RU2785784C1 - APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG - Google Patents

APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG Download PDF

Info

Publication number
RU2785784C1
RU2785784C1 RU2022104908A RU2022104908A RU2785784C1 RU 2785784 C1 RU2785784 C1 RU 2785784C1 RU 2022104908 A RU2022104908 A RU 2022104908A RU 2022104908 A RU2022104908 A RU 2022104908A RU 2785784 C1 RU2785784 C1 RU 2785784C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
tetrahydrobenzo
methoxyphenyl
oxo
thiophen
Prior art date
Application number
RU2022104908A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Сергей Александрович Шипиловских
Рамиз Рагибович Махмудов
Александр Евгеньевич Рубцов
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Application granted granted Critical
Publication of RU2785784C1 publication Critical patent/RU2785784C1/en

Links

Abstract

FIELD: organic and medicinal chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to the field of organic and medicinal chemistry, namely the use of biologically active substances of the class of substituted 2-amino-4-aryl-4-oxobutanoic acids, namely 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-[( 3-(cyano)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]but-2-enoic acid, in medicine as a drug with analgesic properties and low toxicity.
EFFECT: 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-[(3-(cyano)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]but-2-enoic acid, having pronounced analgesic activity and low toxicity.
Figure 00000012
1 cl, 1 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоте 1 формулы:The invention relates to the field of organic and medicinal chemistry, namely the use of biologically active substances of the class of substituted 2-amino-4-aryl-4-oxobutanoic acids, namely 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-[( 3-(cyano)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]but-2-enoic acid 1 formula:

Figure 00000001
Figure 00000001

в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетической активностью и низкой токсичностью.in medicine as a drug with analgesic activity and low toxicity.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:The structural analogue of the claimed compound is ethyl ester 2-[(1,4-dioxo-1-((5-bromopyridin-2-yl)amino)-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino]-4, 5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid 2 with analgesic activity [US Pat. RU 2 501 795 С1 Ros. Federation No. 2012141788/04; dec. 01.10.12; publ. 20.12.13, Bull. No. 35] formulas:

Figure 00000002
Figure 00000002

Приведены данные по анальгетической активности:Data on analgesic activity are given:

Figure 00000003
Figure 00000003

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:Ortofen of the formula was chosen as the standard of comparison:

Figure 00000004
Figure 00000004

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].which is widely used in medical practice and is an amine derivative of aliphatic acid and analogue in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 15th ed., revised, corrected. and additional - M .: LLC "New Wave", 2005.- p. 170].

Из уровня техники известны структурная формула соединения 1 (I.А. Gorbunova, D.A. Shipilovskikh, А.Е. Rubtsov and S.A. Shipilovskikh, 2021, Synthesis and Intramolecular Cyclizatian of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring Russian Journal of General Chemistry, Vol. 91, No. 9, pp. 1623-1628. DOI: 10.1134/SI070363221090048). Осуществлен способ получения соединения 1 взаимодействием 4-(4-Метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты с 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилом в среде толуола в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты при 100°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:The structural formula of compound 1 is known from the prior art (I.A. Gorbunova, D.A. Shipilovskikh, A.E. Rubtsov and S.A. Shipilovskikh, 2021, Synthesis and Intramolecular Cyclizatian of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut- 2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring Russian Journal of General Chemistry, Vol 91, No 9, pp 1623-1628 DOI: 10.1134/SI070363221090048). A method for preparing compound 1 by reacting 4-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid with 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carbonitrile in a medium toluene in the presence of catalytic amounts of trifluoroacetic acid at 100°C, followed by the isolation of target products by known methods according to the scheme:

Figure 00000005
Figure 00000005

Однако, из патентной и научно-технической литературы не выявлено применения соединения 1 в качестве средства с анальгетическими свойствами.However, from the patent and scientific and technical literature, the use of compound 1 as an agent with analgesic properties has not been revealed.

Задачей изобретения является расширение арсенала анальгетических средств с низкой токсичностью, и превышающих по указанной активности препараты применяемые в медицинской практике.The objective of the invention is to expand the arsenal of analgesics with low toxicity, and exceeding the specified activity drugs used in medical practice.

Поставленная задача достигается применением 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагндробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты, которая обладает анальгетической активностью.The task is achieved by using 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-[(3-(cyano)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]but-2- enoic acid, which has analgesic activity.

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью.EFFECT: obtained compound with a high yield, having a pronounced analgesic activity, as well as low toxicity.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.The invention is illustrated by examples of the study of pharmacological properties.

Пример 1. Получение соединения 1. К смеси 2.22 г (0.01 моль) 4-(4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты и 1.78 г (0.01 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 20 мл толуола прибавляли 10 мкл трифторуксусной кислоты, полученный раствор интенсивно перемешивали при 100°С в течение часа, с последующим выделением целевых продуктов известными методами. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 85%. Тразл.=177-178°С (этанол). ИК спектр, ● см-1: 2214 (CN), 3188 (NH). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3),

Figure 00000006
м.д.: 1.78 (м, 4Н, 2СН2), 2.53 (м, 2Н, СН2), 2.62 (м, 2Н, СН2), 6.69 (с, 1Н, С=СН),7.06 (м, J 8.9 Гц,2Н, HAr), 8.02 (м,J 8.9 Гц,2Н, HAr,), 12.18 (с, 1Р, NH). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3),
Figure 00000007
м.д.: 21.4, 22.4, 23.7, 23.8, 55.5, 98.3, 100.5, 113.6, 114.0, 130.0, 130.1, 130.2, 132.7, 148.4, 150.2, 163.1, 163.9, 189.4. Найдено, %: С 62.80, Н 4.77, N 7.32, S 8.38. C20H18N2O3S. Вычислено, %: С 62.81, Н 4.74, N 7.33, S 8.38. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.Example 1. Preparation of compound 1. To a mixture of 2.22 g (0.01 mol) 4-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid and 1.78 g (0.01 mol) 6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carbonitrile in 20 ml of toluene was added 10 μl of trifluoroacetic acid, the resulting solution was intensively stirred at 100°C for an hour, followed by isolation of the target products by known methods. The mixture is cooled to 0°C, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Yield 85%. T diff. =177-178°C (ethanol). IR spectrum, ● cm -1 : 2214 (CN), 3188 (NH). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ),
Figure 00000006
ppm: 1.78 (m, 4H, 2CH 2 ), 2.53 (m, 2H, CH 2 ), 2.62 (m, 2H, CH 2 ), 6.69 (s, 1H, C=CH), 7.06 (m, J 8.9 Hz, 2Н, H Ar ), 8.02 (m, J 8.9 Hz, 2Н, H Ar ,), 12.18 (s, 1Р, NH). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ),
Figure 00000007
p.m. Found, %: C 62.80, H 4.77, N 7.32, S 8.38. C 20 H 18 N 2 O 3 S. Calculated, %: C 62.81, H 4.74, N 7.33, S 8.38. The resulting compound 1 is a red crystalline substance, soluble in chloroform, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Figure 00000008
Figure 00000008

Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.Example 2. Acute toxicity (LD 50 , mg/ml) of compound 1 was determined by the method of G. N. Pershin [Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy // M., S. 100, 109-117 (1971)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16-18 g as a suspension in 2% starch mucus, and the behavior and death of the animals were observed for 10 days. For test compound 1, the LD 50 is >1500 mg/kg.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the toxicity classification of drugs, compound 1 belongs to the V class of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure: a Handbook. M., 1977. - p. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].The analgesic activity of compound 1 was studied on outbred mice (females) weighing 18-22 g using the "hot plate" test [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measuring analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Etther. 1957. - Vol. 11. - No. 4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:The test compound was administered intraperitoneally in the form of 2% starch mucus at a dose of 50 mg/kg 0.5 h before animals were placed on a metal plate heated to 53.5°C. The duration of the animal's stay on the hot plate until the moment of licking the hind legs, measured in seconds, served as an indicator of pain sensitivity. The effect was compared with ortofen. The test results are presented in the table:

Figure 00000009
Figure 00000009

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен, используемый в медицине. Таким образом, 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновая кислота 1 более эффективна чем структрный аналог и значительно менее токсична чем применяемые в медицинской практике препараты, что делает возможным ее использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.As can be seen from the table, the claimed compound 1 exhibits a pronounced analgesic activity and is more than 20 times less toxic than the reference drug, ortofen, used in medicine. Thus, 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-[(3-(cyano)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino]but-2-ene acid 1 is more effective than its structural analogue and significantly less toxic than drugs used in medical practice, which makes it possible to use it to create new targeted drugs.

Claims (3)

Применение 4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты:Application of 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-[(3-(cyano)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[ b ]thiophen-2-yl)amino]but-2-enoic acid:
Figure 00000010
Figure 00000010
 в качестве анальгетического средства.as an analgesic.
RU2022104908A 2022-02-24 APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG RU2785784C1 (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2785784C1 true RU2785784C1 (en) 2022-12-13

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2809056C1 (en) * 2023-05-03 2023-12-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Use of 4-phenyl-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1-one as an analgetic

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2501795C1 (en) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2501795C1 (en) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I.A.Gorbunova, D.A.Shipilovskikh, et al.: "Synthesis and Intramolecular Cyclizatian of Substituted 4-(Het)aryl-4-oxo-2-thienylaminobut-2-enoic Acids Containing Nitrile Group in the Thiophene Ring", Russian Journal of General Chemistry, 2021,Vol. 91, No.9, pp. 1623-1628 (соединение 4b) (DOI: 10.1134/SI070363221090048). ШИПИЛОВСКИХ Сергей Александрович. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ, Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермь, 2016 (стр.65-67, соединение 6ay). *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2810071C1 (en) * 2023-03-30 2023-12-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 4-oxo-4-(thiophen-2-yl)-2-{[4-(4-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl]amino} but-2-enoic acid with analgesic activity
RU2809054C1 (en) * 2023-03-31 2023-12-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" USE OF AN ANALGETIC DRUG BASED ON 2-((6-(4-METHOXYPHENYL)-2-METHYL-3-OXO-2,3-DIHYDROPYRIDAZINE-4(1H)-YLIDENE)AMINO)-4,5,6,7- AMIDE TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2809056C1 (en) * 2023-05-03 2023-12-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Use of 4-phenyl-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1-one as an analgetic

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2626650C2 (en) 2-aryl-2,4-dihydroxy-2,5-dihydro-3-heteryl-5-oxo-1h-pyrrol-1-yl-4-methyl benzenesulphanolamides with analgesic activity
RU2389724C1 (en) 4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-[3-(ethoxycarbonyl-4,5-r2,r1-thiophen-2-ylamino]but-2-enoic acid, having anti-inflammatory and analgesic activity
RU2503671C1 (en) (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2785784C1 (en) APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG
RU2798425C1 (en) 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity
RU2810072C1 (en) 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-N-PHENYL-2-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)BUT-2-ENAMIDE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2779193C1 (en) APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT
RU2798430C1 (en) 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity
RU2501795C1 (en) N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2798429C1 (en) 2-CYANO-4-[1,6-DIOXO-6-(4-METHYLPHENYL)-1-ETOXY-4-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-IL)AMINO]HEXA-2,4-DIEN-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2785786C1 (en) Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug
RU2798427C1 (en) 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity
RU2810070C1 (en) Ethyl ether 2-amino-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-5-(2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethylidene)-4-oxo- 4,5-dihydro-1h-pyrrol-3-carboxylic acid with analgesic activity
RU2776070C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE
RU2810252C1 (en) 5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY
RU2776068C1 (en) ETHYL ESTERS OF 2-[(1,4-DIOXO-4-PHENYL-1-(R1-AMINO)BUT-2-EN-2-IL)AMINO]4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2631649C1 (en) ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY
RU2810071C1 (en) 4-oxo-4-(thiophen-2-yl)-2-{[4-(4-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl]amino} but-2-enoic acid with analgesic activity
RU2364592C1 (en) N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity
RU2808995C1 (en) OBTAINING 2-((6-(2-METHOXYPHENYL)-3-OXO-2-ETHYL-2,3-DIHYDROPYRIDAZIN-4-YL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBONITRILE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2776072C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2798424C1 (en) 2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutt-2-enoic acid benzyl ether with analgic activity
RU2771030C1 (en) Application of 4-aryl-4-oxo-2-[2-(9h-fluorene-9-ylidene)hydrazono] but-2-eno acids as analgesics
RU2810078C1 (en) POTASSIUM 2-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-4-(PHENYLIMINO)-1,6-CYANO-1-((4-CYANO-3-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-4,5,6,7-YL)AMINO)-2-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2808997C1 (en) OBTAINING 6-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-1-(PHENYLIMINO)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)-1-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY