RU2774827C1 - Method for obtaining a new amino acid-based derivative and an acetylcholinesterase inhibitor (ache) based on it - Google Patents
Method for obtaining a new amino acid-based derivative and an acetylcholinesterase inhibitor (ache) based on it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774827C1 RU2774827C1 RU2021115731A RU2021115731A RU2774827C1 RU 2774827 C1 RU2774827 C1 RU 2774827C1 RU 2021115731 A RU2021115731 A RU 2021115731A RU 2021115731 A RU2021115731 A RU 2021115731A RU 2774827 C1 RU2774827 C1 RU 2774827C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ache
- amino acid
- acetylcholinesterase
- formula
- obtaining
- Prior art date
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 229940022698 Acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 15
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N β-Alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940078490 N,N-dimethylglycine Drugs 0.000 description 12
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine zwitterion Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylazaniumyl)propanoate Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 7
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 7
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N N-Butyl Isocyanide Chemical compound CCCC[N+]#[C-] FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- -1 2- (butylamino) -2-oxoethyl Chemical group 0.000 description 2
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imino-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3,4]thiadiazolo[3,4-a]pyridazin-3-one Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1N=C1N2CCCCN2C(=O)S1 UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVECRNHAOKVBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid Chemical compound CN(C)CC(O)=O.CN(C)CC(O)=O MVECRNHAOKVBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005524 ANTI-DEMENTIA DRUGS Drugs 0.000 description 1
- 229960004266 Acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N N-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001697 Physostigmine Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000002820 Sympathetic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Данное изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии получения лекарств, а именно, к применению нового модифицированного производного на основе аминокислот - N,N-диметил-глицина и N,N-диметил-β-аланина. Более конкретно, заявленное изобретение относится к области синтетически активных соединений и касается разработки нового модифицированного соединения - ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE), полученного в результате двойного метилирования с восстановительным аминированием глицина и β-аланина и проведением четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR). Ингибитор AChE в своей химической структуре содержит фрагмент быс-амида, который, как известно, проявляет ингибирующую активность в отношении AChE, и, потенциально, может обладать лекарственно устойчивым эффектом для лечения болезнь Альцгеймера.This invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and drug production technology, namely, to the use of a new modified derivative based on amino acids - N,N-dimethyl-glycine and N,N-dimethyl-β-alanine. More specifically, the claimed invention relates to the field of synthetically active compounds and concerns the development of a new modified compound - an inhibitor of acetylcholinesterase (AChE), obtained as a result of double methylation with reductive amination of glycine and β-alanine and carrying out a four-component reaction (Ugi-4 CR). The AChE inhibitor contains a bys-amide moiety in its chemical structure, which is known to exhibit inhibitory activity against AChE, and may potentially have a drug-resistant effect for the treatment of Alzheimer's disease.
Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером парасимпатической вегетативной нервной системы, как внутренний передатчик для симпатической нервной системы и конечным продуктом, выделяемым парасимпатической вегетативной нервной системой.Acetylcholine is the main neurotransmitter of the parasympathetic autonomic nervous system, as an internal transmitter for the sympathetic nervous system and the end product secreted by the parasympathetic autonomic nervous system.
В центральной нервной системе ацетилхолин (Ach) влияет на пластичность и возбуждение не единообразно, а также играет ключевую роль в памяти и обучении и в повышении бдительности. Было показано, что дефицит ацетилхолина в мозге у людей приведет к болезни Альцгеймера и Паркинсона (БП) вследствие повреждения холинергической системы в головном мозге.In the central nervous system, acetylcholine (Ach) affects plasticity and arousal in a non-uniform way, and also plays a key role in memory and learning and in increasing alertness. It has been shown that deficiency of acetylcholine in the brain in humans will lead to Alzheimer's and Parkinson's disease (PD) due to damage to the cholinergic system in the brain.
Все ранее предпринятые попытки использовать хлорид ацетилхолина в качестве холинергических стимуляторов не увенчались успехом. Было обнаружено, что он не обладает устойчивым эффектом из-за его слишком малой продолжительности действия за счет его быстрого гидролиза ферментом AChE и отсутствия специфичности.All previous attempts to use acetylcholine chloride as cholinergic stimulants have been unsuccessful. It was found not to have a sustained effect due to its too short duration of action due to its rapid hydrolysis by the AChE enzyme and lack of specificity.
Были синтезированы препараты, которые направлены на подавление активности AChE, как Донепезил [1], Ривастигмин [2], Галантамин [3], Такрин [4] и т.д.Drugs have been synthesized that are aimed at suppressing the activity of AChE, such as Donepezil [1], Rivastigmine [2], Galantamine [3], Tacrine [4], etc.
Таким образом, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) сегодня можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и патогенетической, болезнь-модифицирующей терапии [5].Thus, acetylcholinesterase inhibitors (AChE) today can be considered as preparations not only for substitution, but also for pathogenetic, disease-modifying therapy [5].
Однако, первые попытки применения «классического» ИАХЭ - физостигмина - при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы.However, the first attempts to use the "classic" ACEI - physostigmine - in AD did not lead to the expected results and, in addition, were accompanied by a number of serious side effects associated with hyperactivity of the cholinergic system.
Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ингибитора АХЭ - препарата Такрина (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства [6, 7].The results of the use of another AChE inhibitor, Tacrine (tetrahydroaminoacridine), looked more optimistic, indicating a positive effect of this drug on cognitive functions and behavioral disorders [6, 7].
В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении Такрина даже на самых ранних стадиях дементного процесса [8].At the same time, a number of studies have not noted any positive dynamics with the use of Tacrine even at the earliest stages of the dementia process [8].
Кроме того, Такрин оказался весьма гепатотоксичным препаратом, а также вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.In addition, Tacrine turned out to be a very hepatotoxic drug, and also caused disorders in the functions of the gastrointestinal tract (vomiting, diarrhea), which often led to the refusal of further treatment.
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на ЦНС по сравнению с действием на АХЭ периферических органов. В связи с этим значительные ожидания связаны с внедрением в клиническую практику селективных ИАХЭ «нового поколения» - Донепезила, Ривастигмина и Талантами на.In many respects, the lack of efficacy and side effects of the mentioned drugs may be associated with the lack of their selective effect on the central nervous system compared to the effect on the AChE of peripheral organs. In this regard, significant expectations are associated with the introduction into clinical practice of selective IAChE of the "new generation" - Donepezil, Rivastigmine and Talantamina.
Галантамин можно рассматривать не только с узкой точки зрения, как препарат для коррекции когнитивных нарушений, а как нейро- и геропротектор в широком смысле этого термина, тормозящий развитие возрастных изменений мозга, служащих фундаментом для последующего развития дементного процесса. Подобные свойства не характерны ни для одного из известных ИАХЭ, что повышает ценность Галантамина с клинико-фармакологических позиций как инструмента фармакотерапии деменций.Galantamine can be considered not only from a narrow point of view, as a drug for the correction of cognitive impairment, but as a neuro- and geroprotector in the broad sense of the term, inhibiting the development of age-related brain changes that serve as the foundation for the subsequent development of the dementia process. Such properties are not characteristic of any of the known ACEIs, which increases the value of Galantamine from the clinical and pharmacological standpoint as a tool for the pharmacotherapy of dementia.
В то же время, доказательная база эффективности Галантамина при БА и СД уступает таковой для Донепезила и Ривастигмина вследствие ограниченного количества клинических испытаний данного препарата, проведенных в современном формате рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Хотя сегодня имеются достаточно убедительные свидетельства эффективности Галантамина в терапии БА [9, 10] и СД [11], следует отметить, что в целом сфера его клинического действия ограничена влиянием на когнитивные функции и не затрагивает психоэмоциональных и поведенческих расстройств. Это сужает возможности применения Галантамина при деменциях по сравнению с Ривастигмином, однако позволяет сопоставить их с таковыми для Донепезила. К тому же при применении галантамина достаточно часто встречаются такие побочные эффекты, как диспепсические расстройства, гипотензия и нарушения проводимости миокарда [12], что сужает возможности его практического применения и осложняет достижение комплайенса.At the same time, the evidence base for the effectiveness of Galantamine in AD and DM is inferior to that for Donepezil and Rivastigmine due to the limited number of clinical trials of this drug conducted in the modern format of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Although today there is fairly convincing evidence of the effectiveness of Galantamine in the treatment of AD [9, 10] and DM [11], it should be noted that, in general, the scope of its clinical action is limited to the effect on cognitive functions and does not affect psycho-emotional and behavioral disorders. This narrows the possibilities of using Galantamine in dementia compared to Rivastigmine, but allows them to be compared with those for Donepezil. In addition, side effects such as dyspeptic disorders, hypotension, and myocardial conduction disturbances are quite common when using galanthamine [12], which narrows the possibilities of its practical use and complicates the achievement of compliance.
Таким образом, необходимо отметить, что сегодня препараты ИАХЭ остаются наиболее обоснованными и востребованными инструментами фармакотерапии деменций. Дальнейшее накопление мирового опыта применения данных средств у разных категорий пациентов с различными формами деменций и стадиями течения патологического процесса, изучение особенностей их клинико-фармакологических эффектов будет способствовать реальному прогрессу в борьбе с одной из важнейших форм патологии в современном обществе.Thus, it should be noted that today ACEI preparations remain the most reasonable and popular tools for the pharmacotherapy of dementia. Further accumulation of world experience in the use of these drugs in different categories of patients with various forms of dementia and stages of the course of the pathological process, the study of the features of their clinical and pharmacological effects will contribute to real progress in the fight against one of the most important forms of pathology in modern society.
Принимая во внимание нехолинергические аспекты холинергического фермента AChE, их взаимосвязь с признаками болезни Альцгеймера и роль периферийного сайта AChE во всех этих функциях, выявляется перспективная мишень для разработки новых лекарственных средств, направленных против деменций. Периферийные или двухсайтовые ингибиторы AChE могут одновременно облегчить нарушение познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и, что еще более важно, избежать агрегации Р-амилоида, что представляет собой новый путь для замедления развития нейродегенеративного процесса.Considering the non-cholinergic aspects of the cholinergic enzyme AChE, their relationship with the features of Alzheimer's disease, and the role of the peripheral AChE site in all these functions, a promising target for the development of new anti-dementia drugs is identified. Peripheral or two-site AChE inhibitors can simultaneously alleviate cognitive impairment in Alzheimer's patients and, more importantly, avoid amyloid-P aggregation, which represents a novel way to slow down the progression of the neurodegenerative process.
Таким образом, лиганды, способные взаимодействовать одновременно с активными и периферийными сайтами, могли бы заключать в себе несколько преимуществ по сравнению с известными ингибиторами. С одной стороны, они должны значительно улучшить ингибирующую эффективность и, с другой стороны, они должны быть вовлечены в нейротропную активность.Thus, ligands capable of interacting simultaneously with active and peripheral sites could offer several advantages over known inhibitors. On the one hand, they should significantly improve the inhibitory efficiency and, on the other hand, they should be involved in neurotropic activity.
В международной патентной публикации WO 03033489 А1, опубл. 24.04.2003 описаны производные пиперидина, имеющие ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу и на агрегацию бета-амилоида.In the international patent publication WO 03033489 A1, publ. On April 24, 2003, piperidine derivatives are described that have an inhibitory effect on acetylcholinesterase and beta-amyloid aggregation.
В международной патентной публикации WO 0117529 А1, опубл. 15.03.2001 раскрыты галогензамещенные производные такрина или бистакрина для лечения болезни Альцгеймера. Одна из подгрупп представляет остаток индола, соединенный с такрином через короткий линкер.In the international patent publication WO 0117529 A1, publ. On March 15, 2001, halogen-substituted derivatives of tacrine or bistacrine were disclosed for the treatment of Alzheimer's disease. One of the subgroups is an indole residue linked to tacrine via a short linker.
Статья Castro A.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 описывает несколько семейств ингибиторов AChE со сродством к периферийному и одновременно двум типам вышеуказанных сайтов, включая некоторые производные такрина.Article by Castro A.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 describes several families of AChE inhibitors with affinity for the peripheral and both types of the above sites, including some tacrine derivatives.
Международная патентная публикация WO 2004032929 A3, опубл. 22.04.2004 раскрывает ингибиторы AChE со сродством одновременно к двум вышеопределенным сайтам (т.е. ингибиторы AChE двойного действия), содержащие остаток такрина, соединенный посредством линкера с определенными гетероциклами, такими как остаток такрина, инданона или тиадиазолидинона.International patent publication WO 2004032929 A3, publ. 04/22/2004 discloses AChE inhibitors with affinity simultaneously for the above two sites (ie, dual action AChE inhibitors) containing a tacrine residue connected via a linker to certain heterocycles, such as a tacrine, indanone or thiadiazolidinone residue.
Недостатком известных технических решений является то, что заявленные в них химические структуры проявляют низкую ингибирующую способность, а также не содержат в своем составе пептидоподобную (бис-амид) структуру.The disadvantage of the known technical solutions is that the chemical structures claimed in them exhibit a low inhibitory ability, and also do not contain a peptide-like (bis-amide) structure.
Данное изобретение касается нового семейства химических соединений, для получения новых модифицированных соединений, которые можно использовать в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE).This invention relates to a new family of chemical compounds, to obtain new modified compounds that can be used as an inhibitor of acetylcholinesterase (AChE).
Задачей настоящего изобретения является получение нового химического соединения, обладающего повышенной эффективностью в ингибировании (AChE).The object of the present invention is to provide a new chemical compound with improved inhibitory efficiency (AChE).
Технический результат - повышение эффективности ингибирования (AChE).EFFECT: increased inhibition efficiency (AChE).
Технический результат достигается за счет получения новых производных аминокислот взаимодействием N,N-диметилглицина или N,N-диметил-β-аланина - химическая структура с формулой (II) с формальдегидом - структура с формулой (III), первичным амином - структура с формулой (IV) и изоцианидом - структура с формулой (V) путем четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR)c получением формулы I.The technical result is achieved by obtaining new amino acid derivatives by the interaction of N,N-dimethylglycine or N,N-dimethyl-β-alanine - a chemical structure with formula (II) with formaldehyde - a structure with formula (III), a primary amine - a structure with formula ( IV) and isocyanide - a structure with formula (V) by a four-component reaction (Ugi-4 CR) to obtain formula I.
где R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1,2.where R 1 represents benzyl, n-propyl; R 2 is - n-butyl, cyclohexyl, n=1.2.
При этом, вышеуказанный синтез позволяет получать новые соединения: 1а - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(butylarmno)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide), lb - N-бензил-N-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино) пропанамид (N-benzyl-N-(2-(cyclohexylammo)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide), 1с - N-(2-(бутиламино)-2оксоэтил)-3-(диметиламино)-N-пропилпропанамид (N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanarnide), 1d - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-2-(диметиламино) ацетамид (N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2- (dimethylamino) acetamide), имеющие следующую формулу:At the same time, the above synthesis makes it possible to obtain new compounds: 1a - N-benzyl-N- (2- (butylamino) -2-oxoethyl) -3- (dimethylamino) propanamide (N-benzyl-N- (2- (butylarmno) - 2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide), lb - N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide (N-benzyl-N-(2-( cyclohexylammo)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino) propanamide), 1c - N-(2-(butylamino)-2oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanamide (N-(2-(butylamino)-2 -oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanarnide), 1d - N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino)acetamide (N-benzyl-N-(2 -(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino) acetamide), having the following formula:
Описание общего принципаDescription of the general principle
Таким образом, изобретение относится к способу синтеза соединений 1а-Id, а также изучения их свойств в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы.Thus, the invention relates to a method for the synthesis of
Для получения заявленного соединения, был проведен предварительный синтез, согласно которому было получено соединение, отвечающее формуле (II) и представляющее собой производное глицина или β-аланина, полученного двойным метилированием и дальнейшим восстановительным аминированием.To obtain the claimed compound, a preliminary synthesis was carried out, according to which a compound corresponding to formula (II) was obtained, which is a derivative of glycine or β-alanine obtained by double methylation and further reductive amination.
Далее был осуществлен синтез конечного продукта за счет реакции взаимодействия соединения, отвечающего формуле (II), параформальдегида, R1 амина и R2 цианида в реакции Ugi - 4CR с последующей обработкой реакционной смеси и выделением конечного продукта.Next, the synthesis of the final product was carried out due to the reaction of the interaction of the compound corresponding to formula (II), paraformaldehyde, R 1 amine and R 2 cyanide in the Ugi - 4CR reaction, followed by processing the reaction mixture and isolating the final product.
Полученный продукт был изучен на предмет ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы.The resulting product was studied for inhibitory activity against acetylcholinesterase.
Донепезил был использован в качестве стандарта для сравнения результатов ингибирующего действия с ним, что показано на диаграммах.Donepezil was used as a standard to compare inhibitory results with donepezil as shown in the diagrams.
Дополнительные варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения, а также структура и работа различных вариантов осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые рисунки и фигуры.Additional embodiments, features and advantages of the present invention, as well as the structure and operation of various embodiments of the present invention are described in detail below with reference to the accompanying drawings and figures.
Используемые здесь термины имеют указанные значенияThe terms used here have the meanings indicated.
Термин «n-alkyl» относится к алкильной группе и представляет собой н-бутил или n-пропил, который присоединен к фрагменту исходной молекулы через атом азота.The term "n-alkyl" refers to an alkyl group and is n-butyl or n-propyl, which is attached to the fragment of the original molecule through a nitrogen atom.
Термин «alkylamine» представляет собой радикал, в котором одна или несколько аминогрупп замещают атом водорода в алкильном радикале.The term "alkylamine" is a radical in which one or more amino groups replace a hydrogen atom in an alkyl radical.
Используемые здесь термины «benzyl» относятся к бензильному радикалу.The terms "benzyl" as used herein refer to the benzyl radical.
Используемый здесь термин «carbonyl» означает группу -С (О)-.The term "carbonyl" as used herein means a -C(O)- group.
Используемый здесь термин «саrbоху» относится к -С (О) ОН или соответствующему «карбоксилатному» аниону, например, в соли карбоновой кислоты.The term "carboxy" as used herein refers to -C(O)OH or the corresponding "carboxylate" anion, for example in a carboxylic acid salt.
Термин «cyanide», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к -CN.The term "cyanide" as used herein, alone or in combination, refers to -CN.
Термин «ester», относится к фрагменту, включающему сложноэфирную группу.The term "ester" refers to a moiety containing an ester group.
Термин DCM относится к дихлорметану, DMSO относится к диметилсульфоксиду и МеОН относится к метанолу.The term DCM refers to dichloromethane, DMSO refers to dimethyl sulfoxide, and MeOH refers to methanol.
Термин «amino-component», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к аминосодержащему фрагменту.The term "amino-component" as used here, alone or in combination, refers to an amino-containing moiety.
Термин «аminо acid» относится к аминокислоте глицину или Р-аланину, из которых были получен соединения формулы (II).The term "amino acid" refers to the amino acid glycine or P-alanine from which the compounds of formula (II) were derived.
Термин «amide» здесь относится к амидной группе.The term "amide" here refers to the amide group.
Термин «aldehyde» относится к формальдегиду или параформальдегиду (раствор формальдегида в воде), который использовался в реакции Ugi - 4 CR.The term "aldehyde" refers to formaldehyde or paraformaldehyde (a solution of formaldehyde in water) which was used in the Ugi - 4 CR reaction.
Термин «isocyanide» относится к замещенному изоцианиду, включающему заместитель -циклогексил, или н-бутил.The term "isocyanide" refers to a substituted isocyanide containing a β-cyclohexyl or n-butyl substituent.
Термин «ингибитор холинэстеразы» относится к соединениям, которые обладают способностью ингибировать этот фермент, который играет важную роль в гидролизе нейротранзиттера Ach.The term "cholinesterase inhibitor" refers to compounds that have the ability to inhibit this enzyme, which plays an important role in the hydrolysis of the Ach neurotransmitter.
Термин «нейродегенеративное расстройство» в контексте настоящего описания относится к любому заболеванию, нарушению, состоянию или симптому, характеризующимся структурной или функциональной потерей нейронов. Нейродегенеративные нарушения включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви и боковой амиотрофический склероз (БАС).The term "neurodegenerative disorder" in the context of the present description refers to any disease, disorder, condition or symptom characterized by structural or functional loss of neurons. Neurodegenerative disorders include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Lewy body dementia, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Термин «ESI-MS» - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылениемThe term "ESI-MS" - electrospray ionization mass spectrometry
Термин «HR-MS» - масс-спектрометрия высокого разрешенияThe term "HR-MS" stands for High Resolution Mass Spectrometry
Термин «ЯМР» - ядерный магнитный резонанс;The term "NMR" - nuclear magnetic resonance;
Термин «RT» - комнатная температураThe term "RT" - room temperature
Термин «ТСХ», тонкослойная хроматография.The term "TLC", thin layer chromatography.
Изобретение поясняется чертежами, рисунками и таблицами, где:The invention is illustrated by drawings, drawings and tables, where:
На Фиг. 1 показана общая формула I трех соединений (1a), (1b), (1с);On FIG. 1 shows the general formula I of the three compounds (1a), (1b), (1c);
На Фиг. 2 показана формула II N,N-диметил β-аланин, где n=2 атома углерода (С);On FIG. 2 shows formula II N,N-dimethyl β-alanine, where n=2 carbon atoms (C);
На Фиг. 3 показана формула III формальдегид;On FIG. 3 shows formula III formaldehyde;
На Фиг. 4 показана формула IV первичный амин, где R1 представляет собой бензил или п-алкил;On FIG. 4 shows formula IV primary amine, where R 1 is benzyl or p-alkyl;
На Фиг. 5 показана формула V n-алкилизоцианида, R2 представляет собой n-алкил или циклогексил;On FIG. 5 shows the formula V of an n-alkyl isocyanide, R 2 is n-alkyl or cyclohexyl;
На Фиг. 6 - структурные формулы соединений;On FIG. 6 - structural formulas of compounds;
На Фиг. 7 - принципиальный метод синтеза получения формулы 1 (Схема I);On FIG. 7 - principle method of synthesis for obtaining formula 1 (Scheme I);
На Фиг. 8 - синтез N,N-диметил-β-аланина;On FIG. 8 - synthesis of N,N-dimethyl-β-alanine;
На Фиг. 9 - ESI-HRMS для N,N-диметил-β-аланина;On FIG. 9 - ESI-HRMS for N,N-dimethyl-β-alanine;
На Фиг. 10 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для N, N-диметил-β-аланина;On FIG. 10 - 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for N, N-dimethyl-β-alanine;
На Фиг. 11 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-J6) для N, N-диметил-β-аланина;On FIG. 11 - 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-J6) for N, N-dimethyl-β-alanine;
На Фиг. 12 - синтез структурную формулу соединения (1а), где В - Ugi -4 CR реакция;On FIG. 12 - synthesis of the structural formula of the compound (1a), where B - Ugi -4 CR reaction;
На Фиг. 13 - ESI-HRMS для 1а;On FIG. 13 - ESI-HRMS for 1a;
На Фиг. 14 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1a;On FIG. 14 - 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1a;
На Фиг. 15 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1a;On FIG. 15 - 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1a;
На Фиг. 16 - синтез структурную формулу соединения (1b), где В -Ugi_peaкция;On FIG. 16 - synthesis of the structural formula of the compound (1b), where B is Ugi_action;
На Фиг. 17 - ESI-HRMS для 1b;On FIG. 17 - ESI-HRMS for 1b;
На Фиг. 18 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-в6) для 1b;On FIG. 18 - 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-v6) for 1b;
На Фиг. 19 - 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1b;On FIG. 19 - 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1b;
На Фиг. 20 - синтез структурную формулу соединения (1с), где В -Ugi_peaкция;On FIG. 20 - synthesis of the structural formula of the compound (1c), where B is Ugi_action;
На Фиг. 21 - ESI-HRMS для 1с;On FIG. 21 - ESI-HRMS for 1s;
На Фиг. 22 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1c;On FIG. 22 - 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1c;
На Фиг. 23 - I3C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1c;On FIG. 23 - I3C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1c;
На Фиг. 24 - результаты испытаний в разных концентрациях (1a), (1b) и (1с);On FIG. 24 - results of tests in different concentrations (1a), (1b) and (1c);
На Фиг. 25 - результаты испытаний в разных концентрациях (1a), (1b) и (1с);On FIG. 25 - results of tests at different concentrations (1a), (1b) and (1c);
На Фиг. 26 показана общая формула I соединения (1d);On FIG. 26 shows the general formula I of compound (1d);
На Фиг. 27 показана формула II N,N-диметилглицин;On FIG. 27 shows formula II N,N-dimethylglycine;
На Фиг. 28 показана формула III формальдегид;On FIG. 28 shows formula III formaldehyde;
На Фиг. 29 показана формула IV первичный амин, где R1 представляет собой бензил;On FIG. 29 shows formula IV primary amine, where R 1 is benzyl;
На Фиг. 30 показана формула V п-алкилизоцианида, где R2 представляет собой n-бутил;On FIG. 30 shows formula V of p-alkyl isocyanide, where R 2 is n-butyl;
На Фиг. 31 - структурная формула соединения;On FIG. 31 - structural formula of the compound;
На Фиг. 32 - принципиальный метод синтеза получения формулы 1 (Схема II);On FIG. 32 - principle method of synthesis for obtaining formula 1 (Scheme II);
На Фиг. 33 - синтез N,N-диметилглицина;On FIG. 33 - synthesis of N,N-dimethylglycine;
На Фиг. 34 - ESI-HRMS для N,N-диметилглицина;On FIG. 34 - ESI-HRMS for N,N-dimethylglycine;
На Фиг. 35 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для N,N-диметилглицина;On FIG. 35 - 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for N,N-dimethylglycine;
На Фиг. 36 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для N,N-диметилглицина;On FIG. 36 - 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for N,N-dimethylglycine;
На Фиг. 37 - синтез структурную формулу соединения (1d), где В - Ugi - 4 CR_peaкция;On FIG. 37 - synthesis of the structural formula of the compound (1d), where B - Ugi - 4 CR_action;
На Фиг. 38 - ESI-HRMS для 1d;On FIG. 38 - ESI-HRMS for 1d;
На Фиг. 39 - 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1d;On FIG. 39 - 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1d;
На Фиг. 40 - 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1d;On FIG. 40 - 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1d;
На Фиг. 41 - результаты испытаний в разных концентрациях (1d);On FIG. 41 - results of tests in different concentrations (1d);
На Фиг. 42 - результаты испытаний в разных концентрациях (1d).On FIG. 42 - results of tests at different concentrations (1d).
Таблица 1. Результаты анализов всех композиций (la-1с), где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование, %, RA% - Относительная активность, %.Table 1. Results of analyzes of all compositions (la-1c), where DF - dilution factor, RI% - Relative inhibition, %, RA% - Relative activity, %.
Таблица 2. Результаты испытаний на токсичность 1с.Table 2. Results of 1c toxicity tests.
Таблица 3. Результаты анализов композиции 1d, где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование, %, RA% - Относительная активность, %.Table 3. Results of analyzes of
Таблица 4. Результаты испытаний на токсичность 1d.Table 4. Results of 1d toxicity tests.
Синтез нового ингибитораSynthesis of a new inhibitor
На Фиг. 7 в схеме 1 описан четырехкомпонентый синтез получения соединения, отвечающего формуле (I) и представляющий собой взаимодействие производного аминокислот - глицина или β-аланина, формальдегида, R1 амина и R2 изоцианида.On FIG. 7,
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть получено с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции.The compound that is the subject of the present invention can be obtained using the synthetic methods described below. The methods listed are not exhaustive and are subject to reasonable modifications. These reactions must be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction.
Синтез соединения, являющегося предметом данного изобретения, может быть осуществлено в соответствии со схемой I- по стандартным методикам (Фиг. 7).Synthesis of the compound that is the subject of this invention can be carried out in accordance with scheme I- according to standard procedures (Fig. 7).
Операция способа:Operation method:
Синтез N, N-диметил-β-аланинаSynthesis of N,N-dimethyl-β-alanine
Двойное метилирование путем восстановительного аминирования: в трехгорлой круглодонной колбе 10 ммоль аминокислоты β-аланина растворяют в 20 мл смеси вода / МеОН 1:1 (об/об). Добавляют 37 мас.% раствор формальдегида (1,62 мл, 22 ммоль) и Pd (С) (100 мг) и в присутствии H2 (г) суспензию перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 11 часов. Полученную смесь фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении до сухости, получая чистую диметиламинокислоту в виде расплывающегося желтоватого твердого вещества.Double methylation by reductive amination: In a three-necked round bottom flask, 10 mmol of the amino acid β-alanine is dissolved in 20 ml of a 1:1 (v/v) water/MeOH mixture. A 37 wt.% formaldehyde solution (1.62 ml, 22 mmol) and Pd (C) (100 mg) are added and in the presence of H 2 (g) the suspension is stirred at room temperature (RT) for 11 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure to dryness to give pure dimethylamino acid as a deliquescent yellowish solid.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для N, N-диметил-β-аланина:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for N,N-dimethyl-β-alanine:
HR-MS m/z: 118.0875 [М+Н]+, calculated for C5H12NO2: 118.0868. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J=0.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 177.48, 56.48, 43.10, 31.81.HR-MS m/z: 118.0875 [M+H]+, calculated for C5H12NO2: 118.0868. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J=0.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 177.48, 56.48, 43.10, 31.81.
Пример 1. Способ синтез композиции (1a) по Ugi-4CR:Example 1 Synthesis of composition (1a) by Ugi-4CR:
Реакция Ugi-4CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента (бензиламин) суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента - н-бутилизоцианид. и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об/об), содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4CR reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component (benzylamine) are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of a double-methylated amino acid (β-alanine) and 3 mmol of the isocyanide component, n-butyl isocyanide, are added. and the mixture is stirred 32 h at RT. The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO 3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture is dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and the solvent is evaporated. Purification was carried out by flash chromatography using a 30:1 (v/v) DCM/MeOH solvent mixture containing 0.1 wt% NH3 to give the final product as a pale yellow to white amorphous solid syrup.
Результаты HR-MS, Ш NMR и 13С NMR для 1а.Results of HR-MS, SH NMR and 13C NMR for 1a.
HR-MS m/z: 320.2400 [M+H]+, calcd for C18H30N3O2: 320.2338. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.97 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMS0-d6) δ 172.04, 171.85, 167.72, 137.69, 137.46, 128.62, 128.31, 127.57, 127.22, 126.93, 126.68, 54.95, 54.93, 51.58, 49.55, 48.99, 48.38, 45.10, 31.23, 31.10, 30.69, 30.53, 19.47, 13.64, 13.59.HR-MS m/z: 320.2400 [M+H]+, calcd for C18H30N3O2: 320.2338. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7.97 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 4.61 (s, 1H) , 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.44-1.29 (m , 2H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13c nmr (101 mhz, DMS0-D6) δ 172.04, 171.85, 167.72, 137.69, 137.46, 128.62, 128.31, 127.57, 127.22, 126.93, 126.68, 54.95, 54.93, 51.58, 49.55, 48.99, 48.38, 31. , 30.69, 30.53, 19.47, 13.64, 13.59.
Пример 2. Способ синтез композиции (1b) по Ugi-4CR:Example 2 Method for Synthesizing Composition (1b) by Ugi-4CR:
Ugi-4CR_реакция: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента бензиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента циклогексилизоцианид и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об/об), содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4CR_reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component of benzylamine are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of the double-methylated amino acid (β-alanine) and 3 mmol of the isocyanide component cyclohexyl isocyanide are added and the mixture is stirred for 32 hours at RT. The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. Purification was carried out by flash chromatography using a 30:1 (v/v) DCM/MeOH solvent mixture containing 0.1 wt% NH3 to give the final product as a pale yellow to white amorphous solid syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1b.HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for 1b.
HR-MS m/z: 346.2545 [М+Н]+, calcd for C20H32N3O2: 346.2495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ 172.02, 171.75, 166.84, 137.72, 137.47, 128.61, 128.30, 127.61, 127.21, 126.92, 126.72, 55.99, 54.90, 54.88, 51.55, 49.59, 49.08, 48.56, 48.22, 47.62, 47.46, 45.03, 45.01, 32.39, 32.28, 30.61, 30.43, 25.16, 25.13, 24.51, 24.42, 18.52.HR-MS m/z: 346.2545 [M+H]+, calcd for C20H32N3O2: 346.2495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (s, 1H) , 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.15 (s , 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 3H). 13c nmr (101 mhz, DMSO-D6) δ 172.02, 171.75, 166.84, 137.72, 137.47, 128.61, 128.30, 127.61, 127.21, 126.92, 126.72, 55.99, 54.90, 54.88, 51.55, 49.59, 49.08, 48.22, 49.08, 48.22, 49.08, 48.22 , 47.46, 45.03, 45.01, 32.39, 32.28, 30.61, 30.43, 25.16, 25.13, 24.51, 24.42, 18.52.
Пример 3. Способ синтез композиции (1c) по Ugi-4 CR:Example 3 Method for Synthesizing Composition (1c) by Ugi-4 CR:
Реакция Ugi-4CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента - н-пропиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента - н-бутилизоцианид и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об/об), содержащей 0,1 мас.% NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4CR reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component n-propylamine are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of a double-methylated amino acid (β-alanine) and 3 mmol of the isocyanide component, n-butyl isocyanide, are added and the mixture is stirred for 32 h at RT. The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. Purification was carried out by flash chromatography using a 30:1 (v/v) DCM/MeOH solvent mixture containing 0.1 wt% NH3 to give the final product as a pale yellow to white amorphous solid syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1с.HR-MS results, 1H NMR and 13C NMR for 1s.
HR-MS m/z: 272.2401 [М+Н]+, calcd for C14H30N3O2: 272.2338. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s,3H), 1.51 (h, J=7.4 Hz, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3Н). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 171.49, 171.22, 168.19, 168.09, 55.16, 54.96, 50.24, 48.02, 45.22, 45.08, 38.18, 38.10, 31.27, 31.14, 30.65, 30.49, 21.32, 20.20, 19.47, 13.64, 13.59, 11.17, 10.95.HR-MS m/z: 272.2401 [M+H]+, calcd for C14H30N3O2: 272.2338. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.27 -3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) , 2.10 (s,3H), 1.51 (h, J=7.4 Hz, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H), 0.78 (t , J=7.4 Hz, 3Н). 13c nmr (101 MHZ, DMSO-D6) δ 171.49, 171.22, 168.19, 168.09, 55.16, 54.96, 50.24, 48.02, 45.22, 45.08, 38.18, 38.10, 31.27, 31.14, 30.65, 30.49, 21.32, 20.20, 19.47, 13.64, 13.64, 13.47, 13.47, 13.47, 13.47, 13.3.47, 13.47, 13.47, 13. , 13.59, 11.17, 10.95.
N,N-диметилглицин (N,N-dimethyl-Glycine) - промежуточный продукт полученный по схеме I (Фиг. 7) для синтеза соединения - (1d)- схемой II. (Фиг. 32)N,N-dimethylglycine (N,N-dimethyl-Glycine) - an intermediate product obtained according to scheme I (Fig. 7) for the synthesis of the compound - (1d) - scheme II. (Fig. 32)
На первом аспекте по схеме II (Фиг. 32) происходит синтез (N,N-dimethyl-Glycine), полученного двойным метилированием путем восстановительного аминирования. Затем на втором аспекте по схеме II (Фиг. 32) происходит взаимодействие этого интермедиата по реакции Ugi - 4 CR с получением формулы I.In the first aspect of scheme II (Fig. 32) is the synthesis of (N,N-dimethyl-Glycine), obtained by double methylation by reductive amination. Then, in the second aspect, according to scheme II (Fig. 32), this intermediate is reacted according to the Ugi - 4 CR reaction to obtain formula I.
Операция способа:Operation method:
Синтез N,N-dimethyl glycineSynthesis of N,N-dimethylglycine
Глицин (0,75 г, 10 ммоль) смешивают с раствором формальдегида (1,62 мл, 22 ммоль, 37 мас.%) и 100 мг Pd (С) в присутствии Н2 (г) с получением N, N-диметилглицина (1,03 г, 100 мас.%) в соответствии с процедурой А, описанной ниже.Glycine (0.75 g, 10 mmol) is mixed with a solution of formaldehyde (1.62 ml, 22 mmol, 37 wt%) and 100 mg Pd (C) in the presence of H2 (g) to give N,N-dimethylglycine (1 .03 g, 100 wt%) according to procedure A below.
Двойное метилирование путем восстановительного аминирования: в трехгорлой круглодонной колбе 10 ммоль аминокислоты растворяют в 20 мл смеси вода / МеОН 1:1 (об/об). Добавляют 37 мас.% раствор формальдегида в воде (1,62 мл, 22 ммоль) и Pd (С) (100 мг) и в присутствии Ш (г) суспензию перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 11 часов. Полученную смесь фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении до сухости, получая чистую диметиламинокислоту в виде расплывающегося желтоватого твердого вещества.Double methylation by reductive amination: In a three-necked round bottom flask, 10 mmol amino acids are dissolved in 20 ml water/MeOH 1:1 (v/v). A 37 wt.% solution of formaldehyde in water (1.62 ml, 22 mmol) and Pd (C) (100 mg) is added and in the presence of W (g) the suspension is stirred at room temperature (RT) for 11 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure to dryness to give pure dimethylamino acid as a deliquescent yellowish solid.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для N,N-dimethyl glycine:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for N,N-dimethyl glycine:
HR-MS m/z: 104.0725 [M+H]+, calcd for C4H10NO2: 104.0712. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.63 (s, 2H), 2.90 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 169.84, 61.28, 44.19.HR-MS m/z: 104.0725 [M+H]+, calcd for C4H10NO2: 104.0712. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.63 (s, 2H), 2.90 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 169.84, 61.28, 44.19.
Пример 4. Способ синтез композиции (1d) по Ugi-4 CR:Example 4 Method for Synthesizing Composition (1d) by Ugi-4 CR:
Комбинация N,N-диметил-глицина (309 мг, 3 ммоль), параформальдегида (раствор формальдегида в воде) (90 мг, 3 ммоль), бензиламина (327 мкл, 3 ммоль) и н-бутилизоцианида (327 мкл, 3 ммоль) в реакции Ugi - 4 CR описанной выше, давала соединение 1d (439 мг, 48 мас.%) в виде желтого твердого вещества.Combination of N,N-dimethyl-glycine (309 mg, 3 mmol), paraformaldehyde (formaldehyde solution in water) (90 mg, 3 mmol), benzylamine (327 µl, 3 mmol) and n-butyl isocyanide (327 µl, 3 mmol) in the Ugi - 4 CR reaction described above gave
Реакция Ugi-4 CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента - бензиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (Глицин) и 3 ммоль изоцианидного компонента (н-бутилизоцианид) и смесь перемешивают 32 ч при комнатной температуре (КТ). Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 × 15 мл) и рассолом (2 × 15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН в объемном соотношении 30:1, содержащей 0,1 мас.% NH3 (раствор NH3 в воде), с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4 CR reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component - benzylamine are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of the double-methylated amino acid (Glycine) and 3 mmol of the isocyanide component (n-butyl isocyanide) are added and the mixture is stirred for 32 hours at room temperature (RT). The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. Purification was carried out by flash chromatography using a 30:1 v/v DCM/MeOH solvent mixture containing 0.1 wt% NH3 (NH3 solution in water) to give the final product as a pale yellow to white amorphous solid syrup. .
Результаты HR-MS, 1Н NMR и 13С NMR для 1d.HR-MS results, 1H NMR and 13C NMR for 1d.
HR-MS m/z: 306.2258 [М+Н]+, calcd for C17H28N3O2: 306.2182. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.01, 169.79, 167.84, 167.45, 137.55, 137.36, 128.58, 128.38, 127.55, 127.23, 127.13, 127.03, 61.80, 61.69, 54.87, 51.21, 49.14, 48.83, 47.39, 45.12, 45.08, 38.19, 38.08, 31.18, 31.10, 19.46, 13.62, 13.59.HR-MS m/z: 306.2258 [M+H]+, calcd for C17H28N3O2: 306.2182. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (s, 1H) , 4.44 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40-1.32 (m , 2H), 1.30–1.22 (m, 2H), 0.90–0.82 (m, 3H). 13c nmr (101 mhz, DMSO-D6) δ 170.01, 169.79, 167.84, 167.45, 137.55, 137.36, 128.58, 128.38, 127.55, 127.23, 127.13, 127.03, 61.80, 61.69, 54.87, 51.21, 49.14.4.39, 45.14.4.4.4, 45.4.4, 45.4.4, 45.4.4.39 , 45.08, 38.19, 38.08, 31.18, 31.10, 19.46, 13.62, 13.59.
Ферментативные исследованияEnzymatic Research
Для проведения испытаний заявленных структур в отношении способности ингибировать AChE использовали набор (K-197) для скрининга ингибиторов AChE - компании BioVision для выявления потенциальных ингибиторов активности AChE. Он использует способность активного фермента AChE человека гидролизовать предоставленный колориметрический субстрат, создавая желтый хромофор, который может быть обнаружен путем измерения оптической плотности при 412 нм. В присутствии мощного обратимого ингибитора AChE донепезила активность фермента подавляется, предотвращая образование хромофора. Набор для анализа адаптирован к 96-луночному формату и обеспечивает быстрый, простой и надежный тест для высокопроизводительного скрининга ингибиторов AChE. Измерение проводилось на приборе iMark™ Фотометр для микропланшетов - Компания Bio-Rad.BioVision's AChE Inhibitor Screening Kit (K-197) was used to test the claimed structures for their ability to inhibit AChE to identify potential inhibitors of AChE activity. It exploits the ability of the active human AChE enzyme to hydrolyze the provided colorimetric substrate, creating a yellow chromophore that can be detected by measuring absorbance at 412 nm. In the presence of the potent reversible AChE inhibitor donepezil, enzyme activity is inhibited, preventing chromophore formation. The assay kit is adapted to the 96-well format and provides a fast, simple and reliable assay for high throughput screening of AChE inhibitors. The measurement was performed on an iMark™ Microplate Photometer - Bio-Rad.
Соединение разбавили в буфере в разных концентрациях (1:1, 1:10 и т.д.).The compound was diluted in buffer at different concentrations (1:1, 1:10, etc.).
Ниже приведен результат испытаний соединений на их способность ингибировать AChE.Below is the result of testing the compounds for their ability to inhibit AChE.
Проблема разработки новых препаратов, оказывающих эффективное терапевтическое действие, остается актуальна. Лекарственные средства, которые используются, как правило, не всегда эффективны, зачастую приводят к различным побочным эффектам после длительного использования.The problem of developing new drugs that have an effective therapeutic effect remains relevant. The drugs that are used are usually not always effective, often leading to various side effects after prolonged use.
Работая в этом направлении, нами экспериментально были исследованы бактерицидные свойства для 1 с.Working in this direction, we experimentally investigated the bactericidal properties for 1 s.
Согласно ГОСТ 32893-2014 Образец 1 с приводит к тушению свечения биосенсора по сравнению с контролем менее чем на 20%. Это свидетельствует о том, что образец 1с безвреден для человека.According to GOST 32893-2014, Sample 1 s results in less than 20% quenching of the biosensor glow compared to the control. This indicates that
Преимущество соединений в том, что они в своей структуре имеют бис-амиды, синтезированы путем многокомпонентной реакции (Ugi-4 CR), которая в отличие от других реакционных методов, дает пептидоподобную структуру, известную как бис-амиды или пептомеры, которые классифицируются как пептидомиметики и обладают многообещающими фармакологическими свойствами. Кроме того, реакция U-4CR является экономичной и экологически чистой, поскольку ее также можно проводить в воде в качестве растворителя. Реакция (Ugi-4 CR) считается ключевым этапом в синтезе многих природных продуктов.The advantage of the compounds is that they have bis-amides in their structure, synthesized by a multicomponent reaction (Ugi-4 CR), which, unlike other reaction methods, gives a peptide-like structure known as bis-amides or peptomers, which are classified as peptidomimetic and have promising pharmacological properties. In addition, the U-4CR reaction is economical and environmentally friendly since it can also be carried out in water as a solvent. The reaction (Ugi-4 CR) is considered a key step in the synthesis of many natural products.
Новое соединение (1d) синтезировано методами двойного метилирован и ия путем восстановительного аминирования и четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR), показало свое способность в подавлении активность AChE.A new compound (1d) synthesized by double methylation and reductive amination and four-component reaction (Ugi-4 CR) showed its ability to suppress AChE activity.
Ниже приведен результат испытаний на его способность ингибировать AChE.Below is the test result for its ability to inhibit AChE.
Проблема разработки новых препаратов, оказывающих эффективное терапевтическое действие, остается актуальна. Лекарственные средства, которые используются, как правило, не всегда эффективны, зачастую приводят к различным побочным эффектам после длительного использования.The problem of developing new drugs that have an effective therapeutic effect remains relevant. The drugs that are used are usually not always effective, often leading to various side effects after prolonged use.
Работая в этом направлении, экспериментально были исследованы бактерицидные свойства для 1d.Working in this direction, the bactericidal properties of 1d were experimentally investigated.
Согласно ГОСТ 32893-2014 Образец 1d приводит к тушению свечения биосенсора по сравнению с контролем менее чем на 20%. Это свидетельствует о том, что образец 1d безвреден для человека.According to GOST 32893-2014,
Таким образом, преимущество соединений в том, что они в своей структуре имеет бис-амиды, синтезированные путем многокомпонентной реакции (Ugi-4 CR), которая в отличие от других реакционных методов, дает пептидоподобную структуру, известную как бис-амиды или пептомеры, которые классифицируются как пептидомиметики и обладают многообещающими фармакологическими свойствами. Кроме того, реакция U-4CR является экономичной и экологически чистой, поскольку ее также можно проводить в воде в качестве растворителя. Реакция (Ugi-4 CR) считается ключевым этапом в синтезе многих природных продуктов.Thus, the advantage of the compounds is that they have bis-amides in their structure, synthesized by a multicomponent reaction (Ugi-4 CR), which, unlike other reaction methods, gives a peptide-like structure known as bis-amides or peptomers, which are classified as peptidomimetics and have promising pharmacological properties. In addition, the U-4CR reaction is economical and environmentally friendly since it can also be carried out in water as a solvent. The reaction (Ugi-4 CR) is considered a key step in the synthesis of many natural products.
Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе.A method for obtaining a new derivative based on an amino acid and an inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) based on it.
Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе.A method for obtaining a new derivative based on an amino acid and an inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) based on it.
Список литературы:Bibliography:
1. https://go.drugbank.com/drugs/DB008431. https://go.drugbank.com/drugs/DB00843
2. https://go.drugbank.com/drugs/DB009892. https://go.drugbank.com/drugs/DB00989
3. https://go.drugbank.com/drugs/DB006743. https://go.drugbank.com/drugs/DB00674
4. https://go.drugbank.com/drugs/DB003824. https://go.drugbank.com/drugs/DB00382
5. Жариков Г.А., Калш Я.Б., Кшнхалов И.В. и др. Опыт применения арисепта (донепезила) в лечении болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение. - М.: Пульс, 2003. - С. 76-87.5. Zharikov G.A., Kalsh Ya.B., Kshnkhalov I.V. Experience in the use of Aricept (donepezil) in the treatment of Alzheimer's disease // Alzheimer's disease and aging. - M.: Pulse, 2003. - S. 76-87.
6. Волошин П.В., Мiщенко Т.С., Дмитрiева О.В. Судинна деменщя // Мистецтво лшування. - 2004. - №5. - С. 36-40.6. Voloshin P.V., Mishchenko T.S., Dmitrieva O.V. Sudinna demenschya // The art of lshuvannya. - 2004. - No. 5. - S. 36-40.
7. Burns A., Rossor М., Hecker J. et al. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial // Dementia Cognitive Geriatr. Disord. - 1999. -Vol. 10 - P. 237-244.7. Burns A., Rossor M., Hecker J. et al. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial // Dementia Cognitive Geriatr. Discord. - 1999. -Vol. 10 - P. 237-244.
8. Мищенко T.C. Деменция - это не нозологическая форма, а синдром // HeftpoNews. - 2009. - №2/1. - С. 6-9.8. Mishchenko T.C. Dementia is not a nosological form, but a syndrome // HeftpoNews. - 2009. - No. 2/1. - S. 6-9.
9. Cummings J.L, Frank J.С, Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer's disease // Amer. Fam. Physician. - 2002. - Vol. 65. - P. 2525-2534.9. Cummings J.L, Frank J.C, Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer's disease // Amer. fam. Physician. - 2002. - Vol. 65. - P. 2525-2534.
10. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer's disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19. - P. 707-714.10. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer's disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19. - P. 707-714.
11. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 388-397.11. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 388-397.
12. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. - Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. - 654 p.12. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. - Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. - 654 p.
Claims (10)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2774827C1 true RU2774827C1 (en) | 2022-06-23 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
| RU2402545C2 (en) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Tacrine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
| RU2402545C2 (en) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Tacrine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. CASTRO ET AL., Peripheral and Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors: Implications in treatment of Alzheimer Disease, MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2001, 1, pp. 267-272. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2344138C2 (en) | Poly(adp-ribose)polymerase inhibitor production method | |
| JP2005529953A (en) | Aspartyl protease inhibitor | |
| KR20190016516A (en) | Phenylpropanamide derivatives, a method for producing the same, and a method for using the same | |
| WO1995007886A1 (en) | 3-amino-5-carboxy-substituted piperidines and 3-amino-4-carboxy-substituted pyrrolidines as tachykinin antagonists | |
| FR2866884A1 (en) | New C-alkyl-piperidine-1-carboxylate derivatives and analogs, are fatty acid amidohydrolase inhibitors useful for treating e.g. pain, cancer or neurodegenerative, cardiovascular, inflammatory or allergic disease | |
| WO2004082623A2 (en) | Substituted piperidine compounds | |
| CN112321566A (en) | EGFR protein degradation agent and anti-tumor application thereof | |
| US6794510B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
| JP5430559B2 (en) | Novel peptide deformylase-inhibiting compound and method for producing the same | |
| KR101179753B1 (en) | Novel tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP1462103A1 (en) | NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release | |
| JP2009513697A (en) | Alkylcarbamoylnaphthalenyloxyoctenoylhydroxyamide derivative having inhibitory activity of histone deacetylase and process for producing the same | |
| RU2774827C1 (en) | Method for obtaining a new amino acid-based derivative and an acetylcholinesterase inhibitor (ache) based on it | |
| EP3597634A1 (en) | Oxygenated amino- or ammonium-containing sulfonic acid, phosphonic acid and carboxylic acid derivatives and their medical use | |
| RU2779555C1 (en) | METHOD FOR PRODUCING AN ACETYLCHOLINESTERASE (AChE) INHIBITOR AND INHIBITOR PRODUCED BY THE METHOD | |
| DE69201141T2 (en) | NMDA antagonists. | |
| Chen et al. | Structure-activity relationships in a series of 5-[(2, 5-dihydroxybenzyl) amino] salicylate inhibitors of EGF-receptor-associated tyrosine kinase: importance of additional hydrophobic aromatic interactions | |
| EP2177502A1 (en) | Compounds and their use | |
| JP5253515B2 (en) | Perhydroquinoxaline derivatives as analgesics | |
| WO2012025726A1 (en) | Novel Hybrid Compounds | |
| US7772221B2 (en) | Diaminopropane derived macrocycles as inhibitors of β amyloid production | |
| RU2786884C2 (en) | Method for synthesis of 2-carboxy-n,n,n-trimethylethanaminium derivative | |
| EP3534954A1 (en) | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases | |
| JP2008500985A (en) | Butyrylcholinesterase selective inhibitor | |
| EP2189451A1 (en) | Benzamide derivatives, their preparation and uses in medicine thereof |