RU2779555C1 - METHOD FOR PRODUCING AN ACETYLCHOLINESTERASE (AChE) INHIBITOR AND INHIBITOR PRODUCED BY THE METHOD - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING AN ACETYLCHOLINESTERASE (AChE) INHIBITOR AND INHIBITOR PRODUCED BY THE METHOD Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779555C1 RU2779555C1 RU2021115729A RU2021115729A RU2779555C1 RU 2779555 C1 RU2779555 C1 RU 2779555C1 RU 2021115729 A RU2021115729 A RU 2021115729A RU 2021115729 A RU2021115729 A RU 2021115729A RU 2779555 C1 RU2779555 C1 RU 2779555C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ache
- acetylcholinesterase
- nmr
- Prior art date
Links
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 229940022698 Acetylcholinesterase Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- -1 N-benzyl- N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamid Chemical compound 0.000 description 12
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-Alanine Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 10
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylazaniumyl)propanoate Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N N-Butyl Isocyanide Chemical compound CCCC[N+]#[C-] FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940078490 N,N-dimethylglycine Drugs 0.000 description 3
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine zwitterion Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N N-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 Acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001697 Physostigmine Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000002820 Sympathetic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Данное изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии получения лекарств, а именно к применению новых модифицированных производных 1а - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamid)e, 1b - N-бензил-N-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamide), 1c - N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)-N-пропилпропанамид (N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanamide), 1d - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-2-(диметиламино)ацетамид (1d, N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino)acetamide). Более конкретно, заявленное изобретение относится к области синтетически активных соединений и касается разработки новых соединений - ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE), полученных методом образования четвертичных аммониевых соединений (Quaternary Ammonium Formation). Ингибитор AChE в своей химической структуре содержит фрагмент бис-амида, который, как известно, проявляет ингибирующую активность в отношении AChE и холиновый фрагмент, и, потенциально, может обладать лекарственно устойчивыми эффектами для лечения болезнь Альцгеймера.This invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and drug technology, namely the use of new modified
Ацетилхолин является главным нейротрансмиттером парасимпатической вегетативной нервной системы, как внутренний передатчик для симпатической нервной системы и конечным продуктом, выделяемым парасимпатической вегетативной нервной системой.Acetylcholine is the main neurotransmitter of the parasympathetic autonomic nervous system, as an internal transmitter for the sympathetic nervous system and the end product secreted by the parasympathetic autonomic nervous system.
В центральной нервной системе ацетилхолин (Ach) влияет на пластичность и возбуждение не единообразно, а также играет ключевую роль в памяти и обучении и в повышении бдительности. Было показано, что дефицит ацетилхолина в мозге у людей приведет к болезни Альцгеймера и Паркинсона (БП) вследствие повреждения холинергической системы в головном мозге.In the central nervous system, acetylcholine (Ach) affects plasticity and arousal in a non-uniform way, and also plays a key role in memory and learning and in increasing alertness. It has been shown that deficiency of acetylcholine in the brain in humans will lead to Alzheimer's and Parkinson's disease (PD) due to damage to the cholinergic system in the brain.
Все ранее предпринятые попытки использовать хлорид ацетилхолина в качестве холинергических стимуляторов не увенчались успехом. Было обнаружено, что он не обладает устойчивым эффектом из-за его слишком малой продолжительности действия за счет его быстрого гидролиза ферментом AChE и отсутствия специфичности.All previous attempts to use acetylcholine chloride as cholinergic stimulants have been unsuccessful. It was found not to have a sustained effect due to its too short duration of action due to its rapid hydrolysis by the AChE enzyme and lack of specificity.
Были синтезированы препараты, которые направлены на подавление активности AChE, как Донепезил [1], Ривастигмин [2], Галантамин [3], Такрин [4] и т.д.Drugs have been synthesized that are aimed at suppressing the activity of AChE, such as Donepezil [1], Rivastigmine [2], Galantamine [3], Tacrine [4], etc.
Таким образом, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) сегодня можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и патогенетической, болезнь-модифицирующей терапии [5].Thus, acetylcholinesterase inhibitors (AChE) today can be considered as preparations not only for substitution, but also for pathogenetic, disease-modifying therapy [5].
Однако, первые попытки применения «классического» ИАХЭ - физостигмина - при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы.However, the first attempts to use the "classic" ACEI - physostigmine - in AD did not lead to the expected results and, in addition, were accompanied by a number of serious side effects associated with hyperactivity of the cholinergic system.
Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ингибитора АХЭ - препарата Такрина (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства [6, 7].More optimistic were the results of using another AChE inhibitor, Tacrine (tetrahydroaminoacridine), which showed a positive effect of this drug on cognitive functions and behavioral disorders [6, 7].
В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении Такрина даже на самых ранних стадиях дементного процесса [8].At the same time, a number of studies have not noted any positive dynamics with the use of Tacrine even at the earliest stages of the dementia process [8].
Кроме того, Такрин оказался весьма гепатотоксичным препаратом, а также вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.In addition, Tacrine turned out to be a very hepatotoxic drug, and also caused disorders in the functions of the gastrointestinal tract (vomiting, diarrhea), which often led to the refusal of further treatment.
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на ЦНС по сравнению с действием на АХЭ периферических органов. В связи с этим значительные ожидания связаны с внедрением в клиническую практику селективных ИАХЭ «нового поколения» - Донепезила, Ривастигмина и Галантамина.In many respects, the lack of efficacy and side effects of the mentioned drugs can be associated with the lack of their selective effect on the central nervous system compared to the effect on the AChE of peripheral organs. In this regard, significant expectations are associated with the introduction into clinical practice of selective IAChE of the "new generation" - Donepezil, Rivastigmine and Galantamine.
Галантамин можно рассматривать не только с узкой точки зрения, как препарат для коррекции когнитивных нарушений, а как нейро- и геропротектор в широком смысле этого термина, тормозящий развитие возрастных изменений мозга, служащих фундаментом для последующего развития дементного процесса. Подобные свойства не характерны ни для одного из известных ИАХЭ, что повышает ценность Галантамина с клинико-фармакологических позиций как инструмента фармакотерапии деменций.Galantamine can be considered not only from a narrow point of view, as a drug for the correction of cognitive impairment, but as a neuro- and geroprotector in the broad sense of the term, inhibiting the development of age-related brain changes that serve as the foundation for the subsequent development of the dementia process. Such properties are not characteristic of any of the known ACEIs, which increases the value of Galantamine from the clinical and pharmacological standpoint as a tool for the pharmacotherapy of dementia.
В то же время, доказательная база эффективности Галантамина при БА и СД уступает таковой для Донепезила и Ривастигмина вследствие ограниченного количества клинических испытаний данного препарата, проведенных в современном формате рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Хотя сегодня имеются достаточно убедительные свидетельства эффективности Галантамина в терапии БА [9, 10] и СД [11], следует отметить, что в целом сфера его клинического действия ограничена влиянием на когнитивные функции и не затрагивает психоэмоциональных и поведенческих расстройств. Это сужает возможности применения Галантамина при деменциях по сравнению с Ривастигмином, однако позволяет сопоставить их с таковыми для Донепезила. К тому же при применении галантамина достаточно часто встречаются такие побочные эффекты, как диспепсические расстройства, гипотензия и нарушения проводимости миокарда [12], что сужает возможности его практического применения и осложняет достижение комплайенса.At the same time, the evidence base for the effectiveness of Galantamine in AD and DM is inferior to that for Donepezil and Rivastigmine due to the limited number of clinical trials of this drug conducted in the modern format of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Although today there is fairly convincing evidence of the effectiveness of Galantamine in the treatment of AD [9, 10] and DM [11], it should be noted that, in general, the scope of its clinical action is limited to the effect on cognitive functions and does not affect psycho-emotional and behavioral disorders. This narrows the possibilities of using Galantamine in dementia compared to Rivastigmine, but allows them to be compared with those for Donepezil. In addition, side effects such as dyspeptic disorders, hypotension, and myocardial conduction disturbances are quite common when using galanthamine [12], which narrows the possibilities of its practical use and complicates the achievement of compliance.
Таким образом, необходимо отметить, что сегодня препараты ИАХЭ остаются наиболее обоснованными и востребованными инструментами фармакотерапии деменций. Дальнейшее накопление мирового опыта применения данных средств у разных категорий пациентов с различными формами деменций и стадиями течения патологического процесса, изучение особенностей их клинико-фармакологических эффектов будет способствовать реальному прогрессу в борьбе с одной из важнейших форм патологии в современном обществе.Thus, it should be noted that today ACEI preparations remain the most reasonable and popular tools for the pharmacotherapy of dementia. Further accumulation of world experience in the use of these drugs in different categories of patients with various forms of dementia and stages of the course of the pathological process, the study of the features of their clinical and pharmacological effects will contribute to real progress in the fight against one of the most important forms of pathology in modern society.
Принимая во внимание нехолинергические аспекты холинергического фермента AChE, их взаимосвязь с признаками болезни Альцгеймера и роль периферийного сайта AChE во всех этих функциях, выявляется перспективная мишень для разработки новых лекарственных средств, направленных против деменций. Периферийные или двухсайтовые ингибиторы AChE могут одновременно облегчить нарушение познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и, что еще более важно, избежать агрегации β-амилоида, что представляет собой новый путь для замедления развития нейродегенеративного процесса.Considering the non-cholinergic aspects of the cholinergic enzyme AChE, their relationship with the features of Alzheimer's disease, and the role of the peripheral site of AChE in all these functions, a promising target for the development of new drugs against dementias is identified. Peripheral or two-site AChE inhibitors can both alleviate cognitive impairment in patients suffering from Alzheimer's disease and, more importantly, avoid β-amyloid aggregation, which represents a new way to slow the development of the neurodegenerative process.
Таким образом, лиганды, способные взаимодействовать одновременно с активными и периферийными сайтами, могли бы заключать в себе несколько преимуществ по сравнению с известными ингибиторами. С одной стороны, они должны значительно улучшить ингибирующую эффективность, и, с другой стороны, они должны быть вовлечены в нейротропную активность.Thus, ligands capable of interacting simultaneously with active and peripheral sites could offer several advantages over known inhibitors. On the one hand, they should significantly improve the inhibitory efficiency, and, on the other hand, they should be involved in neurotropic activity.
В международной патентной публикации WO 03033489 А1, опубл. 24.04.2003 описаны производные пиперидина, имеющие ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу и на агрегацию бета-амилоида.In the international patent publication WO 03033489 A1, publ. On April 24, 2003, piperidine derivatives are described that have an inhibitory effect on acetylcholinesterase and beta-amyloid aggregation.
В международной патентной публикации WO 0117529 А1, опубл. 15.03.2001 раскрыты галогензамещенные производные такрина или бистакрина для лечения болезни Альцгеймера. Одна из подгрупп представляет остаток индола, соединенный с такрином через короткий линкер.In the international patent publication WO 0117529 A1, publ. On March 15, 2001, halogen-substituted derivatives of tacrine or bistacrine were disclosed for the treatment of Alzheimer's disease. One of the subgroups is an indole residue linked to tacrine via a short linker.
Castro Α.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 описывает несколько семейств ингибиторов AChE со сродством к периферийному и одновременно двум типам вышеуказанных сайтов, включая некоторые производные такрина.Castro A.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 describes several families of AChE inhibitors with affinity for the peripheral and both types of the above sites, including some tacrine derivatives.
Международная патентная публикация WO 2004032929 A3, опубл. 22.04.2004 раскрывает ингибиторы AChE со сродством одновременно к двум вышеопределенным сайтам (т.е., ингибиторы AChE двойного действия), содержащие остаток такрина, соединенный посредством линкера с определенными гетероциклами, такими как остаток такрина, инданона или тиадиазолидинона.International patent publication WO 2004032929 A3, publ. 04/22/2004 discloses AChE inhibitors with affinity simultaneously for the above two sites (i.e., dual acting AChE inhibitors) containing a tacrine residue connected via a linker to certain heterocycles, such as a tacrine, indanone or thiadiazolidinone residue.
Недостатком известных технических решений является то, что заявленные в них химические структуры проявляют низкую ингибирующую способность, а также не содержат в своем составе пептидоподобную (бис-амид) структуру и холиновый фрагмент.The disadvantage of the known technical solutions is that the chemical structures claimed in them exhibit a low inhibitory ability, and also do not contain a peptide-like (bis-amide) structure and a choline fragment.
Данное изобретение касается нового семейства химических соединений, для получения новых соединений, которые можно использовать в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE).This invention relates to a new family of chemical compounds, to obtain new compounds that can be used as an inhibitor of acetylcholinesterase (AChE).
Задачей настоящего изобретения является получение нового химического соединения, обладающего повышенной эффективностью в ингибировании (AChE).The object of the present invention is to provide a new chemical compound with improved inhibitory efficiency (AChE).
Технический результат - повышение эффективности ингибирования (AChE).EFFECT: increased inhibition efficiency (AChE).
Технический результат достигается получением новых производных композиций за счет взаимодействия новых модифицированных производных соединений продуктов Ugi 1a - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamid)e, 1b - N-бензил-N-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamide), 1c - N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)-N-пропилпропанамид (N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylammo)-N-propylpropanarmd 1d - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-2-(диметиламино)ацетамид (1d, N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino)acetamide) - химическая структура с формулой (II) с Диметилсульфатом - структура с формулой (III) и Ацетоном - структура с формулой (IV) методом образования четвертичных аммониевых соединений с получением формулы IThe technical result is achieved by obtaining new derivative compositions due to the interaction of new modified derivative compounds of
где R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1, 2.where R 1 represents benzyl, n-propyl; R 2 is - n-butyl, cyclohexyl, n=1, 2.
где R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1, 2.where R1 is benzyl, n-propyl; R2 is - n-butyl, cyclohexyl, n=1, 2.
Технический результат продуктов Ugi - химическая структура с формулой (I) достигается за счет получения новых производных аминокислот взаимодействием Ν,Ν-диметил глицина или Ν,Ν-диметил β-аланина - химическая структура с формулой (II) с формальдегидом - структура с формулой (III), первичным амином - структура с формулой (IV) и изоцианидом - структура с формулой (V) путем четырехкомпонентной реакции (Ugi-4 CR).The technical result of the Ugi products - the chemical structure with the formula (I) is achieved by obtaining new amino acid derivatives by the interaction of Ν,N-dimethyl glycine or Ν,N-dimethyl β-alanine - the chemical structure with the formula (II) with formaldehyde - the structure with the formula ( III), primary amine - structure with formula (IV) and isocyanide - structure with formula (V) by four-component reaction (Ugi-4 CR).
где R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1, 2.where R 1 represents benzyl, n-propyl; R 2 is - n-butyl, cyclohexyl, n=1, 2.
где R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1, 2.where R 1 represents benzyl, n-propyl; R 2 is - n-butyl, cyclohexyl, n=1, 2.
При этом, вышеуказанный синтез позволяет получать новые соединения: 1а - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamid)e, 1b - Ν-бензил-N-(2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)пропанамид (N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamide), 1с - N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-3-(диметиламино)-N-пропилпропанамид (N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanamide), 1d - N-бензил-N-(2-(бутиламино)-2-оксоэтил)-2-(диметиламино)ацетамид (1d, N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino)acetamide) 2a - 3-(benzyl(2-(butylamino)-2-oxoethyl)amino)-N,N,N-trimethyl-3-oxopropan-1-aminium, 2b - 3-(benzyl(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)amino)-N,N,N-trimethyl-3-oxopropan-1-aminium, 2c - 3-((2-(butylamino)-2-oxoethyl)(propyl)amino)-N,N,N-trimethyl-3-oxopropan-1-aminium, 2d - 2-(benzyl(2-(butylammo)-2-oxoethyl)amino)-N,N,N-trimethyl-2-oxoethan-1-aminium, имеющие следующие формулы:At the same time, the above synthesis makes it possible to obtain new compounds: 1a - N-benzyl-N- (2- (butylamino) -2-oxoethyl) -3- (dimethylamino) propanamide (N-benzyl-N- (2- (butylamino) - 2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamid)e, 1b - Ν-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamid (N-benzyl-N-(2- (cyclohexylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)propanamide), 1c - N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanamide (N-(2-(butylamino )-2-oxoethyl)-3-(dimethylamino)-N-propylpropanamide), 1d - N-benzyl-N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino)acetamide (1d, N-benzyl -N-(2-(butylamino)-2-oxoethyl)-2-(dimethylamino)acetamide) 2a - 3-(benzyl(2-(butylamino)-2-oxoethyl)amino)-N,N,N-trimethyl- 3-oxopropan-1-aminium, 2b - 3-(benzyl(2-(cyclohexylamino)-2-oxoethyl)amino)-N,N,N-trimethyl-3-oxopropan-1-aminium, 2c - 3-(( 2-(butylamino)-2-oxoethyl)(propyl)amino)-N,N,N-trimethyl-3-oxopropan-1-aminium, 2d - 2-(benzyl(2-(butylammo)-2-oxoethyl)amino )-N,N,N-trimethyl-2-oxoethan-1-aminium, and having the following formulas:
Описание общего принципаDescription of the general principle
Таким образом, изобретение относится к способу синтеза соединений 2а-2d, а также изучения их свойств в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы.Thus, the invention relates to a method for the synthesis of
На первом этапе данного изобретения, для получения заявленного соединения, был проведен предварительный синтез, согласно которому было получено соединение, отвечающее формуле (II) и представляющее собой модифицированные производные соединения продуктов Ugi.At the first stage of this invention, in order to obtain the claimed compound, a preliminary synthesis was carried out, according to which a compound corresponding to formula (II) was obtained, which is a modified derivative of the compound of Ugi products.
Далее на втором этапе изобретения был осуществлен синтез конечного продукта за счет реакции взаимодействия соединения, отвечающего формуле (II), Диметилсульфата и Ацетона в реакция образования четвертичных аммониевых соединений с последующей обработкой реакционной смеси и выделением конечного продукта.Further, at the second stage of the invention, the synthesis of the final product was carried out due to the reaction of the compound corresponding to the formula (II), Dimethyl sulfate and Acetone in the reaction of the formation of Quaternary ammonium compounds, followed by processing the reaction mixture and isolating the final product.
Полученный продукт был изучен на предмет ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы.The resulting product was studied for inhibitory activity against acetylcholinesterase.
Донепезил был использован в качестве стандарта для сравнения результатов ингибирующего действия с ним, что показано на диаграммах.Donepezil was used as a standard to compare inhibitory results with donepezil as shown in the diagrams.
Дополнительные варианты осуществления, особенности и преимущества настоящего изобретения, а также структура и работа различных вариантов осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые рисунки и фигуры.Additional embodiments, features and advantages of the present invention, as well as the structure and operation of various embodiments of the present invention are described in detail below with reference to the accompanying drawings and figures.
Используемые здесь термины имеют указанные значенияThe terms used here have the meanings indicated.
Термин «n-alkyl» относится к алкильной группе и представляет собой н-бутил или n-пропил, который присоединен к фрагменту исходной молекулы через атом азота.The term "n-alkyl" refers to an alkyl group and is n-butyl or n-propyl, which is attached to the fragment of the original molecule through a nitrogen atom.
Термин «alkylamine» представляет собой радикал, в котором одна или несколько аминогрупп замещают атом водорода в алкильном радикале.The term "alkylamine" is a radical in which one or more amino groups replace a hydrogen atom in an alkyl radical.
Используемые здесь термины «benzyl» относятся к бензильному радикалу.The terms "benzyl" as used herein refer to the benzyl radical.
Используемый здесь термин «carbonyl» означает группу -С(О)-.The term "carbonyl" as used herein means a -C(O)- group.
Используемый здесь термин «carboxy» относится к -С(О)ОН или соответствующему «карбоксилатному» аниону, например, в соли карбоновой кислоты.The term "carboxy" as used herein refers to -C(O)OH or the corresponding "carboxylate" anion, for example in a carboxylic acid salt.
Термин «cyanide», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к -CN.The term "cyanide" as used herein, alone or in combination, refers to -CN.
Термин «ester», относится к фрагменту, включающему сложноэфирную группу.The term "ester" refers to a moiety containing an ester group.
Термин DCM относится к дихлорметану, DMSO относится к диметилсульфоксиду и МеОН относится к спирту и метанолу, который действует как растворитель для хроматографии, a DMSO используется для обнаружения ЯМР.The term DCM refers to dichloromethane, DMSO refers to dimethyl sulfoxide and MeOH refers to alcohol and methanol which acts as a solvent for chromatography, and DMSO is used for NMR detection.
Термин «amino-component», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к первичному амину, в котором одна группа R замещена бензиламином.The term "amino-component" as used herein, alone or in combination, refers to a primary amine in which one R group has been replaced by benzylamine.
Термин «amino-component», используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к аминосодержащему фрагменту.The term "amino-component" as used here, alone or in combination, refers to an amino-containing moiety.
Термин «amide» здесь относится к амидной группе, которая замещена R1 и R2. R1 выбран из группы, состоящей из алкила с прямой цепью бензила; и R2 представляет собой линейный н-алкил.The term "amide" here refers to an amide group that is substituted with R1 and R2. R1 is selected from the group consisting of straight chain benzyl alkyl; and R2 is linear n-alkyl.
Термин «aldehyde» относится к формальдегиду или параформальдегиду (раствор формальдегида в воде), который использовался в реакции Ugi - 4 CR.The term "aldehyde" refers to formaldehyde or paraformaldehyde (a solution of formaldehyde in water) which was used in the Ugi - 4 CR reaction.
Термин «isocyanide» относится к замещенному изоцианиду, включающему заместитель - циклогексил, или н-бутил.The term "isocyanide" refers to a substituted isocyanide containing a substituent - cyclohexyl, or n-butyl.
Термин «keton» относится к ацетону, который использовался в реакции quaternary ammonium formation.The term "keton" refers to acetone, which was used in the quaternary ammonium formation reaction.
Термин «Dimethyl sulfate» который использовался в реакции quaternary ammonium formation.The term "Dimethyl sulfate" was used in the quaternary ammonium formation reaction.
Термин «ингибитор холинэстеразы» относится к соединениям, которые обладают способностью ингибировать этот фермент, который играет важную роль в гидролизе нейротранзиттера Ach.The term "cholinesterase inhibitor" refers to compounds that have the ability to inhibit this enzyme, which plays an important role in the hydrolysis of the Ach neurotransmitter.
Термин «нейродегенеративное расстройство» в контексте настоящего описания относится к любому заболеванию, нарушению, состоянию или симптому, характеризующимся структурной или функциональной потерей нейронов. Нейродегенеративные нарушения включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви и боковой амиотрофический склероз (БАС).The term "neurodegenerative disorder" in the context of the present description refers to any disease, disorder, condition or symptom characterized by structural or functional loss of neurons. Neurodegenerative disorders include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Lewy body dementia, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Термин «ESI-MS», масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылениемThe term "ESI-MS", electrospray ionization mass spectrometry
Термини « HR-MS», масс-спектрометрия высокого разрешенияTermini "HR-MS", high resolution mass spectrometry
Термини « ЯМР», ядерный магнитный резонанс;Termini "NMR", nuclear magnetic resonance;
Термини «RT» - комнатная температураTermini "RT" - room temperature
Термини «ТСХ», тонкослойная хроматография.Termini "TLC", thin layer chromatography.
Изобретение поясняется чертежами, рисунками и таблицами где:The invention is illustrated by drawings, figures and tables where:
На Фиг. 1 показана общая формула I трех соединений (1a), (1b), (1с);On FIG. 1 shows the general formula I of the three compounds (1a), (1b), (1c);
На Фиг. 2 показана формула II Ν,Ν-диметил β-аланин, где n=2 атома углерода (С);On FIG. 2 shows formula II Ν,N-dimethyl β-alanine, where n=2 carbon atoms (C);
На Фиг. 3 показана формула III формальдегид;On FIG. 3 shows formula III formaldehyde;
На Фиг. 4 показана формула IV первичный амин, где R1 представляет собой бензил или n-алкил;On FIG. 4 shows formula IV primary amine, where R 1 is benzyl or n-alkyl;
На Фиг. 5 показана формула V n-алкилизоцианида, R2 представляет собой n-алкил или циклогексил;On FIG. 5 shows the formula V of an n-alkyl isocyanide, R 2 is n-alkyl or cyclohexyl;
На Фиг. 6. Структурные формулы соединений;On FIG. 6. Structural formulas of compounds;
На Фиг. 7. Принципиальный метод синтеза получения формулы 1. (Схема I)On FIG. 7. Principal Synthesis Method for the Preparation of
На Фиг. 8. Синтез N,N-диметил-β-аланинаOn FIG. 8. Synthesis of N,N-dimethyl-β-alanine
На Фиг. 9. ESI-HRMS для N,N-диметил-β-аланина.On FIG. 9. ESI-HRMS for N,N-dimethyl-β-alanine.
На Фиг. 10. 1Η NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для Ν,N-диметил-β-аланина.On FIG. 10. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for Ν,N-dimethyl-β-alanine.
На Фиг. 11. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для Ν,N-диметил-β-аланина.On FIG. 11. 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for N,N-dimethyl-β-alanine.
На Фиг. 12. Синтез структурную формулу соединения (1а). где В - Ugi_- 4 CR реакция.On FIG. 12. Synthesis of the structural formula of compound (1a). where B - Ugi_- 4 CR reaction.
На Фиг. 13. ESI-HRMS для 1а.On FIG. 13. ESI-HRMS for 1a.
На Фиг. 14. 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1a.On FIG. 14. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1a.
На Фиг. 15. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1a.On FIG. 15. 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1a.
На Фиг. 16. Синтез структурную формулу соединения (1b), где В - Ugi -реакция.On FIG. 16. Synthesis of the structural formula of compound (1b), where B is the Ugi reaction.
На Фиг. 17. ESI-HRMS для 1b.On FIG. 17. ESI-HRMS for 1b.
На Фиг. 18. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1b.On FIG. 18. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1b.
На Фиг. 19. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1b.On FIG. 19. 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1b.
На Фиг. 20. Синтез структурную формулу соединения (1с). где В - Ugi_реакция.On FIG. 20. Synthesis of the structural formula of compound (1c). where B - Ugi_reaction.
На Фиг. 21. ESI-HRMS для 1с.On FIG. 21. ESI-HRMS for 1s.
На Фиг. 22. 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1c.On FIG. 22. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1c.
На Фиг. 23. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1c.On FIG. 23. 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1c.
На Фиг. 24. Результаты испытаний в разных концентрациях (1а), (1b) и (1с).On FIG. 24. Test results at different concentrations (1a), (1b) and (1c).
На Фиг. 25. Результаты испытаний в разных концентрациях (1а), (1b) и (1с).On FIG. 25. Test results at different concentrations (1a), (1b) and (1c).
На Фиг. 26. показана общая формула I соединения (1d);On FIG. 26 shows the general formula I of compound (1d);
На Фиг. 27. показана формула II Ν,Ν-диметилглицин;On FIG. 27. Formula II is shown Ν,N-dimethylglycine;
На Фиг. 28. показана формула III формальдегид;On FIG. 28. formula III formaldehyde is shown;
На Фиг. 29. показана формула IV первичный амин, где R1 представляет собой бензил;On FIG. 29. shows formula IV primary amine, where R 1 is benzyl;
На Фиг. 30. показана формула V n-алкилизоцианида, R2 представляет собой n-бутил;On FIG. 30 shows the formula V of an n-alkyl isocyanide, R 2 is n-butyl;
На Фиг. 31. Структурная формула соединения;On FIG. 31. Structural formula of the compound;
На Фиг. 32. Принципиальный метод синтеза получения формулы 1. (Схема II)On FIG. 32. Principle synthesis method for obtaining
На Фиг. 33. Синтез Ν,Ν-диметилглицинаOn FIG. 33. Synthesis of Ν,Ν-dimethylglycine
На Фиг. 34. ESI-HRMS для Ν,Ν-диметилглицина.On FIG. 34. ESI-HRMS for Ν,Ν-dimethylglycine.
На Фиг. 35. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для Ν,Ν-диметилглицина.On FIG. 35. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for N,N-dimethylglycine.
На Фиг. 36. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для Ν,Ν-диметилглицина.On FIG. 36. 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for N,N-dimethylglycine.
На Фиг. 37. Синтез структурную формулу соединения (1d), где В - Ugi - 4 CR_реакция.On FIG. 37. Synthesis of the structural formula of compound (1d), where B - Ugi - 4 CR_reaction.
На Фиг. 38. ESI-HRMS для 1d.On FIG. 38.ESI-HRMS for 1d.
На Фиг. 39. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 1d.On FIG. 39. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 1d.
На Фиг. 40. 13C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 1d.On FIG. 40. 13 C NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 1d.
На Фиг. 41. Результаты испытаний в разных концентрациях (1d).On FIG. 41. Test results at various concentrations (1d).
На Фиг. 42. Результаты испытаний в разных концентрациях (1d).On FIG. 42. Test results at various concentrations (1d).
На фиг.43. показана общая формула I Четырех соединений (2а), (2b), (2с) и (2d);On Fig.43. shows the general formula I Four compounds (2a), (2b), (2c) and (2d);
На фиг.44. показана формула VII диметилсульфат;On Fig.44. shows formula VII dimethyl sulfate;
На фиг.45. показана формула VIII ацетон;On Fig.45. shows formula VIII acetone;
На фиг.46. Структурные формулы формальдегид;On Fig.46. Structural formulas of formaldehyde;
На фиг.47. Принципиальный метод синтеза получения формулы VI. (Схема III)On Fig.47. Principal synthesis method for obtaining formula VI. (Scheme III)
На Фиг. 48. Синтез структурную формулу соединения (2а). где С - Quaternary Ammonium Formation.On FIG. 48. Synthesis of the structural formula of compound (2a). where C is Quaternary Ammonium Formation.
На Фиг. 49. ESI-HRMS для 2а.On FIG. 49. ESI-HRMS for 2a.
На Фиг. 50. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 2a.On FIG. 50. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 2a.
На Фиг. 51. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 2a.On FIG. 51. 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 2a.
На Фиг. 52. Синтез структурную формулу соединения (2b). где С - Quaternary Ammonium Formation.On FIG. 52. Synthesis of the structural formula of compound (2b). where C is Quaternary Ammonium Formation.
На Фиг. 53. ESI-HRMS для 2b.On FIG. 53. ESI-HRMS for 2b.
На Фиг. 54. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 2b.On FIG. 54. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 2b.
На Фиг. 55. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 2b.On FIG. 55. 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 2b.
На Фиг. 56. Синтез структурную формулу соединения (2с). где С - Quaternary Ammonium Formation.On FIG. 56. Synthesis of the structural formula of compound (2c). where C is Quaternary Ammonium Formation.
На Фиг. 57. ESI-HRMS для 1c.On FIG. 57.ESI-HRMS for 1c.
На Фиг. 58. 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 2с.On FIG. 58. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 2s.
На Фиг. 59. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 2с.On FIG. 59. 13 With NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 2s.
На Фиг. 60. Синтез структурную формулу соединения (2d), где С - Quaternary Ammonium Formation.On FIG. 60. Synthesis of the structural formula of compound (2d), where C is Quaternary Ammonium Formation.
На Фиг. 61. ESI-HRMS для 2d.On FIG. 61.ESI-HRMS for 2d.
На Фиг. 62. 1Н NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) для 2d.On FIG. 62. 1H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6) for 2d.
На Фиг. 63. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) для 2d.On FIG. 63. 13С NMR spectrum (100 MHz, DMSO-d6) for 2d.
На Фиг. 64. Результаты испытаний в разных концентрациях (2а), (2b) и (2с) и (2d).On FIG. 64. Test results at different concentrations (2a), (2b) and (2c) and (2d).
На Фиг. 65. Результаты испытаний в разных концентрациях (2а), (2b) и (2с) и (2d).On FIG. 65. Test results at different concentrations (2a), (2b) and (2c) and (2d).
Таблица 1. Результаты анализов всех композиций (1a-1с). где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование %, RA% - Относительная активность %.Table 1. Results of analyzes of all compositions (1a-1c). where DF - dilution factor, RI% - Relative inhibition%, RA% - Relative activity%.
Таблица 2. Результаты испытаний на токсичность 1с.Table 2. Results of 1c toxicity tests.
Таблица 3. Результаты анализов композиции 1d. где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование %, RA% - Относительная активность %.Table 3. Results of analyzes of
Таблица 4. Результаты испытаний на токсичность 1d.Table 4. Results of 1d toxicity tests.
Таблица 5. Результаты анализов всех композиций (2a-2d). где DF - фактор разбавления, RI% - Относительное ингибирование %, RA% - Относительная активность %.Table 5. Results of analyzes of all compositions (2a-2d). where DF - dilution factor, RI% - Relative inhibition%, RA% - Relative activity%.
Таблица 6. Результаты испытаний на токсичность (2а и 2d).Table 6. Results of toxicity tests (2a and 2d).
Синтез нового ингибитораSynthesis of a new inhibitor
На Фиг. 47. В схеме III описан Quaternary Ammonium Formation синтез получения соединения, отвечающего формуле (VI) и представляющий собой взаимодействие модифицированных производных соединений продуктов Ugi, Диметилсульфата и Ацетона, R1 представляет собой бензил, н-пропил; R2 представляет собой - н-бутил, циклогексил, n=1, 2.On FIG. 47. Scheme III describes the Quaternary Ammonium Formation synthesis of obtaining a compound corresponding to formula (VI) and representing the interaction of modified derivatives of the compounds of the Ugi products, Dimethyl sulfate and Acetone, R 1 is benzyl, n-propyl; R 2 is - n-butyl, cyclohexyl, n=1, 2.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции.Compounds that are the subject of the present invention can be obtained using the synthetic methods described below. The methods listed are not exhaustive and are subject to reasonable modifications. These reactions must be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction.
Синтез соединений, являющихся предметом данного изобретения, может быть осуществлен в соответствии со схемой I- по стандартным методикам.Synthesis of the compounds that are the subject of this invention can be carried out in accordance with scheme I- according to standard methods.
N, N-диметил-β-аланина (Ν,N-dimethyl-β-alanine) - промежуточный продукт полученный по схеме I для синтеза соединения - (1a-1с) - схемой I (Фиг. 7).N, N-dimethyl-β-alanine (N, N-dimethyl-β-alanine) - an intermediate product obtained according to scheme I for the synthesis of compounds - (1a-1c) - scheme I (Fig. 7).
На первом аспекте первого этапа по схеме I происходит синтез (Ν,N-dimethyl-β-alanine), полученного двойным метилированием путем восстановительного аминирования. Затем на втором аспекте первого этапа по схеме I (Фиг. 7) происходит взаимодействие этого интермедиата по реакции Ugi - 4 CR с получением формулы II.In the first aspect of the first stage according to scheme I, the synthesis of (N,N-dimethyl-β-alanine) obtained by double methylation by reductive amination occurs. Then, in the second aspect of the first stage according to scheme I (Fig. 7), this intermediate is reacted by the Ugi - 4 CR reaction to obtain formula II.
Операция способа:Operation method:
Синтез N,N-диметил-β-аланинаSynthesis of N,N-dimethyl-β-alanine
Двойное метилирование путем восстановительного аминирования: в трехгорлой круглодонной колбе 10 ммоль аминокислоты β-аланина растворяют в 20 мл смеси вода / МеОН 1:1 (об./об.). Добавляют 37 мас. % раствор формальдегида (1,62 мл, 22 ммоль) и Pd (С) (100 мг) и в присутствии H2 (г) суспензию перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 11 часов. Полученную смесь фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении до сухости, получая чистую диметиламинокислоту в виде расплывающегося желтоватого твердого вещества.Double methylation by reductive amination: In a three-necked round bottom flask, 10 mmol of the amino acid β-alanine is dissolved in 20 ml of a 1:1 (v/v) water/MeOH mixture. Add 37 wt. % solution of formaldehyde (1.62 ml, 22 mmol) and Pd (C) (100 mg) and in the presence of H 2 (g) the suspension is stirred at room temperature (RT) for 11 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure to dryness to give pure dimethylamino acid as a deliquescent yellowish solid.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для N,N-диметил-β-аланина:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for N,N-dimethyl-β-alanine:
HR-MS m/z: 118.0875 [М+Н]+, calculated for C5H12NO2: 118.0868. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J=0.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 177.48, 56.48, 43.10, 31.81.HR-MS m/z: 118.0875 [M+H]+, calculated for C5H12NO2: 118.0868. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J=0.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 177.48, 56.48, 43.10, 31.81.
Пример 1. Способ синтез композиции (1a) по Ugi-4CR:Example 1 Synthesis of composition (1a) by Ugi-4CR:
Реакция Ugi-4CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента (бензиламин) суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента - н-бутилизоцианид. и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×15 мл) и рассолом (2×15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об./об.), содержащей 0,1 мас. % NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4CR reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component (benzylamine) are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of a double-methylated amino acid (β-alanine) and 3 mmol of the isocyanide component, n-butyl isocyanide, are added. and the mixture is stirred 32 h at RT. The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. Purification is carried out by flash chromatography using a mixture of solvents DCM / MeOH 30:1 (v/v) containing 0.1 wt. % NH3 to give the final product as a pale yellow to white amorphous syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1а.HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for 1a.
HR-MS m/z: 320.2400 [М+Н]+, calcd for C18H30N3O2: 320.2338. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.61 (s, 1H),4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.04, 171.85, 167.72, 137.69, 137.46, 128.62, 128.31, 127.57, 127.22, 126.93, 126.68, 54.95, 54.93, 51.58, 49.55, 48.99, 48.38, 45.10, 31.23, 31.10, 30.69, 30.53, 19.47, 13.64, 13.59.HR-MS m/z: 320.2400 [M+H]+, calcd for C18H30N3O2: 320.2338. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.61 (s, 1H) ,4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.44-1.29 (m , 2H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13c nmr (101 mhz, DMSO-D6) δ 172.04, 171.85, 167.72, 137.69, 137.46, 128.62, 128.31, 127.57, 127.22, 126.93, 126.68, 54.95, 54.93, 51.58, 49.55, 48.99, 48.38, 31. , 30.69, 30.53, 19.47, 13.64, 13.59.
Пример 2. Способ синтез композиции (1b) по Ugi-4CR:Example 2 Method for Synthesizing Composition (1b) by Ugi-4CR:
Ugi-4CR_реация: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента бензиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента циклогексилизоцианид и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×15 мл) и рассолом (2×15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают.Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30:1 (об./об.), содержащей 0,1 мас. % NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4CR_reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component of benzylamine are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of the double-methylated amino acid (β-alanine) and 3 mmol of the isocyanide component cyclohexyl isocyanide are added and the mixture is stirred for 32 hours at RT. The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. % NH3 to give the final product as a pale yellow to white amorphous syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1b.HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for 1b.
HR-MS m/z: 346.2545 [М+Н]+, calcd for C20H32N3O2: 346.2495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71 -1.61 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.02, 171.75, 166.84, 137.72, 137.47, 128.61, 128.30, 127.61, 127.21, 126.92, 126.72, 55.99, 54.90, 54.88, 51.55, 49.59, 49.08, 48.56, 48.22, 47.62, 47.46, 45.03, 45.01, 32.39, 32.28, 30.61, 30.43, 25.16, 25.13, 24.51, 24.42, 18.52.HR-MS m/z: 346.2545 [M+H]+, calcd for C20H32N3O2: 346.2495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (s, 1H) , 4.45 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.15(s , 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71–1.61 (m, 4H), 1.58–1.48 (m, 1H), 1.30–1.18 (m, 2H), 1.15–1.02 (m, 3H). 13c nmr (101 mhz, DMSO-D6) δ 172.02, 171.75, 166.84, 137.72, 137.47, 128.61, 128.30, 127.61, 127.21, 126.92, 126.72, 55.99, 54.90, 54.88, 51.55, 49.59, 49.08, 48.22, 49.08, 48.22 , 47.46, 45.03, 45.01, 32.39, 32.28, 30.61, 30.43, 25.16, 25.13, 24.51, 24.42, 18.52.
Пример 3. Способ синтез композиции (1c) по Ugi-4 CR:Example 3 Method for Synthesizing Composition (1c) by Ugi-4 CR:
Реакция Ugi-4CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента - н-пропиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (β-аланин) и 3 ммоль изоцианидного компонента - н-бутилизоцианид и смесь перемешивают 32 ч при КТ. Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×15 мл) и рассолом (2×15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают. Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН 30: 1 (об./об.), содержащей 0,1 мас. % NH3, с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4CR reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component n-propylamine are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of a double-methylated amino acid (β-alanine) and 3 mmol of the isocyanide component, n-butyl isocyanide, are added and the mixture is stirred for 32 h at RT. The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. Purification is carried out by flash chromatography using a mixture of solvents DCM / MeOH 30: 1 (v/v) containing 0.1 wt. % NH3 to give the final product as a pale yellow to white amorphous syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1с. HR-MS results, 1H NMR and 13C NMR for 1s.
HR-MS m/z: 272.2401 [М+Н]+, calcd for C14H30N3O2: 272.2338. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1Η), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (h, J=7.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3Н). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 171.49, 171.22, 168.19, 168.09, 55.16, 54.96, 50.24, 48.02, 45.22, 45.08, 38.18, 38.10, 31.27, 31.14, 30.65, 30.49, 21.32, 20.20, 19.47, 13.64, 13.59, 11.17, 10.95.HR-MS m/z: 272.2401 [M+H]+, calcd for C14H30N3O2: 272.2338. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1Η), 3.27 -3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H), 1.51 (h, J=7.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 3H), 0.78 (t , J=7.4 Hz, 3Н). 13c nmr (101 MHZ, DMSO-D6) δ 171.49, 171.22, 168.19, 168.09, 55.16, 54.96, 50.24, 48.02, 45.22, 45.08, 38.18, 38.10, 31.27, 31.14, 30.65, 30.49, 21.32, 20.20, 19.47, 13.64, 13.64, 13.47, 13.47, 13.47, 13.47, 13.3.47, 13.47, 13.47, 13. , 13.59, 11.17, 10.95.
Ν,Ν-диметилглицин (Ν,Ν-dimethyl-Glycine) - промежуточный продукт полученный по схеме I (Фиг. 7) для синтеза соединения - (1d) - схемой II. (Фиг. 32).Ν, Ν-dimethylglycine (Ν, Ν-dimethyl-Glycine) - an intermediate product obtained according to scheme I (Fig. 7) for the synthesis of compound - (1d) - scheme II. (Fig. 32).
На первом аспекте первого этапа по схеме II происходит синтез (Ν,Ν-dimethyl-Glycine), полученного двойным метилированием путем восстановительного аминирования. Затем На втором аспекте первого этапа по схеме II происходит взаимодействие этого интермедиата по реакции Ugi - 4 CR с получением формулы II.In the first aspect of the first stage according to scheme II, the synthesis of (N,N-dimethyl-Glycine) obtained by double methylation by reductive amination occurs. Then In the second aspect of the first stage according to scheme II is the interaction of this intermediate reaction Ugi - 4 CR to obtain formula II.
Операция способа:Operation method:
Синтез Ν,Ν-dimethyl glycineSynthesis of Ν,Ν-dimethylglycine
Глицин (0,75 г, 10 ммоль) смешивают с раствором формальдегида (1,62 мл, 22 ммоль, 37 мас. %) и 100 мг Pd (С) в присутствии Н2 (г) с получением Ν,N-диметилглицина (1,03 г, 100 мас. %) в соответствии с процедурой А, описанной ниже.Glycine (0.75 g, 10 mmol) is mixed with a solution of formaldehyde (1.62 ml, 22 mmol, 37 wt%) and 100 mg Pd (C) in the presence of H 2 (g) to give Ν,N-dimethylglycine ( 1.03 g, 100 wt %) according to procedure A below.
Двойное метилирование путем восстановительного аминирования: в трехгорлой круглодонной колбе 10 ммоль аминокислоты растворяют в 20 мл смеси вода / МеОН 1:1 (об./об.). Добавляют 37 мас. % раствор формальдегида в воде (1,62 мл, 22 ммоль) и Pd (С) (100 мг) и в присутствии H2 (г) суспензию перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 11 часов. Полученную смесь фильтруют через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении до сухости, получая чистую диметиламинокислоту в виде расплывающегося желтоватого твердого вещества.Double methylation by reductive amination: In a three-necked round bottom flask, 10 mmol amino acids are dissolved in 20 ml water/MeOH 1:1 (v/v). Add 37 wt. % solution of formaldehyde in water (1.62 ml, 22 mmol) and Pd (C) (100 mg) and in the presence of H 2 (g) the suspension is stirred at room temperature (RT) for 11 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure to dryness to give pure dimethylamino acid as a deliquescent yellowish solid.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для Ν,Ν-dimethyl glycine:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for Ν,Ν-dimethyl glycine:
HR-MS m/z: 104.0725 [М+Н]+, calcd for C4H10NO2: 104.0712. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.63 (s, 2H), 2.90 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 169.84, 61.28, 44.19.HR-MS m/z: 104.0725 [M+H]+, calcd for C4H10NO2: 104.0712. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.63 (s, 2H), 2.90 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 169.84, 61.28, 44.19.
Пример 4. Способ синтез композиции (1d) по Ugi-4 CR:Example 4 Method for Synthesizing Composition (1d) by Ugi-4 CR:
Комбинация Ν,Ν-диметил-глицина (309 мг, 3 ммоль), параформальдегида (раствор формальдегида в воде) (90 мг, 3 ммоль), бензиламина (327 мкл, 3 ммоль) и н-бутилизоцианида (327 мкл, 3 ммоль) в реакции Ugi - 4 CR описанной выше, давала соединение 1d (439 мг, 48 мас. %) в виде желтого твердого вещества.Combination of Ν,N-dimethyl-glycine (309 mg, 3 mmol), paraformaldehyde (formaldehyde solution in water) (90 mg, 3 mmol), benzylamine (327 µl, 3 mmol) and n-butyl isocyanide (327 µl, 3 mmol) in the Ugi - 4 CR reaction described above gave
Реакция Ugi-4 CR: в колбе на 50 мл 3 ммоль параформальдегида и 3 ммоль аминного компонента - бензиламин суспендируют в МеОН (20 мл). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре до растворения параформальдегида, что указывает на полное образование соответствующего имина (около 1.5 часов). Затем добавляют 3 ммоль дважды метилированной аминокислоты (Глицин) и 3 ммоль изоцианидного компонента (н-бутилизоцианид) и смесь перемешивают 32 ч при комнатной температуре (КТ). Растворитель удаляют, смесь разбавляют 50 мл хлороформа и последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×15 мл) и рассолом (2×15 мл). Смесь сушат над Na2SO4 (безводным) и растворитель выпаривают.Очистку проводят флэш-хроматографией с использованием смеси растворителей DCM / МеОН в объемном соотношении 30:1, содержащей 0,1 мас. % NH3 (раствор NH3 в воде), с получением конечного продукта в виде сиропа от бледно-желтого до белого аморфного твердого вещества.Ugi-4 CR reaction: In a 50 ml flask, 3 mmol of paraformaldehyde and 3 mmol of the amine component - benzylamine are suspended in MeOH (20 ml). The reaction mixture is allowed to stir at room temperature until paraformaldehyde dissolves, indicating complete formation of the corresponding imine (about 1.5 hours). Then 3 mmol of the double-methylated amino acid (Glycine) and 3 mmol of the isocyanide component (n-butyl isocyanide) are added and the mixture is stirred for 32 hours at room temperature (RT). The solvent is removed, the mixture is diluted with 50 ml of chloroform and washed successively with saturated NaHCO3 solution (2×15 ml) and brine (2×15 ml). The mixture was dried over Na2SO4 (anhydrous) and the solvent was evaporated. % NH3 (solution of NH3 in water) to give the final product as a pale yellow to white amorphous syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 1d.HR-MS results, 1H NMR and 13C NMR for 1d.
HR-MS m/z: 306.2258 [M+H]+, calcd for C17H28N3O2: 306.2182. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 4.70 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.01, 169.79, 167.84, 167.45, 137.55, 137.36, 128.58, 128.38, 127.55, 127.23, 127.13, 127.03, 61.80, 61.69, 54.87, 51.21, 49.14, 48.83, 47.39, 45.12, 45.08, 38.19, 38.08, 31.18, 31.10, 19.46, 13.62, 13.59.HR-MS m/z: 306.2258 [M+H]+, calcd for C17H28N3O2: 306.2182. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 4.70 (s, 1H) , 4.44 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m , 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 3H). 13c nmr (101 mhz, DMSO-D6) Δ 170.01, 169.79, 167.84, 167.45, 137.55, 137.36, 128.58, 128.38, 127.55, 127.23, 127.13, 127.03, 61.80, 61.69, 54.87, 51.21, 49.14.4.39, 45.14.4.4, 45.4.4. , 45.08, 38.19, 38.08, 31.18, 31.10, 19.46, 13.62, 13.59.
Модифицированные производные соединения продуктов Ugi - промежуточный продукт, отвечающего формуле (I) полученный по схеме I для синтеза соединения - (2а-2d) - схемой III.Modified derivatives of the compounds of Ugi products - an intermediate product corresponding to formula (I) obtained according to scheme I for the synthesis of compound - (2a-2d) - scheme III.
На втором этапе изобретения по схемой III происходит синтез конечного продукта за счет реакции взаимодействия соединения, отвечающего формуле (II) по Quaternary Ammonium Formation с получением формулы VI.At the second stage of the invention, according to scheme III, the synthesis of the final product occurs due to the reaction of the interaction of the compound corresponding to formula (II) according to Quaternary Ammonium Formation to obtain formula VI.
Пример 5. Синтез композиции (2а).Example 5. Synthesis of composition (2a).
Метилирование соединения (1а) - химическая структура с формулой (II) (160 мг, 0,50 ммоль) с диметилсульфатом (48 мкл, 0,50 ммоль) в соответствии со схемой I дает соединение (2а) (223 мг, 100%) в виде желтоватого сиропа.Methylation of compound (1a) - chemical structure with formula (II) (160 mg, 0.50 mmol) with dimethyl sulfate (48 μl, 0.50 mmol) according to scheme I gives compound (2a) (223 mg, 100%) in the form of a yellowish syrup.
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для (2а):HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for (2a):
HR-MS m/z: 334,2580 [М]+, calcd for C19H32N3O2+: 334.2489. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.73 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 5H), 3.13 (s, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, cd3od) δ 171.73, 171.72, 171.40, 170.55, 170.18, 137.82, 137.45, 130.10, 129.64, 129.32, 129.00, 128.67, 128.40, 63.70, 63.67, 63.64, 63.61, 55.11, 53.87, 53.84, 53.80, 53.36, 51.24, 50.69, 40.32, 40.17, 32.47, 32.36, 28.22, 28.11, 21.06, 21.01, 14.07, 14.05.HR-MS m/z: 334.2580 [M]+, calcd for C19H32N3O2+: 334.2489. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.73 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 5H), 3.13 (s, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13c nmr (101 mhz, CD3OD) δ 171.73, 171.72, 171.40, 170.55, 170.18, 137.82, 137.45, 130.10, 129.64, 129.32, 129.00, 128.67, 128.40, 63.70, 63.67, 63.64, 63.61, 53.8.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5. , 53.36, 51.24, 50.69, 40.32, 40.17, 32.47, 32.36, 28.22, 28.11, 21.06, 21.01, 14.07, 14.05.
Пример 6. Синтез композиции (2b).Example 6 Synthesis of composition (2b).
Метилирование соединения 1b - химическая структура с формулой (II) (250 мг, 0,72 ммоль) с диметилсульфатом (69 мкл, 0,72 ммоль) в соответствии со схемой I давало соединение 2b (341 мг, 100%) в виде желтоватого сиропа.Methylation of
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 2b:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for 2b:
HR-MS m/z: 360.2691 [М]+, calcd for C21H34N3O2+: 360.2646. 1Н NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 5H), 3.13 (s, 4H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 5H). 13C NMR (101 MHz, cd3od) δ 171.76, 169.54, 169.23, 137.84, 137.50, 130.10, 129.64, 129.39, 129.00, 128.67, 128.42, 66.87, 63.71, 63.68, 63.65, 59.45, 55.10, 53.88, 53.84, 53.80, 53.36, 51.34, 50.80, 50.06, 33.63, 33.59, 30.66, 28.25, 28.09, 26.57, 26.53, 26.09, 26.00, 25.79, 24.21, 15.44.HR-MS m/z: 360.2691 [M]+, calcd for C21H34N3O2+: 360.2646. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 5H), 3.13 (s, 4H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 5H). 13c nmr (101 mhz, CD3OD) δ 171.76, 169.54, 169.23, 137.84, 137.50, 130.10, 129.64, 129.39, 129.00, 128.67, 128.42, 66.87, 63.71, 63.68, 63.65, 59.45, 55.10, 53.8.5.5.8.5.5.8.8. , 51.34, 50.80, 50.06, 33.63, 33.59, 30.66, 28.25, 28.09, 26.57, 26.53, 26.09, 26.00, 25.79, 24.21, 15.44.
Пример 7. Синтез композиции (2с).Example 7 Synthesis of composition (2c).
Метилирование соединения 1с - химическая структура с формулой (II) (150 мг, 0,55 ммоль) с диметилсульфатом (52 мкл, 0,55 ммоль) в соответствии со схемой I давало соединение 2с (220 мг, 100%) в виде желтоватого сиропа.Methylation of compound 1c - chemical structure with formula (II) (150 mg, 0.55 mmol) with dimethyl sulfate (52 μl, 0.55 mmol) according to scheme I gave
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 2с:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for 2s:
HR-MS m/z: 285.2585 [М]+, calcd for C15H32N3O2+: 286.2489. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4.14 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.18 (s, 5H), 3.16 (s, 4H), 3.06 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=7.1, 5.3, 1.7 Hz, 1H), 1.66 (h, J=7.4 Hz, 1Η), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 171.34, 171.33, 170.88, 170.65, 63.76, 63.72, 63.69, 63.67, 63.64, 63.61, 55.09, 55.09, 53.91, 53.87, 53.83, 53.79, 53.75, 51.83, 51.48, 50.41, 40.35, 40.15, 32.50, 32.42, 28.19, 27.74, 22.47, 21.63, 21.06, 21.01, 14.08, 14.04, 11.54, 11.36.HR-MS m/z: 285.2585 [M]+, calcd for C15H32N3O2+: 286.2489. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4.14 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H) , 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.18 (s, 5H), 3.16 (s, 4H), 3.06 (t, J=7.2 Hz , 1H), 2.97 (ddd, J=7.1, 5.3, 1.7 Hz, 1H), 1.66 (h, J=7.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H). 13c nmr (101 MHZ, Methanol-D4) δ 171.34, 171.33, 170.88, 170.65, 63.76, 63.72, 63.69, 63.67, 63.64, 63.61, 55.09, 55.09, 53.91, 53.87, 53.83, 53.79, 51.4, 51.4, 51.4, 51. , 40.35, 40.15, 32.50, 32.42, 28.19, 27.74, 22.47, 21.63, 21.06, 21.01, 14.08, 14.04, 11.54, 11.36.
Пример 8. Синтез композиции (2d).Example 8 Synthesis of composition (2d).
Метилирование соединения 1d - химическая структура с формулой (II) (180 мг, 0,59 ммоль) с диметилсульфатом (56 мкл, 0,59 ммоль) в соответствии со схемой I давало соединение 2d (254 мг, 100%) в виде желтоватого сиропа.Methylation of
Результаты HR-MS, 1H NMR и 13С NMR для 2d:HR-MS, 1H NMR and 13C NMR results for 2d:
HR-MS m/z: 320.2399 [М]+, calcd for C18H30N3O2+: 320.2333. 1Н NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.39 (s, 5H), 3.37 (s, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.11 (t, J=7.1 Hz, 1H), 1.49- 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 3Н). 13C NMR (101 MHz, cd3od) δ 169.90, 169.36, 166.46, 165.93, 137.16, 136.33, 130.18, 129.73, 129.54, 129.29, 128.89, 128.66, 64.52, 64.28, 59.44, 55.12, 55.11, 54.87, 52.87, 51.19, 50.08, 49.85, 40.39, 40.18, 32.44, 32.30, 21.06, 21.00, 14.05, 14.04.HR-MS m/z: 320.2399 [M]+, calcd for C18H30N3O2+: 320.2333. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.99 ( s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.39 (s, 5H), 3.37 (s, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.11 (t , J=7.1 Hz, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 3H). 13c nmr (101 mhz, CD3OD) δ 169.90, 169.36, 166.46, 165.93, 137.16, 136.33, 130.18, 129.73, 129.54, 129.29, 128.89, 128.66, 64.52, 64.28, 59.44, 55.12, 55.11, 52.19, 51, 52.5, 51, 52.5, 51, 52.5, 52, 52.5, 52.5, 52. , 49.85, 40.39, 40.18, 32.44, 32.30, 21.06, 21.00, 14.05, 14.04.
Ферментативные исследованияEnzymatic Research
Для проведения испытаний заявленных структур в отношении способности ингибировать AChE использовали набор (К-197) для скрининга ингибиторов AChE - компании BioVision для выявления потенциальных ингибиторов активности AChE. Он использует способность активного фермента AChE человека гидролизовать предоставленный колориметрический субстрат, создавая желтый хромофор, который может быть обнаружен путем измерения оптической плотности при 412 нм. В присутствии мощного обратимого ингибитора AChE донепезила активность фермента подавляется, предотвращая образование хромофора. Набор для анализа адаптирован к 96-луночному формату и обеспечивает быстрый, простой и надежный тест для высокопроизводительного скрининга ингибиторов AChE. Измерение проводилось на приборе iMark™ Фотометр для микропланшетов - Компания Bio-Rad.To test the claimed structures for their ability to inhibit AChE, the BioVision AChE Inhibitor Screening Kit (K-197) was used to identify potential inhibitors of AChE activity. It exploits the ability of the active human AChE enzyme to hydrolyze the provided colorimetric substrate, creating a yellow chromophore that can be detected by measuring absorbance at 412 nm. In the presence of the potent reversible AChE inhibitor donepezil, enzyme activity is inhibited, preventing chromophore formation. The assay kit is adapted to the 96-well format and provides a fast, simple and reliable assay for high throughput screening of AChE inhibitors. The measurement was performed on an iMark™ Microplate Photometer - Bio-Rad.
Соединение разбавили в буфере в разных концентрациях (1:1, 1:10 и т.д.)The compound was diluted in buffer at different concentrations (1:1, 1:10, etc.)
Ниже приведен результат испытаний соединений на их способность ингибировать AChE.Below is the result of testing the compounds for their ability to inhibit AChE.
Проблема разработки новых препаратов, оказывающих эффективное терапевтическое действие остается актуально. Лекарственные средства, которые используются, как правило, не всегда эффективны, зачастую приводят к различным побочным эффектам после длительного использования.The problem of developing new drugs that have an effective therapeutic effect remains relevant. The drugs that are used are usually not always effective, often leading to various side effects after prolonged use.
Работая в этом направлении, нами экспериментально были исследованы бактерицидные свойства для 1c, 1d, 2а и 2b.Working in this direction, we experimentally investigated the bactericidal properties for 1c, 1d, 2a and 2b.
Согласно ГОСТ 32893-2014 Образцы 1с и 1d приводят к тушению свечения биосенсора по сравнению с контролем менее чем на 20%. Это свидетельствует о том, что образцы 1с и 1d безвредны для человека.According to GOST 32893-2014,
Согласно ГОСТ 32893-2014 образцы 2а и 2b вызывают тушение свечения биосенсора более чем на 20% по сравнению с контролем. В этом случае образцы 2а и 2b считаются токсичными.According to GOST 32893-2014,
Преимущество соединений в том, что они в своей структуре имеют бис-амиды и холиновые фрагменты, синтезированы путем многокомпонентной реакции (Ugi-4 CR) и методом образования четвертичных аммониевых соединений, реакция (Ugi-4 CR) в отличие от других реакционных методов, дает пептидоподобную структуру, известную как бис-амиды или пептомеры, которые классифицируются как пептидомиметики и обладают многообещающими фармакологическими свойствами. Кроме того, реакция U-4CR является экономичной и экологически чистой, поскольку ее также можно проводить в воде в качестве растворителя. Реакция (Ugi-4 CR) считается ключевым этапом в синтезе многих природных продуктов.The advantage of the compounds is that they have bis-amides and choline fragments in their structure, they were synthesized by a multicomponent reaction (Ugi-4 CR) and by the method of formation of quaternary ammonium compounds, the reaction (Ugi-4 CR), unlike other reaction methods, gives peptide-like structure known as bis-amides or peptomers, which are classified as peptidomimetics and have promising pharmacological properties. In addition, the U-4CR reaction is economical and environmentally friendly as it can also be carried out in water as a solvent. The reaction (Ugi-4 CR) is considered a key step in the synthesis of many natural products.
Список литературы:Bibliography:
1. https://go.drugbank.com/drugs/DB008431. https://go.drugbank.com/drugs/DB00843
2. https://go.drugbank.com/drugs/DB009892. https://go.drugbank.com/drugs/DB00989
3. https://go.drugbank.com/drugs/DB006743. https://go.drugbank.com/drugs/DB00674
4. https://go.drugbank.com/drugs/DB003824. https://go.drugbank.com/drugs/DB00382
5. Жариков Г.Α., Калiн Я.Б., Колiхалов И.В. и др. Опыт применения арисепта (донепезила) в лечении болезни Альцгеймера // Болезнь Альцгеймера и старение. - М.: Пульс, 2003. - С.76-87.5. Zharikov G.A., Kalin Ya.B., Kolikhalov I.V. Experience in the use of Aricept (donepezil) in the treatment of Alzheimer's disease // Alzheimer's disease and aging. - M.: Pulse, 2003. - S.76-87.
6. Волошин П.В., Мiщенко Т.С., Дмитрiева О.В. Судинна деменцiя // Мистецтво лiкування. - 2004. - №5. - С.36-40.6. Voloshin P.V., Mishchenko T.S., Dmitrieva O.V. Sudinna dementia // Mysticism of jubilation. - 2004. - No. 5. - P.36-40.
7. Burns Α., Rossor Μ., Hecker J. et al. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial // Dementia Cognitive Geriatr. Disord. - 1999. -Vol. 10 - P. 237-244.7. Burns A., Rossor M., Hecker J. et al. The effect of donepezil in Alzheimer's disease: results from a multinational trial // Dementia Cognitive Geriatr. Discord. - 1999. -Vol. 10 - P. 237-244.
8. Мищенко T.C. Деменция - это не нозологическая форма, а синдром // НейроNews. - 2009. - №2/1. - С.6-9.8. Mishchenko T.C. Dementia is not a nosological form, but a syndrome // NeuroNews. - 2009. - No. 2/1. - P.6-9.
9. Cummings J.L., Frank J.С., Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer's disease // Amer. Fam. Physician. - 2002. - Vol. 65. - P. 2525-2534.9. Cummings J.L., Frank J.C., Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer's disease // Amer. fam. Physician. - 2002. - Vol. 65. - P. 2525-2534.
10. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer's disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19. - P. 707-714.10. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer's disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19. - P. 707-714.
11. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 388-397.11. Farlow M.R., Cummings J.L., Effective pharmacological management of Alzheimer's disease // Amer. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 388-397.
12. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. - Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. - 654 p.12. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. - Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. - 654 p.
Claims (15)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2779555C1 true RU2779555C1 (en) | 2022-09-09 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
| RU2402545C2 (en) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Tacrine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017529A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating alzheimer's disease |
| RU2402545C2 (en) * | 2003-07-09 | 2010-10-27 | Носсира С.А. | Tacrine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. CASTRO ET AL., Peripheral and Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors: Implications in treatment of Alzheimer's Disease, MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2001, 1, pp. 267-272. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2212570T3 (en) | TETRAHYDRONAFTALENO COMPOUND AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES. | |
| ES2525423T3 (en) | New derivatives of polyquinolines and their therapeutic use | |
| WO1995007886A1 (en) | 3-amino-5-carboxy-substituted piperidines and 3-amino-4-carboxy-substituted pyrrolidines as tachykinin antagonists | |
| WO2016075063A1 (en) | 2-amino-6-(difluoromethyl)- 5,5-difluoro-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as bace1 inhibitors | |
| KR20190016516A (en) | Phenylpropanamide derivatives, a method for producing the same, and a method for using the same | |
| US6794510B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
| WO2004082623A2 (en) | Substituted piperidine compounds | |
| DE60210614T2 (en) | MACROCYCLES SUITABLE FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE | |
| CA2529524A1 (en) | Substituted piperidine compounds and methods of their use | |
| JP5430559B2 (en) | Novel peptide deformylase-inhibiting compound and method for producing the same | |
| RU2779555C1 (en) | METHOD FOR PRODUCING AN ACETYLCHOLINESTERASE (AChE) INHIBITOR AND INHIBITOR PRODUCED BY THE METHOD | |
| US20090111776A1 (en) | Novel tetracycline derivatives as antibacterial agents | |
| RU2774827C1 (en) | Method for obtaining a new amino acid-based derivative and an acetylcholinesterase inhibitor (ache) based on it | |
| EP2809648A1 (en) | Oxygenated amino- or ammonium-containing sulfonic acid, phosphonic acid and carboxylic acid derivatives and their medical use | |
| Chen et al. | Structure-activity relationships in a series of 5-[(2, 5-dihydroxybenzyl) amino] salicylate inhibitors of EGF-receptor-associated tyrosine kinase: importance of additional hydrophobic aromatic interactions | |
| AU2006220097B2 (en) | Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT | |
| WO2018085263A1 (en) | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases | |
| US7772221B2 (en) | Diaminopropane derived macrocycles as inhibitors of β amyloid production | |
| AU2003300252A1 (en) | Drugs for chronic pain | |
| Garvey et al. | Synthesis and in vitro characterization of novel amino terminally modified oxotremorine derivatives for brain muscarinic receptors | |
| JP2008500985A (en) | Butyrylcholinesterase selective inhibitor | |
| JP6879993B2 (en) | Proximity primary diamines associated with metal and / or free radical chelating motifs that are active against carbonyl and oxidative stress, and their use | |
| RU2786884C2 (en) | Method for synthesis of 2-carboxy-n,n,n-trimethylethanaminium derivative | |
| He et al. | Further studies of the structure-activity relationships of 1-[1-(2-benzo [b] thienyl) cyclohexyl] piperidine. Synthesis and evaluation of 1-(2-benzo [b] thienyl)-N, N-dialkylcyclohexylamines at dopamine uptake and phencyclidine binding sites | |
| ES2286240T3 (en) | SUBSTITUTED DERIVATIVES OF PROPANE-1,3-DIAMINE AND ITS PHARMACEUTICAL USE OF THE SAME. |