RU2786693C1 - Применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства - Google Patents
Применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786693C1 RU2786693C1 RU2022111977A RU2022111977A RU2786693C1 RU 2786693 C1 RU2786693 C1 RU 2786693C1 RU 2022111977 A RU2022111977 A RU 2022111977A RU 2022111977 A RU2022111977 A RU 2022111977A RU 2786693 C1 RU2786693 C1 RU 2786693C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- quaternary phosphonium
- formula
- triphenylphosphonium bromide
- carboxinonyl
- phosphonium salt
- Prior art date
Links
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims abstract description 5
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- MBBYHWZVGHKEBI-UHFFFAOYSA-N 9-carboxynonyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MBBYHWZVGHKEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 (10-(2,5-dihydroxy-3,4-dimethylphenyl)decyl)triphenylphosphonium bromide Chemical compound 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- QHJOZXNOPYLVSF-ZHOPZBLYSA-N (1E)-2-[6-[[amino-[(E)-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]guanidine;(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid;(3R,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(/N)=N/C(N)=NCCCCCCN=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QHJOZXNOPYLVSF-ZHOPZBLYSA-N 0.000 description 4
- PGVRSPIEZYGOAD-UHFFFAOYSA-N 10-bromodecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCBr PGVRSPIEZYGOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075612 Bacillus cereus Drugs 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic Effects 0.000 description 1
- 229910001901 bromine monoxide radical Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000684 bromosyl group Chemical group O=Br[*] 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- UXMZNEHSMYESLH-UHFFFAOYSA-M hexadecyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXMZNEHSMYESLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению четвертичных фосфониевых солей, обладающих антимикробной активностью. Раскрыто применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства. Изобретение обеспечивает выраженный антимикробный эффект. 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к четвертичным фосфониевым солям, обладающим антимикробной активностью, а именно - к (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромиду формулы I.
Синтез отечественных биологически активных веществ с возможностью их использования в качестве лекарственных препаратов в настоящее время поставлено государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития и национальной безопасности страны. Фундаментальной задачей органической, фармацевтической и медицинской химии является разработка новых соединений, позволяющих целенаправленно конструировать отечественные эффективные лекарственные средства, обладающие биологической активностью и минимальной токсичностью.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлены четвертичные фосфониевые соли, обладающие биологической активностью, и способы их получения.
Так, известна статья [И.В.Галкина, С.Н.Егорова / Биологическая активность четвертичных солей фосфония и перспективы их медицинского применения] [https://cyberleninka.ru/article/n/biologicheskaya-aktivnost-chetvertichnyh-soley-fosfoniya-i-perspektivy-ih-meditsinskogo-primeneniya/viewer]. Сущностью известного технического решения является четвертичные соли фосфония и способ их синтеза из третичных фосфинов и высших галоидных алкилов.
Недостатком известного технического решения является низкий выход солей четвертичного фосфония, из-за длительного кипячения исходных реагентов (в течение нескольких дней в высококипящих растворителях (температура кипения растворителя зависит от длины радикала, чем больше радикал, тем выше температура кипения) и возможность спонтанной полимеризации конечного продукта, что в свою очередь останавливает реакцию, выход целевого продукта падает.Полученные соли труднодоступны в чистом виде и для их очистки требуется большой объем растворителей, при многократной тщательной очистки удается выделить соль фосфония до 90%-й чистоты. Указанное делает этот способ малопригодным для медицинского использования.
Известен н-гексадецилтрифенилфосфонийбромид и способ его получения [Старкс Ч.М. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение / Ред. Ч.М. Старкс.М.: Химия, 1991. - 157 с.], сущностью является:
Недостатком известного технического решения является способ синтеза только одной соли с длинной радикала С16 - н-гексадецилтрифенилфосфонийбромида, которая требует многократной дополнительной очистки для медицинских целей, этим способом синтезируют межфазные катализаторы Старкса.
Известны глазные капли на основе соли фосфония, разработаны в НИИ Физико-химической биологии им. Н.А. Белозерского (www.belozersky.msu.ru) академиком РАН Владимиром Скулачевым для лечения различных заболеваний глаз.
Известна информация об научных исследованиях по (10-(2,5-дигидрокси-3,4-диметилфенил)децил)трифенилфосфонийбромиду, опубликованная в источнике [http://www.aging-us.com/article/101174/text].
Недостатком этих работ в целом является закрытый синтез исследованных солей фосфония.
Таким образом, из исследованного уровня техники не выявлено соединение (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.
Техническим результатом заявленного технического решения является расширение арсенала средств заявленного назначения путем разработки новой четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I, обладающей антимикробной активностью.
Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения.
По настоящему изобретению впервые синтезирована новая четвертичная фосфониевая соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.
Заявленную четвертичную фосфониевую соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I получают из трифенилфосфина и 10-бромдекановой кислоты.
Трифенилфосфин является товарным продуктом, например, [https://www.granhim.ru/goods/119612315-trifenilfosfin_imp_ch?ysclid=l2pu5j2lop].
10-бромдекановая кислота является товарным продуктом, например, [http://www.himreakt.ru/16692/?].
Далее заявителем приведен способ получения заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.
Пример 1.
Получение заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид.
Заявленный (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид получают по следующей схеме:
Реакцию проводят сплавлением трифенилфосфина с 10-бромдекановой кислотой.
Навески трифенилфосфина и 10-бромдекановой кислоты в молярном соотношении 1:1 перемешивают и помещают, например, в круглодонную колбу объемом, например, 50 мл без растворителя. Далее смесь сплавляют, например, на водяной бане с обратным холодильником, при 100°С в течение 45 часов. Образующиеся кристаллы многократно промывают диэтиловым эфиром, например, на воронке Шотта. Сушат при пониженном давлении, например, на роторном испарителе.
Получили соединение формулы I в виде густого прозрачного масла янтарного цвета, растворимое в воде, ацетонитриле, хлороформе, этаноле.
Выход 78.86%.
ИК-спектр (ν/см-1): 507, 531, 615, 689, 722, 746, 791, 932, 996, 1026, 1111, 1163, 1316, 1383, 1437, 1485, 1587, 1722, 2855, 2927, 3388.
Спектр ЯМР 1H (D2O), δH, м.д.: 0.8-1.06 м (8H, P-CH2-CH2-CH2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2), 1.22 м (4H, P-CH2-CH 2-CH 2), 1.38 п (2H, PCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH 2, J HH=7.6), 2.07 т (2H, CH 2-COOH, J HH=8.1), 3.01 т (2H, P-CH 2, J HH=7.4), 7.39-7.71 м (15H, Ph-P).
Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δС, м.д.: 20.44 с (P-CH2-CH2), 20.71 д (P-СН2, 1 J PC=48.1), 22.64 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 26.65 с (Р-СН2-CH2-CH2 -CH2-CH2-CH2), 26.70 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 28.21 д (Р-СН2-CH2-CH2,3 J PC=15.8), 32.40 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 116.17 д (Cipso, 1 J PC=85.8), 128.61 д (Cm, 3 J PC=12.4), 131.61 д (Cp, 2 J PC=9.8), 133.20 д (Co, 4 J PC=3.0), 175.43 с (C(O)OH.
Спектр ЯМР 31P (D2O), δР 23.16 м.д.
Элементный анализ. Найдено: С 65,59; Н 6.92; Р 6.55, C28H34BrO2P. Вычислено: С 65.50; Н 6.67; P, 6.03.
Из данных, приведенных выше, можно сделать вывод, что заявителем получено новое соединение (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.
Пример 2.
Изучение биологической активности заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид.
Заявителем проведены испытания на биологическую активность заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры человека и животных.
В работе использовали музейные штаммы культур: Bacillus cereus АТСС - 19637, Pseudomonas aeruginosa АТСС - 9027; Staphylococcus aureus 6538 - Р; Candida albicans АТСС - 885653.
При этом использованы следующие питательные среды: для грибов Candida albicans - среда Сабуро, для остальных микроорганизмов - среда Мюллера-Хинтона.
Ход выполнения исследования.
Суточные культуры микроорганизмов доводили до плотности 0,5 по стандарту мутности МакФарланда (1,5х108 КОЕ/мл). Затем инокулировали поверхности питательных сред, используя тампоны. На поверхности сред просекали лунки и в каждую лунку вносили каплю исследуемого препарата в концентрации 0,05%. Также на чашке просекали лунки для препаратов и контрольных соединений. Чашки инкубировали при 35°С в течение 24 - 48 часов.
В качестве препарата сравнения взяли хлоргексидина биглюконат, являющийся известным антимикробным препаратом.
Таблица. Результаты исследования антимикробной активности соединения формулы I и препарата сравнения - хлоргексидина биглюконат
| Исследуемое соединение | Величина зоны задержки роста, d (мм) | |||
| B.cereus | Ps. aeruginosa |
S. aureus |
Candida albicans |
|
| Соединение формулы I, 0,05% | 16 | 0 | 22 | 12 |
| Хлоргексидина биглюконат, 0,05% | 8 | 9 | 17 | 15 |
Из данных, приведенных в Таблице, можно сделать вывод, что заявленная четвертичная фосфониевая соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид:
- проявила высокую активность в отношении патогенных бактерий B. Cereus и S. Aureus - в 1,3 - 2 раза выше, чем активность хлоргексидина биглюконата;
- антимикотическую активность в отношении Candida albicans, сравнимую с активностью хлоргексидина биглюконата.
Таким образом, по мнению заявителя, новая четвертичная фосфониевая соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I может быть использована как потенциальное антимикробное средство в медицине и ветеринарии в отношении патогенных бактерий B. Cereus и S. Aureus и патогенных грибов Candida albicans.
Таким образом, из изложенного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнут заявленный технический результат, а именно: расширен арсенал средств заявленного назначения путем разработки новой четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I, обладающей антимикробной активностью.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлено средство, обладающее совокупностью заявленных в формуле изобретения признаков.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т.к. не следует явным образом для специалиста в данной области техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость» предъявляемому к изобретениям, т.к. может быть изготовлено с использованием известного оборудования и известных реактивов.
Claims (2)
- Применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства
-
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786693C1 true RU2786693C1 (ru) | 2022-12-23 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018193114A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Triphenylphosphonium-tethered tetracycyclines for use in treating cancer |
| WO2018193117A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018193114A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Triphenylphosphonium-tethered tetracycyclines for use in treating cancer |
| WO2018193117A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SZCZESNY BARTOSZ et al. AP39, a novel mitochondria-targeted hydrogen sulfide donor, stimulates cellular bioenergetics, exerts cytoprotective effects and protects against the loss of mitochondrial DNA integrity in oxidatively stressed endothelial cells in vitro. Nitric Oxide, 2014 no.41, pp.120-130. EDWARD J. COCHRANE et al. Impact of Mitochondrial Targeting Antibiotics on Mitochondrial Function and Proliferation of Cancer Cells. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2021, no. 12(4), рр.579-584. * |
| ВАГАПОВА Г.И. и др. Амфифильные алкилтрифенилфосфоний бромиды: агрегационные свойства и каталитическая активность. Материалы XIV молодежной конференции по органической химии, 2011, стр.54-56.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101279219A (zh) | 双季铵盐阳离子表面活性剂及其制备方法与应用 | |
| RU2786693C1 (ru) | Применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства | |
| Frolov et al. | The Antimicrobial and Antibiofilm Potential of New Water-Soluble Tris-Quaternary Ammonium Compounds | |
| RU2640816C2 (ru) | Применение ароматических азометинов с высшими алкильными заместителями в качестве средства, обладающего бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2689419C1 (ru) | Димерные четвертичные соли пиридиния, обладающие биоцидным действием | |
| Ismailova et al. | Synthesis and properties of chiral dialkylaminomethoxy derivatives of L-(-)-menthol | |
| RU2643143C2 (ru) | Противомикробные соединения | |
| CN110201603A (zh) | 新型阳离子表面活性剂及其制备方法 | |
| RU2452730C1 (ru) | Комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2423372C1 (ru) | 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2754979C9 (ru) | Антимикотическое и бактерицидное средство | |
| CN102180809A (zh) | 截短侧耳素的水杨酰胺醚化合物及其制备方法 | |
| RU2773080C1 (ru) | Тримерные четвертичные соли пиридиния, обладающие биоцидным действием | |
| JP4017697B2 (ja) | 新規抗菌活性物質及びこれを含有する植物病害防除剤 | |
| RU2495879C1 (ru) | Бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью | |
| Schallenhammer | Multicationic Quaternary Ammonium Compounds (MultiQACs): Synthesis and Analysis of Hybrid and Piperazinium Antiseptics | |
| RU2756161C1 (ru) | Димерные четвертичные соли пиридиния, содержащие диоксинафталиновый фрагмент, обладающие биоцидным действием | |
| CN106046087B (zh) | 1,5-二取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物 | |
| RU2748418C1 (ru) | Борорганические производные моноэтаноламина, обладающие антимикробной активностью | |
| SU562978A1 (ru) | Производные тиазолидина, обладающие противогрибковой активностью и способ их получени | |
| Sadigova | OPTICALLY ACTIVE 2-AMINE-4-ARYL-7, 7-DYMETHYL-5-OXO-5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO-4H-CHROMENE-3-CARBONITRILES SYNTHESIZED WITH THE PARTICIPATION OF KHIRAL ORGANIC CATALYSTYS AND STUDY OF ANTIMICROBAL PROPERTIES. | |
| CN104663662B (zh) | 一种桉叶烷型天然产物衍生物13-苄胺-土木香内酯的用途及其制备方法 | |
| CN1290415C (zh) | 烷氧基丙基异噻唑啉酮作为杀菌剂的应用 | |
| Bayeshov et al. | MICROBIOLOGICAL ACTIVITY 1-CYCLOHEXYL-3-DIETHYLAMINOPROP-3-YN-1-YL ESTER OF N-PHENYL THIOCARBAMIC ACID | |
| RU2238268C2 (ru) | Дезинфицирующее средство |