RU2798425C1

RU2798425C1 - 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity

Info

Publication number: RU2798425C1
Application number: RU2022117999A
Authority: RU
Inventors: Сергей Александрович Шипиловских; Рамиз Рагибович Махмудов; Ирина Александровна Горбунова; Елизавета Александровна Оконешникова
Filing date: 2022-07-01
Publication date: 2023-06-22

Abstract

FIELD: organic chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry, namely to 4-oxo-N-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide of formula 1.

EFFECT: 4-oxo-N-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino) but-2-enamide, which has analgesic activity and low toxicity.

1 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-оксо-N-(фуран-2-илметил)-4-(4-хлорфенил)-2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)бут-2-енамиду, формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the class of substituted 2-amino-4-aryl-4-oxobutanoic acids, namely 4-oxo-N-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide, formula:

,

,

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.which has analgesic activity, which suggests its use in medicine as a drug with analgesic properties.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 C1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:The structural analogue of the claimed compound is ethyl ester 2-[(1,4-dioxo-1-((5-bromopyridin-2-yl)amino)-4-phenylbut-2-en-2-yl)amino]-4, 5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid 2 with analgesic activity [US Pat. RU 2501795 C1 Ros. Federation. No. 2012141788/04; dec. 01.10.12; publ. 20.12.13, Bull. No. 35] formulas:

Приведены данные по анальгетической активности:Data on analgesic activity are given:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:Ortofen of the formula was chosen as the standard of comparison:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].which is widely used in medical practice and is an amine derivative of aliphatic acid and analogue in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 15th ed., revised, corrected. and additional - M .: LLC "New Wave", 2005. - p. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search for substances in the series of substituted derivatives of 2-amino-4-aryl-4-oxobutanoic acids with a pronounced analgesic effect and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением 4-оксо-N-(фуран-2-илметил)-4-(4-хлорфенил)-2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)бут-2-енамида, который обладает анальгетической активностью.The task is achieved by obtaining 4-oxo-N-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-2- yl)amino)but-2-enamide, which has analgesic activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с фуран-2-илметанамином в толуоле при температуре кипения толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The claimed compound 1 is synthesized by the interaction of the nitrile 2-[(2-oxo-5-(4-chlorophenyl)furan-3(2H)-ylidene)amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid with furan-2-ylmethanamine in toluene at the boiling point of toluene, followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,68 г (0,01 моль) нитрила 2-[(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,97 г (0,01 моль) фуран-2-илметанамина и выдерживают при температуре кипения толуола 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 2.42 г (52%), т. пл. 126-128°С (из толуола). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 1.83 м (4Н, СН₂), 2.55 м (4Н, СН₂), 4.58 с (2Н, СН₂), 5.87 с (1H, С=СН), 6.35 м (3Н, Н_аром), 7.41 м (3Н, Н_аром), 7.85 м(1Н, Н_аром), 10.81 c(1H, NH), 12.56 с (1H, NH). Найдено, %: С 67.41; Н 5.20; N 9.42; S 7.21. C₂₄H₂₀ClN₃O₃S. Вычислено, %: С 67.40; Н 5.20; N 9.43; S 7.20.Example 1 Preparation of compound 1: to a solution of 3.68 g (0.01 mol) of 2-[(2-oxo-5-(4-chlorophenyl)furan-3(2H)-ylidene)amino]-4.5 nitrile ,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid in 30 ml of absolute toluene is added 0.97 g (0.01 mol) of furan-2-ylmethanamine and kept at the boiling point of toluene for 1 hour. The mixture is cooled to 0°C, the precipitate is filtered off and recrystallized. Yield 2.42 g (52%), mp. 126-128°C (from toluene). ^1H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm): 1.83 m (4H, CH ₂ ), 2.55 m (4H, CH ₂ ), 4.58 s (2H, CH ₂ ), 5.87 s (1H, C= CH), 6.35 m (3Н, _Нarom ), 7.41 m (3Н, _Нarom ), 7.85 m(1Н, _Нarom ), 10.81 s(1H, NH), 12.56 s (1H, NH). Found, %: С 67.41; H 5.20; No. 9.42; S 7.21. C ₂₄ H ₂₀ ClN ₃ O ₃ S. Calculated, %: C 67.40; H 5.20; No. 9.43; S 7.20.

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.The resulting compound 1 is an orange crystalline substance, soluble in DMSO, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.Example 2. Acute toxicity (LD ₅₀ , mg/ml) of compound 1 was determined by the method of G. N. Pershin [Pershin G. N. Methods of experimental chemotherapy // M., S. 100, 109-117 (1971)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16-18 g as a suspension in 2% starch mucus, and the behavior and death of the animals were observed for 10 days. For test compound 1, the LD ₅₀ is > 1500 mg/kg.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the toxicity classification of drugs, compound 1 belongs to the V class of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure: a Handbook. M., 1977. - p. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto JJ. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409 -419].Example 3. The analgesic activity of compound 1 was studied on outbred mice (females) weighing 18-22 g using the "hot plate" test [Radell Z.O., Selitto JJ. A method for measuring analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Etther. 1957. - Vol.11. - No. 4 - S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:The test compound was administered intraperitoneally in the form of 2% starch mucus at a dose of 50 mg/kg 0.5 h before animals were placed on a metal plate heated to 53.5°C. The duration of the animal's stay on the hot plate until the moment of licking the hind legs, measured in seconds, served as an indicator of pain sensitivity. The effect was compared with ortofen. The test results are presented in the table:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства. As can be seen from the table, the claimed compound 1 exhibits a pronounced analgesic activity and is twenty times less toxic than the reference drug - ortofen. Therefore, the claimed compound 1 can be used in medical practice as an analgesic drug.

Claims

4-oxo- N- (furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino) but-2-enamide

,

having analgesic activity.