 성질을 제공하는 유전자의 검출, 연령, 식이요법 또는 AD와 관련된 다른 질병과 같은 다른 인자를 모니터하여 평가될 수 있다. 환자는 또한 AD의 개시 및 이의 증상의 지연 또는 예방을 위해 NMDA 및 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 VI의 배합물로 처리될 수 있다.
AD에 대한 예방 또는 AD 증상의 악화의 예방을 원하는 환자는 AD 증상의 개시 또는 진행을 지연시키기에 충분한 양의 화학식 I 내지 VI의 치료학적 화합물로 처리될 수 있다. 예를 들어, 환자는 100mg의 화학식 I 내지 VI의 화합물로 1일 1회 처리될 수 있다. 다른 예방적 치료법은 50mg의 화학식 I 내지 VI의 화합물을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 이들 활성 성분의 이러한 양은 부작용을 줄이고/줄이거나 가장 치료학적인 이점 생산하기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 1일 2회의 25mg의 화학식 I 내지 VI의 치료학적 화합물이 활성 성분의 높은 수준의 사용과 관련된 부작용을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 예방적 치료는 또한, 예를 들어, 화학식 I 내지 VI의 화합물로 격일 또는 격주로 처리될 수 있다. 다른 예방적 치료법은, 제한되지는 않지만, 부작용 또는 독성 문제를 감소시키기 위해 화학식 I 내지 VI의 화합물을 4주마다 3주 동안, 또는 대안적인 개시/종료 일정에서의 수개월 동안 처리한 후 1달 동안 처리하지 않은 후, 수 개월 동안의 처리를 포함한다.
약 1mg 내지 400mg 용량의 화학식 I 내지 VI의 치료학적 화합물을 이용한 이러한 예의 예방적 용법이 진행되는 AD에 대한 예방을 원하거나 필요로 하는 환자는 AD의 개시를 감속 또는 지연시키거나 AD의 발생을 예방할 수 있다. 1일 1회 50mg의 화학식 I 내지 VI의 화합물의 약제학적 용량의 투여를 포함하는 저용량 예방 치료법을 이용하는 것이 유익할 수 있다.
명세서에서 기재한 모든 출판물 및 특허 출원은 본 발명과 관련된 당업자의 수준을 나타낸다. 각 개별 출판물 또는 특허 출원이 참조로서의 인용이 구체적으로 및 개별적으로 나타나면, 모든 출판물 및 특허 출원은 동일한 범위까지 본원의 참조로서 이용된다. 출판물 및 특허 출원의 언급은 이들이 본 출원 이전의 업계에서 허용될 필요는 없다.
상기 본 발명이 이해의 명확성의 목적을 위해 설명 및 실시예의 방식으로 어느 정도 상세하게 기술되었지만, 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음은 명백할 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112008030073421-PCT00079
    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 알콕시 또는 -(CH)qCO2R1O이고, 여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이 드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R3은, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이거나; R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R5는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이 드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나, -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R8은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R9는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R5 및 R8이 수소 원자이고, 화학식 II에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 II
    Figure 112008030073421-PCT00080
    상기 화학식 II에서,
    R2는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R3은, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이거나; R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하 이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나, -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R9는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 III
    Figure 112008030073421-PCT00081
    상기 화학식 III에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 알콕시 또는 -(CH)qCO2R1O이고, 여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이고;
    R3은, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이거나; R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거 나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R5는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나, -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의 해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R8은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R9 및 R12는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, R1, R5 및 R8이 수소 원자이고, 화학식 IV에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 IV
    Figure 112008030073421-PCT00082
    상기 화학식 IV에서,
    R3은, R2가 임의로 치환된 페닐인 경우, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이거나; R2가 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우, R3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐이며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나, -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R9 및 R12는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 V에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 V
    Figure 112008030073421-PCT00083
    상기 화학식 V에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 알콕시 또는 -(CH)qCO2R1O이고, 여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R5는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나, -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R8은 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R9 및 R12는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  6. 제5항에 있어서, R1, R5 및 R8이 수소 원자이고, 하기 화학식 VI에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 VI
    Figure 112008030073421-PCT00084
    상기 화학식 VI에서,
    R2는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸); 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH)qCO2R1O[여기서 R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, q는 0 내지 4의 정수이다]로부터 선택된 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R4는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;
    R6 및 R7 중 하나는 -(CH2)nCO2R11 또는 -O(CH2)nCO2R11[여기서, n은 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸)이다]이거나, -(CH2)mO(CH2)pCO2R11[여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고, R11은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다]이며; R6 및 R7 중 나머지 하나는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시이며;
    R9 및 R12는 수소 원자, 할로겐, 하이드록실, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 하이드록실 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 또는 이소부틸), C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -SH, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -NR2SO2R, -Si(R)3 또는 -OP(OR)3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 독립적인 페닐 치환체이고, 여기서 R은 각각의 경우에 동일하거나 상이하며, 독립 적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이거나, 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 R 그룹은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 치료법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 치료법이 세포에 의한 Aβ42 펩타이드의 분비를 감소시킴을 포함하는 화합물 또는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 세포에 의한 Aβ42 펩타이드의 분비를 감소시키는데 사용하기 위한 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 포유동물의 뇌에서 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 침착 또는 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 경도 인지 손상, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 또는 다운 증후군과 관련된 치매인 화합물 또는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병인 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 치료가 필요한 사람 환자를 확인하고;
    상기 환자에게 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 사람 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 침착 또는 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환을 치료하거나, 이의 개시를 지연시키거나, 이의 진행을 완화시키거나, 이의 증상을 역전시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 사람 환자의 뇌 속의 Aβ42 펩타이드를 포함하는 아밀로이드 플라크 또는 침착물의 침착 또는 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이 경도 인지 손상, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 또는 다운 증후군과 관련된 치매로부터 선택되는 방법.
  16. 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 상기 두 화합물을 화학식 III의 화합물을 형성시키는 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112008030073421-PCT00085
    화학식 VII
    Figure 112008030073421-PCT00086
    화학식 VIII
    Figure 112008030073421-PCT00087
    상기 화학식 III, VII 및 VIII에서,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 제3항에서 화학식 III에 대해 정의된 바와 같다.
  17. 화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 상기 두 화합물을 화학식 V의 화합물을 형성하는 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112008030073421-PCT00088
    화학식 IX
    Figure 112008030073421-PCT00089
    화학식 VIII
    Figure 112008030073421-PCT00090
    상기 화학식 V, IX 및 VIII에서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 제5항에서 화학식 V에 대해 정의한 바와 같다.
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