RU2774827C1 - Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе - Google Patents
Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774827C1 RU2774827C1 RU2021115731A RU2021115731A RU2774827C1 RU 2774827 C1 RU2774827 C1 RU 2774827C1 RU 2021115731 A RU2021115731 A RU 2021115731A RU 2021115731 A RU2021115731 A RU 2021115731A RU 2774827 C1 RU2774827 C1 RU 2774827C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ache
- amino acid
- acetylcholinesterase
- formula
- obtaining
- Prior art date
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 229940022698 Acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 15
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N β-Alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940078490 N,N-dimethylglycine Drugs 0.000 description 12
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine zwitterion Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylazaniumyl)propanoate Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 7
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 7
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N N-Butyl Isocyanide Chemical compound CCCC[N+]#[C-] FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- -1 2- (butylamino) -2-oxoethyl Chemical group 0.000 description 2
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imino-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3,4]thiadiazolo[3,4-a]pyridazin-3-one Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1N=C1N2CCCCN2C(=O)S1 UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVECRNHAOKVBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid Chemical compound CN(C)CC(O)=O.CN(C)CC(O)=O MVECRNHAOKVBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005524 ANTI-DEMENTIA DRUGS Drugs 0.000 description 1
- 229960004266 Acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N N-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001697 Physostigmine Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000002820 Sympathetic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Данное изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к способу получения производного на основе аминокислоты, охарактеризованного формулой (I), обладающего ингибиторной активностью в отношении ацетилхолинэстеразы (AChE). Способ включает взаимодействие соединений, охарактеризованных структурными формулами (II), (III), (IV) и (V), в присутствии метанола с последующей обработкой реакционной смеси последовательно хлороформом и насыщенным раствором NaHCO3. Дальнейшее выпаривание растворителя и очистка конечного продукта флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей дихлорметан (DCM)/МеОН при объемном соотношении растворителей 30:1, которая содержит 0,1 мас.% NH3, приводят к получению конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества. В указанных формулах R1 представляет собой бензил, н-пропил, R2 представляет собой н-бутил, циклогексил, n=1, 2. Изобретение относится также к ингибиторам ацетилхолинэстеразы (AChE), полученным указанным способом, которые обладают повышенной эффективностью ингибирования AChE. 2 н.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр., 42 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии получения лекарств, а именно, к применению нового модифицированного производного на основе аминокислот - N,N-диметил-глицина и N,N-диметил-β-аланина. Более конкретно, заявленное изобретение относится к области синтетически активных соединений и касается разработки нового модифицированного соединения - ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE), полученного в результате двойного метилирования с восстановительным аминированием глицина и β-аланина и проведением четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR). Ингибитор AChE в своей химической структуре содержит фрагмент быс-амида, который, как известно, проявляет ингибирующую активность в отношении AChE, и, потенциально, может обладать лекарственно устойчивым эффектом для лечения болезнь Альцгеймера.
Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером парасимпатической вегетативной нервной системы, как внутренний передатчик для симпатической нервной системы и конечным продуктом, выделяемым парасимпатической вегетативной нервной системой.
В центральной нервной системе ацетилхолин (Ach) влияет на пластичность и возбуждение не единообразно, а также играет ключевую роль в памяти и обучении и в повышении бдительности. Было показано, что дефицит ацетилхолина в мозге у людей приведет к болезни Альцгеймера и Паркинсона (БП) вследствие повреждения холинергической системы в головном мозге.
Все ранее предпринятые попытки использовать хлорид ацетилхолина в качестве холинергических стимуляторов не увенчались успехом. Было обнаружено, что он не обладает устойчивым эффектом из-за его слишком малой продолжительности действия за счет его быстрого гидролиза ферментом AChE и отсутствия специфичности.
Были синтезированы препараты, которые направлены на подавление активности AChE, как Донепезил [1], Ривастигмин [2], Галантамин [3], Такрин [4] и т.д.
Таким образом, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) сегодня можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и патогенетической, болезнь-модифицирующей терапии [5].
Однако, первые попытки применения «классического» ИАХЭ - физостигмина - при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы.
Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ингибитора АХЭ - препарата Такрина (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства [6, 7].
В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении Такрина даже на самых ранних стадиях дементного процесса [8].
Кроме того, Такрин оказался весьма гепатотоксичным препаратом, а также вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на ЦНС по сравнению с действием на АХЭ периферических органов. В связи с этим значительные ожидания связаны с внедрением в клиническую практику селективных ИАХЭ «нового поколения» - Донепезила, Ривастигмина и Талантами на.
Галантамин можно рассматривать не только с узкой точки зрения, как препарат для коррекции когнитивных нарушений, а как нейро- и геропротектор в широком смысле этого термина, тормозящий развитие возрастных изменений мозга, служащих фундаментом для последующего развития дементного процесса. Подобные свойства не характерны ни для одного из известных ИАХЭ, что повышает ценность Галантамина с клинико-фармакологических позиций как инструмента фармакотерапии деменций.
В то же время, доказательная база эффективности Галантамина при БА и СД уступает таковой для Донепезила и Ривастигмина вследствие ограниченного количества клинических испытаний данного препарата, проведенных в современном формате рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Хотя сегодня имеются достаточно убедительные свидетельства эффективности Галантамина в терапии БА [9, 10] и СД [11], следует отметить, что в целом сфера его клинического действия ограничена влиянием на когнитивные функции и не затрагивает психоэмоциональных и поведенческих расстройств. Это сужает возможности применения Галантамина при деменциях по сравнению с Ривастигмином, однако позволяет сопоставить их с таковыми для Донепезила. К тому же при применении галантамина достаточно часто встречаются такие побочные эффекты, как диспепсические расстройства, гипотензия и нарушения проводимости миокарда [12], что сужает возможности его практического применения и осложняет достижение комплайенса.
Таким образом, необходимо отметить, что сегодня препараты ИАХЭ остаются наиболее обоснованными и востребованными инструментами фармакотерапии деменций. Дальнейшее накопление мирового опыта применения данных средств у разных категорий пациентов с различными формами деменций и стадиями течения патологического процесса, изучение особенностей их клинико-фармакологических эффектов будет способствовать реальному прогрессу в борьбе с одной из важнейших форм патологии в современном обществе.
Принимая во внимание нехолинергические аспекты холинергического фермента AChE, их взаимосвязь с признаками болезни Альцгеймера и роль периферийного сайта AChE во всех этих функциях, выявляется перспективная мишень для разработки новых лекарственных средств, направленных против деменций. Периферийные или двухсайтовые ингибиторы AChE могут одновременно облегчить нарушение познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и, что еще более важно, избежать агрегации Р-амилоида, что представляет собой новый путь для замедления развития нейродегенеративного процесса.
Таким образом, лиганды, способные взаимодействовать одновременно с активными и периферийными сайтами, могли бы заключать в себе несколько преимуществ по сравнению с известными ингибиторами. С одной стороны, они должны значительно улучшить ингибирующую эффективность и, с другой стороны, они должны быть вовлечены в нейротропную активность.
В международной патентной публикации WO 03033489 А1, опубл. 24.04.2003 описаны производные пиперидина, имеющие ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу и на агрегацию бета-амилоида.
В международной патентной публикации WO 0117529 А1, опубл. 15.03.2001 раскрыты галогензамещенные производные такрина или бистакрина для лечения болезни Альцгеймера. Одна из подгрупп представляет остаток индола, соединенный с такрином через короткий линкер.
Статья Castro A.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 описывает несколько семейств ингибиторов AChE со сродством к периферийному и одновременно двум типам вышеуказанных сайтов, включая некоторые производные такрина.
Международная патентная публикация WO 2004032929 A3, опубл. 22.04.2004 раскрывает ингибиторы AChE со сродством одновременно к двум вышеопределенным сайтам (т.е. ингибиторы AChE двойного действия), содержащие остаток такрина, соединенный посредством линкера с определенными гетероциклами, такими как остаток такрина, инданона или тиадиазолидинона.
Недостатком известных технических решений является то, что заявленные в них химические структуры проявляют низкую ингибирующую способность, а также не содержат в своем составе пептидоподобную (бис-амид) структуру.
Данное изобретение касается нового семейства химических соединений, для получения новых модифицированных соединений, которые можно использовать в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE).
Задачей настоящего изобретения является получение нового химического соединения, обладающего повышенной эффективностью в ингибировании (AChE).
Технический результат - повышение эффективности ингибирования (AChE).
Технический результат достигается за счет получения новых производных аминокислот взаимодействием N,N-диметилглицина или N,N-диметил-β-аланина - химическая структура с формулой (II) с формальдегидом - структура с формулой (III), первичным амином - структура с формулой (IV) и изоцианидом - структура с формулой (V) путем четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR)c получением формулы I.
где R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1,2.
При этом, вышеуказанный синтез позволяет получать новые соединения: 1а - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(butylarmno)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide), lb - N-бензил-N-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино) пропанамид (N-benzyl-N-(2-(cyclohexylammo)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide), 1с - N-(2-(бутиламино)-2оксоэтил)-3-(диметиламино)-N-пропилпропанамид (N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanarnide), 1d - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-2-(диметиламино) ацетамид (N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2- (dimethylamino) acetamide), имеющие следующую формулу:
Описание общего принципа
Таким образом, изобретение относится к способу синтеза соединений 1а-Id, а также изучения их свойств в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы.
Для получения заявленного соединения, был проведен предварительный синтез, согласно которому было получено соединение, отвечающее формуле (II) и представляющее собой производное глицина или β-аланина, полученного двойным метилированием и дальнейшим восстановительным аминированием.
Далее был осуществлен синтез конечного продукта за счет реакции взаимодействия соединения, отвечающего формуле (II), параформальдегида, R1 амина и R2 цианида в реакции Ugi - 4CR с последующей обработкой реакционной смеси и выделением конечного продукта.
Полученный продукт был изучен на предмет ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы.
Донепезил был использован в качестве стандарта для сравнения результатов ингибирующего действия с ним, что показано на диаграммах.
Дополнительные варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения, а также структура и работа различных вариантов осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые рисунки и фигуры.
Используемые здесь термины имеют указанные значения
Термин «n-alkyl» относится к алкильной группе и представляет собой н-бутил или n-пропил, который присоединен к фрагменту исходной молекулы через атом азота.
Термин «alkylamine» представляет собой радикал, в котором одна или несколько аминогрупп замещают атом водорода в алкильном радикале.
Используемые здесь термины «benzyl» относятся к бензильному радикалу.
Используемый здесь термин «carbonyl» означает группу -С (О)-.
Используемый здесь термин «саrbоху» относится к -С (О) ОН или соответствующему «карбоксилатному» аниону, например, в соли карбоновой кислоты.
Термин «cyanide», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к -CN.
Термин «ester», относится к фрагменту, включающему сложноэфирную группу.
Термин DCM относится к дихлорметану, DMSO относится к диметилсульфоксиду и МеОН относится к метанолу.
Термин «amino-component», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к аминосодержащему фрагменту.
Термин «аminо acid» относится к аминокислоте глицину или Р-аланину, из которых были получен соединения формулы (II).
Термин «amide» здесь относится к амидной группе.
Термин «aldehyde» относится к формальдегиду или параформальдегиду (раствор формальдегида в воде), который использовался в реакции Ugi - 4 CR.
Термин «isocyanide» относится к замещенному изоцианиду, включающему заместитель -циклогексил, или н-бутил.
Термин «ингибитор холинэстеразы» относится к соединениям, которые обладают способностью ингибировать этот фермент, который играет важную роль в гидролизе нейротранзиттера Ach.
Термин «нейродегенеративное расстройство» в контексте настоящего описания относится к любому заболеванию, нарушению, состоянию или симптому, характеризующимся структурной или функциональной потерей нейронов. Нейродегенеративные нарушения включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви и боковой амиотрофический склероз (БАС).
Термин «ESI-MS» - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением
Термин «HR-MS» - масс-спектрометрия высокого разрешения
Термин «ЯМР» - ядерный магнитный резонанс;
Термин «RT» - комнатная температура
Термин «ТСХ», тонкослойная хроматография.
Изобретение поясняется чертежами, рисунками и таблицами, где:
На Фиг. 1 показана общая формула I трех соединений (1a), (1b), (1с);
На Фиг. 2 показана формула II N,N-диметил β-аланин, где n=2 атома углерода (С);
На Фиг. 3 показана формула III формальдегид;
На Фиг. 4 показана формула IV первичный амин, где R1 представляет собой бензил или п-алкил;
На Фиг. 5 показана формула V n-алкилизоцианида, R2 представляет собой n-алкил или циклогексил;
На Фиг. 6 - структурные формулы соединений;
На Фиг. 7 - принципиальный метод синтеза получения формулы 1 (Схема I);
На Фиг. 8 - синтез N,N-диметил-β-аланина;
На Фиг. 9 - ESI-HRMS для N,N-диметил-β-аланина;
На Фиг. 10 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для N, N-диметил-β-аланина;
На Фиг. 11 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-J6) для N, N-диметил-β-аланина;
На Фиг. 12 - синтез структурную формулу соединения (1а), где В - Ugi -4 CR реакция;
На Фиг. 13 - ESI-HRMS для 1а;
На Фиг. 14 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1a;
На Фиг. 15 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1a;
На Фиг. 16 - синтез структурную формулу соединения (1b), где В -Ugi_peaкция;
На Фиг. 17 - ESI-HRMS для 1b;
На Фиг. 18 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-в6) для 1b;
На Фиг. 19 - 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1b;
На Фиг. 20 - синтез структурную формулу соединения (1с), где В -Ugi_peaкция;
На Фиг. 21 - ESI-HRMS для 1с;
На Фиг. 22 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1c;
На Фиг. 23 - I3C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1c;
На Фиг. 24 - результаты испытаний в разных концентрациях (1a), (1b) и (1с);
На Фиг. 25 - результаты испытаний в разных концентрациях (1a), (1b) и (1с);
На Фиг. 26 показана общая формула I соединения (1d);
На Фиг. 27 показана формула II N,N-диметилглицин;
На Фиг. 28 показана формула III формальдегид;
На Фиг. 29 показана формула IV первичный амин, где R1 представляет собой бензил;
На Фиг. 30 показана формула V п-алкилизоцианида, где R2 представляет собой n-бутил;
На Фиг. 31 - структурная формула соединения;
На Фиг. 32 - принципиальный метод синтеза получения формулы 1 (Схема II);
На Фиг. 33 - синтез N,N-диметилглицина;
На Фиг. 34 - ESI-HRMS для N,N-диметилглицина;
На Фиг. 35 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для N,N-диметилглицина;
На Фиг. 36 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для N,N-диметилглицина;
На Фиг. 37 - синтез структурную формулу соединения (1d), где В - Ugi - 4 CR_peaкция;
На Фиг. 38 - ESI-HRMS для 1d;
На Фиг. 39 - 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1d;
На Фиг. 40 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1d;
На Фиг. 41 - результаты испытаний в разных концентрациях (1d);
На Фиг. 42 - результаты испытаний в разных концентрациях (1d).
Таблица 1. Результаты анализов всех композиций (la-1с), где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование, %, RA% - Относительная активность, %.
Таблица 2. Результаты испытаний на токсичность 1с.
Таблица 3. Результаты анализов композиции 1d, где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование, %, RA% - Относительная активность, %.
Таблица 4. Результаты испытаний на токсичность 1d.
Синтез нового ингибитора
На Фиг. 7 в схеме 1 описан четырехкомпонентый синтез получения соединения, отвечающего формуле (I) и представляющий собой взаимодействие производного аминокислот - глицина или β-аланина, формальдегида, R1 амина и R2 изоцианида.
Осуществление изобретения
Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть получено с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции.
Синтез соединения, являющегося предметом данного изобретения, может быть осуществлено в соответствии со схемой I- по стандартным методикам (Фиг. 7).
Операция способа:
Синтез N, N-диметил-β-аланина
Двойное метилирование путем восстановительного аминирования: в трехгорлой круглодонной колбе 10 ммоль аминокислоты β-аланина растворяют в 20 мл смеси вода / МеОН 1:1 (об/об). Добавляют 37 мас.% раствор формальдегида (1,62 мл, 22 ммоль) и Pd (С) (100 мг) и в присутствии H2 (г) суспензию перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 11 часов. Полученную смесь фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении до сухости, получая чистую диметиламинокислоту в виде расплывающегося желтоватого твердого вещества.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для N, N-диметил-β-аланина:
HR-MS m/z: 118.0875 [М+Н]+, calculated for C5H12NO2: 118.0868. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J=0.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 177.48, 56.48, 43.10, 31.81.
Пример 1. Способ синтез композиции (1a) по Ugi-4CR:
Реакция Ugi-4CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента (бензиламин) суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента - н-бутилизоцианид. и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об/об), содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.
Результаты HR-MS, Ш NMR и 13С NMR для 1а.
HR-MS m/z: 320.2400 [M+H]+, calcd for C18H30N3O2: 320.2338. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.97 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMS0-d6) δ 172.04, 171.85, 167.72, 137.69, 137.46, 128.62, 128.31, 127.57, 127.22, 126.93, 126.68, 54.95, 54.93, 51.58, 49.55, 48.99, 48.38, 45.10, 31.23, 31.10, 30.69, 30.53, 19.47, 13.64, 13.59.
Пример 2. Способ синтез композиции (1b) по Ugi-4CR:
Ugi-4CR_реакция: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента бензиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента циклогексилизоцианид и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об/об), содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1b.
HR-MS m/z: 346.2545 [М+Н]+, calcd for C20H32N3O2: 346.2495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ 172.02, 171.75, 166.84, 137.72, 137.47, 128.61, 128.30, 127.61, 127.21, 126.92, 126.72, 55.99, 54.90, 54.88, 51.55, 49.59, 49.08, 48.56, 48.22, 47.62, 47.46, 45.03, 45.01, 32.39, 32.28, 30.61, 30.43, 25.16, 25.13, 24.51, 24.42, 18.52.
Пример 3. Способ синтез композиции (1c) по Ugi-4 CR:
Реакция Ugi-4CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента - н-пропиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента - н-бутилизоцианид и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об/об), содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1с.
HR-MS m/z: 272.2401 [М+Н]+, calcd for C14H30N3O2: 272.2338. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s,3H), 1.51 (h, J=7.4 Hz, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3Н). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 171.49, 171.22, 168.19, 168.09, 55.16, 54.96, 50.24, 48.02, 45.22, 45.08, 38.18, 38.10, 31.27, 31.14, 30.65, 30.49, 21.32, 20.20, 19.47, 13.64, 13.59, 11.17, 10.95.
N,N-диметилглицин (N,N-dimethyl-Glycine) - промежуточный продукт полученный по схеме I (Фиг. 7) для синтеза соединения - (1d)- схемой II. (Фиг. 32)
На первом аспекте по схеме II (Фиг. 32) происходит синтез (N,N-dimethyl-Glycine), полученного двойным метилированием путем восстановительного аминирования. Затем на втором аспекте по схеме II (Фиг. 32) происходит взаимодействие этого интермедиата по реакции Ugi - 4 CR с получением формулы I.
Операция способа:
Синтез N,N-dimethyl glycine
Глицин (0,75 г, 10 ммоль) смешивают с раствором формальдегида (1,62 мл, 22 ммоль, 37 мас.%) и 100 мг Pd (С) в присутствии Н2 (г) с получением N, N-диметилглицина (1,03 г, 100 мас.%) в соответствии с процедурой А, описанной ниже.
Двойное метилирование путем восстановительного аминирования: в трехгорлой круглодонной колбе 10 ммоль аминокислоты растворяют в 20 мл смеси вода / МеОН 1:1 (об/об). Добавляют 37 мас.% раствор формальдегида в воде (1,62 мл, 22 ммоль) и Pd (С) (100 мг) и в присутствии Ш (г) суспензию перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 11 часов. Полученную смесь фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении до сухости, получая чистую диметиламинокислоту в виде расплывающегося желтоватого твердого вещества.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для N,N-dimethyl glycine:
HR-MS m/z: 104.0725 [M+H]+, calcd for C4H10NO2: 104.0712. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.63 (s, 2H), 2.90 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 169.84, 61.28, 44.19.
Пример 4. Способ синтез композиции (1d) по Ugi-4 CR:
Комбинация N,N-диметил-глицина (309 мг, 3 ммоль), параформальдегида (раствор формальдегида в воде) (90 мг, 3 ммоль), бензиламина (327 мкл, 3 ммоль) и н-бутилизоцианида (327 мкл, 3 ммоль) в реакции Ugi - 4 CR описанной выше, давала соединение 1d (439 мг, 48 мас.%) в виде желтого твердого вещества.
Реакция Ugi-4 CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента - бензиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (Глицин) и 3 ммоль изоцианидного компонента (н-бутилизоцианид) и смесь перемешивают 32 ч при комнатной температуре (КТ). Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН в объемном соотношении 30:1, содержащей 0,1 мас.% NH3 (раствор NH3 в воде), с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.
Результаты HR-MS, 1Н NMR и 13С NMR для 1d.
HR-MS m/z: 306.2258 [М+Н]+, calcd for C17H28N3O2: 306.2182. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.01, 169.79, 167.84, 167.45, 137.55, 137.36, 128.58, 128.38, 127.55, 127.23, 127.13, 127.03, 61.80, 61.69, 54.87, 51.21, 49.14, 48.83, 47.39, 45.12, 45.08, 38.19, 38.08, 31.18, 31.10, 19.46, 13.62, 13.59.
Ферментативные исследования
Для проведения испытаний заявленных структур в отношении способности ингибировать AChE использовали набор (K-197) для скрининга ингибиторов AChE - компании BioVision для выявления потенциальных ингибиторов активности AChE. Он использует способность активного фермента AChE человека гидролизовать предоставленный колориметрический субстрат, создавая желтый хромофор, который может быть обнаружен путем измерения оптической плотности при 412 нм. В присутствии мощного обратимого ингибитора AChE донепезила активность фермента подавляется, предотвращая образование хромофора. Набор для анализа адаптирован к 96-луночному формату и обеспечивает быстрый, простой и надежный тест для высокопроизводительного скрининга ингибиторов AChE. Измерение проводилось на приборе iMark™ Фотометр для микропланшетов - Компания Bio-Rad.
Соединение разбавили в буфере в разных концентрациях (1:1, 1:10 и т.д.).
Ниже приведен результат испытаний соединений на их способность ингибировать AChE.
Проблема разработки новых препаратов, оказывающих эффективное терапевтическое действие, остается актуальна. Лекарственные средства, которые используются, как правило, не всегда эффективны, зачастую приводят к различным побочным эффектам после длительного использования.
Работая в этом направлении, нами экспериментально были исследованы бактерицидные свойства для 1 с.
Согласно ГОСТ 32893-2014 Образец 1 с приводит к тушению свечения биосенсора по сравнению с контролем менее чем на 20%. Это свидетельствует о том, что образец 1с безвреден для человека.
Преимущество соединений в том, что они в своей структуре имеют бис-амиды, синтезированы путем многокомпонентной реакции (Ugi-4 CR), которая в отличие от других реакционных методов, дает пептидоподобную структуру, известную как бис-амиды или пептомеры, которые классифицируются как пептидомиметики и обладают многообещающими фармакологическими свойствами. Кроме того, реакция U-4CR является экономичной и экологически чистой, поскольку ее также можно проводить в воде в качестве растворителя. Реакция (Ugi-4 CR) считается ключевым этапом в синтезе многих природных продуктов.
Новое соединение (1d) синтезировано методами двойного метилирован и ия путем восстановительного аминирования и четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR), показало свое способность в подавлении активность AChE.
Ниже приведен результат испытаний на его способность ингибировать AChE.
Проблема разработки новых препаратов, оказывающих эффективное терапевтическое действие, остается актуальна. Лекарственные средства, которые используются, как правило, не всегда эффективны, зачастую приводят к различным побочным эффектам после длительного использования.
Работая в этом направлении, экспериментально были исследованы бактерицидные свойства для 1d.
Согласно ГОСТ 32893-2014 Образец 1d приводит к тушению свечения биосенсора по сравнению с контролем менее чем на 20%. Это свидетельствует о том, что образец 1d безвреден для человека.
Таким образом, преимущество соединений в том, что они в своей структуре имеет бис-амиды, синтезированные путем многокомпонентной реакции (Ugi-4 CR), которая в отличие от других реакционных методов, дает пептидоподобную структуру, известную как бис-амиды или пептомеры, которые классифицируются как пептидомиметики и обладают многообещающими фармакологическими свойствами. Кроме того, реакция U-4CR является экономичной и экологически чистой, поскольку ее также можно проводить в воде в качестве растворителя. Реакция (Ugi-4 CR) считается ключевым этапом в синтезе многих природных продуктов.
Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе.
Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе.
Список литературы:
1. https://go.drugbank.com/drugs/DB00843
2. https://go.drugbank.com/drugs/DB00989
3. https://go.drugbank.com/drugs/DB00674
4. https://go.drugbank.com/drugs/DB00382
5. Жариков Г.А., Калш Я.Б., Кшнхалов И.В. и др. Опыт применения арисепта (донепезила) в лечении болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение. - М.: Пульс, 2003. - С. 76-87.
6. Волошин П.В., Мiщенко Т.С., Дмитрiева О.В. Судинна деменщя // Мистецтво лшування. - 2004. - №5. - С. 36-40.
7. Burns A., Rossor М., Hecker J. et al. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial // Dementia Cognitive Geriatr. Disord. - 1999. -Vol. 10 - P. 237-244.
8. Мищенко T.C. Деменция - это не нозологическая форма, а синдром // HeftpoNews. - 2009. - №2/1. - С. 6-9.
9. Cummings J.L, Frank J.С, Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer's disease // Amer. Fam. Physician. - 2002. - Vol. 65. - P. 2525-2534.
10. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer's disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19. - P. 707-714.
11. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 388-397.
12. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. - Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. - 654 p.
Claims (10)
1. Способ получения производного на основе аминокислоты, охарактеризованного формулой (I), обладающего ингибиторной активностью в отношении ацетилхолинэстеразы (AChE),
включающий взаимодействие соединений, охарактеризованных структурными формулами (II), (III), (IV) и (V) соответственно,
где R1 представляет собой бензил, н-пропил,
R2 представляет собой н-бутил, циклогексил,
n=1, 2,
в присутствии метанола с последующей обработкой реакционной смеси последовательно хлороформом и насыщенным раствором NaHCO3 с дальнейшим выпариванием растворителя и очисткой конечного продукта флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей дихлорметан (DCM)/МеОН при объемном соотношении растворителей 30:1, содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.
2. Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE), полученный способом по п. 1.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2774827C1 true RU2774827C1 (ru) | 2022-06-23 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
RU2402545C2 (ru) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
RU2402545C2 (ru) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
A. CASTRO ET AL., Peripheral and Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors: Implications in treatment of Alzheimer Disease, MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2001, 1, pp. 267-272. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2344138C2 (ru) | Способ получения ингибиторов поли(адф-рибоза)полимераз | |
JP2005529953A (ja) | アスパルチルプロテアーゼインヒビター | |
KR20190016516A (ko) | 페닐 프로판아미드 유도체와 이를 제조하는 방법, 및 이를 약학적으로 사용하는 방법 | |
FR2866884A1 (fr) | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
WO2004082623A2 (en) | Substituted piperidine compounds | |
US6794510B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
JP5430559B2 (ja) | 新規ぺプチドデホルミラーゼ阻害化合物とその製造方法 | |
KR101179753B1 (ko) | 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물 | |
CA2529524A1 (en) | Substituted piperidine compounds and methods of their use | |
EP1462103A1 (en) | NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release | |
JP2009513697A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法 | |
RU2774827C1 (ru) | Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе | |
EP3597634A1 (en) | Oxygenated amino- or ammonium-containing sulfonic acid, phosphonic acid and carboxylic acid derivatives and their medical use | |
RU2779555C1 (ru) | Способ получения ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE) и ингибитор, полученный способом | |
WO2005000811A1 (en) | 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake | |
EP2177502A1 (en) | Compounds and their use | |
JP5253515B2 (ja) | 鎮痛剤としてのパーヒドロキノキサリン誘導体 | |
AU2006220097A1 (en) | Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT | |
US7772221B2 (en) | Diaminopropane derived macrocycles as inhibitors of β amyloid production | |
RU2786884C2 (ru) | Способ синтеза производного 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия | |
WO2018085263A1 (en) | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases | |
Garvey et al. | Synthesis and in vitro characterization of novel amino terminally modified oxotremorine derivatives for brain muscarinic receptors | |
JP6879993B2 (ja) | カルボニルストレス及び酸化ストレスに対して活性な、金属及び/又はフリーラジカルキレート化モチーフと会合する近接第1級ジアミン、並びにその使用 | |
ES2286240T3 (es) | Derivados sustituidos de propano-1,3-diamina y su utilizacion farmaceutoca de los mismos. | |
EP2189451A1 (en) | Benzamide derivatives, their preparation and uses in medicine thereof |