RU2785344C1 - Application of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7-trione as an agent with anti-tuberculosis activity - Google Patents
Application of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7-trione as an agent with anti-tuberculosis activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785344C1 RU2785344C1 RU2022105221A RU2022105221A RU2785344C1 RU 2785344 C1 RU2785344 C1 RU 2785344C1 RU 2022105221 A RU2022105221 A RU 2022105221A RU 2022105221 A RU2022105221 A RU 2022105221A RU 2785344 C1 RU2785344 C1 RU 2785344C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trione
- chlorobenzoyl
- diphenyl
- triazaspiro
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non 8-en-2,4,7-trione Chemical compound 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121383 antituberculosis agents Drugs 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSSQKDNQDPPBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobenzoyl)pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-trione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=C2C(=O)OC3=CC=CC=C3N2C(=O)C1=O CYSSQKDNQDPPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 229940105657 CATALASE Drugs 0.000 description 1
- 102000016938 EC 1.11.1.6 Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 EC 1.11.1.6 Proteins 0.000 description 1
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINKSVNLXBWGQF-UHFFFAOYSA-K O.O.O.O.O.Cl[Ru](Cl)Cl Chemical compound O.O.O.O.O.Cl[Ru](Cl)Cl OINKSVNLXBWGQF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VRUUPCFUXQAQAQ-UHFFFAOYSA-N O1NC(C(C2=C1C=1C(=CC2=O)N=CC=1)=O)=O Chemical class O1NC(C(C2=C1C=1C(=CC2=O)N=CC=1)=O)=O VRUUPCFUXQAQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 Oleic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 Vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, проявляющим противотуберкулезную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.The invention relates to the field of organic chemistry, namely to compounds of the class 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en- 2,4,7-triones, exhibiting anti-tuberculosis activity, which can be used as starting products for the synthesis of new heterocyclic systems and in pharmacology.
Известен способ синтеза заявленного соединения 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, являющегося продуктом взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с дифенилмочевиной (Бабикова Н.В., Кобелев А.И., Белозерова А.И., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. / Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с N,N'-замещенными мочевинами. Синтез замещенных спиро[имидазол-2,2'-пирролов] // ЖОрХ. 2021, 57 (9), 1336-1345. [Babikova N.V., Kobelev A.I., Belozerova A.I., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. RJOC. 2021, 57 (9), 1441-1448.] doi 10.1134/S107042802109013X), образующегося по следующей схеме:A known method for the synthesis of the claimed compound 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4 ,7-trione, which is the product of the interaction of 3-(4-chlorobenzoyl)pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-trione with diphenylurea (Babikova N.V., Kobelev A.I. ., Belozerova A.I., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. / Interaction of pyrrolobenzoxazinetriones with N,N'-substituted ureas Synthesis of substituted spiro[imidazole-2,2'-pyrroles] // ZHORH 2021, 57 (9), 1336-1345 [Babikova N.V., Kobelev A.I., Belozerova A.I., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. RJOC. 2021, 57 (9), 1441-1448.] doi 10.1134/S107042802109013X) formed according to the following scheme:
1a-j: Ar=Ph, R=H (a); Ar=Ph, R=Cl (b); Ar=C6H4Cl-4, R=H (с); Ar=Ph, R=Br (d); Ar=C6H4Br-4, R=H (e); Ar=Ph, R=CH3 (f), Ar=C6H4OEt-4, R=H (g); Ar=C6H4OMe-4, R=H (h); Ar=C6H4F-4, R=H (i); Ar=C6H4Me-4, R=H (j) 2a-t: Ar=Ph, R=H, R'=CH3 (a); Ar=Ph, R=Cl, R'=CH3 (b); Ar=C6H4Cl-4, R=H, R'=CH3 (с); Ar=Ph, R=Br, R'=CH3 (d); Ar=C6H4Br-4, R=H, R'=CH3 (e); Ar=Ph, R=CH3, R'=CH3 (f), Ar=C6H4OEt-4, R=H, R'=CH3 (g); Ar=C6H4OMe-4, R=H, R'=CH3 (h); Ar=C6H4F-4, R=H, R'=CH3 (i); Ar=C6H4Me-4, R=H, R'=CH3 (j); Ar=Ph, R=H, R'=Ph (k); Ar=Ph, R=Cl, R'=Ph (1); Ar=C6H4Cl-4, R=H, R'=Ph (m); Ar=Ph, R=Br, R'=Ph (n); Ar=C6H4Br-4, R=H, R'=Ph (o); Ar=Ph, R=CH3, R'=Ph (p), Ar=C6H4OEt-4, R=H, R'=Ph (q); Ar=С6Н4ОМе-4, R=H, R'=Ph (r); Ar=C6H4F-4, R=H, R'=Ph (s); Ar=C6H4Me-4, R=H, R'=Ph (t)1a-j: Ar=Ph, R=H (a); Ar=Ph, R=Cl (b); Ar=C 6 H 4 Cl-4, R=H (c); Ar=Ph, R=Br (d); Ar=C 6 H 4 Br-4, R=H (e); Ar=Ph, R=CH 3 (f), Ar=C 6 H 4 OEt-4, R=H (g); Ar=C 6 H 4 OMe-4, R=H (h); Ar=C 6 H 4 F-4, R=H (i); Ar=C 6 H 4 Me-4, R=H (j) 2a-t: Ar=Ph, R=H, R'=CH 3 (a); Ar=Ph, R=Cl, R'=CH 3 (b); Ar=C 6 H 4 Cl-4, R=H, R'=CH 3 (c); Ar=Ph, R=Br, R'=CH 3 (d); Ar=C 6 H 4 Br-4, R=H, R'=CH 3 (e); Ar=Ph, R=CH 3 , R'=CH 3 (f), Ar=C 6 H 4 OEt-4, R=H, R'=CH 3 (g); Ar=C 6 H 4 OMe-4, R=H, R'=CH 3 (h); Ar=C 6 H 4 F-4, R=H, R'=CH 3 (i); Ar=C 6 H 4 Me-4, R=H, R'=CH 3 (j); Ar=Ph, R=H, R'=Ph(k); Ar=Ph, R=Cl, R'=Ph (1); Ar=C 6 H 4 Cl-4, R=H, R'=Ph (m); Ar=Ph, R=Br, R'=Ph(n); Ar=C 6 H 4 Br-4, R=H, R'=Ph(o); Ar=Ph, R=CH 3 , R'=Ph (p), Ar=C 6 H 4 OEt-4, R=H, R'=Ph (q); Ar=C 6 H 4 OMe-4, R=H, R'=Ph (r); Ar=C 6 H 4 F-4, R=H, R'=Ph (s); Ar=C 6 H 4 Me-4, R=H, R'=Ph (t)
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противотуберкулезной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to find new compounds with anti-tuberculosis activity, and to expand the arsenal of means of influencing a living organism.
Технический результат - выявлена ранее не известная противотуберкулезная активность 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона.EFFECT: previously unknown anti-tuberculosis activity of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene -2,4,7-trione.
Технический результат достигается получением 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с дифенилмочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:The technical result is achieved by obtaining 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4, 7-trione, by reacting 3-(4-chlorobenzoyl)pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-trione with diphenylurea in a solvent medium, followed by isolation of the target product, according to the following scheme:
Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный толуол.The process is carried out at boiling, and anhydrous toluene is used as a solvent.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IIб).Example 1 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7 -trione (IIb).
К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 15 мл сухого толуола добавляли 1.0 ммоль дифенилмочевины, кипятили 60 мин (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролдиона), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 210-214°С (разл., толуол). C31H20ClN3O6.To a solution of 1.0 mmol of 3-(4-chlorobenzoyl)pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-trione in 15 ml of dry toluene was added 1.0 mmol of diphenylurea, boiled for 60 min (until the violet color disappeared). color of the starting pyrroledione), cooled, the precipitate formed was filtered off. Yield 78%, m.p. 210-214°С (dec., toluene). C 31 H 20 ClN 3 O 6 .
Найдено, %: С, 65.77; Н, 3.55; N, 7.45.Found, %: С, 65.77; H, 3.55; N, 7.45.
Вычислено, %: С, 65.79; H, 3.56; N, 7.42.Calculated, %: С, 65.79; H, 3.56; N, 7.42.
8-Гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.8-Hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7-trione - yellow high-melting crystalline substance, melting with decomposition, easily soluble in DMSO and DMF, soluble in acetone, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, ethyl acetate, sparingly soluble in aromatic hydrocarbons, carbon tetrachloride, insoluble in alkanes and water. Stable when stored under normal conditions.
В ИК спектре 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3336 см-1, лактамных карбонильных групп С2=O, С4=O, С7=O при 1794, 1720 см-7, ароильной карбонильной группы при 1671 см-1.In the IR spectrum of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7 -trione, removed as a paste in vaseline oil, there are bands of stretching vibrations of OH and NH groups at 3336 cm -1 , lactam carbonyl groups C 2 \u003d O, C 4 \u003d O, C 7 \u003d O at 1794, 1720 cm -7 , aroyl carbonyl group at 1671 cm -1 .
В спектре ЯМР 1Н 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют уширенные синглеты протона фенольной группы ОН в области 10.18 м.д.In the 1H NMR spectrum, 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4 ,7-trione taken in a DMSO-d 6 solution, in addition to signals from the protons of aliphatic substituents, aromatic rings, and groups associated with them, there are broadened singlets of the proton of the OH phenolic group in the region of 10.18 ppm.
Пример 2. Фармакологическое исследование 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона на наличие противомикробной активности.Example 2 Pharmacological study of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4 ,7-trione for antimicrobial activity.
Исследование синтезированного соединения на противотуберкулезную активность проводилось в бактериологической лаборатории ГБУЗ ПК «КФМЦ» г. Перми.The study of the synthesized compound for anti-tuberculosis activity was carried out in the bacteriological laboratory of the GBUZ PC "KFMTS" in Perm.
Для изучения бактерицидной активности химического соединения в отношении микобактерий туберкулеза штамма H37Rv использовали стандартную радиометрическую ростовую систему ВАСТЕС MGIT 960 (Becton Dickinson) [Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - №17. - P. 3304-3314; Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учеб. пособие для послевуз. проф. образования врачей; Р.У. Хабриева (ред)., Медицина, Москва (2005)].To study the bactericidal activity of a chemical compound against Mycobacterium tuberculosis strain H 37 Rv used a standard radiometric growth system BASTEC MGIT 960 (Becton Dickinson) [Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - No. 17. - P. 3304-3314; Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances: textbook. allowance for postgraduate. prof. physician education; RU. Khabrieva (ed.), Medicine, Moscow (2005)].
Исследуемые вещества в количестве 10 мг растворяли в 1 мл «Диметилсульфоксида», после чего добавляли 9 мл бульона Мидлбрук 7Н9, тем самым получая исходный раствор в 1,0 мг/мл. После чего добавляли в экспериментальные пробирки MGIT в количествах, обеспечивающих получение конечной концентрации от 100 до 1,0 мкг/мл, используя двукратные разведения, в двух повторностях. В пробирках MGIT содержалось по 7 мл стерильного питательного бульона Мидлбрук 7Н9. В каждую пробирку вносили по 0,8 мл обогатительной добавки ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). Кроме жидкой среды в пробирке содержался бескислородный флюорохром - пентагидрат трис-4,7-дифенил-1,10-фенантролин хлорид рутения, помещенный на дно пробирки и покрытый силиконом.The test substances in an amount of 10 mg were dissolved in 1 ml of "Dimethyl sulfoxide", after which 9 ml of Middlebrook 7H9 broth was added, thereby obtaining an initial solution of 1.0 mg/ml. Then it was added to the MGIT experimental tubes in amounts to obtain a final concentration of 100 to 1.0 μg/ml using two-fold dilutions, in duplicate. The MGIT tubes contained 7 ml of sterile Middlebrook 7H9 nutrient broth. 0.8 ml of enrichment BASTEC MGIT OADC (oleic acid, albumin, dextrose and catalase) was added to each tube. In addition to the liquid medium, the test tube contained oxygen-free fluorochrome - tris-4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline ruthenium chloride pentahydrate, placed at the bottom of the test tube and coated with silicone.
Из культуры М. tuberculosis штамм H37Rv готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности №5 (500 млн микробных тел в 1 мл) с использованием денситометра. Далее готовили раствор путем разведения исходной суспензии в 10 раз стерильным физиологическим раствором, таким образом получена 5×107 микробных тел в 1 мл. Затем суспензию микобактерий туберкулеза в количестве 0,5 мл добавляли в каждую из исследуемых пробирок MGIT. Параллельно инокулят культуры микобактерий туберкулеза в количестве 105 высевали в контрольные пробирки MGIT со средой Мидлбрук 7Н9 по 0,5 мл без содержания химических соединений. Для сравнения проводили аналогичные исследования с туберкулостатиком первого ряда - изониазидом.A bacterial suspension was prepared from a culture of M. tuberculosis strain H 37 Rv, which was standardized according to the optical turbidity standard No. 5 (500 million microbial bodies in 1 ml) using a densitometer. Next, a solution was prepared by diluting the initial suspension 10 times with sterile saline, thus obtaining 5×10 7 microbial bodies in 1 ml. Then a suspension of Mycobacterium tuberculosis in the amount of 0.5 ml was added to each of the test tubes MGIT. In parallel, the inoculum of the culture of Mycobacterium tuberculosis in the amount of 10 5 was sown in control tubes MGIT with Middlebrook 7H9 medium, 0.5 ml each, without the content of chemical compounds. For comparison, similar studies were performed with the first-line tuberculostatic drug isoniazid.
Все пробирки инкубировали при температуре 37°С градусов с последующим анализом. Если тестируемое вещество активно по отношению к выделенным микобактериям, оно будет ингибировать рост и подавлять флюоресценцию, при этом в контрольной пробирке рост не ингибируется и, соответственно, уровень флуоресцентности в данной пробирке будет выраженнный. Данные представлены в таблице. Анализ полученных данных показал:All tubes were incubated at 37°C with subsequent analysis. If the test substance is active against isolated mycobacteria, it will inhibit growth and suppress fluorescence, while growth is not inhibited in the control tube and, accordingly, the level of fluorescence in this tube will be pronounced. The data are presented in the table. Analysis of the data obtained showed:
- что соединение 8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион обладает противотуберкулезным действием в концентрации 50,0 мкг/мл в течение всего инкубационного времени (41 день)- that the compound 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7 -trione has an anti-tuberculosis effect at a concentration of 50.0 µg/ml during the entire incubation time (41 days)
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785344C1 true RU2785344C1 (en) | 2022-12-06 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798423C1 (en) * | 2023-03-30 | 2023-06-22 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-en-2,4,7-triones as antituberculous agents |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012099454A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Universiti Sains Malaysia | Curcumin compounds and their preparations thereof |
| RU2752079C1 (en) * | 2020-12-01 | 2021-07-22 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | (e)-(6-(2-hydroxyphenyl)-2-iminio-4,7,8-trioxo-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]nonan-9-ylidene)(4-methoxyphenyl)methanoate with antimicrobial activity and its preparation method |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012099454A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Universiti Sains Malaysia | Curcumin compounds and their preparations thereof |
| RU2752079C1 (en) * | 2020-12-01 | 2021-07-22 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | (e)-(6-(2-hydroxyphenyl)-2-iminio-4,7,8-trioxo-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]nonan-9-ylidene)(4-methoxyphenyl)methanoate with antimicrobial activity and its preparation method |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Babikova, N. V. et al, "Reaction of Pyrrolobenzoxazinetriones with N,N′-Disubstituted Ureas. Synthesis of Substituted Spiro[imidazole-2,2′-pyrroles]", Russian Journal of Organic Chemistry, 2021, vol. 57, No 9, p. 1471 - 1478. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2798423C1 (en) * | 2023-03-30 | 2023-06-22 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-en-2,4,7-triones as antituberculous agents |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2707195C1 (en) | Method of producing 2-amino-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-2,8-diene-4,7-dione | |
| RU2631432C1 (en) | Method for preparation of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-2,8-diene-4,7-diones | |
| RU2668969C1 (en) | 10-benzyl-3,4-dibenzoyl-2'-oxo-1',2',10,10a-tetrahydrospiro[benzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]oxazine-2,3'-pyrroles] | |
| RU2785344C1 (en) | Application of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1,3-diphenyl-9-(4-chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-2,4,7-trione as an agent with anti-tuberculosis activity | |
| RU2627276C1 (en) | Process for the preparation of 4-aroyl-3-hydroxy-1- (2-hydroxyphenyl) -8-thioxo-1,7-diazaspiro [4,4] non-3-ene-2,6-diones | |
| RU2767542C1 (en) | Anti-tuberculosis agent based on 4-((het)aroyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-5-(phenylthio)-1,5-dihydro-2h-pyrrol-2-ones | |
| RU2294330C1 (en) | 5-methyl-2-oxo-1-phenyl-4-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1h-pyrrole-3-spiro-2-(3-benzoyl-4-hydroxy-1-ortho-hydroxyphenyl-5-oxo-2,5-dihydropyrroles) eliciting antimicrobial activity with respect to gram-positive microflora and method for their preparing | |
| RU2806040C1 (en) | Method for producing 4-aroyl-1-(2-hydroxyaryl)-5-(1h-indol-3-yl)-1,3-dihydro-2h-pyrrole-2,3-diones with antimicrobial activity | |
| RU2790379C1 (en) | The use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones as agents with antimicrobial activity against s. aureus | |
| RU2806041C1 (en) | Method for producing methyl 3-benzoyl-4-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2-(1h-indol-3-yl)-5-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylate having antimicrobial activity | |
| RU2767555C1 (en) | Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones, having antimicrobial activity | |
| RU2806037C1 (en) | Application of 3-(2,4-dihydroxy-1-(2-hydroxypropyl)-5-oxo-2-(4-chlorophenyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrol-3-yl)quinoxalin-2(1h)-one as an agent with antimicrobial activity against cultures of s. aureus and c. albicans | |
| RU2783287C1 (en) | Application of 3-(4-chlorobenzoyl)-2-hydroxy-3a-(2-oxo-5-fluoroindolin-3-yl)-1h-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]-oxazine -1,4(3ah)-dione as an agent with antibacterial and antifungal activity | |
| RU2806039C1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3-AROYL-4-HYDROXY-1-(2-HYDROXYARYL)-1',3'-DIMETHYLSPIRO[PYRROLE-2,5'-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE]-2',4', 5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-TETRAONES WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY | |
| RU2806097C1 (en) | ANTITUBERCULOSIS AGENT BASED ON 4'-HYDROXY-1'-(2-HYDROXYPHENYL)-3'-ACYL-SPIRO[BENZO[b][1,4]THIAZINE-2,2'-PYRROLE]-3,5'(1 'H,4H)-DIONES | |
| RU2806194C1 (en) | USE OF 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE-5,3'-INDOLINE]-1, 2,2',6-TETRAONES AS AGENTS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES | |
| RU2803888C1 (en) | Application of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-9-(4-methylbenzoyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-2,8-diene-4,7-dione as an agent with antimicrobial activity against the s. aureus culture | |
| RU2783264C1 (en) | 3-(4-CHLOROBENZOYL)-2-HYDROXY-3a-(2-HYDROXY-4,4-DIMETHYL-6-OXOCYCLOHEX-1-en-1-yl)PYRROLO[1,2-a]QUINOXALIN-1,4 (3aH,5H)-DIONE WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY AND METHOD FOR ITS PRODUCTION | |
| RU2767558C1 (en) | Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-3-phenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones having antimicrobial activity | |
| RU2806038C1 (en) | Application of 3'-(4-bromobenzoyl)-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[benzo[b][1,4]thiazine-2,2'-pyrrole]-3,5'(1 'h,4h)-dione as agent with antimicrobial activity against s. aureus culture | |
| RU2798423C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-en-2,4,7-triones as antituberculous agents | |
| RU2813484C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-ene-2,4,7-triones agents with antimicrobial activity against s. aureus culture | |
| RU2763732C1 (en) | Application (r*)-3-(4-chlorobenzoyl)-2-hydroxy-3а-(r*)-2-oxoindolin-3-yl)-5-phenylpyrrolo [1,2-a]quinoxalin-1,4(3аh,5h)-dione as antimicrobial agent | |
| RU2783286C1 (en) | Application of 1-benzoyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline-2,3-dione as an antituberculous agent | |
| RU2828102C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-ene-2,4,7-triones as agents having antimicrobial activity against culture of staphylococcus aureus and candida albicans |