RU2238268C2 - Дезинфицирующее средство - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к дезинфицирующему средству из класса четвертичных аммониевых соединений, представляющему собой смесь хлоридов алкилацетилпиридиния, полученную путем этерификации при температуре 75-85°С в среде органического растворителя монохлоруксусной кислоты синтетическим жирным спиртом фракции С₁₂-С₁₄ или С₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈ при их мольном соотношении 1,1:1 с последующим взаимодействием полученного алкилхлорацетата с пиридином при температуре 80-90°С и мольном соотношении 1:1,0-1,1 в течение 6-9 часов и перекристаллизацией конечного продукта из органического растворителя, имеющего температуру плавления 98-103єС и содержание хлорид-ионов 8,5-9,9%. Данное дезинфицирующее средство используется в медицине, сельском хозяйстве и в бытовых условиях и обладает дезинфицирующим действием в отношении вегетативных, капсульных и спорообразующих форм микроорганизмов. Он обладает бактерицидным действием в отношении тест-культур Е. coli, S. aureus, Ps. acruginosa в концентрации ≥0,5 мас.% при экспозиции 60 мин и бактериостатическим действием в отношении Bac.Subtilis в концентрации 5 мас.% и экспозиции 120 мин. Технический результат – получение нового дезинфицирующего средства, обладающего улучшенными свойствами, с целью расширения арсенала отечественных дезинфицирующих средств. 2 табл.

Description

Изобретение относится к области дезинфицирующих средств, используемых в медицине для дезинфекции медицинского инструмента и оборудования, в бытовых условиях для обработки белья, посуды, мебели, полов в помещениях, где находится больной, в птицеводстве для снижения обсемененности воздуха помещений для содержания птицы, обеззараживания инкубационных яиц, профилактической и вынужденной дезинфекции помещений и оборудования инкубаториев и убойных цехов птицефабрик.

Разработка новых дезинфицирующих препаратов - актуальная и практически значимая задача. Это связано с тем, что запросы как здравоохранения, так и других областей применения дезинфицирующих средств постоянно возрастают, меняются сырьевые возможности производств, повышаются ограничения экологического характера. Актуальность разработки новых дезинфицирующих препаратов связана с тем, что последние микробиологические исследования показали, что при выраженной селективной способности микроорганизмы могут формировать устойчивость не только к антибиотикам, но и к дезинфицирующим средствам. Кроме того, анализ российского рынка показывает, что среди дезинфицирующих средств, отвечающих современным требованиям, велика доля дорогих импортных дезинфицирующих средств, таких как "Жавелион" (Франция), "Септабик" и "Септодор" (Израиль), "Вупасан-2000" (Швеция) и т.д.

Перед авторами изобретения стояла задача разработать на отечественной сырьевой базе дешевое и доступное высокоэффективное дезинфицирующее средство, снизить долю дорогих импортных дезинфицирующих средств.

В настоящее время большое распространение получили дезинфицирующие средства из класса четвертичных аммониевых соединений.

Из этого класса дезинфицирующих средств наиболее известен алкилдиметилбензиламмонийхлорид, который используется как в качестве самостоятельного дезинфицирующего средства (А.Шварц и др. "Поверхностно-активные вещества и моющие средства", изд. Иностранной литературы, М., 1960, с 152), так и в составе дезинфицирующих композиций (патент РФ №2146151, A 61 L 2/16, опубл. 10.03.2000).

Алкилдиметилбензиламмонийхлорид обладает широким спектром биоцидных свойств: он активен в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов. Вещество не имеет запаха, хорошо растворяется в воде и обладает моющим действием. Однако отмечается его повышенная в сравнении с другими четвертичными соединениями токсичность, сильное раздражающее действие на слизистые и кожу. Процесс получения алкилдиметилбензиламмонийхлорида состоит из двух основных стадий. Первая стадия - метилирование алкиламина с длинной углеводородной цепочкой (С₁₀-C₁₈). В России такие амины отсутствуют. Это и является сдерживающим фактором в процессе создания современных отечественных дезинфицирующих препаратов класса четвертичных аммониевых соединений, в частности алкилдиметилбензиламмонийхлорида.

В качестве дезинфицирующего средства из класса четвертичных аммониевых соединений известен также цетилпиридинийхлорид следующей структурной формулы

Цетилпиридинийхлорид может быть использован в качестве дезинифицирующего средства индивидуально (А.Шварц и др. "Поверхностно-активные вещества и моющие средства", изд. Иностранной литературы, М., 1960, с. 152) или в составе дезинфицирующих композиций (патент РФ №2118174, A 61 L 2/16, опубл. 27.08.1998).

Цетилпиридинийхлорид обладает высокой эффективностью в отношении вегетативных и капсулообразующих микроорганизмов. Он также сочетает в себе дезинфицирующее, моющее и дезодорирующее действия, отличается низкой токсичностью.

Благодаря своим свойствам применяется в составе кремов, мазей, средств для обработки кожи рук хирурга и операционного поля и т.д. Однако промышленная реализация способа получения цетилпиридинийхлорида затруднена в связи с отсутствием в России исходного сырья - гексадецилового (цетилового) спирта высокой степени чистоты. Использование же гексадеканола низкого качества вызывает необходимость проведения нескольких стадий очистки конечного продукта, что является нетехнологичным, приводит к неоправданному перерасходу растворителей и не обеспечивает требуемого для целей медицины качества продукта.

Наиболее близким по химическому строению и дезинфицирующим свойствам к предлагаемому дезинфицирующему средству из класса четвертичных аммониевых соединений является дезинфицирующее средство, представляющее собой четвертичную соль эфиров пиридина, полученную путем этерификации фракции синтетических жирных спиртов C₁₀-C₁₃, или C₁₀-C₁₈, или C₁₇-C₂₀ монохлоруксусной кислотой с последующим смешением полученного алкилхлорацетата с пиридином, выдерживания этой смеси при комнатной температуре в течение нескольких суток, затем промывания абсолютным эфиром и высушивания в эксикаторе сначала над серной кислотой, а затем над фосфорным ангидридом (статья Г.Т.Писько, О.В.Гудзь, И.Г.Хаскин и др. "Зависимость между химическим строением и противомикробной активностью четвертичных солей эфиров пиридин-, пиколин-, N-метилморфолин- и триэтиламидоуксусных кислот". Физиологически-активные вещества, 18,1986, с. 14-18).

Дезинфицирующее средство по прототипу имеет достаточную дезинфицирующую активность. Основными его недостатками является повышенная токсичность и пониженная стабильность при хранении. Это связано с тем, что продукт синтеза по прототипу имеет низкое качество и содержит значительное количество примесей: пиридина, алкилхлорацетата и исходного спирта. Пиридин повышает токсичность веществ, так как относится ко второму классу опасности химических веществ. Содержание спирта делает алкилацетилпиридинийхлорид гигроскопичным, в процессе хранения он поглощает влагу, гидролизуется с выделением соответствующего спирта и карбоксиметилпиридинийхлорида и теряет дезинфицирующую активность.

Что касается способа получения, он многостадийный, длительный; для синтеза целевого продукта удовлетворительного качества требуется дополнительная очистка растворителей. Выход алкилацетилпиридинийхлоридов не превышает 40%, что связано с низкой скоростью реакции в указанных условиях и неполным исчерпанием исходных реагентов. С точки зрения промышленного производства способ нетехнологичный.

Техническим результатом данного изобретения является расширение арсенала отечественных высокоэффективных дезинфицирующих средств, получаемых на основе отечественной сырьевой базы.

С целью расширения арсенала отечественных высокоэффективных дезинфицирующих средств предлагается дезинфицирующее средство из класса четвертичных аммониевых соединений, представляющее собой смесь хлоридов алкилацетилпиридиния, полученную путем этерификации при температуре 75-85°С в среде органического растворителя монохлоруксусной кислоты синтетическим жирным спиртом фракций C₁₂-C₁₄, или C₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈ при их мольном соотношении соответственно 1,1:1 с последующим взаимодействием полученого алкилхлорацетата с пиридином при температуре 80-90°С и мольном соотношении 1:1,0-1,1 и перекристаллизацией конечного продукта из органического растворителя, имеющую температуру плавления 98-103°С и содержание хлор-ионов 8,5-9,9 мас.%.

Ниже приводим примеры синтеза указанных дезинфицирующих средств.

Пример 1. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида на основе жирных спиртов фракций C₁₂-C₁₄

1.1. Синтез алкилхлорацетата (алкил C₁₂-C₁₄)

Алкилхлорацетат получают, смешивая в реакторе 154 г (0,8 моля) жирных спиртов фракции C₁₂-C₁₄ (фирма "Хенкель") и 1,4 г (0,01 моля) бензолсульфокислоты (ТУ 6-1425-79). Затем добавляют 83 г (0,88 моля) монохлоруксусной кислоты (ТУ 6-01-13-90) и 310 г (3,5 моля) толуола. Реакционную массу постепенно нагревают на масляной бане до температуры в реакторе 75-85°С. При этом вода, образующаяся в результате реакции, отгоняется из реактора в виде азеотропа с толуолом. После завершения отбора воды массу в реакторе охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 57 г 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия при 20-25°С, промывают водой до рН среды водного слоя, равном 7. Отгоняют толуол при пониженном давлении. После отгонки растворителя кубовый остаток - алкилхлорацетат разгоняют, собирая фракцию с температурой кипения 120°С/5 мм рт.ст.

Алкилхлорацетат - бесцветная прозрачная жидкость, имеющая n²⁰ 1,4530.

1.2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида

В реакторе смешивают 210 г (0,8 моля) алкилхлорацетата, 70 г (0,88 моля) пиридина, 37 г (0,6 моля) ацетона, содержащего 0,5 г (0,03 моля) воды. Нагревают смесь в течение 6-8 часов на кипящей водяной бане до 80-90°С, периодически отключая мешалку до спадания образующейся пены. После прекращения вспенивания реакционная масса густеет и температура в реакторе снижается до 70-75°С. При этом образуется кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из смеси ацетон:спирт (10:1), отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного ацетона, сушат 2-3 часа в вакууме при 35-45°С (200 мм рт.ст.). Выделяют 205-210 г (75 мас.% от теор.) кристаллического продукта светло-желтого цвета с температурой плавления 100-103°С (определяется по ГОСТ 18995-73) и содержанием хлор-ионов 9,9 мас.% (теоретически 10,4-9,6%) (определяется по СТП ГУП "НИИ полимеров" 2-57-2000 меркурометрическим или аргентометрическим способом).

Пример 2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида на основе синтетических жирных спиртов фракции C₁₂-C₁₈

2.1. Синтез алкилхлорацетата (алкил C₁₂-C₁₈)

Алкилхлорацетат получают, как описано в примере 1.1, смешивая в реакторе 94 г (1 моль) монохлоруксусной кислоты, 242 г (0,9 моля) жирных спиртов фракции C₁₂-C₁₈ (ТУ 38.107119-85 или фирмы "Хенкель"), 130 г (1,5 моля) циклогексана и 2,2 г (0,01 моля) бензолсульфокислоты.

После отгонки циклогексана алкилхлорацетат охлаждают, отбирают пробу на анализ и передают на вторую стадию без предварительной перегонки. Получают с выходом 99 мас.% от теор. 318 г алкилхлорацетата - бесцветной жидкости с n²⁰=1,4490-1,4500.

2.2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида

Реакцию проводят аналогично описанной в примере 1.2, смешивая в реакторе 318 г (1 моль) алкилхлорацетата, 81,3 г (1,03 моля) пиридина и 52 г (0,9 моля) ацетона, содержащего 0,7 г (0,04 моля) воды. По окончании реакции смесь охлаждают, перекристаллизовывают из смеси ацетон:спирт, сушат в вакууме при 40-45°С в течение 2-3 часов.

Получают 300 г (выход 75 мас.% от теор.) кристаллического продукта светло-желтого цвета с температурой плавления 98-102°С и содержанием хлор-ионов 8,9 мас.% (теоретически 10,4-8,9%).

Пример 3. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида на фракции спиртов C₁₆-C₁₈

3.1. Синтез алкилхлорацетата (алкил C₁₆-C₁₈)

В реактор помещают 129 г (0,5 моля) жирного спирта фракции C₁₆-C₁₈ (ТУ 38.107119-85), 1,1 (0,007 моля) бензолсульфокислоты. Затем добавляют 53 г (0,55 моля) монохлоруксусной кислоты и 240 г (3 моля) циклогексана. Реакцию проводят аналогично описанной в примере 1.1. Получают 160 г (95 мас.% от теор.) кристаллического алкилхлорацетата.

3.2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида

В реакторе смешивают 160 г (0,5 моля) алкилхлорацетата, 38 г (0,5 моля) пиридина и 23 г (0,4 моля) ацетона, содержащего 0,3 г (0,02 моля) воды. Реакцию проводят аналогично описанной в примере 1.2, нагревая реакционную смесь на кипящей водяной бане в течение 6 часов. После перекристаллизации из смеси ацетон:спирт = 10:1 и сушки при 40-45°С/200 мм рт.ст. получают 155 г (78 мас.% от теор.) алкилацетилпиридинийхлорида.

Внешний вид - порошок розового цвета, температура плавления 100-102°С, содержание хлор-ионов 8,52 мас.% (теоретически 8,9-8,3 мас.%).

Примеры 4-6 (по прототипу)

В реакторе смешивали эквимолекулярные количества компонентов 1,6 г (0,02 моля) пиридина и 6,38 г (0,02 моля) алкилхлорацетата, где алкил С₁₂-С₁₄, или 7,68 г (0,02 моля) алкилхлорацетата, где алкил C₁₂-C₁₈, или 7,68 г (0,02 моля) алкилхлорацетата, где алкил C₁₆-C₁₈. Реакционную смесь выдерживали в течение 3-х суток при комнатной температуре 18-20°С. По окончании реакции продукт промывали трижды порциями по 20,0 мл каждая абсолютным диэтиловым эфиром. Высушивали сначала над концентрированной серной кислотой в эксикаторе в течение суток, затем столько же над фосфорным ангидридом. Выход продукта соответственно 2,82 г (38,83 мас.% от теор.), 2,8 г (36,5 мас.%) и 2,65 г (34,54 мас.%).

Полученный по примерам 4-6 алкилацетилпиридинийхлорид представляет собой комкообразный продукт желтого или коричневого цвета, в воде растворяется плохо, ценообразование слабое или отсутствует. Физико-химические свойства приведены в таблице 1

Алкилацетилпиридинийхлорид, полученный по примерам 1-3, представляет собой твердое вещество белого, желтоватого или кремового цвета с температурой плавления 98-103°С и содержанием хлор-ионов 8,5-9,9 мас.%; практически нелетучее соединение, хорошо растворяется в воде с обильным пенообразованием.

Алкилацетилпиридинийхлорид, представляющий собой смесь хлоридов алкилпиридиния, где алкил С₁₂-С₁₄, или C₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈, имеет техническое название "Алкацетам", зарегистрированное в качестве товарного знака (свидетельство №215975 от 26.04.2002 г.).

Как видно из таблицы, содержание хлор-ионов в заявленном дезинфицирующем средстве и его температура плавления выше, чем по прототипу. Содержание хлор-ионов 8,5-9,9 мас.% против 7,5-8,2 мас.%, а температура плавления выше на 2-4°С. Это говорит о более высоком содержании в заявляемом дезинфицирующем средстве основного продукта и меньшем количестве примесей. Методом газовой хроматографии и ЯМР Н'-спектроскопии было подтверждено присутствие в прототипе заметных количеств пиридина, алкилхлорацетата, исходного спирта. Наличие пиридина увеличивает токсичность дезинфицирующих средств, так как он относится ко второму классу опасности химических веществ. Наличие в качестве примесей исходных спиртов приводит к повышению гигроскопичности дезинфицирующих средств. В процессе хранения этого вещества оно поглощает влагу, гидролизуется с выделением соответствующего спирта и карбоксиметилпиридинийхлорида и теряет дезинфицирующую активность.

Изучение дезинфицирующего действия полученного по примерам №№1-3 алкилацетилпиридинийхлорида проводились в бактериологических лабораториях Нижегородского областного ЦГСЭН и Нижегородской государственной медицинской академии по методике Государственного научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии (ГНИИЭМ) (Усачева С.Ю. Оригинальная методика изучения резистенции культур к дезинфектантам, 1988 г.).

Испытания проводились на водных растворах алкацетама концентрацией 0,5; 1,0 и 5 мас.% при экспозиции 60 минут в отношении следующих тест-культур микроорганизмов:

- E.coli М-17 (представителя энтеробактерий, грамотрицательной палочки);

- S. aureus (представителя семейства микрококков, грамположительных кокков);

- Ps.aeruginosa (представителя капсулообразующих организмов);

- Вас. Subtilis (спорообразующей грамположительной палочки). Ниже приведены результаты этих испытаний.

Из приведенных в таблице 2 данных видно, что алкацетам обладает дезинфицирующим действием в отношении вегетативных (E.coli и S.aureus), капсульных Ps.acroginosa и спорообразующих Вас.Subtilis форм микроорганизмов. Он обладает бактерицидным действием в отношении тест-культур E.coli, S.aureus, Ps.aeruginosa в концентрации ≥0,5 мас.% при экспозиции 60 минут и бактериостатическим действием в отношении Bac.Subtilis в концентрации 5 мас.% и экспозиции 120 минут.

В отношении испытываемых тест-культур микроорганизмов алкацетам проявляет дезинфицирующую активность на уровне прототипа. Однако при одинаковой дезинфицирующей активности он проявляет новое качество: снижается токсичность и повышается стабильность при хранении дезинфицирующих средств.

Таким образом, предлагаемым изобретением достигается основной технический результат - расширение арсенала отечественных дезинфицирующих средств, обладающих низкой токсичностью и стабильностью при хранении.

Для получения заявляемого дезинфицирующего средства алкацетам есть отечественное сырье и разработана технология его получения, позволяющая выпускать алкацетам с низкой себестоимостью и большим объемом.

Алкацетам по уровню острой токсичности при введении в желудок относится к умеренно опасным соединениям (III класс опасности по ГОСТу 12.1.007-76). Препарат не кумулирует в организме. В концентрации свыше 5 мас.% может оказывать местнораздражающее действие. Используется без средств индивидуальной защиты. Общерезорбтивного и сенсибилизирующего свойств у алкацетама не обнаружено.

Такие свойства алкацетама позволяют широко использовать его как дезинфицирующее средство в медицине, быту и сельском хозяйстве.

На опытном заводе ФГУП "НИИ полимеров" наработана опытно-промышленная партия алкацетама. Прошли его испытания в качестве дезинфицирующего средства для применения в ветеринарии на птицефабриках "Ворсменская" (г. Ворсма Нижегородской области), "Костромская" (п/о Никольское Костромской области), "Шекснинская" (пос. Арженка Вологодской области). Результаты испытаний положительные, что подтверждено актами и протоколами. Планируется дальнейшая совместная работа по обеспечению птицефабрик современными дезинфектантами. Проведены также клинические испытания алкацетама в ряде больниц Нижнего Новгорода. Отмечены высокие дезинфицирующие и моющие свойства препарата, отсутствие запаха, удобство в работе. Положительные результаты испытаний также подтверждены протоколами испытаний.

Claims (1)

1. Дезинфицирующее средство из класса четвертичных аммониевых соединений, отличающееся тем, что представляет собой смесь хлоридов алкилацетилпиридиния, полученную путем этерификации при температуре 75-85°С в среде органического растворителя монохлоруксусной кислоты синтетическим жирным спиртом фракции С₁₂-С₁₄, или С₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈ при их мольном соотношении 1,1:1 с последующим взаимодействием полученного алкилхлорацетата с пиридином при температуре 80-90°С и мольном соотношении 1:1,0-1,1 в течение 6-9 ч и перекристаллизацией конечного продукта из органического растворителя, имеющую температуру плавления 98-103°С и содержание хлорид-ионов 8,5-9,9%.